CN1634040A - 靛玉红磷脂复合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种靛玉红与磷脂以1∶1-15摩尔比组成的靛玉红磷脂复合物及其制备方法,本发明靛玉红磷脂复合物稳定性好,亲脂性较母体药物更强,在药物的吸收程度、起效速度、持续时间等方面均显著优于母体药,可以制成各类口服剂型。
Description
技术领域
本发明涉及靛玉红磷脂复合物及其可工业化的制备方法,包括含靛玉红磷脂复合物的药物组合物及其制备方法。
背景技术
靛玉红是从中药青黛中提取的双吲哚类化合物,化学成分为2,2’-联亚吲哚-3,3’-二酮,分子式C16H10N2O2,分子量262.26,为***晶体,不溶于水,在CHCl3等许多有机溶剂中可溶,但溶解度很小,mp353.0℃,UV290nm。靛玉红是青黛的抗肿瘤有效成分,其能抑制慢性粒细胞白血病细胞及移植性肿瘤细胞的DNA合成以及蛋白质的翻译过程而抑制蛋白质的生物合成,从而抑制癌细胞的正常生长,对骨髓无明显抑制作用。靛玉红普通片剂治疗慢粒缓解率59.87%,有效率87.26%,初治患者的疗效优于复治患者,具有较好的临床应用前景。靛玉红疗效明确,但本身水溶性和脂溶性均较差,经口服给药时显效较慢,且口服吸收不完全,有40%-50%的药物随***物排除,且对人体内的肠胃刺激较大,病人服药后,易发生肠胃不适、呕吐,部分病人要引起腹痛、腹泻,甚至便血等胃肠道症状,在临床应用为了提高其口服生物利用度,降低用药剂量,有必要进一步改善靛玉红口服吸收。
磷脂普遍存在于动植物细胞的原生质和生物膜中,对生物膜的生理活性和机体的正常代谢有重要的调节功能。磷脂是含磷酸根的脂类物质,属天然元素有机化合物,它既有表面活性,又具有生物活性,是特种表面活性剂。磷脂分子具有一个亲水性的头部和两条疏水长链,其结构式如下式:
其中R,R1是C14-C20的饱和或不饱和脂肪羧酸,而R2是胆碱、乙醇胺、丝氨酸等。
磷原子上的羟基中的氧原子有较强的得电子的倾向,而氮原子有较强的失电子的倾向,因此磷脂在一定条件下可与某些特定结构的药物成分生成复合物。目前研究能与磷脂形成稳定复合物且能有效改善母体药物生物学特性和药理活性的化学结构有:有机酸类化合物,如水杨酸、芳基乙酸;蛋白、多肽类;金属离子;以及中药的皂苷、黄酮类成分。形成的磷脂复合物可用1H-NMR及IR等光谱方法或DSC方法来证明(Bombardelli E,Patri G.Complexes of glycyrrhetinic acid with phospholipids and pharmaceutical and cosmeticcompositions containing then[P].US Patent:5 147 859,1988-07-17;吴建梅等,黄芩苷磷脂复合物理化性质的研究《中国药学杂志》2001年3月第36卷第3期)。复合物的形成受多方面因素的影响,如磷脂的质量、药物的性质、介质及工艺条件等,因为不同结构的药物与磷脂进行复合反应的配比关系、溶剂、反应时间及温度均有不同,这些因素不但影响复合物的形成,尤其影响其稳定性及生物学特性和药理活性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是筛选能与磷脂形成稳定复合物的源于中药有效成分的新型结构,尤其是研发中药有效成份的吲哚二酮的磷脂复合物,具体为靛玉红磷脂复合物及其可工业化的制备方法。包括研究吲哚二酮类结构如靛玉红形成磷脂复合物的配比关系、溶剂、反应时间及温度,以形成靛玉红磷脂复合物并使其稳定,改善靛玉红的溶解性以及吸收程序,起效速度、延长靛玉红的作用时间,降低其不良反应如刺激性,改善其在胃肠道中吸收,获得较高的血药浓度且在体内消除较慢,使靛玉红生物利用度显著提高,最终增强靛玉红治疗慢粒的药理作用及疗效。
为解决上述问题本发明提供如下技术方案。
一种口服的药物组合物,其中包括靛玉红与磷脂以1∶1-15摩尔比组成的靛玉红磷脂复合物,其优选包括靛玉红与磷脂以1∶8-10摩尔比组成的靛玉红磷脂复合物。该药物组合物中所述磷脂选取天然磷脂和/或合成磷脂。其中天然磷脂选自大豆磷脂和/或蛋黄磷脂;合成磷脂选自二棕榈酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰乙醇胺;还可包括口服药用辅料。
前述药物组合物的制备方法,包括如下步骤:取摩尔比为1∶1-15的靛玉红与磷脂,于介电常数小的有机溶剂中混合、反应后,减压干燥或冷冻干燥,除去有机溶剂,得靛玉红磷脂复合物。其中有机溶剂选自氯仿、***、丙酮、二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、C1-C6直链或支链低级烷醇中的一种或一种以上混合物。其中C1-C6直链或支链低级烷醇包括甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。所述制备方法中,靛玉红与磷脂在有机溶剂中混合、反应的温度为10-80℃,时间为1-4小时;有机溶剂的使用量为1毫克靛玉红不低于5ml的有机溶剂;减压干燥或冷冻干燥除去有机溶剂后,即得到靛玉红磷脂复合物。靛玉红磷脂复合物的优选纯化方法是:向不是100%纯的靛玉红磷脂复合物中,加入惰性溶剂,使没有形成复合物的靛玉红原料沉淀后分离,而靛玉红磷脂复合物溶于该惰性溶剂中,除去该惰性溶剂后,得到的靛玉红磷脂复合物纯度可达100%,纯化靛玉红磷脂复合物所用的惰性溶剂优选为正己烷。前述制备方法,其中靛玉红与磷脂在有机溶剂中混合搅拌至澄清时温度为20-50℃,时间为2-3小时;有机溶剂的使用量为1毫克靛玉红用5-15ml的有机溶剂。本发明制备方法中,得到的靛玉红磷脂复合物与药学上可接受的口服制剂辅料混合,制成颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂或口服混悬液。
药学上常用的磷脂有天然磷脂或合成磷脂。天然磷脂有不同来源,包括从豆类植物或动物的皮、脑、肝脏等中提取得到,例如:大豆磷脂和蛋黄磷脂。合成磷脂有二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)等。这些药学上常用磷脂均可用于制备本发明的磷脂复合物。靛玉红磷脂复合物的特征与靛玉红单体和磷脂明显不同:复合物磷脂结构中的胆碱部分(R2)质子信号显著减弱、几乎无法观察,而脂肪酸链部分(R、R1)则没有变化;复合物IR谱中磷脂的P=O基本特征吸收峰消失。
本发明靛玉红磷脂复合物,改善了靛玉红的溶解性,其在水中的溶解度比靛玉红增加10倍,而在正辛醇中的溶解度增加近1.5倍。靛玉红磷脂复合物稳定性好,在药物的吸收程序、起效速度、持续时间等方面均显著优于普通靛玉红,并可制成各种类型口服剂型,可增强靛玉红治疗慢粒的药理作用及疗效,延长靛玉红的作用时间,降低其不良反应如刺激性,改善其在胃肠道中吸收,获得较高的血药浓度且在体内消除较慢,使靛玉红生物利用度显著提高。
靛玉红磷脂复合物的制备要在非质子传递溶剂中进行,介电常数小的溶剂有利于靛玉红复合物的形成。本发明公开的靛玉红磷脂复合物的制备方法是采用下述技术方案获得的:取摩尔比为靛玉红与磷脂=1∶1-15,于介电常数小的有机溶剂中在10-80℃搅拌至澄清,减压干燥或冷冻干燥,除去溶剂即得复合物。靛玉红与磷脂的摩尔比为1∶1时,其复合率偏低;靛玉红与磷脂的摩尔比为1∶10,复合率大于95%;靛玉红与磷脂的摩尔比为1∶15,复合率大于98%。磷脂的摩尔数与靛玉红的摩尔数相比,比率越高,复合率越高。然考虑到制备方法的经济性,当靛玉红为1摩尔时,其所用磷脂为1~10摩尔,即可达到本发明优良效果。本发明技术方案中所述的介电常数小的有机溶剂选自氯仿、***、丙酮、二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷及支链或直链的低级烷醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇。筛选实验表明:1毫克靛玉红至少需要5ml溶剂,因为靛玉红的溶解能力很差,若溶剂低于5ml则在温度较低时药物不能溶解完全会影响反应的进行。反应温度对药物在溶剂中的溶解能力和磷脂的稳定性有一定影响,太低如小于10度会影响药物的溶解及反应的进行,太高如大于80度会影响磷脂的稳定性,在10-80℃范围内较适宜,优选20-50℃。反应时间至少1小时以上,以2h-3h为宜,亦可延长至4小时。
附图说明:
图1:磷脂DSC扫描图
图2:靛玉红DSC扫描图
图3:靛玉红磷脂复合物DSC扫描图
具体实施方式:
靛玉红精制品:海门市四海植物精华有限公司,含靛玉红>90%。
其余药用辅料均为市售且符合药典标准。
实施例1:称取靛玉红5mg,溶于乙酸乙酯25ml中得***澄明液体,加入大豆磷脂(上海太伟药业有限公司,注射级,批号040108,含磷脂75~80%)45mg(靛玉红5mg:磷脂45mg相当于mol比1∶3),搅拌直至溶液澄明,边加热80℃保温边振荡反应2h,减压除去反应溶剂,常规低温真空干燥,得***半固体状复合物。取磷脂、靛玉红及靛玉红磷脂复合物进行DSC分析(附图1-3),结果靛玉红在353.0℃存在相变点,而复合物的图中相变点提高,在353.0℃已看不到靛玉红的相变点,证明形成“靛玉红磷脂复合物”。
该靛玉红磷脂复合物在水中的溶解度比靛玉红增加10倍,在正辛醇中的溶解度增加近1.5倍。
实施例2:称取靛玉红10mg,溶于四氢呋喃50ml中得***澄明液体,加入大豆磷脂90mg,搅拌直至溶液澄明,边加热30℃保温边振荡反应2h,减压除去反应溶剂,低温真空干燥,得***半固体状复合物。
实施例3:称取靛玉红10mg,溶于热丙酮50ml中得***澄明液体,加入蛋黄磷脂90mg,搅拌直至溶液澄明,边加热60℃保温边振荡反应3h,减压除去反应溶剂,低温真空干燥,得***半固体状复合物。
实施例4:称取靛玉红10mg,溶于二氯甲烷50ml中得***澄明液体,加入蛋黄磷脂150mg,搅拌直至溶液澄明,边加热40℃保温边振荡反应2h,减压除去反应溶剂,低温真空干燥,得***半固体状复合物。
实施例5:称取靛玉红10mg,溶于氯仿50ml中得***澄明液体,加入合成磷脂DPPC240mg,搅拌直至溶液澄明,边加热20℃保温边振荡反应2h,减压除去反应溶剂,低温真空干燥,得***半固体状复合物。
实施例6:称取靛玉红10mg,溶于正己烷50ml中得***澄明液体,加入合成磷脂二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)300mg,搅拌直至溶液澄明,边加热50℃保温边振荡反应3h,减压除去反应溶剂,低温真空干燥,得***半固体状复合物。
实施例7:称取靛玉红10mg,溶于正己烷50ml中得***澄明液体,加入合成磷脂二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)300mg,搅拌直至溶液澄明,边加热50℃保温边振荡反应3h,减压除去反应溶剂,低温真空干燥,得***半固体状复合物。
实施例8:称取靛玉红5mg,溶于乙酸乙酯25ml中得***澄明液体,加入大豆磷脂(上海太伟药业有限公司,注射级,批号040108,含磷脂75~80%)225mg(靛玉红5mg:磷脂225mg相当于mol比1∶15),搅拌直至溶液澄明,边加热80℃保温边振荡反应2h,减压除去反应溶剂,常规低温真空干燥,得***半固体状复合物。
实施例9:用靛玉红磷脂复合物(实施例1)制备颗粒剂
处方组成:靛玉红磷脂复合物(约相当于25mg靛玉红):200mg
蔗糖粉:1g
香精:适量
工艺过程:将复合物与蔗糖粉混合均匀,用溶解香精的30%乙醇水制软材,并过20目筛制颗粒,于50℃通风干燥,得颗粒剂。
实施例10:用靛玉红磷脂复合物(实施例2)制备片剂
处方组成:靛玉红磷脂复合物(约相当于25mg靛玉红):200mg
可压性淀粉:0.37g
交联PVP(PPVP):50mg
微粉硅胶:10mg
HPMC(羟丙基甲基纤维素,METHOCEL E4M,卡乐康馈赠):适量
硬脂酸镁:10mg
工艺过程:将复合物与可压性淀粉混合均匀后,用溶解HPMC的20%乙醇水制软材,并过18目筛制颗粒,于50℃通风干燥,再用18目筛整粒,所得颗粒中加入PPVP、微粉硅胶、硬脂酸镁,混合均匀后压片。
实施例11:用靛玉红磷脂复合物(实施例3)制备硬胶囊剂
处方组成:靛玉红磷脂复合物(约相当于25mg靛玉红):200mg
淀粉:150mg
微晶纤维素:50mg
微粉硅胶:10mg
工艺过程:将复合物与淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶混合均匀后装硬胶囊剂,即得。
实施例12:用靛玉红磷脂复合物(实施例4)制备软胶囊剂
处方组成:靛玉红磷脂复合物(约相当于25mg靛玉红):200mg
油酸乙酯:1g
Labrasol(聚乙二醇辛葵酸甘油酯,上海卡乐康公司馈赠):适量
工艺过程:将复合物溶于油酸乙脂和Labrasol的混合液中,得一***透明药液;取明胶、甘油、山梨醇、水配制明胶溶液,置铺展箱中备用。在室温23±2℃、相对湿度40%的条件下用滴制法制成胶丸,且在23±2℃、相对湿度40%的条件下冷风干燥24小时即得。
实施例13:用靛玉红磷脂复合物(实施例5)制备口服混悬液
处方组成:靛玉红磷脂复合物(约相当于25mg靛玉红):200mg
蔗糖:2g
甘露醇:0.5g
甲基纤维素:20mg
苯甲酸钠:10mg
香精:适量
工艺过程:将蔗糖、甘露醇、甲基纤维素、苯甲酸钠、香精溶于水中,最后加入复合物,搅拌混合均匀,即得口服混悬液。
实施例14:靛玉红磷脂复合物的药效学研究
靛玉红磷脂复合物增强靛玉红治疗慢粒的药理作用及疗效,延长靛玉红的作用时间,降低其不良反应如刺激性,改善其在胃肠道中吸收,血药浓度较高且在体内消除较慢,使靛玉红生物利用度显著提高。
Claims (10)
1、一种口服的药物组合物,其中包括靛玉红与磷脂以1∶1-15摩尔比组成的靛玉红磷脂复合物。
2、权利要求1的药物组合物,其中包括靛玉红与磷脂以1∶8-10摩尔比组成的靛玉红磷脂复合物。
3、权利要求1的药物组合物,其特征在于所述磷脂选取天然磷脂和/或合成磷脂。
4、权利要求3的药物组合物,其特征在于天然磷脂选自大豆磷脂和/或蛋黄磷脂;合成磷脂选自二棕榈酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰乙醇胺;可包括口服药用辅料。
5、权利要求1-4之一的药物组合物的制备方法,包括如下步骤:
取摩尔比为1∶1-15的靛玉红与磷脂,于介电常数小的有机溶剂中混合、反应后,减压干燥或冷冻干燥,除去有机溶剂,得靛玉红磷脂复合物。
6、权利要求5药物组合物的制备方法,其中有机溶剂选自氯仿、***、丙酮、二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、C1-C6直链或支链低级烷醇中的一种或一种以上混合物。
7、权利要求6药物组合物的制备方法,其中C1-C6直链或支链低级烷醇包括甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
8、权利要求5药物组合物的制备方法,其中靛玉红与磷脂在有机溶剂中混合、反应的温度为10-80℃,时间为1-4小时;有机溶剂的使用量为1毫克靛玉红不低于5ml的有机溶剂;减压干燥或冷冻干燥除去有机溶剂后,可加入惰性溶剂纯化靛玉红磷脂复合物,使没有形成复合物的靛玉红沉淀后分离,靛玉红磷脂复合物溶于惰性溶剂,除去惰性溶剂后,得纯靛玉红磷脂复合物。
9、权利要求8药物组合物的制备方法,其中靛玉红与磷脂在有机溶剂中混合搅拌至澄清时温度为20-50℃,时间为2-3小时;有机溶剂的使用量为1毫克靛玉红用5-15ml的有机溶剂;使靛玉红沉淀分离加入的惰性溶剂为正己烷。
10、权利要求9药物组合物的制备方法,得到的靛玉红磷脂复合物与药学上可接受的口服制剂辅料混合,制成颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂或口服混悬液。
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