CN1742725A - 盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及其制备方法，盐酸替罗非班冻干粉针注射剂用下述方法制成：取乳糖30～1200克，加入注射用水使溶解，加入活性炭，25℃～100℃搅拌10～60分钟，过滤脱炭，加入盐酸替罗非班一水合物5.62克，搅拌，加入注射用水至1500～4000ml，调节溶液pH值为2～3，无菌精滤，定量灌装西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，无菌全压塞，压铝塑盖，包装即得，本发明的产品质量较溶液剂更加稳定，放置过程中很少产生降解物质；使用前可迅速复溶，复溶后的溶液可见异物和不溶性微粒检查均符合中国药典2005版要求，易于贮存和运输，药品的有效期长，并可降低运输成本，具有明显的经济效益。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体的是涉及一种抗血小板凝集药盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及其制备方法。
背景技术：
替罗非班(英文名称：Tirofiban)是一种非肽类的血小板糖蛋白GP IIb/IIIa受体拮抗剂，具有抗血小板聚集的作用。其化学名为N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸，药学上一般使用其盐酸盐一水合物。
盐酸替罗非班用于治疗急性冠脉综合征(不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞)病人，也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内粥样斑块切除术，盐酸替罗非班可减少死亡、心肌梗死、难治性心肌缺血/血运重建的复合终点事件的发生率。本品注射剂于1998年5月首先在美国上市，上市剂型为以氯化钠为等渗调节剂的注射用浓溶液和大输液，规格有：50ml∶12.5mg、250ml∶12.5mg和500ml∶25mg，上市说明书中记载了该药的详细处方。中国专利96197877.5于2004年7月21日授权了该药物组合物。其中加有枸橼酸和枸橼酸钠作为pH调节剂和稳定剂，实验证明：枸橼酸和枸橼酸钠对制剂有关物质的检测有干扰，不利于药品的质量监控。
中国食品药品监督管理局于2004年8月批准武汉远大制药集团股份有限公司生产的盐酸替罗非班氯化钠注射液上市，规格为100ml∶5mg。中国专利200410061014.0公开了一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法，组成为盐酸替罗非班、水和氯化钠。
目前国内外上市的盐酸替罗非班注射液均存在体积、重量较大，运输不便且容易破损的缺点。并且所上市注射液均为液体制剂，需要经过最终高温灭菌，对活性成分的稳定性有一定影响，在贮存过程中，活性成份不如固体形式稳定，溶液中易产生不溶性微粒，对患者的用药带来安全隐患。冻干粉针剂可以克服以上缺陷，但至今未见到盐酸替罗非班冻干粉针剂上市的报道。
发明内容：
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种既保证了药品贮存的稳定性，也有利于其运输，并且容易测定药品的有关物质，保证药品的安全、有效的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂。
本发明的另一目的是提供了一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂的制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，用下述方法制成：称取5.62重量份盐酸替罗非班一水合物，30～1200重量份乳糖，加1500～4000重量份的水溶解，使溶液pH值为2～3，将所述溶液冻干，制得。
所述乳糖的重量份可以选75～800份，最好是200份。
所述水的重量份可以选2000～3000份。
所述pH值最好是2.3～2.7。
一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂的制备方法，是由下述步骤组成：称取乳糖30～1200克，加入注射用水1200～3200ml，搅拌使溶解，加入活性炭，所述活性碳的加入量为每100ml溶液加入活性炭0.01克～0.5克，25℃～100℃搅拌10～60分钟，过滤脱炭，加入盐酸替罗非班一水合物5.62克，搅拌使溶解，加入注射用水至1500～4000ml，用药学可接受的酸或碱调节溶液pH值为2～3，0.22μm微孔滤膜无菌精滤，定量灌装西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，无菌全压塞，压铝塑盖，包装即得。
所述乳糖的克数可以选75～800克，最好是200克。
所述溶液最终加入注射用水至2000～3000ml。
所述pH值最好是2.3～2.7。
本发明的优点是：
产品质量较溶液剂更加稳定，放置过程中很少产生降解物质；使用前可迅速复溶，复溶后的溶液可见异物和不溶性微粒检查均符合中国药典2005版要求；易于贮存和运输；由于性质稳定，使药品的有效期延长，并可降低运输成本，具有明显的经济效益。
具体实施方式：
冻干粉针剂使用前需要用适当溶剂复溶，然后用于肌肉注射或静脉注射。复溶后的溶液中应不含有肉眼可见的微粒，出于对患者安全的考虑，同样希望溶液中含有较少数量的显微可见的微粒。2005年版中国药典规定，粉针剂需要进行可见异物和不溶性微粒检查，并制定了相应的检测方法。
众所周知，为减轻静脉给药的刺激性，注射液的pH值一般维持在3.0～8.0范围内，参考此pH值范围，按照常规方法对盐酸替罗非班冻干粉针注射剂的制备过程中，我们发现产品的复溶性不好，复溶后的溶液进行可见异物和不溶性微粒检查时不合格。经过大量实验后，我们发现，将冻干前的溶液pH值调节到2.0～3.0时，最终产品的复溶性得到很大的改善。由于本发明的盐酸替罗非班冻干粉针注射剂在静脉注射前需要扩溶到至少100毫升的0.9％氯化钠注射液或5～10％葡萄糖注射液等中，经实验证明，扩溶后溶液的pH以达到3以上，且本药静脉滴注速度较慢，故不会对患者注射部位造成刺激。我们还发现，用乳糖作为冻干支持剂，最终产品的复溶性优于常用的甘露醇、右旋糖酐等其它赋形剂，最终产品可见异物和不溶性微粒检查符合中国药典2005版规定。
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明：
实施例1：
处方
盐酸替罗非班一水合物 5.62g
乳糖 200g
制成1000支
取处方量的乳糖，加1600ml注射用水，搅拌使溶解，加入0.1％(g/ml)的针用活性炭，于50℃搅拌30分钟，过滤脱炭，加入处方量的盐酸替罗非班，搅拌使溶解，加入注射用水至2000ml，用盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值为2.5，0.22μm微孔滤膜无菌精滤，测定半成品含量，定量灌装于西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，无菌全压塞，压铝塑盖，包装即得。
检查：1.可见异物：按照中国药典2005版二部附录IX H方法，符合规定。
2.不溶性微粒：按照中国药典2005年版二部附录IX C方法，符合规定。
实施例2：
处方
盐酸替罗非班一水合物 5.62g
乳糖 75g
制成1000支
取处方量的乳糖，加1200ml注射用水，搅拌使溶解，加入0.01％(g/ml)的针用活性炭，于25℃搅拌60分钟，过滤脱炭，加入处方量的盐酸替罗非班，搅拌使溶解，加入注射用水至1500ml，用盐酸调节溶液pH值为2，0.22μm微孔滤膜无菌精滤，测定半成品含量，定量灌装于西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，无菌全压塞，压铝塑盖，包装即得。
检查：1.可见异物：按照中国药典2005版二部附录IX H方法，符合规定。
2.不溶性微粒：按照中国药典2005年版二部附录IX C方法，符合规定。
实施例3：
处方
盐酸替罗非班一水合物 5.62g
乳糖 800g
制成1000支
取处方量的乳糖，加3200ml注射用水，搅拌使溶解，加入0.5％(g/ml)的针用活性炭，于100℃搅拌10分钟，过滤脱炭，加入处方量的盐酸替罗非班，搅拌使溶解，加入注射用水至4000ml，用氢氧化钠调节溶液pH值为3，0.22μm微孔滤膜无菌精滤，测定半成品含量，定量灌装于西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，无菌全压塞，压铝塑盖，包装即得。
检查：1.可见异物：按照中国药典2005版二部附录IX H方法，符合规定。
2.不溶性微粒：按照中国药典2005年版二部附录IX C方法，符合规定。
实施例4：
处方：
盐酸替罗非班一水合物 5.62g
乳糖 30g
制成1000支
取处方量的乳糖，加约1200ml注射用水，搅拌使溶解，加入0.01％(g/ml)的针用活性炭，于50℃搅拌30分钟，过滤脱炭，加入处方量的盐酸替罗非班，搅拌使溶解，加入注射用水至1500ml，调节溶液pH值为2.3，0.22μm微孔滤膜无菌精滤，测定半成品含量，定量灌装于西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，无菌全压塞，压铝塑盖，包装即得。
检查：1.可见异物：按照中国药典2005版二部附录IX H方法，符合规定。
2.不溶性微粒：按照中国药典2005年版二部附录IX C方法，符合规定。
实施例5：
处方
盐酸替罗非班一水合物 5.62g
乳糖 1200g
制成1000支
取处方量的乳糖，加3200ml注射用水，搅拌使溶解，加入0.5％(g/ml)的针用活性炭，于50℃搅拌45分钟，过滤脱炭，加入处方量的盐酸替罗非班，搅拌使溶解，加入注射用水至4000ml，用盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值为2.7，0.22μm微孔滤膜无菌精滤，测定半成品含量，定量灌装于西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，无菌全压塞，压铝塑盖，包装即得。
检查：1.可见异物：按照中国药典2005版二部附录IX H方法，不符合规定。
2.不溶性微粒：按照中国药典2005年版二部附录IX C方法，不符合规定。
实施例6：
处方
盐酸替罗非班一水合物 5.62g
乳糖 800g
制成400支
取处方量的乳糖，加1600ml注射用水，搅拌使溶解，加入0.1％(g/ml)的针用活性炭，于50℃搅拌45分钟，过滤脱炭，加入处方量的盐酸替罗非班，搅拌使溶解，加入注射用水至3000ml，用盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值为2.5，0.22μm微孔滤膜无菌精滤，测定半成品含量，定量灌装于西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，无菌全压塞，压铝塑盖，包装即得。
检查：1.可见异物：按照中国药典2005版二部附录IX H方法，不符合规定。
2.不溶性微粒：按照中国药典2005年版二部附录IX C方法，不符合规定。
稳定性比较：
试验样品：
1.中国授权专利96197877.5实施例3注射液
2.中国公开专利200410061014.0实施例1注射液
3.本发明实施例1冻干粉针剂
检测方法：
含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2005年版附录VD)测定。
色谱条件与***适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.025mol/L磷酸二氢钾溶液(用三乙胺调节pH值为6.5)-乙腈(75∶25)为流动相；检测波长为227nm。理论板数按盐酸替罗非班峰计算应不低于2000。盐酸替罗非班峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法取本品，分别加流动相制成每1ml中约含替罗非班0.05mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸替罗非班对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算含量。
有关物质：取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含替罗非班0.05mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下方法，取对照溶液100μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为记录仪满量程的20％；再取供试品溶液和对照溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图如有杂质峰，量取各杂质峰面积，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。
可见异物：按照中国药典2005版二部附录IX H方法。
不溶性微粒：按照中国药典2005年版二部附录IX C方法。
试验方法：取试验样品，置于烘箱中，恒温60℃放置60天，分别于第10天、30天、60天定时取样考察上述指标。(见表1)
表1
| 检查项目 | 样品1 | 样品2 | 样品3 | |||||||||
| 0天 | 10天 | 30天 | 60天 | 0天 | 10天 | 30天 | 60天 | 0天 | 10天 | 30天 | 60天 | |
| 含量(％) | 99.7 | 99.6 | 99.5 | 99.4 | 99.6 | 99.6 | 99.4 | 99.2 | 99.8 | 99.8 | 99.8 | 99.7 |
| 有关物质(％) | 0.14 | 0.15 | 0.17 | 0.21 | 0.13 | 0.16 | 0.18 | 0.22 | 0.14 | 0.13 | 0.14 | 0.15 |
| 可见异物 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 不溶性微粒 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
本发明盐酸替罗非班冻干粉针注射剂由于活性成分以固体存在，表现出比对比样品更好的稳定性。
注射用盐酸替罗非班豚鼠过敏性实验
试验药物
按照实施例1制得注射用盐酸替罗非班，规格：5mg(替罗非班计)，批号：041121，含量99.7％。供试品溶液配制：取注射用盐酸替罗非班1瓶，加入0.9％NaCl注射液100ml溶解。
试验动物
白色豚鼠，雄性，体重250～300g，由沈阳药科大学实验动物研究中心提供。
试验方法
取健康无伤豚鼠18只，体重250～300g，随机均分成3组。按无菌操作，给药组隔日腹腔注射盐酸替罗非班、0.9％NaCl注射液和1％卵白蛋白溶液各0.5ml，共3次。然后各组再分为两组，每组3只，于首次注射后的第14天和第21天，由上肢外侧静脉皮肤切开，分别注射盐酸替罗非班、0.9％NaCl注射液和1％卵白蛋白溶液各1.0ml进行攻击，观察动物注射后30min内有无抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克甚至死亡等过敏反应症状。按表2进行过敏反应分级。
表2豚鼠过敏反应级数
| 反应级数 | 反应症状 |
| 0 | 无明显反应 |
| 1 | 只有轻微抓鼻、颤抖或竖毛 |
| 2 | 有几次咳嗽、有抓鼻、颤抖或竖毛 |
| 3 | 多次或连续咳嗽、伴有呼吸困难或痉挛、抽搐 |
| 4 | 痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡 |
反应级数2级以上(包括2级)时，可认为过敏试验不合格。
试验结果
如表3所示：重复使用注射用盐酸替罗非班，未引起受试动物出现过敏反应。
表3注射用盐酸替罗非班过敏试验结果
| 组别 | 动物数(只) | 过敏反应级数 | |
| 14天(n＝3) | 21天(n＝3) | ||
| 注射用盐酸替罗非班 | 6 | 0 | 0 |
| 0.9％氯化钠注射液 | 6 | 0 | 0 |
| 1％卵白蛋白 | 6 | 4 | 4 |
结论：注射用盐酸替罗非班对豚鼠无致敏作用。
注射用盐酸替罗非班体外溶血实验
试验药物
按照实施例1制得注射用盐酸替罗非班，规格：5mg(替罗非班计)，批号：041121，含量99.7％。供试品溶液配制：取注射用盐酸替罗非班1瓶，加入0.9％NaCl注射液100ml溶解。
试验动物
白色家兔，沈阳药科大学实验动物中心提供。
试验方法
取兔血(或羊血)数毫升，放入含玻璃珠的三角烧瓶中振摇10分钟，或用玻璃棒搅动血液，除去纤维蛋白原，使成脱纤血液。加入0.9％氯化钠溶液约10倍量，摇匀，1000-1500r/min离心15分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9％氯化钠溶液按上述方法洗涤2-3次，至上清液不显红色为止。将所得红细胞用0.9％氯化钠溶液配成2％的混悬液，供试验用。再取洁净试管7支，进行编号，1-5号管为供试品管，6号管为阴性对照管，7号管为阳性对照管。按表4所示依次加入2％红细胞悬液、0.9％氯化钠溶液或蒸馏水，混匀后，立即置37±0.5℃的恒温箱中进行温育，开始每隔15分钟观察1次，1小时后，每隔1小时观察1次，一般观察3小时。按下列顺序加入各种溶液：
表4、体外溶血试验
表5、体外溶血结果判定
| 程度 | 标识 | 现象 |
| 无溶血 | - | 红细胞全部下沉，上清液体无色澄明 |
| 部分溶血 | ± | 溶液澄明红色或棕色，管底有少量红细胞残留 |
| 全溶血 | + | 溶液澄明红色，管底无红细胞残留 |
| 凝聚 | 溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，振摇后不能分散 |
试验结果
结果表明：注射用盐酸替罗非班各浓度在15分钟～3小时内对家兔红细胞均无溶血或凝聚反应。蒸馏水组在各时间点全溶血，见表6。
表6、注射用盐酸替罗非班体外溶血试验结果
| 时间 | 试管号 | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| 15min | - | - | - | - | - | - | + |
| 30min | - | - | - | - | - | - | + |
| 45min | - | - | - | - | - | - | + |
| 1h | - | - | - | - | - | - | + |
| 2hr | - | - | - | - | - | - | + |
| 3hr | + |
结论：体外试验条件下，注射用盐酸替罗非班各浓度在15分钟～3小时内对家兔红细胞均无溶血或凝聚作用。
注射用盐酸替罗非班静脉注射血管刺激性试验
试验药物
按照实施例1制得注射用盐酸替罗非班，规格：5mg(替罗非班计)，批号：041121，含量99.7％。供试品溶液配制：取注射用盐酸替罗非班1瓶，加入0.9％NaCl注射液100ml溶解。
试验动物
白色家兔，雌雄不限(雌未孕)6只，体重2.0～2.5kg，外耳壳正常。沈阳药科大学实验动物研究中心提供。
试验方法
取白色家兔，雌雄不限(雌未孕)6只，体重2.0～2.5kg，均分成2组，每组3只。将家兔固定于固定箱内。给药组将注射用盐酸替罗非班用一次性灭菌输液装置经左侧耳缘静脉以5ml/kg、0.5ml/min静滴给药，对照组经左侧耳缘静脉以5ml/kg、0.5ml/min静滴0.9％NaCl注射液，连续给药三天。给药期间每日观察血管注射部位及整个外耳壳有无变化。在末次给药后24小时处死动物，取给药处血管及周围组织，以10％甲醛液固定，切片染色，切片部位为进针部位。
试验结果
肉眼观察结果：给药组未见血管充血、出血、组织水肿、坏死。0.9％NaCl注射液对照组血管也未见异常病理改变。
病理组织检查结果：给药组、0.9％NaCl注射液对照组动物耳缘静脉血管内无血栓形成，血管内皮细胞及周围组织未见水肿、炎性浸润或坏死等异常改变。表明注射用盐酸替罗非班对家兔静脉血管无刺激作用。
结论：注射用盐酸替罗非班对家兔静脉血管无明显刺激作用。
Claims (10)
1.一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，其特征是用下述方法制成：称取5.62重量份盐酸替罗非班一水合物，30～1200重量份乳糖，加1500～4000重量份的水溶解，使溶液pH值为2～3，将所述溶液冻干，制得。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，其特征是所述乳糖的重量份为75～800份。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，其特征是所述乳糖的重量份为200份。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，其特征是所述水的重量份为2000～3000份。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂，其特征是所述pH值为2.3～2.7。
6.一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂的制备方法，其特征是由下述步骤组成：称取乳糖30～1200克，加入注射用水1200～3200ml，搅拌使溶解，加入活性炭，所述活性碳的加入量为每100ml溶液加入活性炭0.01克～0.5克，25℃～100℃搅拌10～60分钟，过滤脱炭，加入盐酸替罗非班一水合物5.62克，搅拌使溶解，加入注射用水至1500～4000ml，用药学可接受的酸或碱调节溶液pH值为2～3，0.22μm微孔滤膜无菌精滤，定量灌装西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，无菌全压塞，压铝塑盖，包装即得。
7.根据权利要求6所述的一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂的制备方法，其特征是所述乳糖的克数为75～800。
8.根据权利要求7所述的一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂的制备方法，其特征是所述乳糖的克数为200。
9.根据权利要求6所述的一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂的制备方法，其特征是所述加入注射用水至2000～3000ml。
10.根据权利要求6所述的一种盐酸替罗非班冻干粉针注射剂的制备方法，其特征是所述pH值为2.3～2.7。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Tianjin Precede Medical Trade Co., Ltd. Assignor: Nankai Yungong Pharmaceutical Science-Technology Co., Ltd., Tianjin Contract fulfillment period: 2009.2.10 to 2015.2.9 contract change Contract record no.: 2009120000161 Denomination of invention: Tirofiban hydrochloride freeze-dried powder injecta and preparing method Granted publication date: 20080213 License type: Exclusive license Record date: 2009.7.31 |
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| LIC | Patent licence contract for exploitation submitted for record |
Free format text: EXCLUSIVE LICENSE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2009.2.10 TO 2015.2.9; CHANGE OF CONTRACT Name of requester: TIANJIN PRIS MEDICINE TRADING COMPANY LTD. Effective date: 20090731 |
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| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Tianjin wisdom pharmaceutical science and Technology Development Co Ltd Assignor: Nankai Yungong Pharmaceutical Science-Technology Co., Ltd., Tianjin Contract record no.: 2009120000161 Date of cancellation: 20120731 |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: TIBET LINZHI BAISHENG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: NANKAI YUNGONG PHARMACEUTICAL SCIENCE-TECHNOLOGY CO., LTD., TIANJIN Effective date: 20130918 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 300071 NANKAI, TIANJIN TO: 850400 NYINGCHI PREFECTURE, TIBET AUTONOMOUS REGION |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130918 Address after: 850400 Tibet autonomous region Linzhi region Biotechnology Industry Park Patentee after: Tibet Linzhi Baisheng Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 300071 teaching instrument building, Southwest Village, Nankai University, Tianjin Patentee before: Nankai Yungong Pharmaceutical Science-Technology Co., Ltd., Tianjin |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: TIBET LINZHI BAISHENG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: NANKAI YUNGONG PHARMACEUTICAL SCIENCE-TECHNOLOGY CO., LTD., TIANJIN Effective date: 20131121 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 300071 NANKAI, TIANJIN TO: 850400 NYINGCHI PREFECTURE, TIBET AUTONOMOUS REGION |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20131121 Address after: 850400 Tibet autonomous region Linzhi region Biotechnology Industry Park Patentee after: Tibet Linzhi Baisheng Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 300071 teaching instrument building, Southwest Village, Nankai University, Tianjin Patentee before: Nankai Yungong Pharmaceutical Science-Technology Co., Ltd., Tianjin |
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| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Tianjin wisdom pharmaceutical science and Technology Development Co Ltd Assignor: Nankai Yungong Pharmaceutical Science-Technology Co., Ltd., Tianjin Contract record no.: 2009120000161 Date of cancellation: 20120731 |
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| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170817 Address after: Lotus Street in Sujiatun District of Shenyang City, Liaoning Province, No. 10 110102 Patentee after: Shenyang Xinma Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: Tibet autonomous region Linzhi Biotechnology Industry Park Patentee before: Tibet Linzhi Baisheng Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |