CN1780836A - 作为血管紧张肽原酶抑制剂的新型二氮杂双环壬烯和四氢吡啶衍生物 - Google Patents

作为血管紧张肽原酶抑制剂的新型二氮杂双环壬烯和四氢吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型3，9－二氮杂双环[3.3.1]壬烯衍生物及其相关化合物以及它们在药物组合物的制备中作为活性成分的用途。本发明还涉及该化合物制备方法、包含一种或多种所述化合物的药物组合物，并特别涉及它们作为血管紧张肽原酶抑制剂的用途。

Description

作为血管紧张肽原酶抑制剂的 新型二氮杂双环壬烯和四氢吡啶衍生物
本发明涉及通式I的新型化合物。本发明还涉及该化合物制备方法、包含一种或多种式I化合物的药物组合物，并特别涉及它们在心血管疾病和肾机能不全中作为血管紧张肽原酶抑制剂的用途。此外，其中的一些化合物可被认为是其他的天冬氨酰基蛋白酶的抑制剂，并因而可被用作治疗疟疾的plasmepsins的抑制剂，以及可被用作治疗真菌感染的白色念珠菌分泌的天冬氨酰基蛋白酶的抑制剂。
在血管紧张肽原酶一血管紧张素***(RAS)中，生物活性血管紧张素II(AngII)是通过一种两步机制产生的。高度特异性的酶血管紧张肽原酶将血管紧张素原切断成血管紧张素I(AngI)，然后通过相对较低特异性的血管紧张素转化酶(ACE)将血管紧张素I进一步处理成AngII。已知AngII是在至少两个被称为AT1与AT2的受体亚型上发生作用的。尽管AT1似乎传递AngII的大多数的功能，然而AT2的作用仍然是未知的。
RAS的调节代表了心血管疾病治疗中的一个重要的进步。ACE抑制剂和AT1阻滞剂已经被普遍接受用于治疗高血压(Waeber B.et al.，“Therenin-angiotensin system：role in experimental and human hypertension”，in Berkenhager W.H.，Reid J.L.(eds)：Hypertension，Amsterdam，ElsevierScience Publishing Co，1996，489-519；Weber M.A.，Am.J.Hypertens.，1992，5，247S)。此外，ACE抑制剂还被用于肾的保护(Rosenberg M.E.et al.，Kidney International，1994，45，403：Breyer J.A.et al.，KidneyInternational，1994，45，S156)、预防充血性心力衰竭(Vaughan D.E.et al.，Cardiovasc.Res.，1994，28，159；Fouad-Tarazi F.et al.，Am.J.Med.，1988，84(Suppl.3A)，83)与心肌梗塞(Pfeffer M.A.et al.，N.Engl.J.Med.，，1992，327，669)。
开发血管紧张肽原酶抑制剂的基本原理是血管紧张肽原酶的特异性(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。血管紧张肽原酶的唯一已知的基质是血管紧张素原，该血管紧张素原仅能通过血管紧张肽原酶(在生理条件之下)进行处理。相比之下，ACE除了可以切断Ang I之外，还可以切断缓激肽，并可通过凝乳酶(一种丝氨酸蛋白酶)加以规避(Husain A.，J.Hypertens.，1993，11，1155)。在患者中，ACE的抑制会导致引起咳嗽的缓激肽积累(5～20％)以及潜在性的危急生命的急性自发水肿(0.1～0.2％)(IsrailiZ.H.et al.，Annals of Internal Medicine，1992，117，234)。凝乳酶并非是通过ACE抑制剂来抑制的。因此，在接受ACE抑制剂治疗的患者中，仍可能形成AngII。另一方面，AT1受体的阻断(例如通过洛沙坦)将其他的AT-受体亚型过度暴露于AngII，AngII的浓度通过AT1受体的阻断而被显著的提高。这可以在AT1受体拮抗体的安全与效能特征方面产生严重的问题。总之，不仅希望血管紧张肽原酶抑制剂在安全性不同于ACE抑制剂和AT1阻滞剂，但更重要的是，还希望在它们阻挡RAS的效力方面也不同于ACE抑制剂和AT1阻滞剂。
由于血管紧张肽原酶抑制剂具有多拟肽模拟物特征(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)而导致口腔活度不足，因而仅仅对血管紧张肽原酶抑制剂进行了有限的临床实践(Azizi M.et al.，J.Hypertens.，1994，12，419；Neutel.J.M.et al.，Am.Heart，1991，122，1094)。已经有数种化合物的临床研发由于它们存在成本高的问题而被终止了。仅仅有一个具有4个手性中心的化合物进入了临床试验(Rahuel J.et al.，Chem.Biol.，2000，7，493；Mealy N.E.，Drugs of the Future，2001，26，1139)。因此，正在寻找一种可大规模制备的代谢稳定、可经口生物利用并充分可溶的血管紧张肽原酶抑制剂。最近，公开了首个显示出较高体外活性的非肽血管紧张肽原酶抑制剂(Oefner C.et al.，Chem.Biol.，1999，6，127；专利申请WO97/09311；MrkiH.P.et al.，Il Farmaco，2001，56，21)。然而，这些化合物的研发状态仍是未知的。
本发明涉及一种非肽性的和低分子量的血管紧张肽原酶抑制剂的发现。并描述了：长效作用的口腔活性的血管紧张肽原酶抑制剂在血压调节之外的指示中是有作用的，在这种血压调节指示中，可以将组织的血管紧张肽原酶-凝乳酶***活化，从而导致病理生理学改变的局部功能，例如肾、心脏和血管改型、动脉粥样硬化、和可能的再狭窄。
本发明描述非肽肾素/血管紧张肽原酶抑制剂。
本发明特别涉及通式I的新型化合物。
通式I
其中
Z、Y、X和W独立地表示氮原子或-CH-基团；至少Z、Y、X和W代表-CH-基团中的两个基团；
V表示键、-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-；
A和B独立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；
U表示芳基、杂芳基；
T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-或-COO-；
Q表示低级亚烷基、低级亚烯基；
M表示氢、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基；
L代表-R3、-COR3、-COOR3、-CONR2R3、-SO2R3、-SO2NR2R3、-COCH(芳基)2；
R1代表H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、芳基、环烷基-低级烷基；
R2和R2’独立地表示氢、低级烷基、低级烯基、环烷基、环烷基-低级烷基；
R3代表H、低级烷基、低级亚烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基-低级烷基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、杂环基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳基氧基-低级烷基，其中这些基团可以未取代或可以被羟基、-OCOR2、-COOR2、低级烷氧基、氰基、-CONR2R2’、-CO-吗啉-4-基、-CO-((4-低级烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’或低级烷基单-、双-或三取代，前提是在碳原子为sp3-杂化时，该碳原子至多与一个杂原子相连；
R4和R4’独立地表示氢、低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、-COOR2、-CONH2；
k是整数0或1；
m和n代表整数0或1，前提是在m代表整数1时，n是整数0；在n代表整数1时，m是整数0；在k代表整数0时，n代表整数0；
p为整数1、2、3或4；
r为整数1、2、3、4、5或6；
s为整数1、2、3、4或5；
t为整数1、2、3或4；
u为整数1、2或3；
v为整数2、3或4；
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和晶体形式。
在通式I的定义中——除非有另外的说明——术语“低级烷基”，在单独或与其他的基团结合时，是指含有1～7个、优选1～4个可被卤素任选取代的碳原子饱和的、直链或支链基团。低级烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。优选为甲基、乙基和异丙基。
术语“低级烷氧基”是R-O-基团，其中R为低级烷基。低级烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“低级烯基”，在单独或与其它基团结合使用时，是指包含2～7个、优选2～4个可被卤素任选取代的碳原子以及一个烯键的直链或支链基团。低级烯基的实例为乙烯基、丙烯基或丁烯基。
术语“低级炔基”，在单独或与其它基团结合使用时，是指包含2～7个、优选2～4个可被卤素任选取代的碳原子以及一个三键的直链或支链基团。低级炔基的实例为乙炔基、丙炔基或丁炔基。
术语“低级亚烷基”，在单独或与其它基团结合使用时，是指包含1～7个、优选1～4个可被卤素任选取代的碳原子直链或支链二价基团。低级亚烷基的实例为亚乙基、亚丙基或亚丁基。
术语“低级亚烯基”，在单独或与其它基团结合使用时，是指包含2～7个、优选2～4个可被卤素任选取代的碳原子以及一个烯键的直链或支链二价基团。低级亚烯基的实例为亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。
术语“低级亚烷基二氧基”是指在各个末端被一个氧原子取代的低级亚烷基。低级亚烷基二氧基的实例优选为甲二氧基和乙二氧基。
术语“低级亚烷基氧基”是指在一个末端被氧原子取代的低级亚烷基。低级亚烷基氧基的实例优选为亚甲氧基、亚乙氧基和亚丙氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯和溴。
术语“环烷基”单独或结合使用时，是指含有3～7个碳原子的饱和碳氢环***，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，并且可任选地被下述低级基团独立地单-或多取代：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级亚烯基、低级烷氧基、低级亚烷基氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、卤素、-CF3、-NR1R1’、-NR1C(O)R1’、-NR1S(O)2R1’、-C(O)NR1R1’、低级烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1’，其中R1’代表H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、芳基、环烷基-低级烷基。优选的基团是环丙基。
术语“芳基”，单独或结合使用时，涉及苯基、萘基或茚满基，优选苯基，并且优选被下述基团独立地单-或多取代：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级亚烯基或低级亚烷基从而与芳环形成五员或六员环、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、低级亚烷基氧基、羟基、羟基-低级烷基、卤素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR1R1’、-NR1R1’-低级烷基、-NR1C(O)R1’、-NR1S(O)2R1’、-C(O)NR1R1’、-NO2、低级烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1’、苯甲氧基，其中R1’具有上述相同含义。
术语“芳氧基”是指Ar-O-基团，其中Ar为芳基。低级芳氧基的实例为苯氧基。
术语“杂环基”，在单独或结合使用时，是指包含一个或两个可相同或不同的氮、氧或硫原子的饱和或不饱和(但非芳香性的)五-、六-或七-员环，并且该环可被低级烷基、羟基、低级烷氧基和卤素任选取代。如果是氮原子，则可以被COOR2取代。这种环的实例为哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，4-二氧六环基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、咪唑烷基、二氢吡唑基、吡唑烷基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基。
术语“杂芳基”在单独或结合使用时，是指包含1～4个氮原子的六员芳环；包含1～3个氮原子的苯并六员芳环；包含1个氧原子、1个氮原子或1个硫原子的五员芳环；包含1个氧原子、1个氮原子或1个硫原子的苯并五员芳环；包含1个氧原子和1个氮原子的五员芳环及其苯并衍生物；包含1个硫原子和1个氮原子或1个氧原子的五员芳环及其苯并衍生物；包含2个氮原子的五员芳环及其苯并衍生物；包含3个氮原子的五员芳环及其苯并衍生物，或四唑环。这种环***的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、茚满基、喹啉基、异喹啉基、咪唑啉基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、香豆素基、苯并噻吩基、喹唑啉基、喹喔啉基。这类环可被下述取代基所充分取代：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚烷基二氧基、低级亚烷氧基、羟基-低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR1R1’、-NR1R1’-低级烷基、-N(R1)COR1，-N(R1)SO2R1、-CONR1R1’、-NO2、低级烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1’、另一个芳基、另一个杂芳基或另一个杂环基等，其中R1’的含义如上给出。
术语“杂芳氧基”是指Het-O基团，其中Het为杂芳基。
术语“sp3-杂化”是指一个碳原子，意思是该碳原子与四个取代基生成四个键，其位置在该碳原子周围的四面体中。
术语“药学上可接受的盐”包括与无机酸或有机酸诸如盐酸或氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等所形成的对生物活体非毒性的盐，或当式I的化合物本身为酸性的化合物时，与碱金属或碱土金属等无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等所形成的盐。
本发明的化合物还包括在一个或多个位点例如氧(羟基缩合)、硫(巯基缩合)和/或氮被亚硝基化的通式I化合物。可以使用本领域已知的常规方法制备本发明的亚硝基化的化合物。例如将化合物亚硝基化的方法如美国专利的US5,380,758和US5,703,073、WO97/27749、WO98/19672、WO98/21193、WO99/00361以及Oae et al，Org.Prep.Proc.Int.，15(3)：165-198(1983)所述，这些文献所公开的内容在此全文引为参考。
通式I的化合物还可以包含两个或多个不对称碳原子，并且可以制备成光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映的消旋物的混合物、和内消旋形式及其药学上可接受的盐。
本发明包含全部这些形式。可以通过本身已知的方式，例如柱色谱法、薄层色谱法、HPLC或结晶法对混合物进行分离。
一组优选的通式I的化合物为其中Z、Y、X、W、V、U、T、Q、L和M定义如同上述通式I中的化合物定义，其中
k为1
n为0和
m为1。
另一组优选的通式I的化合物为其中Z、Y、X、W、V、U、T、Q、M、k、m和n定义如上述通式I的化合物定义，以及
L代表H、-COR3”、-COOR3”、-CONR2”R3”；
其中R2”和R3”独立地代表低级烷基、低级环烷基-低级烷基，其中低级烷基、低级环烷基-低级烷基未取代或被卤素、氰基、羟基、-OCOCH3、-CONH2、-COOH或-NH2单取代，前提是在碳原子为sp3-杂化时，该碳原子至多与一个杂原子相连。
另一组优选的通式I的化合物为其中Z、Y、X、W、V、U、L、k、m和n定义如上述通式I的化合物定义，以及
T为-CONR1-；
Q为亚甲基；
M为芳基、杂芳基。
另一组同时优选的通式I的化合物为其中V、U、T、Q、M、L、k、m和n定义如上述通式I的化合物定义，以及
Z、Y、X和W代表-CH-。
另一组优选的通式I的化合物为其中Z、Y、X、W、V、Q、T、M、L、k、m和n定义同通式I中的化合物定义，以及
U为单-、二-或三取代的苯基或杂芳基，其中取代基为卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF3。
特别优选的通式I的化合物选自下述化合物所组成的组：
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-溴-5-氟苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-氯苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-叔丁基苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2，3，6-三氟苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2，5-二氟苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-[3-(2-邻甲苯乙氧基)苯基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2，3-二氯苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-氯-5-甲基苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(3-氯苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-氯苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-叔丁基苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2，5-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-[3-(2-邻甲苯丙氧基)苯基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2，3-二氯苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-氯-5-甲基苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(3-氯苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(4-氯苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{3-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲苄基)酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{3-[4-(2-氟-3-三氟甲基苯氧基)丁氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲苄基)酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{3-[4-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)丁氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲苄基)酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{3-[4-(2-氯-6-氟-3-甲基苯氧基)丁氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲苄基)酰胺。
通式I的化合物及其药学上可接受的盐可以药物组合物的形式用作治疗药剂。这些包含至少一种通式I的化合物和常见的载体材料和辅助剂的药物组合物可特别用于与血管紧张肽原酶血管紧张素***(RAS)的调节障碍相关的病症(包括心血管疾病和肾病)的预防和治疗。这种疾病的实例为高血压、充血性心力衰竭、肺性心力衰竭、冠状动脉疾病、心功能不全、肾机能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化，和肾衰竭。它们还可被用于在气囊或支架血管成形术之后的再狭窄，以及用于治疗***功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛和青光眼。此外，它们还可被用于糖尿病并发症、血管或心脏术后并发症、器官移植后使用免疫抑制剂处理所带来的并发症、环孢子菌素处理的并发症，以及目前已知的与RAS相关的疾病的治疗和预防。
在另一个具体实例中，本发明涉及一种用于与RAS相关的疾病包括高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、心功能不全、肾功能能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、***功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病性并发症、血管或心脏术后并发症、再狭窄、器官移植后使用免疫抑制剂处理带来的并发症、以及其他目前已知的与RAS相关的疾病的预防和/或治疗的方法，该方法包括给人或动物服用一种通式I化合物。
在另一个具体实例中，本发明涉及上述定义的通式I的化合物用于治疗和/或预防与血管紧张肽原酶血管紧张素***(RAS)相关的疾病包括高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、心功能不全、肾功能能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、***功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病性并发症、血管或心脏术后并发症、再狭窄、器官移植后使用免疫抑制剂处理带来并发症、以及其他已知的与RAS相关的疾病的用途。
此外，本发明还涉及上述定义的化合物用于制备用于治疗和/或预防与RAS相关的疾病，例如高血压、冠状动脉疾病、心功能不全、肾机能不全、肾和心肌缺血、和肾衰竭的药物的用途。
式I化合物还可被用于与一种或多种其他的药理学活性物质混合使用，包括血管紧张肽原酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗体、内皮素受体拮抗体、血管扩张剂、钙拮抗剂、钾活化剂、利尿剂的、感神经阻滞剂、β-肾上腺素能拮抗剂、α-肾上腺素能拮抗剂和中性肽链内切酶抑制剂组合使用，以治疗上述疾病。
所有形式的导致一个包含在上述通式I中的活性组分的前药也包括在本发明中。
可以通过下述实施例中所描述的方法或类似方法制造通式I的化合物。
前体的制备：
前体是指被制备成关键中间体和/或晶胞并同时适合于进行进一步转化的化合物。
如方案1所述，双环壬酮A由(4-苄基-6-乙氧羰基甲基-1-甲基哌嗪-2-基)乙酸乙酯制备(专利申请WO92/05174)。衍生物A还可能以烯醇式存在。为了让在具有芳基溴的双环壬酮A的7-位上偶联，可以制备乙烯基三氟甲磺酸酯衍化物B。
                              方案1
Figure A20048001124000181
然后可以使用Negishi偶联使化合物B转化为C型化合物(方案2)，尽管Rb代表一个侧链前体，通过一种或几种简单的化学转换适用于构造V-U-链。Rb-取代基可以在合成过程中修饰。在用保护基处理后得到D型化合物，L1-取代基可以放在适当的位置上(E型化合物)，然而L1如通式I所定义代表取代基L，或该取代基的一种前体。酯官能团可以被皂化得到F型化合物。与酰胺偶联后可以得到如G型前体。
                              方案2
Figure A20048001124000191
可以使用专利申请WO03/093267中化学描述来制造通式I所述的其他类型化合物。
另外杂环体系可以根据类似化合物的现有文献来制备。例如吡啶衍生物H可以从2，6-二溴吡啶制备，其中Ra是一种取代基，其可以容易地被转变为如式(I)所述的链U-V(方案3；Bitman，R.，et al.；J.Org.Chem.，2000，65，7634)。吡啶J可以通过在4-溴吡啶上加入格氏试剂然后氧化制得(参见Comins，D.；etal.；J.Org.Chem.，1985，50，4410)。K型化合物可以从已知的3，5-二溴吡啶制备。最后L型吡啶可以从市场上可买到的2-(吡啶-4-基)-乙醇，根据文献所述类似化合物制备(Taylor，S.L.；et.al.；J.Org.Chem.，1983，48，4156)。
                               方案3
M型吡啶的衍生物可以根据文献制备(Scheme 4，Newkome，G.R.；et al.；J.Am.Chem.Soc.，1975，97，3232)。通过还原已知的(4-溴吡啶-2-基氧)乙酸可以制得化合物N。根据Harrowven，D.C.；et al.；Tetrahedron，2001，57，4447，可以从3，5-二溴吡啶制备O型化合物。同样通过还原已知的(2-溴吡啶-4-基)乙酸可以制得化合物P(Den Hertog，H.J.；et al.；Chem.Pharm.Bull.，1975，23，3008)。
                                 方案4
Figure A20048001124000211
还原已知的(4-溴嘧啶-2-基)乙酸甲酯(Brown，D.J.；et al.；AustralianJ.Chem.，1978，31，649)可以制得想要的嘧啶中间体Q(方案5)。同样，通过钯-催化偶联可以将2，4-二溴嘧啶转化为R型化合物(参见Gronowitz，S.；etal.；Chem.Scripta，1986，26，305)。同样，可以从6-烷基-1H-嘧啶基-4-酮制备S型化合物。
                                  方案5
Figure A20048001124000221
将2，4-二溴嘧啶和双环壬酮B用钯催化偶联可以制得T型中间体，其可以被制备成U型中间体(方案6)。在若干步骤中将6-氯吡嗪-2-基胺制备成V型吡嗪(参见Ghosh，A.K.；et al.；J.Med.Chem.，1993，36，2300 or Jovanovic，M.V.，Heterocycles，1983，20，2011，or Hartman，G.D.；et al.；J.HeteroclyclicChem.；1983，20，1089)。根据标准方法可以制备W型嘧啶。最后可以从4，6-二氯嘧啶制备X型化合物。
                            方案6
Figure A20048001124000231
如方案7所述可以制备哒嗪基衍生物。例如已知的2-哒嗪-3-基乙醇Y(Rodriguez，L.；et al.；Synlett，1990，227)按照已知的化学(Sauer，J.；et al.；Tetrahedron，1998，54，4297)可以被制备成哒嗪基衍生物Z。已知的6-溴-哒嗪-4-碳酸乙酯AA(Dulayyi，A.；et al.；Tetrahedron，1998，54，12897；Barlin，G.B.；et al.；Australian J.Chem.，1977，30，2319)可以烷基化，然后还原成具有目标Ra-取代基AB衍生物。同时，已知的化合物AC(Brundish，D.E.；et al.；J.Labelled Compoundsand Radiopharmaceuticals，1988，25，1371)可以转化衍生物为AD，其可以还原为哒嗪基衍生物AE。通过水解可以制得衍生物AF，最终使用邻位烷基化得到目标中间体AG。
                                方案7
Figure A20048001124000241
最终化合物的制备
使用Mitsunobu反应条件，将前体G转换成对应芳香基醚(方案8)。去保护后得到最终化合物。
                            方案8
Figure A20048001124000251
式I化合物及其药学上可接受的酸加成盐可以例如肠道给药、非肠道给药、或局部给药的药物制剂的形式用作药剂。这些药剂可以是：经口给药的(例如片剂、糖衣片、糖锭剂、硬胶囊或软胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式)、经鼻给药的(例如鼻内喷雾剂的形式)、直肠给药的(例如栓剂形式)、非肠道给药的(例如注射溶液或浸剂溶液形式)、或局部给药的(例如以膏剂、乳膏或油类形式)。
可以本领域熟练技术人员熟知的方式来制造药物制剂，即将所述的式I化合物及其药学上可接受的酸加成盐，任选地与其他有治疗价值的物质混合，与适当的、非毒性、惰性、治疗上相容的固体或液体载体材料，以及如果需要，常见的药品辅助剂，制成一种盖仑制剂服用形式。
适当的载体材料不仅可以是无机载体材料，也可以是有机载体材料。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可被用作例如片剂、糖衣片剂、糖锭剂、和硬胶囊的载体材料。用于软胶囊的适当的载体材料为例如植物油、蜡脂肪以及半固体和液体多元醇(取决于活性成分的性质，然而，在软胶囊中并不需要载体)。用于该制造的溶液和糖浆适当的载体材料为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等等。用于注射液的适当的载体材料为例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓剂的适当的载体材料为例如天然或硬化油类、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。用于局部给药的制剂适当的载体材料为甘油酯、半合成和合成物甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可以考虑将常见的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、气味改善剂、用于改变渗透压力的盐、缓冲剂、增溶剂、着色剂和掩蔽剂以及抗氧化剂作为药品辅助剂。
式I化合物的剂量可以在很大范围内变化并取决于所控制的疾病、患者的年龄和个体情况以及给药模式，并且在各个具体情形中应适应于个体的要求。对于成年患者而言，可接受的日剂量为约1mg～约1000mg，特别优选为约50mg～约500mg。
药品制剂适合包含大约1～500mg，优选5～200mg的式I化合物。
下述实施例用于更具体地说明本发明。但是，这些实施例并非是对本发明的范围的任何限制。
实施例
概述
化合物至少是通过LC-MS和1H-NMR表征的：在这里仅给出LC-MS数据。
缩写
AcCl                   乙酰氯
ACE                    血管紧张肽转化酶
AcOH                   乙酸
Ang                    血管紧张素
aq.                    水溶液
Bn                     苯甲基
Boc                    叔丁氧基羰基
BSA                    牛血清白蛋白
BuLi                   正丁基锂
DIPEA                  异丙基乙胺
DMAP                   4-N，N-二甲基氨基吡啶
DMSO                   二甲基亚砜
EDCHCl                 乙基-N，N-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐
EIA                    酶免疫测定
eq.                    当量
Et                       乙基
EtOAc                    乙酸乙酯
FC                       快速闪蒸色谱
HOBt                     羟基苯并***
MeOH                     甲醇
org.                     有机
PG                       保护基
Ph                       苯基
RAS                      血管紧张肽原酶血管紧张素***
RP18                     反相色谱柱，使用C18烃填充
Rt                       室温
sol.                     溶液
TBAF                     四丁基氟化铵
TBDMS                    叔丁基二甲基甲硅烷基
tBuOK                    叔丁醇钾
Tf                       三氟甲磺酰基
TFA                      三氟乙酸
THF                      四氢呋喃
TLC                      薄层色谱
TMAD                     N，N，N’，N’-四甲基偶氮二羧酰胺
前体的制备
[4-(3-溴苯氧基)丁氧基]-叔丁基二甲基硅烷
在85℃下，3-溴苯酚(10.0g，56.6mmol)、KI(50mg)和K2CO3(12.5g，90.6mmol)在DMF(100mL)中搅拌30分钟。加入4-溴丁醇(8.75g，57.2mmol)并在85℃下搅拌混合物16小时。再次加入4-溴丁醇(8.75g，57.2mmol)并在85℃下搅拌混合物过夜。混合物倒在冰水混合物(500mL)中并用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物，用1M NaOH水溶液洗涤，MgSO4干燥、过滤，并在减压条件除去溶剂。通过FC纯化得到4-(3-溴苯氧基)-丁烷-1-醇(4.66g，34％)。
将该化合物溶于DMF(75mL)中，并加入咪唑(3.27g，47.5mmol)，然后加入TBDMS-Cl(3.02g，19.0mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。将混合物倒在含有NaHCO3(0.5g)的水(125mL)溶液中。反应混合物用Et2O(2×)萃取。合并的有机萃取物，用MgSO4干燥、过滤，并在减压条件除去溶剂。通过FC纯化得到标题化合物(6.78g，定量产率)。
(消旋)-(1R*，5S*)-9-甲基-7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3，6-二羧酸3-叔丁基6-乙基酯(A)
将(4-苄基-6-乙氧基羰基甲基-1-甲基-哌嗪-2-基)乙酸乙酯(专利WO92/05174)(71.0g，0.196mol)溶于甲醇(400mL)。加入TFA(77.8mL，1.02mol)并用氮气冲洗烧瓶。加入Pd/C(10％，50％水分，3.6g)。关闭该烧瓶并用氢气冲洗(3×)。一天后，用硅藻土过滤混合物并用甲醇洗涤。在减压条件除去溶剂，并在高真空度条件下干燥泡沫状残留物(92.7g)。将tBuOK(117.2g，104mol)在甲苯(3.07L)的溶液加热至回流。将前面得到的粗哌嗪溶液在超过50分钟的条件下滴加溶于THF(300mL)。搅拌该黑色混合物10多分钟，让其冷却至室温。冷却该混合物至0℃并加入AcOH(36.6mL，0.635mol)。在减压条件除去溶剂。粗产物悬浮在CH2Cl2(400mL)并冷却至0℃。加入DIPEA(19.1mL，112mmol)。滴加将Boc2O(24.3g，113mmol)在CH2Cl2(200mL)的溶液。混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。用10％Na2CO3的水溶液洗涤混合物(2x)。在MgSO4上干燥有机萃取物、过滤，并在减压条件除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷1∶1→EtOAc)纯化残渣。得到油状的标题化合物(24.5g，38％)。Rf＝0.05(EtOAc/庚烷1∶1)或0.56(甲醇/CH2Cl2 1∶9)。LC-MS：Rt＝2.94，ES+：325.19。
(消旋)-(1R*，5S*)-9-甲基-7-三氟甲基磺酰氧基-3，9-二氮杂双环-[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-叔丁基酯6-乙酯(B)
将双环壬酮A(2.22g，6.80mmol)在THF(50mL)的溶液冷却至0℃，加入NaH(在矿物油中，约60％，326mg，约8.2mmol)。观察有气体放出。20分钟后，加入Tf2NPh(3.22g，9.00mmol)。10分钟以后，移去冰浴。3小时后，该混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤(1x)。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷3∶1→EtOAc)纯化得到油状的标题化合物(2.50g，80％)。Rf＝0.15(EtOAc/庚烷1∶1)。LC-MS：Rt＝4.73，ES+：458.95。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{3-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]苯基}-9-甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-叔丁基酯6-乙酯(Cl)
在-78℃下，将BuLi(在己烷中，浓度1.6M，8.52mL，13.6mmol)加入到[2-(3-溴苯基)乙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(4.28g，13.6mmol，通过2-(3-溴苯基)乙醇硅烷化制备得到)在THF(60mL)溶液中。在该温度下搅拌30分钟，并加入ZnCl2(在THF中，浓度1M，在160℃下干燥ZnCl23小时制得，并且THF，15.9mL，15.9mmol)。让混合物冷却至室温，并加入双环壬酮B(2.50g，5.45mmol)在THF(15mL)的溶液，然后加入Pd(PPh3)4(147mg，0.13mmol)。混合物加热至40℃并在该温度下搅拌30分钟。让混合物冷却至室温，加入1M HCl(2mL)。该混合物用EtOAc稀释并用1M NaOH(1x)溶液洗涤。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(甲醇/CH2Cl210∶490→15∶485→20∶480→25∶475→50∶450)纯化得到标题化合物(2.41g，80％)。LC-MS：Rt＝5.02，ES+：545.31。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{3-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙基]苯基}-9-甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-叔丁基酯6-乙酯(C2)
在-78℃下，将BuLi(在己烷中，浓度1.6M，10.22mL，16.4mmol)加入到[2-(3-溴苯基)丙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(4.95g，16.3mmol，通过2-(3-溴苯基)丙醇硅烷化制备得到，P.Beak，et al.，J.Org.Chem.，1989，54，5574)在THF(60mL)的溶液中。混合物在该温度下搅拌30分钟，并加入ZnCl2(在THF中，浓度1M，在160℃下干燥ZnCl23小时制得，并且THF，19.0mL，19.0mmol)。让混合物冷却至室温，并加入双环壬酮B(3.00g，6.54mmol)在THF(15mL)的溶液，然后加入Pd(PPh3)4(189mg，0.16mmol)。混合物加热至40℃并在该温度下搅拌30分钟。让混合物冷却至室温，加入1M HCl(2mL)。该混合物用EtOAc稀释并用1M NaOH溶液洗涤(1x)。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(甲醇/CH2Cl210∶490→15∶485→20∶480→25∶475→50∶450)纯化得到标题化合物(2.74g，75％)。LC-MS：Rt＝5.10，ES+：559.32。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{3-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙氧基]苯基}-9-甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-叔丁基酯6-乙酯(C3)
在-78℃下，将BuLi(在己烷中，浓度1.6M，19.2mL，30.7mmol)加入到[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(9.40g，28.4mmol，Morita，C.；et al.，Heterocycles，2000，52，1163)在THF(55mL)的溶液中。混合物在该温度下搅拌30分钟，并加入ZnCl2(在THF中，浓度1M，在160℃下干燥ZnCl23小时制得，并且THF，35.5mL，35.5mmol)。让混合物冷却至室温，并加入双环壬酮B(10.8g，23.6mmol)在THF(20mL)的溶液，然后加入Pd(PPh3)4(0.70g，0.59mmol)。混合物加热至40℃并在该温度下搅拌30分钟。让混合物冷却至室温，加入1M HCl(2mL)。该混合物用EtOAc稀释并用1M NaOH溶液洗涤(1x)。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(甲醇/CH2Cl210∶490→15∶485→20∶480→25∶475→50∶450)纯化得到标题化合物(11.7g，89％)。LC-MS：Rt＝0.98，ES+：561.10。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{3-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁氧基]苯基}-9-甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-叔丁基酯6-乙酯(C4)
在-78℃下，将BuLi(在己烷中，浓度1.6M，12.75mL，20.4mmol.0)加入到[4-(3-溴苯氧基)丁氧基]-叔丁基二甲基硅烷(6.78g，18.8mmol)在THF(100mL)的溶液中。混合物在该温度下搅拌30分钟，并加入ZnCl2(在THF中，浓度1M，在160℃下干燥ZnCl23小时制得，并且THF，23.6mL，23.6mmol)。让混合物冷却至室温，并加入双环壬酮B(7.2g，15.7mmol)在THF(20mL)的溶液，然后加入Pd(PPh3)4(0.468g，0.393mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。让混合物冷却至室温，加入1M HCl(2mL)。该混合物用EtOAc稀释并用1M NaOH溶液洗涤(1x)。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(甲醇/CH2Cl210∶490→15∶485→20∶480→25∶475→50∶450)纯化得到标题化合物(2.60g，28％)。LC-MS：Rt＝1.02，ES+：589.10。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{3-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3-叔丁基酯6-乙酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基)酯(D1)
加热双环壬酮C1(2.3g，4.22mmol)和β，β，β-三氯-叔丁基氯甲酸酯(10.4g，43.3mmol)在CH2ClCH2Cl(40mL)的溶液至回流3小时。让该混合物冷却至室温，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷1∶9→1∶4→2∶3)纯化残渣得到标题化合物(2.73g，88％)。LC-MS：Rt＝8.00min。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{3-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3-叔丁基酯6-乙酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基)酯(D2)
加热双环壬酮C2(2.74g，4.90mmol)和β，β，β-三氯-叔丁基氯甲酸酯(11.76g，49.0mmol)在CH2ClCH2Cl(50mL)的溶液至回流3小时。让该混合物冷却至室温，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷1∶9→1∶4→2∶3)纯化残渣得到标题化合物(3.01g，85％)。LC-MS：Rt＝8.05min。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-[3-(2-羟乙氧基)苯基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二叔丁基酯6-乙酯(D3)
向双环壬酮C3(11.65g，20.8mmol)在1，2-二氯乙烷(180mL)的溶液中加入NaHCO3(17.4g，208mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(22.4mL，208mmol)。加热该溶液至回流。4.5小时后，让该混合物冷却至室温，并在减压条件下除去溶剂。加入MeOH(180ml)。混合物在室温下搅拌30分钟，并在减压条件下除去溶剂。残渣溶解在CH2Cl2(220mL)中，加入DIPEA(17.8mL，104mmol)，并将该混合物冷却至0℃。加入Boc2O(13.6g，62.4mmol)，并在室温下搅拌2小时。用1M HCl的水溶液(1x)、然后用饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤混合物。在MgSO4上干燥有机萃取物、过滤，并在减压条件除去溶剂。通过FC纯化残渣得到标题化合物(9.57g，87％)。LC-MS：Rt＝1.02min，ES+：477.02。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-[3-(4-羟丁氧基)苯基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二叔丁基酯6-乙酯(D4)
向双环壬酮C4(2.60g，4.41mmol)在1，2-二氯乙烷(30mL)的溶液中加入NaHCO3(3.74g，44.2mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(4.85mL，44.2mmol)。加热该溶液至回流。3小时后，让该反应混合物冷却至室温，并在减压条件下除去溶剂。加入MeOH(30mL)。并在室温下搅拌该混合物30分钟，并在减压条件下除去溶剂。残渣溶解在CH2Cl2(50mL)中，加入DIPEA(3.75mL，22.1mmol)，并将该混合物冷却至0℃。加入Boc2O(2.95g，13.2mmol)，并在室温下搅拌该混合物2小时。用1M HCl的水溶液(1x)、然后用饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤混合物。在MgSO4上干燥有机萃取物、过滤，并在减压条件除去溶剂。通过FC纯化残渣得到标题化合物(1.71g，69％)。LC-MS：Rt＝1.05min，ES+：505.08。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-[3-(2-羟乙基)苯基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸6-乙酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基)酯(E1)
在0℃下，向双环壬酮D1(2.73g，3.72mmol)在1，2-二氯乙烷(30mL)的溶液中加入HCl(在二氧杂环己环中，浓度4M，30mL)。在0℃下搅拌该混合物20分钟，然后在室温下2.5小时。在减压条件下除去溶剂，并在高真空度条件下干燥残渣。冷却在THF(15mL)中该残渣、DMAP(23mg，0.19mmol)和DIPEA(2.54mL，15.3mmol)的混合物至-78℃。慢慢加入AcCl(0.29mL，3.70mmol)。搅拌混合物30分钟，加入MeOH(2mL)。让混合物加热至室温并用EtOAc稀释，用1M HCl的水溶液(2x)、然后用饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。在MgSO4上干燥有机萃取物、过滤，并在减压条件除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷1∶1→EtOAc→EtOAc/MeOH 1∶9)纯化残渣得到标题化合物(1.25g，60％)。LC-MS：Rt＝6.62。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰-7-[3-(2-羟丙基)苯基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸6-乙酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基)酯(E2)
在0℃下，向双环壬酮D2(3.01g，4.02mmol)在1，2-二氯乙烷(30mL)的溶液中加入HCl(在二氧己环中，浓度4M，30mL)。在0℃下搅拌该混合物20分钟，然后在室温下2.5小时。在减压条件下除去溶剂，并在高真空度条件下干燥残渣。冷却在THF(20mL)中该残渣、DMAP(25mg，0.20mmol)和DIPEA(2.75mL，16mmol)的混合物至-78℃。慢慢加入AcCl(0.31mL，4.10mmol)。搅拌混合物30分钟，加入MeOH(2mL)。让混合物加热至室温并用EtOAc稀释，用1M HCl的水溶液(2x)、然后用饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。在MgSO4上干燥有机萃取物、过滤，并在减压条件除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷1∶1→EtOAc→EtOAc/MeOH 1∶9)纯化残渣得到标题化合物(1.56g，69％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰-7-[3-(2-羟乙基)苯基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基)酯(F1)
在80℃下，搅拌在EtOH(56mL)中的双环壬酮E1(1.25g，2.22mmol)溶液和1M NaOH(56mL)水溶液的混合物2.5小时。让混合物冷却至室温并用1M HCl水溶液酸化。用EtOAc(3x)萃取该混合物，在MgSO4上干燥有机萃取物、过滤，并在减压条件除去溶剂。通过FC(EtOAc→MeOH EtOAcl∶19→1∶9)纯化粗品得到标题化合物(360mg，35％)。LC-MS：Rt＝4.66，MS-：530.82。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰-7-[3-(2-羟丙基)苯基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基)酯(F2)
在80℃下，搅拌在EtOH(70mL)中的双环壬酮E2(1.56g，2.70mmol)溶液和1M NaOH(70mL)水溶液的混合物2.5小时。让混合物冷却至室温并用1M HCl水溶液酸化。用EtOAc(3x)萃取该混合物，在MgSO4上干燥有机萃取物、过滤，并在减压条件除去溶剂。通过FC(EtOAc→MeOH EtOAcl∶19→1∶9)纯化粗品得到标题化合物(1.18g，80％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰-7-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙氧基苯基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二叔丁基酯(F3)
在80℃下，搅拌在EtOH(210mL)中的双环壬酮D3(6.27g，11.8mmol)溶液和1M NaOH(90mL)水溶液的混合物5.5小时。让混合物冷却至室温并用1M HCl水溶液酸化。用EtOAc(3x)萃取该混合物，在MgSO4上干燥有机萃取物、过滤，并在减压条件除去溶剂。将粗化合物(5.21g，10.4mmol)、咪唑(2.12g，31.2mmol)和TBDMS-Cl(3.45g，22.9mmol)溶于DMF(50mL)中，在室温下搅拌过夜。加入NH4Cl水溶液并用己烷(3x)萃取混合物。在MgSO4上干燥合并的有机萃取物、过滤，并在减压条件除去溶剂。将粗产物和K2CO3(0.6g)溶于THF(30mL)的混合物、甲醇(10mL)和H2O(10mL)在室温下搅拌3小时。加入NH4Cl饱和水溶液并用Et2O萃取混合物(3x)。在MgSO4上干燥合并的有机萃取物、过滤，并在减压条件除去溶剂。得到标题化合物(6.21g，85％)可以使用而无需进一步纯化。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{3-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二叔丁基酯(F4)
在80℃下，搅拌在EtOH(35mL)中的双环壬酮D4(1.71g，3.05mmol)溶液和1M NaOH(15mL)水溶液的混合物4小时。让混合物冷却至室温并用1M HCl水溶液酸化。用EtOAc(3x)萃取该混合物，在MgSO4上干燥有机萃取物、过滤，并在减压条件除去溶剂。将粗化合物(1.65g，3.05mmol)、咪唑(0.85g，12.4mmol)和TBDMS-Cl(2.50g，7.7mmol)溶于DMF(35mL)中，在室温下搅拌过夜。加入NH4Cl饱和水溶液并用己烷(3x)萃取混合物。在MgSO4上干燥合并的有机萃取物、过滤，并在减压条件除去溶剂。将粗产物和K2CO3(0.6g)溶于THF(30mL)的混合物、甲醇(10mL)和H2O(10mL)在室温下搅拌3小时。加入NH4Cl饱和水溶液并用Et2O萃取混合物(3x)。在MgSO4上干燥合并的有机萃取物、过滤，并在减压条件除去溶剂。得到标题化合物(1.79g，87％)可以使用而无需进一步纯化。LC-MS：Rt＝1.35，ES+：783.31。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰-7-[3-(2-羟乙基)苯基]-6-(甲基-苯乙基氨甲酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-9-羧酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(G1)
在CHCl3(10mL)中搅拌双环壬酮F1(360mg，0.67mmol)、甲基苯乙基胺(0.28mL，2.01mmol)、DMAP(20mg，0.17mmol)、DIPEA(0.74mL，4.30mmol)、HOBt(22mg，0.16mmol)和EDC·HCl(310mg，1.68mmol)的混合物3天。让混合物用CH2Cl2稀释，用1M HCl的水溶液(2x)、然后用饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。在MgSO4上干燥有机萃取物、过滤，并在减压条件除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷1∶4→1∶1→4∶1→EtOAc→MeOH/EtOAc 1∶19→90∶10)纯化得到标题化合物(350mg，80％)。LC-MS：Rt＝5.37，ES+：650.19。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰-7-[3-(2-苯丙基)苯基]-6-(甲基-苯乙基氨甲酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-9-羧酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(G2)
在CHCl3(20mL)中搅拌双环壬酮F2(790mg，1.44mmol)、甲基苯乙基胺(0.63mL，4.33mmol)、DMAP(44mg，0.36mmol)、DIPEA(0.99mL，5.94mmol)、HOBt(48mg，0.36mmol)和EDC·HCl(690mg，3.60mmol)的混合物3天。让混合物用CH2Cl2稀释，用1M HCl的水溶液(2x)、然后用饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。在MgSO4上干燥有机萃取物、过滤，并在减压条件除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷1∶4→1∶1→4∶1→EtOAc→MeOH/EtOAc 1∶19→90∶10)纯化得到标题化合物(750mg，78％)。LC-MS：Rt＝5.43，ES+：664.13。
(消旋)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲苄基)氨甲酰基]-7-[3-(2-羟乙氧基)苯基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二叔丁基酯(G3)
在室温下，将(1-氯-2-甲基丙烯基)二甲胺(1.50mL，11.6mmol)加入到化合物F3(6.5g，10.5mmol)在CH2Cl2(100mL)的溶液中。搅拌混合物20分钟。加入环丙基-(3-甲氧基-2-甲苄基)胺(从3-甲氧基-2-甲基苯甲醛和环丙胺还原胺化制备得到，Comins，D.L.；Brown，J.D.，J.Org.Chem.，1989，54，3730，2.01g，10.5mmol)和DIPEA(11.0mL，31.5mmol)。搅拌混合物35分钟，加入10％柠檬酸水溶液。分离液相，有机相用10％的柠檬酸水溶液洗涤。合并的水相用CH2Cl2萃取。在MgSO4上干燥合并的有机萃取物、过滤，并在减压条件除去溶剂。将粗标题化合物(8.30g，10.5mmol)溶于FTHF(170mL)并加入TBAF(3.70g，11.5mmol)。搅拌混合物25分钟。在减压条件除去溶剂，用EtOAc稀释残渣。混合物用水和盐水洗涤。在MgSO4上干燥有机萃取物、过滤，并在减压条件除去溶剂。用FC纯化残渣得到标题化合物(4.69g，66％)。LC-MS：Rt＝1.07，ES+：678.32。
(消旋)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲苄基)氨甲酰基]-7-[3-(4-羟丁氧基)苯基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二叔丁基酯(G4)
在室温下，将(1-氯-2-甲基丙烯基)二甲胺(0.42mL，3.04mmol)加入到化合物F4(1.79g，2.76mmol)在CH2Cl2(50mL)的溶液中。搅拌混合物30分钟。加入环丙基-(3-甲氧基-2-甲苄基)胺(从3-甲氧基-2-甲基苯甲醛和环丙胺还原胺化制备得到，Comins，D.L.；Brown，J.D.，J.Org.Chem.，1989，54，3730，0.53g，2.76mmol)和DIPEA(1.44mL，8.30mmol)。搅拌混合物1小时，加入10％柠檬酸水溶液。分离液相，有机相用10％的柠檬酸水溶液洗涤。合并的水相用CH2Cl2萃取。在MgSO4上干燥合并的有机萃取物、过滤，并在减压条件除去溶剂。将粗标题化合物(2.29g)溶于THF(50mL)并加入TBAF(1.82g，5.58mmol)。搅拌混合物2小时。在减压条件除去溶剂，用EtOAc稀释残渣。混合物用水和盐水洗涤。在MgSO4上干燥有机萃取物、过滤，并在减压条件除去溶剂。用FC纯化残渣得到标题化合物(1.22g，62％)。LC-MS：Rt＝1.09，ES+：706.28。
最终混合物的制备
制备芳香醚(Mitsunobu反应)的一般步骤A
将前体(0.05mmol)溶解或悬浮在甲苯(1.00mL)中。加入苯酚衍生物(0.075mmol)的甲苯(0.50mL)溶液。加入TMAD(0.075mmol)的甲苯(0.50mL)溶液，之后加入三丁基膦(0.15mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后在60℃下搅拌2小时。如果必要有时加入第二份三丁基膦并搅拌过夜。有时，THF作为溶解反应物的助溶剂是必要的。让反应混合物冷却至室温，然后加入水。用EtOAc萃取混合物，并在减压条件下蒸发有机萃取物。
切断2，2，2-三氯-1，1-二甲基氨基甲酸乙酯保护基的一般步骤(B)：
从另一个一般步骤得到的粗品溶于THF/AcOH(1∶0.1)，并用锌(20eq.)处理。搅拌悬浮物5小时后用硅藻土过滤，用EtOAc洗涤滤液。在减压条件下蒸发滤液，用HPLC纯化残渣。
实施例：
实施例1
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-氯苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙酰胺甲酸盐
根据一般步骤A和B，从化合物G1和2-氯苯酚起始。LC-MS：Rt＝0.83min，ES+＝558.11。
实施例2
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-叔丁基苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙酰胺甲酸盐
根据一般步骤A和B，从化合物G1和2-叔丁苯酚起始。LC-MS：Rt＝0.93min，ES+＝580.20。
实施例3
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2，3，6-三氟苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙酰胺甲酸盐
根据一般步骤A和B，从化合物G1和2，3，6-三氟苯酚起始。LC-MS：Rt＝0.82min，ES+＝578.11。
实施例4
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2，5-二氟苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙酰胺甲酸盐
根据一般步骤A和B，从化合物G1和2，5-二氟苯酚起始。LC-MS：Rt＝0.81min，ES+＝560.11。
实施例5
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-[3-(2-邻甲苯乙基)苯基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙酰胺甲酸盐
根据一般步骤A和B，从化合物G1和2-甲基苯酚起始。LC-MS：Rt＝0.84min，ES+＝538.15。
实施例6
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2，3-二氯苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙酰胺甲酸盐
根据一般步骤A和B，从化合物G1和2，3-二氯苯酚起始。LC-MS：Rt＝0.87min，ES+＝592.06。
实施例7
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-氯-5-甲基苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙酰胺甲酸盐
根据一般步骤A和B，从化合物G1和2-氯-5-甲基苯酚起始。LC-MS：Rt＝0.87min，ES+＝572.11。
实施例8
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(3-氯苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙酰胺甲酸盐
根据一般步骤A和B，从化合物G1和3-氯苯酚起始。LC-MS：Rt＝0.85min，ES+＝558.11。
实施例9
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-溴-5-氟苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙酰胺甲酸盐
根据一般步骤A和B，从化合物G1和2-溴-5-氟苯酚起始。
实施例10
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧碳酸甲基苯乙酰胺甲酸盐
根据一般步骤A和B，从化合物G2和2-溴-5-氟苯酚起始。LC-MS：Rt＝0.89min，ES+＝636.03。
实施例11
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-氯苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙酰胺甲酸盐
根据一般步骤A和B，从化合物G2和2-氯苯酚起始。LC-MS：Rt＝0.86min，ES+＝572.10。
实施例12
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-叔丁基苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙酰胺甲酸盐
根据一般步骤A和B，从化合物G2和2-叔丁基苯酚起始。LC-MS：Rt＝0.97min，ES+＝594.23。
实施例13
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙酰胺甲酸盐
根据一般步骤A和B，从化合物G2和2，3，6-三氟苯酚起始。LC-MS：Rt＝0.85min，ES+＝592.13。
实施例14
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2，5-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙酰胺甲酸盐
根据一般步骤A和B，从化合物G2和2，5-二氟苯酚起始。LC-MS：Rt＝0.84min，ES+＝574.14。
实施例15
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-[3-(2-邻甲苯丙氧基)苯基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙酰胺甲酸盐
根据一般步骤A和B，从化合物G2(50mg)和2-甲基苯酚起始。LC-MS：Rt＝0.88min，ES+＝552.17。
实施例16
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2，3-二氯苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙酰胺甲酸盐
根据一般步骤A和B，从化合物G2和2，3-二氯苯酚起始。LC-MS：Rt＝0.91min，ES+＝606.08。
实施例17
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-氯-5-甲基苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙酰胺甲酸盐
根据一般步骤A和B，从化合物G2和2-氯-5-甲基苯酚起始。LC-MS：Rt＝0.90min，ES+＝586.12。
实施例18
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(3-氯苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙酰胺甲酸盐
根据一般步骤A和B，从化合物X2(50mg)和3-氯苯酚起始。LC-MS：Rt＝0.88min，ES+＝572.12。
实施例19
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(4-氯苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙酰胺甲酸盐
根据一般步骤A和B，从化合物G2和4-氯苯酚起始。LC-MS：Rt＝0.88min，ES+＝572.11。
实施例20
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{3-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲苄基)酰胺
根据一般步骤A和B，从化合物G3和2，6-二氯-4-甲基苯酚起始。LC-MS： Rt＝0.88min，ES+＝572.11。
实施例21
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{3-[4-(2-氟-3-三氟甲基苯氧基)丁氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲苄基)酰胺
根据一般步骤A和B，从化合物G4和2-氟-3-三氟甲基苯酚起始。LC-MS： Rt＝0.88min，ES+＝572.11。
实施例22
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{3-[4-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)丁氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲苄基)酰胺
根据一般步骤A和B，从化合物G4和2，6-二氯-4-甲基甲基苯酚起始。LC-MS：Rt＝0.88min，ES+＝572.11。
实施例23
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{3-[4-(2-氯-6-氟-3-甲基苯氧基)丁氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲苄基)酰胺甲酸盐
根据一般步骤A和B，从化合物G4和2-氯-6-氟-3-甲基苯酚起始。LC-MS： Rt＝0.88min，ES+＝572.11。
进行下述试验以便测定通式I的化合物及其盐的活性。
通过本发明的化合物对人重组血管紧张肽原酶的抑制
在384管聚丙烯板(Nunc)中实施体外酶试验。试验缓冲剂由包含1mM EDTA和0.1％BSA的10mM PBS(Gibco BRL)BSA组成。孵化液由50μL每管的酶混合物和2.5μL的溶于DMSO血管紧张肽原酶抑制剂组成。酶混合物是在4℃下预混和的并且包括下述组分：
·人重组血管紧张肽原酶(0.16ng/mL)
·合成人血管紧张素(1-14)(0.5μM)
·羟基喹啉硫酸酯(1mM)
将该混合物在37℃下孵化3小时。
通过在384孔板(Nunc)进行酶免疫测定(EIA)检测累积的AngI，以测定酶活性及其抑制。将5μL孵化物或标准品转移到免疫板中，其中在该免疫板上预先涂布有AngI和牛血清清蛋白的共价配合物(AngI-BSA)。加入溶于包含0.01％聚山梨酸酯(Tween)20的上述试验缓冲液的75μL AngI-抗体，并且在4℃下培育初步孵化一整夜。使用包含0.01％聚山梨酸酯20的PBS洗涤孵化板3次，然后使用抗兔-过氧化物酶偶联抗体(WA934，Amersham)在室温下孵化2小时。在水洗3次后，加入过氧化物酶基质ABTS(2.2’-连氮基-二-(3-乙基-苯并噻唑啉磺酸酯)，并在室温下将该板孵化60分钟。使用pH为4.3的0.1M柠檬酸终止反应后，在微板读数器中在405nm下评价该孵化板。计算每个集中点的抑制百分比并且测定在酶活性被抑制50％(IC50)时的血管紧张肽原酶抑制的浓度。所测定的所有混合物的IC50-值都低于10μM。

Claims (11)

1.通式I的化合物
Figure A2004800112400002C1
通式I
其中
Z、Y、X和W独立地表示氮原子或-CH-基团；至少Z、Y、X和W代表-CH-基团中的两个基团；
V表示键、-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、或-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-；
A和B独立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；
U表示芳基、杂芳基；
T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-或-COO-；
Q表示低级亚烷基、低级亚烯基；
M表示氢、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基；
L代表-R3、-COR3、-COOR3、-CONR2R3、-SO2R3、-SO2NR2R3、-COCH(芳基)2；
R1代表H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、芳基、环烷基-低级烷基；
R2和R2’独立地表示氢、低级烷基、低级烯基、环烷基、环烷基-低级烷基；
R3代表H、低级烷基、低级亚烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基-低级烷基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、杂环基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳基氧基-低级烷基，其中这些基团可以未取代或可以被羟基、-OCOR2、-COOR2、低级烷氧基、氰基、-CONR2R2’、-CO-吗啉-4-基、-CO-((4-低级烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’或低级烷基单-、双-或三取代，前提是在碳原子为sp3-杂化时，该碳原子至多与一个杂原子相连；
R4和R4’独立地表示氢、低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、-COOR2、-CONH2；
k是整数0或1；
m和n代表整数0或1，前提是在m代表整数1时，n是整数0；在n代表整数1时，m是整数0；在k代表整数0时，n代表整数0；
p为整数1、2、3或4；
r为整数1、2、3、4、5或6；
s为整数1、2、3、4或5；
t为整数1、2、3或4；
u为整数1、2或3；
v为整数2、3或4；
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和晶体形式。
2.根据权利要求1所述的通式I化合物，其中Z、Y、X、W、V和U、T、Q、L和M的定义如通式I中的定义，以及
k为1
n为0和
m为1
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和晶体形式。
3.根据权利要求1所述的通式I化合物，其中Z、Y、X、W、V和U、T、Q、M、k、m和n的定义如通式I中的定义，以及
L代表H、-COR3”、-COOR3”、-CONR2”R3”；
R2”和R3”独立地代表低级烷基、低级环烷基-低级烷基，其中低级烷基、低级环烷基-低级烷基未取代或被卤素、氰基、羟基、-OCOCH3、-CONH2、-COOH或-NH2单取代，前提是在碳原子为sp3-杂化时，该碳原子至多与一个杂原子相连，
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和晶体形式。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Z、Y、X、W、V、U、L、k、m和n定义如上述通式I中的定义，以及
T为-CONR1-；
Q为亚甲基；
M为芳基、杂芳基；
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和晶体形式。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中V、U、T、Q、M、L、k、m和n定义如上述通式I的化合物定义，以及
Z、Y、X和W代表-CH-；
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和晶体形式。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Z、Y、X、W、V、Q、T、M、L、k、m和n定义如通式I中的定义，以及
U为单-、二-或三取代的苯基或杂芳基，其中取代基为卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF3；
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和晶体形式。
7.如权利要求1～6任一项所述的化合物，其选自下列化合物所组成的组：
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-溴-5-氟苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-氯苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-叔丁基苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2，3，6-三氟苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2，5-二氟苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-[3-(2-邻甲苯乙氧基)苯基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)3-乙酰基-7-{3-[2-(2，3-二氯苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-氯-5-甲基苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(3-氯苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-氯苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-叔丁基苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2，5-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-[3-(2-邻甲苯丙氧基)苯基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2，3-二氯苯氧基)丙基]苯基}3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(2-氯-5-甲基苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(3-氯苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{3-[2-(4-氯苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸甲基苯乙酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{3-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲苄基)酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{3-[4-(2-氟-3-三氟甲基苯氧基)丁氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲苄基)酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{3-[4-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)丁氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲苄基)酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{3-[4-(2-氯-6-氟-3-甲基苯氧基)丁氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-碳酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲苄基)酰胺。
8.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1～7任一项所述化合物以及常见的载体材料和辅助剂，并用于治疗或预防与血管紧张肽原酶血管紧张素***(RAS)的调节障碍相关的病症，所述的疾病包括：心血管疾病和肾病、高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、心功能不全、肾功能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、***功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病性并发症、血管或心脏术后并发症、再狭窄、器官移植后使用免疫抑制剂处理带来并发症、以及其他目前已知的与RAS相关的疾病。
9.一种用于与RAS相关的疾病的预防或治疗的方法，其中所述的疾病包括高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、心功能不全、肾功能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、***功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病性并发症、血管或心脏术后并发症、再狭窄、器官移植后使用免疫抑制剂处理带来的并发症、以及其他目前已知的与RAS相关的疾病，该方法包括给人或动物服用一种权利要求1～7任一项所述的化合物。
10.权利要求1～7任一项所述的的化合物用于治疗或预防与RAS相关的疾病的用途，所述疾病包括：高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、心功能不全、肾功能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、***功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病性并发症、血管或心脏术后并发症、再狭窄、器官移植后使用免疫抑制剂处理带来并发症、以及其他目前已知的与RAS相关的疾病。
11.如权利要求1～7任一项所述的化合物与一种或多种其他的药理学活性物质结合使用的以治疗如权利要求9～11所述的疾病的用途，所述的药理学活性物质包括ACE-抑制剂、血管紧张素II受体拮抗体、内皮素受体拮抗体、血管扩张剂、钙拮抗剂、钾活化剂、利尿剂的、感神经阻滞剂、β-肾上腺素能拮抗剂、α-肾上腺素能拮抗剂以及中性肽链内切酶抑制剂。
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