CN1634022A - 用于治疗高血压的含有单硝酸异山梨酯的药物组合物 - Google Patents

Abstract

脉压(PP)增宽是独立的心血管(CV)危险因素。本发明将单硝酸异山梨酯与其它抗高血压药物联合使用，取得了很好的临床疗效。单硝酸异山梨酯与几乎所有的降血压药物联合应用，在降低收缩压方面存在着协同效应，其中与钙离子拮抗剂、肾素－血管紧张素－醛固酮***拮抗剂、血管扩张剂、肾上腺素受体阻滞剂等抗高血压药物联合应用时，效果最为理想，在协同性的降低收缩压；减轻降压药物引起的不良反应；有效增加高血压患者的生存率等方面，取得了意想不到的效果。

Description

用于治疗高血压的含有单硝酸异山梨酯的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术，涉及到用于老年高血压治疗的新的药物组合物。

背景技术

高血压药物治疗理论的新进展

在对高血压患者的治疗中，注重患者的长期生存率是否得到显著的改善，是近年来高血压治疗理论的一大进步。以前认为舒张压(DBP)是决定高血压严重性的较好的指标，药物治疗的目标也是把DBP降低到小于90、85或80mmHg。收缩压(SBP)同时也降低，但降低的程度小于DBP，所以PP不能降到正常。结果表明尽管药物治疗使DBP降至正常，但心血管(CV)危险并没有进一步的改善。近几十年的流行病学研究表明收缩压是CV危险的更好的预测指标，脉压(PP)增宽是独立的CV危险因素。增宽的PP可能是确定发生心肌梗死危险性最大的高血压患者的最强有力预测指标，甚至在接受治疗的高血压患者也表明PP具有预后价值。脉压已经被认识到是确定发生心肌梗死危险性最强有力的预测指标，这在高血压临床治疗学上具有重要的意义，是对高血压治疗认识的一大进步。这也可以解释多年来在临床高血压治疗中，血压得到了有效控制而高血压患者的长期死亡率却没有改善，甚至有的大样本临床调查显示死亡率有所下降。EWPHE、syst-Eur、syst-China三个临床试验提示当收缩压恒定在160mmHg时，舒张压越低(≤75mmHg)比舒张压高(＞95mmHg)的患者两年间的心血管事件发生率增高12％。这说明脉压越大的高血压患者死亡率越高。近期公布的一个老年高血压生存分析研究提示，收缩压＜130mmHg，舒张压在80～85mmHg的高血压患者死亡率最低，而收缩压＞160mmHg，舒张压＜70mmHg这一组病人死亡率最高。平均动脉压及舒张压与死亡率不相关，收缩压及脉压是死亡率的强预测因子。

单纯性收缩性高血压患者的动脉弹性和顺应性显著下降，动脉波和反射波速率加快，反射波落入心脏的收缩期，动脉波和反射波相遇时的瞬间血压增高也是导致心血管事件的重要因素。

现今临床对高血压治疗的现状

在高血压患者的人群中，舒张压(DBP)控制较易(≤90mmHg)，收缩压(SBP)控制较难(≤140mmHg)。在传统的高血压治疗方法中，将舒张压作为一项重要的血压控制目标，现在看来是不正确的，对收缩压和脉压的控制是高血压治疗的新目标，是对高血压治疗理念的新突破。然而在现在的临床治疗中，尚没有理想的对收缩压和脉压具有很好效果的药物。对很多的高血压患者而言，往往是舒张压易于控制，而收缩压不能够得到很好的控制。对于这些高血压患者，传统抗高血压治疗的结果是舒张压得到了有效的控制，收缩压仍然维持在较高的水平，脉压增大，相对增加了患者的死亡风险。

因此，对传统的高血压和心血管疾病治疗受到了挑战，国内外正在积极进行针对可改善动脉弹性及顺应性药物的临床研究。寻找一种符合现在高血压治疗理念的理想药物，既能够降低有效的降低血压，防止长期血压增高可能引起的各种并发症，又能够有效预防心肌梗死等心血管事件的发生，有效降低死亡率，符合我国近一亿高血压患者的利益。

单硝酸异山梨酯等硝酸酯类药物在临床中主要用于心肌缺血性疾病的治疗，以前的药理学研究认为，硝酸酯类药物抗心绞痛的机制主要是扩张小动脉和小静脉，从而降低心脏的前负荷和后负荷，近年来发现其可以增强已经粥样硬化大动脉的弹性，使得大动脉的顺应性得到有效的恢复，脉压差减小。在年轻人中，反射波在主动脉瓣关闭后到达主动脉，所以只影响DBP而不影响SBP，有助于增加冠脉灌注压。在中央动脉僵硬的患者中(高血压患者或老年人)，脉搏波速度显著增大，使得反射波落入心脏的收缩期，可使左心室和主动脉收缩压升高，主动脉舒张压降低。衰老时，中央动脉的硬化程度增大，反射系数升高。临床研究表明，单硝酸异山梨酯可以使动脉波和反射波的增强系数下降50％，对收缩压有着显著的降低作用。这可能是硝酸酯类药物抗心绞痛的机制之一。

现今对于高血压的治疗，单一药物往往不能够取得理想的疗效，临床上常常将两种或两种以上的降压药联合应用，可以取得较好的降压疗效，但仍然无法克服在平均动脉压降低的同时，使得脉压增大的现象。

发明内容

我们鲁南制药股份有限公司紧跟硝酸酯类药物抗心绞痛作用机制研究的前沿，根据近来的临床试验和高血压治疗的最新理念，我们结合现有抗高血压药物的疗效特点，创造性地提出将我公司生产的鲁南欣康与其它抗高血压药物联合使用，用于在临床上传统抗高血压治疗无效的顽固性收缩压升高的患者，或者应用血管扩张剂后，反射性心动过速较为严重的患者，经过多年的大样本临床试验，取得了很好的临床疗效。单硝酸异山梨酯等硝酸酯类药物与现有的抗高血压药物相比较，具有独特的作用机理，临床上主要用于抗心绞痛的治疗，我们在临床试验中发现，单硝酸异山梨酯与几乎所有的降血压药物联合应用，在降低收缩压方面存在着协同效应，其中与钙离子拮抗剂、肾素-血管紧张素-醛固酮***拮抗剂、血管扩张剂、肾上腺素受体阻滞剂等抗高血压药物联合应用时，效果最为理想，在协同性的降低收缩压；减轻降压药物引起的不良反应；有效增加高血压患者的生存率等方面，取得了意想不到的效果。其中最具有意义的是它们的联合应用对高血压患者收缩压的降低最为明显，有效减小了脉压差，大大降低了高血压患者各种心血管事件的风险性，这可能对患者的长期生存率有着重要的意义。因此，本发明所提供的含有单硝酸异山梨酯的抗高血压药物组合物，突破了长期以来临床上抗高血压治疗的一个误区，即单纯追求降压目标，尤其是对舒张压的降低作用，而忽视了高血压病人的长期生存率，使得对高血压治疗失去了其最根本的意义。本发明组合物的优势体现在下列几个方面：

一、单硝酸异山梨酯与钙离子拮抗剂、肾素-血管紧张素-醛固酮***拮抗剂、血管扩张剂、肾上腺素受体阻滞剂等具有很好的协同性降压作用，对于临床上常见的顽固性高血压患者具有较好的疗效。

二、本发明的组合物与传统的抗高血压药物相比较，在对平均动脉压显著降低的同时，对收缩压和脉压差也具有较好的降低作用，克服了很多高血压患者使用传统药物后的脉压增大。

三、本发明的组合物在有效降低血压的同时，避免了高血压患者反射性心动过速，交感活性升高，水肿等不良反应的发生。

四、长期使用本发明的组合物，对高血压患者的长期生存率具有有益的影响，对患者的预后产生积极的影响，这也是本发明所解决的最具有意义的临床治疗问题。总之，本发明含有单硝酸异山梨酯的抗高血压组合物对于高血压的治疗具有革命性的意义，本发明的组合物所取得的长期临床疗效在高血压治疗史上是前所未有的。

我们根据前期临床试验的结果，和各种抗高血压药物的理化性质，从众多的可药用的辅料中选择了淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羟丙基甲基纤维素4000(HPMC--4M)、HPMC--15M、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、微粉硅胶、硬脂酸镁、乳糖、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、山榆酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、乙基纤维素(EC)、硬脂酸、聚乙二醇-6000、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、十六醇、十八醇、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠或乙烯-醋酸乙烯共聚物等，将单硝酸异山梨酯与尼群地平、硝苯地平、尼卡地平、尼索地平、非洛地平、氨氯地平、依拉地平、卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、赖诺普利、福辛普利、群多普利、氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦、吡那地尔、米诺地尔、肼屈嗪、双肼屈嗪、卡屈嗪、布屈嗪、酮色林、***、噻吗洛尔、纳多洛尔、索他洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、醋丁洛尔、卡维地洛、酚妥拉明等抗高血压药物制备成患者便于长期服用的复方制剂，并进行了初步的动物试验，取得了理想的效果。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的阐述。以下均为1000片的处方量。

实施例1

单硝酸异山梨酯尼群地平缓释片

处方A

            单硝酸异山梨酯           15g

            淀粉                     50g

            L--HPC                   20g

            10％淀粉浆               适量

            硬脂酸镁                 1g

处方B

            尼群地平                 15g

            HPMC--4M                 20g

            HPMC--15M                30g

            微晶纤维素               20g

            PVP                      8g

            微粉硅胶                 35g

            8％PVPk30无水乙醇溶液    适量

            硬脂酸镁                 2g

制备工艺：

将处方A中的单硝酸异山梨酯和淀粉、L-HPC分别过100目筛，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，50℃以下烘干，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀；将处方B中的尼群地平、HPMC--4M、HPMC--15M、微晶纤维素、PVP、微粉硅胶分别过100目筛，混匀、加8％PVPk30无水乙醇溶液适量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制双层片即得。

实施例2

单硝酸异山梨酯卡托普利片

            单硝酸异山梨酯          10g

            卡托普利                50g

            淀粉                       60g

            微晶纤维素                 100g

            L-HPC                      30g

            10％淀粉浆                 适量

            硬脂酸镁                   2g

制备工艺：

将处方中的单硝酸异山梨酯、卡托普利、淀粉、微晶纤维素和L-HPC分别过100目筛，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，50℃以下烘干，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片即得。

实施例3

单硝酸异山梨酯硝苯地平缓释片

处方A

            单硝酸异山梨酯             20g

            淀粉                       100g

            羧甲基淀粉钠               10g

            10％淀粉浆                 适量

            硬脂酸镁                   1g

处方B

            硝苯地平                   15g

            十六醇                     10g

            单硬脂酸甘油酯             20g

            微晶纤维素                 40g

            8％PVPk30无水乙醇溶液      适量

            硬脂酸镁                   2g

制备工艺：

将处方A中的单硝酸异山梨酯和淀粉、羧甲基淀粉钠分别过100目筛，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，50℃以下烘干，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀；将处方B中的硝苯地平、十六醇、单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素分别过100目筛，混匀、加8％PVPk30无水乙醇溶液适量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制双层片即得。

实施例4

单硝酸异山梨酯依那普利片

            单硝酸异山梨酯               15g

            依那普利                     10g

            乳糖                         20g

            微晶纤维素                   30g

            交联聚乙烯吡咯烷酮           5g

            10％淀粉浆                   适量

            硬脂酸镁                     1g

制备工艺：

将处方中的单硝酸异山梨酯、依那普利、乳糖、微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过100目筛，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，60℃以下烘干，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片即得。

实施例5

单硝酸异山梨酯酒石酸美托洛尔缓释片

处方A

            单硝酸异山梨酯               15g

            淀粉                         100g

            羧甲基淀粉钠                 10g

            8％PVPk30醇溶液              适量

            硬脂酸镁                     1g

处方B

            酒石酸美托洛尔               100g

            十八醇                       10g

            山榆酸甘油酯                 20g

            微晶纤维素                   40g

            3％乙基纤维素无水乙醇溶液    适量

            硬脂酸镁                     2g

制备工艺：

将处方A中的单硝酸异山梨酯和淀粉、羧甲基淀粉钠分别过100目筛，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，60℃以下烘干，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀；将处方B中的酒石酸美托洛尔、十八醇、山榆酸甘油酯、微晶纤维素分别过100目筛，混匀、加5％乙基纤维素无水乙醇溶液适量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制双层片即得。

实施例6

单硝酸异山梨酯卡维地洛缓释片

处方A

            单硝酸异山梨酯           20g

            微晶纤维素               100g

            豫胶化淀粉               10g

            10％淀粉浆               适量

            滑石粉                   1g

处方B

            卡维地洛                 20g

            乙基纤维素               8g

            单硬脂酸甘油酯           20g

            微晶纤维素               40g

            PVP                      8g

            8％PVPk30无水乙醇溶液    适量

            硬脂酸镁                 2g

制备工艺：

将处方A中的单硝酸异山梨酯和微晶纤维素、豫胶化淀粉分别过100目筛，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，50℃以下烘干，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀；将处方B中的卡维地洛、乙基纤维素、单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素、PVP分别过100目筛，混匀、加8％PVPk30无水乙醇溶液适量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制双层片即得。

实施例7

单硝酸异山梨酯氯沙坦胶囊

            单硝酸异山梨酯          15g

            氯沙坦                   20g

            乳糖                     20g

            微晶纤维素               30g

            羧甲基淀粉钠             5g

            10％淀粉浆               适量

制备工艺：

将处方中的单硝酸异山梨酯、氯沙坦、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠分别过100目筛，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，60℃以下烘干，18目筛整粒，胶囊充填即可。

实施例8

单硝酸异山梨酯、卡托普利与吡那地尔缓释胶囊

处方A

            单硝酸异山梨酯           15g

            赖诺普利                 5g

            空白丸芯                 200g

            羧甲基纤维素钠           10g

            羧甲基淀粉钠             40g

            7％PVP醇溶液             适量

制备工艺：

将单硝酸异山梨酯、赖诺普利过160目筛，羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠过100目筛，处方量称取，混溶于7％PVP乙醇溶液中(溶剂为60-70％乙醇)。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，CYL(入风风门压力)3bar，CAP1(雾化压力)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，50℃烘干。

处方B

(一)含药丸芯的制备

            吡那地尔                    80g

            空白丸芯                    200g

            7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)  适量

制备工艺：

将吡那地尔过160目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，CYL2bar，CAP1 0.6bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)，50℃烘干。造粒结束。

        含药丸芯                 500g

        丙烯酸树脂RS 100         10g

        丙烯酸树脂RL 100         10g

        聚乙二醇-6000            2g

        滑石粉                   3g

        95％乙醇                 适量

制备工艺：处方量称取含药丸芯，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，CYL 3bar，CAP1 0.9bar，入风温度30℃，转盘转速180rpm，蠕泵7％，喷入丙烯酸树脂RS 100与丙烯酸树脂RL 100的乙醇溶液。包衣结束。

将处方A和处方B所得的含药小丸按照重量比为1∶1进行胶囊填充即可。

本实施例中的丙烯酸树脂可以用相同数量的聚乙烯醇或者乙烯-醋酸乙烯共聚物代替。

实施例9

        鲁南欣康与其它抗高血压药物联合应用对高血压治疗的临床试验

我们鲁南制药股份有限公司在鲁南欣康(单硝酸异山梨酯)的研发和生产一直处于国内的领先水平，原料药的生产填补了国内空白，近年来紧跟硝酸酯类药物抗心绞痛作用机制研究的前沿，与多家医院联合，创造性地提出将我公司生产的鲁南欣康与其它抗高血压药物联合使用，用于在临床上传统抗高血压治疗无效的顽固性收缩压升高的患者，或者应用血管扩张剂后，反射性心动过速较为严重的患者，经过多年的大样本临床试验，取得了很好的临床疗效。单硝酸异山梨酯等硝酸酯类药物与现有的抗高血压药物相比较，具有独特的作用机理，临床上主要用于抗心绞痛的治疗，我们在临床试验中发现，单硝酸异山梨酯与钙离子拮抗剂、肾素-血管紧张素-醛固酮***拮抗剂、血管扩张剂、肾上腺素受体阻滞剂等抗高血压药物联合应用，在协同性的降低收缩压；减轻降压药物引起的不良反应；有效增加高血压患者的生存率等方面，取得了意想不到的效果。现将其中的一部分试验数据公布如下。

一、病例选择

年龄位于60-70岁之间的老年高血压患者，没有明显的其它心脑血管***疾病史，经传统抗高血压治疗临床疗效不佳的患者，均可参加本试验。

二、用药方案

将所有参加本试验的患者按照收缩压的水平和年龄水平随机分为两组，试验组在联合使用鲁南欣康和其它抗高血压药物前，分别使用相同剂量的鲁南欣康2周和其它抗高血压药物2周，第5周起联合使用和以前相同剂量的前两种药物；对照组仅使用除鲁南欣康外相应的抗高血压药物，为了达到有效降压的目的，其使用剂量要高于试验组剂量。

三、观察指标

在试验中，我们主要观察了患者的收缩压、脉压、药物使用后的心率增加和患者的8年生存率以及部分药物的不良反应发生率。患者在用药后2周，统一在上午10:30测量血压。

四、试验结果

1.单硝酸异山梨酯与尼群地平联合使用对高血压患者的临床试验

参加本试验的患者共有160例，按年龄和收缩压水平随机分为两组，试验组89例，对照组71例。试验组先使用鲁南欣康2周，20mg/天，分别在晨起和下午2点服用；停药1周后再使用尼群地平2周，15mg/天，分三次服用，两药的使用剂量均低于临床常用剂量，第7周起联合使用上述两种药物，每天的使用剂量同前。对照组每天使用30mg的尼群地平，分三次服用。对试验组和对照组的患者进行长期的跟踪随访，将因非心脑血管疾病而死亡的患者或未能够坚持用药的患者剔除本试验，计算8年的生存率。结果表明，在试验组的患者中，单硝酸异山梨酯和尼群地平联合用药对患者的收缩压取得了显著的协同性降压作用，而对舒张压并没有明显的影响，因而在明显降低收缩压的同时，使脉压也产生了显著的下降，取得了理想的降压效果，而尼群地平亚临床剂量和常规临床剂量均使脉压增大。单硝酸异山梨酯和尼群地平的亚临床剂量联合应用明显的纠正了尼群地平在使用过程中出现的反射性心动过速不良反应，在降低了血压的同时，并没有引起交感活性的明显增高，这可能对患者的长期生存率产生有益的影响。联合用药组的8年生存率明显高于单独用药的尼群地平对照组。

            表1.单硝酸异山梨酯与尼群地平联合使用的降压疗效比较

                   收缩压          舒张压        脉压             心率增加       8年生存率

试验组用药前       178±12.2       115±8.9      63±6.5

试验组第2周        166±9.5        111±8.6      55±4.3          3.0±2.9

试验组第5周        165±12.0       94±8.7       71±5.2          8.2±6.7

试验组第9周        144±9.9^**&&$$  92±8.1^**$$   52±5.6^**&&$$    4.3±2.3^$$     87.3％^$$

对照组用药前       177±11.8       114±9.0      63±7.1

对照组第2周        158±11.7^*     75±8.8^**    83±8.6^**       21.6±15.8     65.5％

^**与用药前比较，P＜0.01，^*与用药前比较，P＜0.05.

^&&与试验组第5周比较，P＜0.01.

^$$与对照组第2周比较，P＜0.01.

2.单硝酸异山梨酯与硝苯地平联合使用对高血压患者的临床试验

参加本试验的患者共有150例，按年龄和收缩压水平随机分为两组，试验组79例，对照组71例。试验组先使用鲁南欣康2周，20mg/天，分别在晨起和下午2点服用；停药1周后再使用硝苯地平2周，15mg/天，分三次服用，两药的使用剂量均低于临床常用剂量，第7周起联合使用上述两种药物，每天的使用剂量同前。对照组每天使用45mg的硝苯地平，分三次服用。对试验组和对照组的患者进行长期的跟踪随访，将因非心脑血管因素而死亡的患者或未能够坚持用药的患者剔除本试验，计算8年的生存率。结果表明，在试验组的患者中，单硝酸异山梨酯和硝苯地平联合用药对患者的收缩压取得了显著的协同性降压作用，而对舒张压并没有明显的影响，因而在明显降低收缩压的同时，使脉压也产生了显著的下降，取得了理想的降压效果，而硝本地平亚临床剂量和常规临床剂量均使脉压增大。单硝酸异山梨酯和硝苯地平的亚临床剂量联合应用明显的纠正了大剂量硝苯地平在使用过程中出现的反射性心动过速不良反应，在降低了血压的同时，并没有引起交感活性的明显增高，这可能对患者的长期生存率产生有益的影响。联合用药组的8年生存率明显高于单独用药的硝苯地平对照组。

表2.单硝酸异山梨酯与硝苯地平联合使用的降压疗效比较

                收缩压           舒张压       脉压            心率增加        8年生存率

试验组用药前    176±14.3        114±10.1    62±7.8

试验组第2周     167±10.4        111±9.0     56±6.3         3.6±3.1

试验组第5周     162±12.6        96±7.5      66±5.8         7.5±4.8

试验组第9周     136±10.2^**&&$   90±8.0^**$  46±5.1^**&&$$    4.7±2.1^$$     86.6％^$$

对照组用药前    178±13.4        115±11.7    63±6.0

对照组第2周     150±12.8^**     81±8.5^**   83±7.2^**      18.6±7.7       70.5％

^**与用药前比较，P＜0.01.

^&&与试验组第5周比较，P＜0.01.

^$$与对照组第2周比较，P＜0.01，$与对照组第2周比较，P＜0.05.

3.单硝酸异山梨酯与卡托普利联合使用对高血压患者的临床试验

参加本试验的患者共有165例，按年龄和收缩压水平随机分为两组，试验组86例，对照组79例。试验组先使用鲁南欣康2周，20mg/天，分别在晨起和下午2点服用；停药1周后再使用卡托普利2周，75mg/天，分三次服用，两药的使用剂量均低于临床常用剂量，第7周起联合使用上述两种药物，每天的使用剂量同前。对照组每天使用300mg的卡托普利，分三次服用。对试验组和对照组的患者进行长期的跟踪随访，以观察药物疗效和不良反应的情况。结果表明，在试验组的患者中，单硝酸异山梨酯和卡托普利联合用药对患者的收缩压取得了显著的协同性降压作用，而对舒张压并没有明显的影响，因而在明显降低收缩压的同时，使脉压也产生了显著的下降，取得了理想的降压效果，而卡托普利亚临床剂量未能够产生显著的降压效应，由于本试验所选择的病例均是较难治疗的顽固性高血压患者，临床大剂量使用也未能够取得理想的疗效，且干咳等不良反应发生率较高，。单硝酸异山梨酯和卡托普利的亚临床剂量联合应用明显的纠正了大剂量卡托普利在使用过程中出现的皮疹、干咳等不良反应。长期随访调查的结果表明，联合用药组的患者用药依从性较好，大多患者均能够坚持用药，而大剂量的卡托普利对照组因降压效应较小，不良反应严重，绝大多数患者未能够坚持用药1年以上。

表3.单硝酸异山梨酯与卡托普利联合使用的降压疗效比较

                 收缩压           舒张压        脉压             皮疹、干咳等不良反应发生率

试验组用药前     177±13.9        114±9.6      62±6.0

试验组第2周      167±12.5        112±8.7      55±4.8

试验组第5周      166±13.6        110±9.0      56±5.7          12.6％

试验组第9周      148±11.8^**&&$$  100±7.9^*    48±4.5^**&&$$    11.9％^$$

对照组用药前     178±12.7        117±9.2      61±6.4

对照组第2周      160±12.4^*      101±8.3^**   59±5.3          27.8％

^**与用药前比较，P＜0.01，^*与用药前比较，P＜0.05.

^&&与试验组第5周比较，P＜0.01.

^$$与对照组第2周比较，P＜0.01.

4.单硝酸异山梨酯与吡那地尔联合使用对高血压患者的临床试验

参加本试验的患者共有168例，按年龄和收缩压水平随机分为两组，试验组91例，对照组77例。试验组先使用鲁南欣康2周，20mg/天，分别在晨起和下午2点服用；停药1周后再使用吡那地尔缓释胶囊2周，25mg/天，分两次服用，两药的使用剂量均低于临床常用剂量，第7周起联合使用上述两种药物，每天的使用剂量同前。对照组每天使用75mg的吡那地尔缓释胶囊，分两次服用。对试验组和对照组的患者进行长期的跟踪随访，以观察用药的疗效和不良反应。结果表明，在试验组的患者中，单硝酸异山梨酯和吡那地尔联合用药对患者的收缩压取得了显著的协同性降压作用，而对舒张压并没有明显的影响，因而在明显降低收缩压的同时，使脉压也产生了显著的下降，取得了理想的降压效果，而吡那地尔亚临床剂量和常规临床剂量均使脉压增大。单硝酸异山梨酯和吡那地尔的亚临床剂量联合应用明显的纠正了吡钠地尔在使用过程中出现的反射性心动过速不良反应，在降低了血压的同时，并没有引起交感活性的明显增高，这可能对患者的长期生存率产生有益的影响。另外，对照组吡那地尔的用量相对较大，水肿发生率较高，联合用药在取得有效降压效果的同时，显著降低了水肿的发生率。联合用药组的8年生存率与对照组的比较目前正在观察之中。

表4.单硝酸异山梨酯与吡那地尔联合使用的降压疗效比较

                 收缩压           舒张压         脉压           心率增加       水肿发生率

试验组用药前     179±13.2        115±9.1       64±6.3

试验组第2周      165±10.8        111±8.7       54±6.2        2.0±3.0

试验组第5周      163±11.9        91±9.5        72±5.7        10.5±5.3      19.3％

试验组第9周      141±11.2^**&&$   89±8.4^**$$    52±6.6^**&&$$  6.7±5.7^$$    8.6％^&$$

对照组用药前     178±12.5        114±8.8       64±6.1

对照组第2周      157±13.0^**     70±8.9^**     87±7.2^**     25.5±10.4     35.8％

^**与用药前比较，P＜0.01.

^&&与试验组第5周比较，P＜0.01，^&与试验组第5周比较，P＜0.05.

^$$与对照组第2周比较，P＜0.01，^$与对照组第2周比较，P＜0.05.

5.单硝酸异山梨酯与美托洛尔联合使用对高血压患者的临床试验

参加本试验的患者共有180例，按年龄和收缩压水平随机分为两组，试验组81例，对照组99例。试验组先使用鲁南欣康2周，20mg/天，分别在晨起和下午2点服用；停药1周后再使用美托洛尔2周，100mg/天，分两次服用，两药的使用剂量均低于临床常用剂量，第7周起联合使用上述两种药物，每天的使用剂量同前。对照组每天使用300mg的美托洛尔，分两次服用，开始剂量根据具体情况可适当减量。对试验组和对照组的患者进行长期的跟踪随访，将因非心脑血管因素而死亡的患者或未能够坚持用药的患者剔除本试验，计算8年的生存率。结果表明，在试验组的患者中，单硝酸异山梨酯和美托洛尔联合用药对患者的收缩压取得了显著的协同性降压作用，而对舒张压影响不大，因而在明显降低收缩压的同时，使脉压也产生了显著的下降，取得了理想的降压效果。单硝酸异山梨酯和美托洛尔的亚临床剂量联合应用明显的纠正了大剂量美托洛尔在使用过程中出现的眩晕、头疼、疲倦等不良反应。联合用药组的8年生存率稍高于单独用药的美托洛尔对照组，没有统计学差异，但对照组的患者生活质量下降明显。

        表5.单硝酸异山梨酯与美托洛尔联合使用的降压疗效比较

                 收缩压          舒张压        脉压            眩晕、头疼、疲  8年生存率

                                                               倦等不良反应

试验组用药前     177±13.5       114±8.5      63±5.1

试验组第2周      165±11.8       111±6.7      54±4.8         3.6％

试验组第5周      160±16.0       102±9.3      58±5.4         12.5％

试验组第9周      142±12.7^**&   96±8.7^**    46±5.0^**&&$$    1.8％^&&$$       88.6％

对照组用药前     177±13.9       115±7.8      62±6.1

对照组第2周      148±16.6^**    88±10.4^**   60±5.2         22.0％           81.5％

^**与用药前比较，P＜0.01.

^&&与试验组第5周比较，P＜0.01，^&与试验组第5周比较，P＜0.01.

^$$与对照组第2周比较，P＜0.01.

6.单硝酸异山梨酯与非洛地平、依那普利联合使用对高血压患者的临床试验

钙离子拮抗剂与血管紧张素转化酶抑制剂在降低血压方面有着良好的协同作用，国外早已有复方制剂上市，参加本试验的患者共有215例，按年龄和收缩压水平随机分为两组，试验组90例，对照组125例。试验组使用鲁南欣康20mg/天，分别在晨起和下午2点服用；非洛地平10mg/天，分两次服用，依那普利5mg/天，早晨一次服用，三种药物的使用剂量均低于临床常用剂量。对照组使用非洛地平10mg/天，分两次服用，依那普利5mg/天，早晨一次服用。在用药后的第2周和第10周进行血压的测定，并对患者进行长期的跟踪随访，将因非心脑血管因素而死亡的患者或未能够坚持用药的患者剔除本试验，计算8年的生存率。结果表明，在试验组的患者中，使用2周后，单硝酸异山梨酯的加入对患者收缩压的进一步降低取得了显著的协同性降压作用。在用药的第20周，对照组患者出现了一定程度的耐药，试验组单硝酸异山梨酯的加入有效防止了患者耐药的产生。试验组的8年生存率显著高于对照组。

     表6.单硝酸异山梨酯与非洛地平、依那普利联合使用的降压疗效比较

                  收缩压           舒张压         脉压           8年生存率

试验组用药前      179±13.0        116±9.3       63±5.6

试验组第2周       132±11.5^**     90±7.9^**     42±5.1^**

试验组第20周      136±10.8^**$$    92±8.2^**    44±5.8^**$$    93.5％^$$

对照组用药前      179±12.9        115±9.0       64±6.7

对照组第2周       147±12.0^**     91±8.1^**     56±5.9^*

对照组第20周      157±11.4^*      98±8.6^**     59±6.2        78.6％

^**与用药前比较，P＜0.01，^*与用药前比较，P＜0.05.

^$$与对照组第20周比较，P＜0.01.

Claims (8)

1.一种用于治疗高血压的药物组合物，其特征在于它含有活性成分单硝酸异山梨酯。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它除了含有单硝酸异山梨酯外，还含有其它降压药物。

3.如权利要求2所述的降压药物，它包括钙离子拮抗剂、肾素-血管紧张素-醛固酮***拮抗剂、血管扩张剂、肾上腺素受体阻滞剂。

4.如权利要求3所述的钙离子拮抗剂，它是尼群地平、硝苯地平、尼卡地平、尼索地平、非洛地平、氨氯地平或依拉地平。

5.如权利要求3所述的肾素-血管紧张素-醛固酮***拮抗剂，它是卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、赖诺普利、福辛普利、群多普利、氯沙坦、缬沙坦或伊贝沙坦。

6.如权利要求3所述的血管扩张剂，它是吡那地尔、米诺地尔、肼屈嗪、双肼屈嗪、卡屈嗪、布屈嗪或酮色林。

7.如权利要求3所述的肾上腺素受体阻滞剂，它是***、噻吗洛尔、纳多洛尔、索他洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、醋丁洛尔、卡维地洛或酚妥拉明。

8.如权利要求2所述的用于治疗高血压的药物组合物，其特征在于它还含有下列非活性成分中的一种或多种，它们是淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羟丙基甲基纤维素4000(HPMC--4M)、HPMC--15M、微品纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、微粉硅胶、硬脂酸镁、乳糖、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、山榆酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、乙基纤维素(EC)、硬脂酸、聚乙二醇-6000、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、十六醇、十八醇、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠或乙烯-醋酸乙烯共聚物。