KR20160083021A - 2''-데옥시-2'',2''-디플루오로테트라하이드로우리딘의 합성 경로 - Google Patents

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오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 2'-데옥시-2',2'-디플루오로테트라하이드로우리딘 화합물을 합성하기 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.

Description

2'-데옥시-2',2'-디플루오로테트라하이드로우리딘의 합성 경로{SYNTHETIC ROUTE TO 2'-DEOXY-2',2'-DIFLUOROTETRAHYDROURIDINES}
본 발명은 2'-데옥시-2',2'-디플루오로테트라하이드로우리딘 화합물을 합성하기 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
우선권의 성명
본원은 이의 전문이 본원에 참조로 인용된, 2013년 10월 29일자 출원된 미국 가출원 제61/896,703호를 우선권 주장한다.
몇몇 중요한 화학요법 화합물은 데시타빈, 겜시타빈, 5-아자시티딘, 아라-C, 테자시타빈, 5-플루오로-2'-데옥시시티딘 및 사이토클로르를 포함하는 뉴클레오타이드 시티딘의 유사체이다. 시티딘의 유사체로서의 화합물은 화합물을 불활성 대사물로 분해하는 효소 시티딘 데아미나제(CDA)에 의해 분해될 수 있다. CDA의 존재는 시티딘 유사체의 유효성을 제한하여 치료 효과를 달성하기 위해 유사체의 보다 높고/높거나 더욱 빈번한 용량의 투여를 필요로 한다.
이러한 문제를 극복하기 위한 하나의 접근법은 CDA 억제제를 시티딘 유사체와 동시투여하여 유사체의 분해를 차단하는 것이다. CDA 억제제의 한 부류는 2'-데옥시-2',2'-디플루오로테트라하이드로우리딘 화합물이다. 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제8,268,800호는 하기 화학식 1의 화합물을 포함하여 이 부류의 화합물을 개시한다:
Figure pct00001
1
암 및 다른 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 CDA 억제제, 예를 들면, 2'-데옥시-2',2'-디플루오로테트라하이드로우리딘을 제조하기 위한 보다 효율적인 방법에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 합성에 포함되는 2'-데옥시-2',2'-디플루오로테트라하이드로우리딘 화합물을 합성하기 위한 보다 효율적인 방법 및 중간체의 개발에 관한 것이다. 이전의 합성 방법은 고압 수소화를 위한 요건 및 최종 화합물을 단리시키기 위한 예비 HPLC의 사용에 기인하여 불편했었다. 본 방법의 개선된 효율은 이하 측면 중의 어느 하나의 결과로서 달성될 수 있다: (i) 이는 최종 화합물 중의 불순물의 수를 감소시키고, 이는 (ii) 최종 화합물이 침전 또는 결정화, 예를 들면, 에피머의 혼합물을 목적하는 화합물로 전환시키는 결정화 유도된 부분입체 이성질체 선택적 변환(CIDT)으로 정제될 수 있고, 따라서 (iii) 목적하는 에피머의 향상된 수율을 유도함을 의미한다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00002
I
상기 식에서,
R은 하이드록실 보호기이고;
R1은 H 또는 하이드록실 보호기이거나, 부재하고;
----는 결합이거나, 부재하되,
----는 R1이 H 또는 하이드록실 보호기인 경우 부재한다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염 또는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
Figure pct00003
II
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 염 또는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
Figure pct00004
III
본 발명의 추가의 측면은 하기 화학식 1의 화합물을 촉매의 존재하에 하기 화학식 2의 화합물의 용액으로부터 침전시키거나 결정화시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물((4R)-1-[(2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-4-하이드록시테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온)으로 지칭됨) 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00005
1
Figure pct00006
2
본 발명의 또 하나의 측면은
(a) 하기 화학식 IV의 출발 화합물을 수소화시켜 하기 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 화학식 IIa의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 화학식 IIIa의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및
(d) 화학식 2의 화합물을 촉매의 존재하에 침전시키거나 결정화시켜 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계
를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00007
1
Figure pct00008
IV
Figure pct00009
IIa
Figure pct00010
IIIa
Figure pct00011
2
상기 식에서,
R은 하이드록실 보호기이다.
본 발명의 추가의 측면은 본 발명의 방법에 의해 제조된 고순도의 화학식 1의 화합물(예를 들면, 적어도 약 80%, 예를 들면, 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9%의 순도를 갖는 화학식 1의 화합물) 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00012
1
이제, 본 발명은 본 발명의 구현예가 제시된 첨부 실시예를 참조하여 이후 기재될 것이다. 그러나, 본 발명은 많은 상이한 형태로 구현화될 수 있고, 본원에 기재된 구현예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 본 발명의 설명에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 기재할 목적을 위한 것이고, 본 발명을 제한하는 것을 의도하지 않는다.
문맥이 다르게 나타내지 않는 한, 구체적으로 본원에 기재된 본 발명의 다양한 특징이 임의의 조합으로 사용될 수 있음이 의도된다. 더욱이, 본 발명은 또한 본 발명의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 특징 또는 특징의 조합이 배제되거나 생략될 수 있음도 예상한다. 설명하기 위해, 명세서가 조성물이 성분 A, B 및 C를 포함함을 기술하는 경우, 이는 구체적으로 임의의 A, B 또는 C 또는 이의 조합이 단독으로 또는 임의의 조합으로 생략되고 부인될 수 있음을 의도한다.
본원의 목적을 위해, 작성된 화학 명칭과 그려진 화학 구조 사이와 같이 임의의 애매함이 존재하는 경우, 그려진 화학 구조에 따른다.
정의
본원에 사용된 단수 형태는 1개 이상을 의미할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 단일 화합물 또는 복수의 화합물을 의미할 수 있다.
또한, 본원에 사용된 바와 같이, "및/또는"은 하나 이상의 관련된 나열 항목 중의 임의의 하나 및 모든 가능한 조합뿐만 아니라 대안("또는")으로 해석될 때 조합의 부족을 의미하고 포함한다.
측정가능한 값, 예를 들면, 용량의 양(예: 화합물의 양) 등을 언급하는 경우, 본원에 사용된 용어 "약"은 지정된 양의 ± 20%, ± 10%, ± 5%, ± 1%, ± 0.5% 또는 심지어 ± 0.1%의 변동을 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "포함하다", "포함한다" 및 "포함하는"은 기술된 특징, 정수, 단계, 작업, 요소 및/또는 성분의 존재를 특정하지만, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 단계, 작업, 요소, 성분 및/또는 이들의 군의 존재 또는 첨가를 배제하지 않는다.
본원에 사용된 연결구 "본질적으로 이루어지는"은 특허청구범위의 범위가 특허청구범위에 인용된 지정 재료 또는 단계 "및 특허청구된 발명의 기본적 및 신규 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들"을 포함하는 것으로 해석되어야 함을 의미한다(참조: In re Herz, 537 F.2d 549, 551-52, 190 U.S.P.Q. 461, 463 (CCPA 1976)(기원에서 강조); 또한 MPEP § 2111.03). 따라서, 특허청구범위 또는 본 발명의 설명에 사용될 경우 용어 "본질적으로 이루어지는"은 "포함하는"과 등가인 것으로 해석되도록 의도되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "증가하다", "증가한다", "증가된", "증가하는" 및 유사 용어는 적어도 약 25%, 50%, 75%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% 이상의 상승을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "감소시키다", "감소시킨다", "감소된", "감소" 및 유사 용어는 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 35%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 이상의 감소를 의미한다. 특정 구현예에서, 감소는 검출가능한 활성 또는 양을 전혀 또는 본질적으로 전혀 (즉, 무의미한 양, 예를 들면, 약 10% 또는 심지어 5% 미만) 유도하지 않는다.
용어 "이의 염"은 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 일반적으로 유리 산과 적합한 유기 또는 무기 염기 또는 유리 염기와 적합한 유기 또는 무기 산을 반응시킴으로써 제조되는 본 발명에 사용된 화합물의 무독성 염을 의미한다. 이러한 염의 예는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "브론스테드-로우리(Bronsted-Lowry) 염기"는 양성자를 수용하는 능력을 갖는 종을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록실 보호기"는 임의의 적합한 하이드록실 보호기, 즉, 합성 절차 동안 목적하지 않은 반응에 대해 하이드록실 기를 보호하기 위한 당해 기술 분야에 공지된 불안정한 화학 잔기일 수 있다. 상기한 합성 절차(들) 후, 본원에 기재된 차단기는 선택적으로 제거될 수 있다(참조: 예를 들면, A. Isidro-Llobet et al, Amino Acid-Protecting Groups, Chem. Rev. 109:2455-2504 (2009) and T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3d Ed. 1999)). 일부 구현예에서, 하이드록실 보호기는 산 안정성 하이드록실 보호기이다. 하이드록실 보호기의 예는 보호기가 제거되고 수소 원자로 대체되도록 하는 산성 또는 염기성 조건하에 제거될 수 있는 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 에테르, 에스테르, 사이클릭 에테르, 사이클릭 에스테르, 아세탈, 사이클릭 아세탈, 케탈 및 사이클릭 케탈 기 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 하이드록실 보호기는 메틸, 에틸, 아세테이트, 에틸아세테이트, 프로피오네이트, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 4-메톡시벤질, 벤질, 트리틸, 트리메틸실릴, 테트라하이드로피라닐 및 벤조일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다른 하이드록실 보호기는 메톡시메틸(MOM), 메틸티오메틸(MTM), 3급-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸(p-AOM), 구아이아콜메틸(GUM), 3급-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸(POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEMOR), 테트라하이드로피라닐(THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐(MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일(CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, 3급-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모펜아실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리이소프로필실릴(TIPS), 디메틸이소프로필실릴(IPDMS), 디에틸이소프로필실릴(DEIPS), 디메틸텍실실릴, 3급-부틸디메틸실릴(TBDMS), 3급-부틸디페닐실릴(TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴(DPMS), 3급-부틸메톡시페닐실릴(TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트(레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트(메시토에이트), 알킬 메틸 카보네이트, 9-플루오레닐메틸 카보네이트(Fmoc), 알킬 에틸 카보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트(Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트(TMSEC), 2-(페닐설포닐)에틸 카보네이트(Psec); 2-(트리페닐포스포니오)에틸 카보네이트(Peoc), 알킬 이소부틸 카보네이트, 알킬 비닐 카보네이트 알킬 알릴 카보네이트, 알킬 p-니트로페닐 카보네이트, 알킬 벤질 카보네이트, 알킬 p-메톡시벤질 카보네이트, 알킬 3,4-디메톡시벤질 카보네이트, 알킬 o-니트로벤질 카보네이트, 알킬 p-니트로벤질 카보네이트, 알킬 S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 디티오카보네이트, 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노석시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시카보닐)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 Ν,Ν,Ν',Ν'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 벤질설포네이트 및 토실레이트(Ts)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 하이드록실 기를 보호하고 탈보호하는 방법은 익히 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌(참조: Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999))에서 찾을 수 있다.
"----"에 의해 식별된 결합은 존재하거나 부재한다.
"
Figure pct00013
"에 의해 식별된 결합은 입체화학의 혼합물을 포함하는 것이다.
용어 "거울상 이성질체"는 비중첩되는 서로의 거울상인 화합물의 입체이성질체를 의미한다. 본원에서, 다르게 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 의미한다.
용어 "부분입체 이성질체"는 하나 이상의 입체중심에서 상이한 배열을 갖지만, 서로 거울상이 아닌 (따라서 거울상 이성질체가 아닌) 화합물의 입체이성질체를 의미한다.
용어 "에피머"는 단지 하나의 입체중심에서 서로 상이한 2개의 부분입체 이성질체를 의미한다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 예를 들면, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄를 의미한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 방향족 5 내지 8원 모노사이클릭 또는 8 내지 12원 비사이클릭 환 시스템을 의미한다. 상기 용어는 또한 수소 원자가 환 중의 하나에서 환 탄소 중의 1개, 2개 또는 3개에 첨가된(예: 부분 포화된 환) 방향족 비사이클릭 환 시스템을 포함한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
용어 "아실"은 카보닐 기에 결합된 알킬 또는 아릴 기를 의미한다. 아실 기의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 아크릴릴, 벤조일 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "벤조일"은 (카보닐 탄소를 통해 부착된) 벤조산의 아실을 의미하고, 다음 구조를 갖는다.
Figure pct00014
화합물
본 발명의 한 측면은 2'-데옥시-2',2'-디플루오로-테트라하이드로우리딘 화합물의 합성에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00015
I
상기 식에서,
R은 하이드록실 보호기이고;
R1은 H 또는 하이드록실 보호기이거나, 부재하고;
----는 결합이거나, 부재하되,
----는 R1이 H 또는 하이드록실 보호기인 경우 부재한다.
특정 구현예에서, R은 벤조일이다. 다른 구현예에서, R은 벤조일 또는 TBDMS이다. 특정 구현예에서, R1은 H이거나, 부재한다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 염 또는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
Figure pct00016
Ia
특정 구현예에서, R1은 H이거나, 부재한다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염 또는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
Figure pct00017
II
특정 구현예에서, R은 벤조일이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pct00018
IIa
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 염 또는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
Figure pct00019
III
특정 구현예에서, R은 벤조일이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pct00020
IIIa
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pct00021
3
상기 식에서,
Bz는 벤조일이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pct00022
4
상기 식에서,
Bz는 벤조일이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 염 또는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00023
V
상기 식에서,
R 및 R1은 독립적으로 하이드록실 보호기이다.
일부 구현예에서, R1은 알킬 또는 아실 기이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-12 알킬 기, 예를 들면, C1-6 알킬 기, 예를 들면, C1-4 알킬 기이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-12 아실 기, 예를 들면, C1-6 아실 기, 예를 들면, C1-4 아실 기이다.
일부 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 염 또는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
Figure pct00024
Va
상기 식에서,
R 및 R1은 독립적으로 하이드록실 보호기이다.
일부 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 Vb의 화합물, 또는 이의 염 또는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
Figure pct00025
Vb
상기 식에서,
Bz는 벤조일이고;
R1은 하이드록실 보호기이다.
본원에 기재된 특정의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하거나, 다르게는 다수의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 순수한 입체이성질체뿐만 아니라 입체이성질체의 혼합물, 예를 들면, 정제된 거울상 이성질체/부분입체 이성질체/에피머, 거울상 이성질체/부분입체 이성질체/에피머 풍부 혼합물, 또는 라세미체를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 적어도 약 80%, 예를 들면, 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 입체화학적 순도를 갖는다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체, 예를 들면, 특별한 경우에는 아미드/이미놀 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 단지 하나의 비국재화된 공명 구조가 묘사될 수 있지만, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범위내인 것으로 간주된다.
본원에 개시된 화합물은 상기 제시된 바와 같이 이들의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 유지시키고 목적하지 않은 독성 효과를 부여하지 않는 염이다. 이러한 염의 예는 (a) 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등으로 형성된 산 부가 염; 및 유기산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 폴리갈락투론산 등으로 형성된 염; (b) 원소 음이온, 예를 들면, 염소, 브롬 및 요오드로부터 형성된 염, 및 (c) 염기로부터 유도된 염, 예를 들면, 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨의 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘의 염, 및 유기 염기, 예를 들면, 디사이클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과의 염이다. 하나의 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 유리 염기의 형태로 제조된다.
본원의 조성물은 화합물 및 수화물에서와 같이 입체화학론적 또는 비-입체화학론적 양의 물, 또는 용매화물에서와 같이 다른 성분과의 조합을 포함한다는 것이 또한 이해된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 적어도 약 80%, 예를 들면, 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약 20% 미만, 예를 들면, 약 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 0.1% 미만의 불순물, 반응 부산물 및/또는 분해 성성물을 함유한다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 방법에 의해 제조된 화학식 1의 화합물 (또는 이의 염), 특히 고순도(예를 들면, 에피머 순도 또는 저량의 불순물, 용매, 반응 부산물 및/또는 분해 생성물)를 갖는 유리 염기 형태의 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 또 하나의 측면은 적어도 약 80%, 예를 들면, 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 이상의 순도를 갖는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 화학식 1의 화합물은 약 20% 미만, 예를 들면, 약 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 0.1% 미만의 불순물, 용매, 반응 부산물 및/또는 분해 생성물을 함유한다. 본 발명의 추가의 측면은 적어도 약 60:40, 예를 들면, 적어도 약 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 또는 그 이상의 목적하는 에피머(화학식 1의 화합물) 대 다른 에피머(화학식 6의 화합물)의 몰 비, 예를 들면, 적어도 약 60%, 예를 들면 적어도 약 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상, 예를 들면, 99.5% 또는 99.9%의 에피머 순도를 갖는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
합성 방법
본 발명의 추가의 측면은 하기 화학식 1의 화합물을 촉매의 존재하에 하기 화학식 2의 화합물의 용액으로부터 침전시키거나 결정화시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00026
1
Figure pct00027
2
하나의 구현예에서, 상기 방법은 화학식 1의 화합물을 생성한다.
상기 방법은 목적하는 에피머(화학식 1의 화합물)의 향상된 생산을 제공하기 위해 결정화 유도 부분입체 이성질체 선택적 변환(CIDT)을 이용한다. 임의의 적합한 촉매가 상기 방법에 사용될 수 있다. 침전 또는 결정화 단계와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "촉매"는 화학식 2의 화합물에 비해 준화학량론적 양으로 존재할 경우, 화학식 6의 화합물과 화학식 1의 화합물 사이의 평형을 촉진시키는 화합물을 의미한다. 메카니즘에 의해 제한되지 않고, 화학식 1의 화합물 및 이의 에피머인 화학식 6의 화합물은 중간체로서 화합물의 개방 알데히드 구조로 평형 상태로 존재하는 것으로 간주된다. 촉매는 화학식 6의 화합물의 알데히드 형태로의 개방을 촉진시켜 하나의 에피머에서 다른 에피머로의 전환을 증가시키고, 적절한 용매의 사용시, 화학식 1의 화합물이 용액으로부터 우선적으로 침전되거나 결정화될 때 용액 중의 화학식 1의 화합물 및 화학식 6의 화합물의 양을 평형화시킴으로써 작용하는 것으로 간주된다. 촉매는 촉매적으로 유효한 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 촉매는 산, 예를 들면, 무기 산, 예를 들면, 유기 산, 예를 들면, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산일 수 있다. 다른 구현예에서, 촉매는 염기, 예를 들면, 브론스테드-로우리 염기, 예를 들면, 약 염기(수용액에서 완전히 이온화하지 않는 것)일 수 있다. 다른 구현예에서, 촉매는 디이소프로필에틸아민 또는 수산화암모늄일 수 있다. 일부 구현예에서, 염기는 용매 중에서 10 이상의 염기성을 갖는다. 일부 구현예에서, 염기는, 예를 들면, 문헌(참조: Bordwell, Acc. Chem. Res. 21:456 1988); Crampton, J Chem. Res. (S) 22 (1997); Kaliurand et al, J. Org. Chem. 65(19):6202 (2000); Kaljurand et al, J. Org. Chem. 70(3):1019 (2005))에 보고되어 있는 바와 같이, 용매, 예를 들면, DMSO 중에서 10 이상의 pKa를 갖는다. 일부 구현예에서, 촉매는 강 염기이다. 일부 구현예에서, 촉매는 강 염기, 예를 들며, 입체 장애된 강 염기, 예를 들면, 불량한 친핵체인 강 염기이다. 일부 구현예에서, 촉매는 1,8-디아자비사이클로(5.4.0)운데크-7-엔(DBU)이다. DBU는 효과적인 임의의 양, 예를 들면, 약 1mol% 내지 약 20mol%, 예를 들면, 약 2mol% 내지 약 15mol%, 예를 들면, 약 5mol% 내지 10mol%, 예를 들면, 약 5mol%, 또는, 예를 들면, 약 10mol%, 예를 들면, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20mol%로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, DBU는 1mol% 내지 20mol%, 예를 들면, 2mol% 내지 15mol%, 예를 들면, 5mol% 내지 10mol%, 예를 들면, 5mol%, 또는, 예를 들면, 10mol%, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20mol%로 존재할 수 있다.
화학식 6의 화합물에 비해 화학식 1의 화합물의 우선적 침전 또는 결정화를 일으키는 임의의 용매 또는 용매의 조합이 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, 용매는 화학식 6의 화합물이 화학식 1의 화합물보다 더 큰 용해도를 갖는 용매이다. 일부 구현예에서, 화학식 2의 화합물의 용액을 형성하기 위해 사용된 용액은 유기 용매를 포함하고, 본질적으로 유기 용매로 이루어지거나 유기 용매로 이루어진다. 일부 구현예에서, 용매는 물 또는 수성 용매를 포함하고, 본질적으로 물 또는 수성 용매로 이루어지거나 물 또는 수성 용매로 이루어진다. 일부 구현예에서, 용매는 양성자성 용매이다. 일부 구현예에서, 용매는 물과 혼화성인 것이다. 특정 구현예에서, 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드 또는 메탄올이다. 특정 구현예에서, 용액은 수성 아세토니트릴, 수성 아세톤, 수성 테트라하이드로푸란, 수성 디메틸설폭사이드 또는 수성 메탄올이다. 특정 구현예에서, 용액은 수성 아세토니트릴이다.
침전 또는 결정화는 적합한 양의 화학식 1의 화합물이 형성되기에 충분한 길이의 시간 동안, 예를 들면, 약 0.5일 내지 14일, 예를 들면, 약 1 내지 4일, 예를 들면, 약 2 내지 3일, 예를 들면, 약 3 내지 10일, 예를 들면, 약 4 내지 6일 동안 수행될 수 있다. 침전 또는 결정화는 임의의 적합한 온도에서, 예를 들면, 대략 실온에서 수행될 수 있다. 침전 또는 결정화가 완료된 후, 침전은, 예를 들면, 여과로 수집하고, 예를 들면, 수성 아세토니트릴 및/또는 아세토니트릴로 세척할 수 있다. 반응의 진행은, 예를 들면, 반응 혼합물의 상청액을 샘플링하고 화학식 1의 화합물 대 화학식 6의 화합물의 비를 결정하여 모니터링할 수 있다. 반응의 완료는 상청액 중에 화학식 1의 화합물 및 화학식 6의 화합물의 50:50 혼합물의 존재로 나타낸다. 이 비가 달성되지 않으면, 추가의 촉매를 첨가할 수 있고, 완료될 때까지 반응을 계속한다.
침전 또는 결정화 후, 화학식 1의 화합물은 임의로, 예를 들면, 수성 아세토니트릴로부터, 임의로 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산의 첨가로 재결정화 또는 슬러리화에 의해 추가로 정제된다. 예를 들면, 침전을 약 1:2 내지 약 1:10(v/v) 비의 물:아세토니트릴에 재현탁시키고, 약 35 내지 45℃로 가열한 다음, 약 0℃로 냉각시킬 수 있다. 생성되는 침전을 약 1:2 내지 약 1:10(v/v) 비의 물:아세토니트릴에 이어, 아세토니트릴로 세척할 수 있다. 특정 구현예에서, 화학식 1의 화합물은 임의로 당해 기술 분야에 공지된 다른 방법, 예를 들면, HPLC로 추가로 정제된다.
침전 또는 결정화 후, 목적하는 에피머(화학식 1의 화합물) 대 다른 에피머(화학식 6의 화합물)의 몰 비는 적어도 약 60:40, 예를 들면, 적어도 약 70:30, 80:20 또는 90:10 또는 그 이상일 수 있다. 제2 정제 단계(예: 재결정화 또는 슬러리화) 후, 목적하는 에피머(화학식 1의 화합물) 대 다른 에피머(화학식 6의 화합물)의 몰 비는 적어도 약 80:20, 예를 들면, 적어도 약 90:10, 95:5 또는 98:2 또는 그 이상일 수 있다. 화학식 1의 화합물의 순도는 입자 크기를 감소시킴으로써 증가될 수 있다. 화학식 1의 화합물의 입자 크기는 수동적 수단, 예를 들면, 막자와 막자사발을 사용함으로써 또는 기계적 수단, 예를 들면, 밀링에 의해 감소될 수 있다. 이는 과량의 용매(예를 들면, 아세토니트릴)의 효율적인 방출을 가능하게 한다. 용매를 제거하기 위한 수단으로서 밀링의 효율은 밀 압력이 약 50㎛ 이하, 예를 들면, 약 25㎛ 이하, 특히 약 10㎛ 이하(예를 들면, 0.1 내지 10㎛, 1 내지 10㎛, 1 내지 25㎛ 또는 1 내지 50㎛ 사이)로 입자 크기(D90)의 감소를 가능하게 하는 높은 수준으로 설정되었을 때 더 컸다. 재료를 기계적으로 에어-제트 밀링하는 공정은 용매가 재슬러리화 없이 방출될 수 있도록 한다. 그러나, 임의의 용매 재슬러리화는 또한, 예를 들면, 재료를 에틸 아세테이트에서 재슬러리화함으로써 후속적으로 수행될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은
(a) 하기 화학식 IV의 출발 화합물을 수소화시켜 하기 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 화학식 IIa의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 화학식 IIIa의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및
(d) 화학식 2의 화합물을 촉매의 존재하에 침전시키거나 결정화시켜 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계
를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00028
1
Figure pct00029
IV
Figure pct00030
IIa
Figure pct00031
IIIa
Figure pct00032
2
상기 식에서,
R은 하이드록실 보호기이다.
화학식 IV의 출발 화합물은, 예를 들면, 오로라 파인 케미칼스(Aurora Fine Chemicals(San Diego, CA))로부터 상업적으로 입수되거나, 예를 들면, 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌(참조: Wheeler et ah, J. Labeled Compounds Radiopharm. 29:583 (1991) 및 Chou et al., Synthesis 6:565 (1992))에 개시된 바와 같이, 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 화학식 IIa의 화합물을 생성하기 위한 단계 (a)에서 화학식 IV의 화합물의 수소화는 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기 단계는 촉매적 이동 수소화 조건하에, 예를 들면, 목탄상 5% 팔라듐의 존재하에 수행될 수 있다. 수소화는 화학식 IV의 화합물을 환류로, 예를 들면, 용매, 예를 들면, 수성 에틸 아세테이트 중의 포름산 및 염산을 사용하여 가열함으로써 발생할 수 있다. 수소화는 약 50℃ 내지 약 80℃, 예를 들면, 약 68℃의 온도에서 약 12 내지 48시간, 예를 들면, 약 24시간 동안 수행될 수 있다. 수소화에 영향을 미치기 위해 사용되는 시약(예: 팔라듐 및 목탄)은 반응 혼합물이 승온(예를 들면, 약 50℃ 내지 약 80℃ 또는 약 68℃)으로 된 후 첨가할 수 있다. 완료 후, 촉매를, 예를 들면, 여과로 제거하고, 예를 들면, 에틸 아세테이트로 세척할 수 있다. 유기 층의 분리 후, 이를, 예를 들면, 수성 중탄산나트륨 및/또는 수성 NaCl로 세척할 수 있다.
단계 (b)에서 화학식 IIa의 화합물의 화학식 IIIa의 화합물로의 환원은 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들면, 환원은 유기 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드와 에탄올의 혼합물 중에서 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 수행될 수 있다. 환원은 임의의 적합한 온도, 예를 들면, 약 -5℃ 내지 약 10℃, 예를 들면, 약 0℃ 내지 약 5℃에서, 약 0.5 내지 3시간, 예를 들면, 약 1.5시간 동안 수행될 수 있다. 환원은 임의로 삼염화세륨의 존재하에 수행될 수 있다. 하나의 구현예에서, 염화세륨의 양은 약 50mol%(예를 들면, 50mol%)이다. 또 하나의 구현예에서, 염화세륨의 양은 약 20mol% 또는 약 10mol%(예를 들면, 20mol% 또는 10mol%)이다. 환원 후, 반응물은, 예를 들면, 아세톤으로 급냉시킬 수 있고, 용액은 산, 예를 들면, 염산으로 중화시킬 수 있다. 화학식 IIIa의 화합물을 함유하는 유기 층을 분리하고, 예를 들면, 물로 세척할 수 있다.
단계 (c)에서 화학식 2의 화합물을 생성하기 위한 화학식 IIIa의 화합물의 탈보호는 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들면, 탈보호는 용매, 예를 들면, 메탄올 중에서 약 염기, 예를 들면, 수산화암모늄의 존재하에 수행될 수 있다. 탈보호는 약 12 내지 48시간, 예를 들면, 약 24시간 동안 수행될 수 있다. 탈보호 후, 혼합물을 농축시키고, 수성 용매, 예를 들면, 물에 용해시키고, 유기 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트로 세척할 수 있다.
단계 (d)에서 화학식 1의 화합물을 생성하기 위한 화학식 2의 화합물의 침전 또는 결정화는 상기한 바와 같이 수행될 수 있다.
특정 구현예에서, 방법은, 예를 들면, 상기 단계 (b)의 일부로서 또는 단계 (b) 후 단계 (b1)로서, 화학식 Va의 화합물을 생성하기 위해 화학식 IIIa의 화합물의 하이드록실 기를 보호하는 단계를 포함하도록 변형될 수 있다. 하나의 예에서, 방법은 화학식 Va의 화합물 또는 이의 염을 생성하기 위해 화학식 IIIa의 화합물을 보호하는 단계를 포함한다:
Figure pct00033
Va
상기 식에서,
R 및 R1은 각각 독립적으로 하이드록실 보호기이다.
일부 구현예에서, 방법은, 예를 들면, 상기 단계 (b)의 일부로서 또는 단계 (b) 및 (b) 후 단계 (b2)로서, 화학식 IIIa의 화합물을 생성하기 위해 R1 하이드록실 보호기를 제거하여 화학식 Va의 화합물을 탈보호하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 방법은, 예를 들면, 대안의 단계 (c)로서 또는 단계 (b) 및 (b1) 후 단계 (b2)로서, 화학식 2의 화합물을 생성하기 위해 모든 하이드록실 보호기를 제거함으로써 화학식 Va의 화합물을 탈보호하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
화학식 Va의 화합물을 생성하기 위한 화학식 IIIa의 화합물의 보호는 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들면, 하이드록실 기는 에테르로서 보호될 수 있다. 알킬 에테르(예: 메틸 에테르)로서 하이드록실 기의 보호는, 예를 들면, 2-상 시스템, 예를 들면, 헥산 및 50% 수성 수산화나트륨의 혼합물 중의 테트라부틸암모늄 요오다이드의 존재하에 알킬화제(예: 메틸화제, 예를 들면, 디메틸 설페이트)로 수행될 수 있다. 반응은 임의의 적합한 온도, 예를 들면, 약 5℃ 내지 약 45℃, 예를 들면, 약 30℃ 내지 약 45℃에서 약 0.5 내지 6시간, 예를 들면, 약 3시간 동안 수행될 수 있다. 대안적으로, 하이드록실 기는 에스테르로서 보호될 수 있다. 에스테르로서 하이드록실 기의 보호는 유기 용매, 예를 들면, 피리딘 중에서 아실화제, 예를 들면, 아세트산 무수물로 수행될 수 있다. 아실화는 임의의 적합한 온도, 예를 들면, 약 0℃ 내지 약 40℃, 예를 들면, 약 15℃ 내지 약 25℃에서 약 8 내지 24시간, 예를 들면, 약 12시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 IIIa의 화합물을 생성하기 위해 하이드록실 기이 에테르로서 보호되는 화학식 Va의 화합물의 탈보호는 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들면, 메틸 에테르의 절단은 유기 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 루이스산, 예를 들면, 삼염화붕소로 수행될 수 있다. 반응은 임의의 적합한 온도, 예를 들면, 약 -78℃ 내지 약 -65℃에서 약 8 내지 16시간, 예를 들면, 약 12시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 2의 화합물을 생성하기 위해 하이드록실 기가 에스테르로서 보호될 때 화학식 Va의 화합물의 탈보호는 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들면, 탈보호는 용매, 예를 들면, 메탄올 중에서 약 염기, 예를 들면, 수산화암모늄의 존재하에 수행될 수 있다. 탈보호는 약 12 내지 48시간, 예를 들면, 약 24시간 동안 수행될 수 있다. 탈보호 후, 혼합물을 농축시키고, 수성 용매, 예를 들면, 물에 용해시키고, 유기 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트로 세척할 수 있다.
용도
본 발명에 의해 제조된 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 CDA 활성을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 약학적 조성물의 형태로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 CDA 기질 약제, 예를 들면, 암을 치료하는데 사용될 수 있는 CDA 기질 약제와 함께 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용될 수 있다. CDA 기질 약제의 예는, 비제한적으로, 데시타빈, 5-아자시티딘, 겜시타빈, 아라-C, 테자시타빈, 5-플루오로-2'-데옥시시티딘 및 사이토클로르를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 혈액암 및 고형암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 혈액암은 골수이형성 증후군 또는 백혈병, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병 또는 만성 골수성 백혈병일 수 있다. 특정 구현예에서, 고형암은 췌장암, 난소암, 복막암, 비소세포 폐암, 전이성 유방암, 방광암, 편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암, 부인과 암, 나팔관 암종, 간암, 간세포 암종, 폐암, 자궁경부 암종, 비뇨기관 암 또는 위장 암일 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 CDA 기질 약제와 실질적으로 동시에, CDA 기질 약제 이전에 또는 CDA 기질 약제 이후에 단일 단위 투여 형태로 또는 복수의 개별 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 구현예는 이하 비제한적인 실시예에 기재된다.
실시예 1
화합물 3으로부터 화합물 4의 제조
Figure pct00034
화합물 3(300g, 636mmol), 에틸 아세테이트(4.5L), 물(720mL) 및 1N HCl(25.5mL, 0.040당량)의 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 포름산(240mL, 10.0당량)을 충전시켰다. 질소 기체로 5분 동안 퍼징시킨 후, 혼합물을 68℃로 가열하고, Pd/C(120g, 5wt% 건조 기준, 50% 습윤, 데구사(Degussa) 타입 E107 MA/W, 0.044당량)로 처리했다. 68 내지 70℃에서 24시간 동안 계속 교반했다. 혼합물을 30 내지 35℃로 냉각시키고, 셀라이트(Celite®) 패드(300g)를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트(1500mL)로 세척했다. 유기 층을 여액으로부터 분리시키고, 10% 수성 NaHCO3(1500mL)으로 3회, 이어서 27% 수성 NaCl(750mL)로 세척했다. 유기 층을 감압하에 농축시켜 조질 화합물 4(290g, 97% 수율)를 수득했다.
실시예 2
화합물 4로부터 화합물 5의 제조
Figure pct00035
화합물 4(99.3g, 209mmol)를 메틸렌 클로라이드(1.1L)에 용해시킨 다음, 에탄올(0.73L) 및 염화세륨(III) 7수화물(39g, 105mmol, 0.50당량)로 처리했다. 혼합물을 5분 동안 진탕시키고, 3℃로 냉각시켰다. 물(94mL) 중의 수소화붕소나트륨(19.8g, 523mmol, 2.5당량)의 용액을 30분 동안 첨가하여 온도를 6℃ 이하로 유지시켰다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 반응물을 아세톤(42mL, 565mmol, 2.7당량)으로 급냉시켜 온도를 8℃ 이하로 유지시켰다. 5분 동안 교반 후, 혼합물을, pH를 7로 조정하기 위해, 0.2M 염화수소(1.2L, 1.18당량)로 처리하여 온도를 8℃ 이하로 유지시켰다. 유기 층을 2 내지 10℃에서 분리하고, 10% 수성 NaHCO3(0.44L)과 혼합한 다음, 25℃ 이하로 가온시켰다. 유기 층을 분리하고, 물(0.33L)로 세척하고, 감압하에 농축시켜 조질 화합물 5(100.3g)를 수득했다.
실시예 3
화합물 5로부터 화합물 2의 제조
Figure pct00036
화합물 5(90.4g, 190mmol)를 암모니아(메탄올 중 7.0M, 0.69L, 25당량)로 처리했다. 혼합물을 25℃에서 27시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 물(570mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(각각 520mL)로 2회 세척했다. 수성 층을 35℃ 미만의 온도에서 감압하에 농축시켜 화합물 2(48.5g, 95% 수율)를 수득했다.
실시예 4
DBU를 사용하여 화합물 2로부터 화합물 1의 제조
Figure pct00037
화합물 2(164g, 611.4mmol, KF 분석에 의해 25mL의 물을 함유)를 아세토니트릴(39.2mL) 및 물(40.7mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반시켜 미세한 분말의 현탁액을 수득하고, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(9.1mL, 61.0mmol, 0.10당량)으로 처리했다. 25℃에서 64시간 동안 계속 교반했다. 생성되는 침전을 여과하고, 물 및 아세토니트릴(162mL)의 1:7(v/v) 혼합물로 세척한 다음, 아세토니트릴(각각 164mL)로 2회 세척했다. 여과 케이크를 질소 퍼지로 건조시켜 화합물 1(113.1g, 69% 수율; 화합물 1/화합물 6(화학식 1의 에피머) = 90/10)을 수득했다.
화합물 1의 분량(100g, 372.8mmol)을 아세토니트릴(320mL) 및 물(80mL)로 처리하고, 1.5시간 동안 40℃로 가열했다. 이어서, 혼합물을 4시간 동안 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 17시간 동안 교반했다. 침전을 여과시키고, 물 및 아세토니트릴(100mL)의 1:6(v/v) 혼합물로 세척한 다음, 아세토니트릴(각각 100mL)로 2회 세척했다. 여과 케이크를 질소 퍼지로 건조시켜 화합물 1(86.1g, 86.1% 회수; 화합물 1/화합물 6(화합물 1의 에피머) = 95/5)을 수득했다.
Figure pct00038
실시예 5
DBU를 사용하여 화합물 2로부터 화합물 1의 제조
화합물 1의 추가 회분을 DBU를 사용하여 화합물 2로부터 제조했다. 화합물 2(상기 실시예의 스케일-업 버젼으로 기재된 바와 같이 실질적으로 제조된 재료의 이론적 계산을 기준으로 하여 5.69kg, 21.2mol, KF 분석에 의해 1.01L의 물 함유)를 아세토니트릴(19.4L) 및 물(1.51L)의 혼합물에 현탁시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반시켜 미세한 분말의 현탁액을 수득하고, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(150g, 1.06mol, 0.05당량)으로 처리했다. 25℃에서 2시간 동안 계속 교반했다. 반응 혼합물의 상청액의 샘플을 상청액이 50/50 화합물 1/화합물 6이었는지를 체크하기 위해 HPLC에 송부했다. 상청액은 화합물 1/화합물 6의 50/50 혼합물이었다. 추가의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(150g, 1.06mol, 0.05당량)은 전혀 필요하지 않았다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 3일 동안 교반했다. 생성되는 침전을 여과하고, 물 및 아세토니트릴(4.3kg)의 1:7(v/v) 혼합물로 세척한 다음, 아세토니트릴(각각 4.27kg)로 2회 세척했다. 여과 케이크를 질소 퍼지로 건조시켜 화합물 1(3.53 kg, 59% 수율; 화합물 1/화합물 6 = 95/5)을 수득했다.
상기 배치 및 실질적으로 동일한 방식으로 제조된 제2 회분으로부터의 화합물 1의 조합된 분량(5.46kg, 20.4mol)을 아세토니트릴(17.5L) 및 물(4.4L)로 처리하고, 4시간 동안 40℃로 가열했다. 이어서, 혼합물을 4시간 동안 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 12시간 동안 교반했다. 침전을 여과시키고, 물 및 아세토니트릴(4.5kg)의 1:6(v/v) 혼합물로 세척한 다음, 아세토니트릴(각각 4.3kg)로 2회 세척했다. 여과 케이크를 질소 퍼지로 건조시켜 화합물 1(3.97kg, 73% 회수; 화합물 1/화합물 6 = 98.6/1.4)을 수득했다.
실시예 6
아세트산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 화합물 2로부터 화합물 1의 제조
화합물 2(45.8g, 171mmol)를 물(24mL) 및 아세토니트릴(163mL)로 처리하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반하여 미세한 분말의 현탁액을 수득했다. 혼합물을 아세트산(0.96mL, 0.05당량)으로 처리하고, 25℃에서 5일 동안 교반했다. 생성되는 침전을 여과하고, 물 및 아세토니트릴(10.9mL)의 1:7(v/v) 혼합물로 세척한 다음, 아세토니트릴(각각 16.4mL)로 2회 세척했다. 여과 케이크를 질소 퍼지로 건조시켜 화합물 1(27.3g, 60% 수율; 화합물 1/화합물 6(화합물 1의 에피머) = 93/7)을 수득했다.
화합물 2(48.6g, 181mmol)를 아세토니트릴(84.0mL) 및 물(25.8mL)의 혼합물에 현탁시키고, 5분 동안 80℃로 가열했다. 생성되는 용액을 아세토니트릴(90.0mL)로 희석시키고, 30℃로 냉각시켰다. 혼합물을 트리플루오로아세트산(0.14mL, 1.81mmol, 1.0mol%)으로 처리하고, 주위 온도에서 4일 동안 교반했다. 침전을 여과하고, 아세토니트릴(25.0mL)로 세척하여 화합물 1(27.8g, 57%, 화합물 1/화합물 6(화합물 1의 에피머) =95/5)을 수득했다.
상기는 본 발명의 예시이고, 이의 제한으로서 해석되어서는 안된다. 본 발명은 다음 특허청구범위로 정의되고, 특허청구범위의 등가물이 본원에 포함된다.
본원에 인용된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 다른 참조문헌은 참조문헌이 제시된 문장 및/또는 단락과 관련된 교시를 위해 이의 전문이 참조로 인용된다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 1의 화합물을 촉매의 존재하에 화학식 2의 화합물의 용액으로부터 침전시키거나 결정화시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    Figure pct00040

    Figure pct00041
  2. 제1항에 있어서,
    상기 촉매가 브론스테드-로우리(Bronsted-Lowry) 염기인, 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 촉매가 약 1mol% 내지 약 20mol%의 1,8-디아자비사이클로(5.4.0)운데크-7-엔(DBU)인, 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 촉매가 약 5mol% 내지 약 10mol%의 DBU인, 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 촉매가 약 5mol%의 DBU인, 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 촉매가 아세트산, 트리플루오로아세트산, 디이소프로필에틸아민 또는 수산화암모늄인, 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용액이 아세토니트릴을 포함하는, 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용액이 아세톤, 테트라하이드로푸란, DMSO 또는 메탄올을 포함하는, 제조 방법.
  9. (a) 하기 화학식 IV의 화합물을 수소화시켜 하기 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 화학식 IIa의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 화학식 IIIa의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (d) 화학식 2의 화합물을 촉매의 존재하에 침전시키거나 결정화시켜 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계
    를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    Figure pct00042

    Figure pct00043

    Figure pct00044

    Figure pct00045

    Figure pct00046

    상기 식에서,
    R은 하이드록실 보호기이다.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 촉매가 약 1mol% 내지 약 20mol%의 DBU인, 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 촉매가 약 5mol% 내지 약 10mol%의 DBU인, 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 촉매가 약 5mol%의 DBU인, 제조 방법.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 촉매가 아세트산, 트리플루오로아세트산, 디이소프로필에틸아민 또는 수산화암모늄인, 제조 방법.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 최종 생성물이 재결정화되거나 슬러리화되는, 제조 방법.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (d)가 아세토니트릴을 포함하는 용액의 존재하에 수행되는, 제조 방법.
  16. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (d)가 아세톤 또는 테트라하이드로푸란을 포함하는 용액의 존재하에 수행되는, 제조 방법.
  17. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (b)가 CeCl3의 존재하에 수행되는, 제조 방법.
  18. 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물의 입자 크기를 감소시키는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 입자 크기가 약 50㎛ 이하로 감소되는, 제조 방법.
  20. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체:
    Figure pct00047

    상기 식에서,
    R은 하이드록실 보호기이고;
    R1은 H 또는 하이드록실 보호기이거나, 부재하고;
    ----는 결합이거나, 부재하되,
    ----는 R1이 H 또는 하이드록실 보호기인 경우 부재한다.
  21. 제20항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염 또는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체:
    Figure pct00048
  22. 제20항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 염 또는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체:
    Figure pct00049
  23. 제20항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 염 또는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체:
    Figure pct00050
  24. 제20항 또는 제23항에 있어서,
    R1이 H이거나, 부재하는, 화합물.
  25. 제23항에 있어서,
    하기 화학식 IIa의 화합물:
    Figure pct00051
  26. 제23항에 있어서,
    하기 화학식 IIIa의 화합물:
    Figure pct00052
  27. 제25항에 있어서,
    하기 화학식 3의 화합물:
    Figure pct00053
  28. 제26항에 있어서,
    하기 화학식 4의 화합물:
    Figure pct00054
  29. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법에 의해 제조되는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00055
  30. 제29항에 있어서,
    약 95% 이상의 순도를 갖는 화학식 1의 화합물.
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