CN1872070A - 盐酸左氧氟沙星粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于西药领域，具体是涉及盐酸左氧氟沙星粉针剂及其制备方法。本发明所述的盐酸左氧氟沙星粉针剂，包括盐酸左氧氟沙星和赋形剂，盐酸左氧氟沙星与赋形剂的重量比为2∶1，所述的粉针剂为冻干粉针。所述的盐酸左氧氟沙星粉针剂是一种安全、稳定、速溶、稀释后溶液澄清的粉针剂，能工业上大批量生产、质量稳定且便于运输保存，尤其适用于重症、急性和不能口服给药的患者的治疗，充分发挥左氧氟沙星的高效、低毒的抗菌疗效。

Description

盐酸左氧氟沙星粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明属于西药领域，涉及一种盐酸左氧氟沙星粉针剂及其制备方法。

背景技术

左氧氟沙星(Levofloxacin，LVFX)为氟喹诺酮类抗菌药，是上世纪八十年代末开发的新喹诺酮氧氟沙星(OFLX)的光学活性左旋异构体，于九十年代中期作为药品上市。左氧氟沙星的体外抗菌活性约为OFLX的2倍，为右旋异构体的8～128倍，且毒副作用更小。左氧氟沙星的用药剂量小，适应症广，临床广泛应用于呼吸***、胃肠道、泌尿道、五官科等的感染症状。

国内已有多家药厂被批准生产左氧氟沙星的片剂、针剂等，以其高效、低毒及良好的水溶性和组织分布而成为又一优秀的广谱抗菌药。但是，目前使用的针剂稳定性差，产品保存期短，批合格率低，难以大规模投入生产，为临床上的广泛应用带来不便。考虑到在注射液中左氧氟沙星容易发生变质等现象，从而影响药物的质量，并可能导致用药过程中的不良反应，因此有必要研制左氧氟沙星的粉针剂，以解决上述隐患，但目前尚缺乏较为成熟的产品以及其制备工艺。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种安全、稳定、速溶、稀释后溶液澄清的盐酸左氧氟沙星粉针剂，能工业上大批量生产、质量稳定且便于运输保存。

本发明所述的盐酸左氧氟沙星粉针剂，包括盐酸左氧氟沙星和赋形剂，盐酸左氧氟沙星与赋形剂的重量比为2∶1，所述的粉针剂为冻干粉针。

所述的赋形剂选自果糖、乳糖、核糖、***糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、右旋糖苷的一种或一种以上的组合。

本发明的另一目的在于提供一种盐酸左氧氟沙星粉针剂的制备方法。

本发明所述的盐酸左氧氟沙星粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

1)在无菌操作室内称取配方量的盐酸左氧氟沙星和赋形剂，加入到配液量为80％的热注射用水中，搅拌使溶解，并补充注射用水到全量；

2)加入配制量为0.05％的针用活性炭，搅拌15分钟；加活性炭搅拌的目的是对溶液中的热原、细菌、杂质进行吸附；

3)用经灭菌的外包滤纸的砂芯滤棒过滤脱炭；

4)用经灭菌的0.22微孔滤膜除菌过滤；本步骤是对滤液进行精滤，以除去细菌、热原；

5)滤液经检查合格后，确定灌装量，分装于管制玻璃瓶，半压塞；

6)冷冻干燥，30～40小时冻干，真空全压塞；

7)轧盖、灯检、包装，即得产品。

优选地，所述的步骤1)和步骤2)中的搅拌溶解温度控制在60℃。

优选地，所述的步骤6)的冻干程序包括：

a、预冻：用1.5小时将产品冷冻至-45℃，维持2-3小时；

b、升华干燥：分两步：

第一步：将产品温度在4小时内逐渐升温至0℃，维持6-7小时；将产品温度在7-8小时内逐渐升温至25℃，维持1小时；本步骤中，冷凝器温度控制在-50℃以下，真空度在45％以下；

第二步：将产品温度在1.5小时内逐渐升温至50℃，维持8小时；本步骤中，冷凝器温度控制在-50℃以下，真空度在15％以下；冷冻干燥结束。

本发明所述的盐酸左氧氟沙星粉针剂是以盐酸左氧氟沙星为主要活性成分制备而成，具有以下优点：

(1)适宜干燥条件运输和储存，较为方便，而且产品稳定性好，保质期为二年以上。

(2)药性稳定，临床时将粉针剂加入注射用水后速溶，避免了现有注射液容易出现浑浊的现象，所得注射液经质量标准检验，各项指标均符合中国药典标准。

(3)本发明所述的盐酸左氧氟沙星粉针剂尤其适用于重症、急性和不能口服给药的患者的治疗，充分发挥左氧氟沙星的高效、低毒的抗菌疗效。

具体实施方式

实施例一：

本发明所述的盐酸左氧氟沙星粉针剂，包括盐酸左氧氟沙星和赋形剂，本实施例所用的赋形剂为山梨醇，其配方为：

盐酸左氧氟沙星             100g

注射用山梨醇               50g

注射用水            加至  3000ml

制成  1000瓶

本实施例所采用的制备方法包括以下步骤：

1)在无菌操作室内称取100g盐酸左氧氟沙星和50g山梨醇，加入到2400ml热注射用水中，60℃下搅拌使溶解，并补充注射用水到全量即3000ml；

2)加入配制量为0.05％的针用活性炭，60℃下搅拌15分钟；

3)用经灭菌的外包滤纸的砂芯滤棒过滤脱炭；

4)用经灭菌的0.22微孔滤膜除菌过滤；

5)滤液经检查合格后，确定灌装量，分装于管制玻璃瓶，半压塞；

6)冷冻干燥，30-40小时冻干，真空全压塞；

7)轧盖、灯检、包装，即得盐酸左氧氟沙星注射用冻干粉针产品。所述的步骤6)的冻干程序包括：

a、预冻：用1.5小时将产品冷冻至-45℃，维持2-3小时；

b、升华干燥：分两步：

第一步：将产品温度在4小时内逐渐升温至0℃，维持6-7小时；将产品温度在7-8小时内逐渐升温至25℃，维持1小时；本步骤中，冷凝器温度控制在-50℃以下，真空度在45％以下；

第二步：将产品温度在1.5小时内逐渐升温至50℃，维持8小时；本步骤中，冷凝器温度控制在-50℃以下，真空度在15％以下；冷冻干燥结束。

实施例二：

本发明所述的盐酸左氧氟沙星粉针剂，包括盐酸左氧氟沙星和赋形剂，本实施例所用的赋形剂为葡萄糖，其配方为：

盐酸左氧氟沙星              200g

注射用葡萄糖                100g

注射用水           加至    3000ml

制成  1000瓶

本实施例所采用的制备方法包括以下步骤：

1)在无菌操作室内称取200g盐酸左氧氟沙星和100g葡萄糖，加入到2400ml热注射用水中，60℃下搅拌使溶解，并补充注射用水到全量即3000ml；

2)加入配制量为0.05％的针用活性炭，60℃下搅拌15分钟；

3)用经灭菌的外包滤纸的砂芯滤棒过滤脱炭；

4)用经灭菌的0.22微孔滤膜除菌过滤；

5)滤液经检查合格后，确定灌装量，分装于管制玻璃瓶，半压塞；

6)冷冻干燥，30-40小时冻干，真空全压塞；

7)轧盖、灯检、包装，即得盐酸左氧氟沙星注射用冻干粉针产品。

所述的步骤6)的冻干程序同实施例一。

实施例三：

本发明所述的盐酸左氧氟沙星粉针剂，包括盐酸左氧氟沙星和赋形剂，本实施例所用的赋形剂为右旋糖苷，其配方为：

盐酸左氧氟沙星              300g

注射用右旋糖苷              150g

注射用水           加至    3000ml

制成     1000瓶

本实施例所采用的制备方法包括以下步骤：

1)在无菌操作室内称取300g盐酸左氧氟沙星和150g右旋糖苷，加入到2400ml热注射用水中，60℃下搅拌使溶解，并补充注射用水到全量即3000ml；

2)加入配制量为0.05％的针用活性炭，60℃下搅拌15分钟；

3)用经灭菌的外包滤纸的砂芯滤棒过滤脱炭；

4)用经灭菌的0.22微孔滤膜除菌过滤；

5)滤液经检查合格后，确定灌装量，分装于管制玻璃瓶，半压塞；

6)冷冻干燥，30-40小时冻干，真空全压塞；

7)轧盖、灯检、包装，即得盐酸左氧氟沙星注射用冻干粉针产品。

所述的步骤6)的冻干程序同实施例一。

上述实施例一至三中，所述的赋形剂还可选用果糖、乳糖、核糖、***糖、甘露醇、木糖醇等以及它们的组合。

在上述实施例所述的盐酸左氧氟沙星粉针剂的制备过程中，主要通过以下措施进行质量控制：

a、原料检验：购进的原辅料均为注射级的，并对所购进的原料按国家药品标准进行严格的检验，才能进行投料。

b、投料前分别对所用的容器、工具、内包装材料、水进行清洗、灭菌和降热原，并对工艺用水进行了验证和监测，只有符合规定后，才能使用。

c、定量投料。根据原料的含量检验结果，严格按配方投料，以确保成品的含量符合要求。

d、中间体溶液的监控。按配方量的主药和辅药投料，配制好中间体溶液，加活性炭搅拌，然后过滤除炭；再用微孔滤膜对滤液进行精滤；取精滤后的溶液按内控标准检验(内控标准参照成品的质量标准确定，并比国家标准要求高些)，检验项目有酸度、溶液的澄清度与颜色、细菌内毒素、含量测定等。

e、灌装。中间体溶液检验合格后，按含量确定灌装量，分装，在分装过程中，随时检查装量是否合格。

f、冻干。按设定的冻干曲线对分装后的中间产品冻干。冻干完毕后，在冻干机箱体内真空后压塞。

g、轧盖、灯检。对压塞后的中间产品进行轧盖，并检查是否有浮塞的。轧盖后，再灯检，以检查产品是否成形好、玻璃瓶是否破裂、是否有黑点和纤维、轧盖是否牢固。如有不符合要求的则挑出。

h、成品检验。抽取灯检合格的产品，按国家药品标准进行检验；检验合格后，才能包装；

i、长期留样检验。

本发明所述的盐酸左氧氟沙星粉针剂的产品标准为：

性状：为类白色或淡黄色的粉末或疏松块状物。

含量测定：按照高效液相色谱法(中国药典1995年版二部附录VD)测定。本品为盐酸左氧氟沙星的无菌冻干品，按平均装量计算，含左氧氟沙星应为标示量的93％以上。

检测：

(1)酸度。取本品，加水制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定(中国药典1995年版二部附录VIH)，pH值应为3.5-5.0。

(2)溶液的澄清度与颜色。取本品不少于5瓶，加水制成每1ml中约含10mg的溶液，溶液应澄清；如显色，依法检查(中国药典1995年版二部附录IXA第二法)，在450nm的波长处测定吸收度，均不得过0.10。

(3)杂质。取本品，加0.1mol/L盐酸溶液分别制成每1ml中含0.2mg的供试品溶液和每1ml中含2μg的对照溶液。照含量测定项下的色谱条件进行试验，取对照溶液20μl注入液相色谱仪进行预试，调节检测灵敏度；再准确量取上述两种溶液各20μl分别进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的两倍。供试品溶液色谱图如显示杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主峰面积的1/2(0.5％)。

(4)水分。取本品，照水分测定法(中国药典1995年版二部附录VIIIM第一法)测定，含水分不得过5.0％。

(5)细胞内毒素。取本品，依法检查(中国药典1995年版二部附录XIE)，每1mg中含内毒素量不得过3EU。

(6)无菌。取本品不少于6瓶，分别加灭菌水制成每1ml中含左氧氟沙星20mg的溶液，按照薄膜过滤法处理后，依法检查(中国药典1995年版二部附录XIH)应符合规定。

(7)其他。应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典1995年版二部附录IB)。

Claims (5)

1、盐酸左氧氟沙星粉针剂，其特征在于：包括盐酸左氧氟沙星和赋形剂，盐酸左氧氟沙星与赋形剂的重量比为2∶1，所述的粉针剂为冻干粉针。

2、根据权利要求1所述的盐酸左氧氟沙星粉针剂，其特征在于：所述的赋形剂选自果糖、乳糖、核糖、***糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、右旋糖苷的一种或一种以上的组合。

3、如权利要求1所述的盐酸左氧氟沙星粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)在无菌操作室内称取配方量的盐酸左氧氟沙星和赋形剂，加入到配液量为80％的热注射用水中，搅拌使溶解，并补充注射用水到全量；

2)加入配制量为0.05％的针用活性炭，搅拌15分钟；

3)用经灭菌的外包滤纸的砂芯滤棒过滤脱炭；

4)用经灭菌的0.22微孔滤膜除菌过滤；

5)滤液经检查合格后，确定灌装量，分装于管制玻璃瓶，半压塞；

6)冷冻干燥，30～40小时冻干，真空全压塞；

7)轧盖、灯检、包装，即得产品。

4、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)和步骤2)中的搅拌溶解温度控制在60℃。

5、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤6)的冻干程序包括：

a、预冻：用1.5小时将产品冷冻至-45℃，维持2-3小时；

b、升华干燥：分两步：

第一步：将产品温度在4小时内逐渐升温至0℃，维持6-7小时；将产品温度在7-8小时内逐渐升温至25℃，维持1小时；本步骤中，冷凝器温度控制在-50℃以下，真空度在45％以下；

第二步：将产品温度在1.5小时内逐渐升温至50℃，维持8小时；本步骤中，冷凝器温度控制在-50℃以下，真空度在15％以下；冷冻干燥结束。