CN1286844C - 含有血管紧张素ⅱ受体拮抗剂和b族维生素的药物组合物 - Google Patents

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CN1286844C CN 200410071055 CN200410071055A CN1286844C CN 1286844 C CN1286844 C CN 1286844C CN 200410071055 CN200410071055 CN 200410071055 CN 200410071055 A CN200410071055 A CN 200410071055A CN 1286844 C CN1286844 C CN 1286844C
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Abstract

本发明涉及含有血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物，该药物组合物由治疗有效量的AT1受体拮抗剂及其活性代谢产物、酯类或盐中的一种，治疗有效量的B族维生素中的一种或几种，和药学上可接受的载体组成；其中AT1受体拮抗剂及其活性代谢产物或盐类的含量为4～800mg，B族维生素的含量为0.1～50mg。本发明的有益效果是：本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物可以提高AT1受体拮抗剂降压药的疗效，增强AT1受体拮抗剂降压药对靶器官的保护作用，减少眼底出血、心绞痛、心肌梗死、脑卒中、心功能衰竭、肾功能衰竭等并发症的发生率。另外还可以使患者服药方便，降低医疗费用。

Description

含有血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种含有血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物，尤指一种治疗、预防或延缓高血压及其相关疾病的化学药组合物，属于药学领域。
背景技术
原发性高血压是最常见的慢性疾病之一，是引起严重的心血管病如心肌梗塞、脑卒中，以及肾脏疾病等的主要原因。高血压病在我国患病率为27.2％，目前已有1.3亿多患者，并且高血压患病率的增加迅速(与1991年调查相比)，35～44岁人群高血压患病率增长率男性为74％，女性为62％(顾东风，Jiang He，吴锡桂，et al.中国成年人高血压患病率、知晓率、治疗和控制状况.中华预防医学杂志，2003，37(2)：84～89)。血压升高是脑卒中和冠心病发病的独立危险因素，血压升高增加心力衰竭和肾脏疾病的危险。治疗高血压病人的主要目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病残的总危险，药物降低血压可以有效地降低心血管并发症的发病率和死亡率，防止脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾脏疾病的发生和发展。
当前用于降压的药物主要为：利尿药、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂、钙拮抗剂和α-受体阻滞剂。多数高血压患者需要两种以上的抗高血压药物来达到控制血压目标，两种药物可单独处方或为固定剂量的复方制剂(中国高血压防治指南起草委员会.中国高血压防治指南.高血压杂志，2000；8(1)：94～102，103～112)。国际大规模临床试验证明合并用药有其需要和价值，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用应有协同或至少相加的作用，其不良作用可以相互抵消或至少不重叠或相加。
在我国和美国高血压的治疗率分别为28.2％和59％，控制率分别仅为8.1％和34％(李艳芳，胡亦新，郭广宏等.依那普利和氯沙坦对自发性高血压大鼠同型半胱氨酸及一氧化氮水平的影响.中国循环杂志，2002；17(5)：392～4)。可见，高血压的药物治疗的降压作用仍不能尽如人意。另外，虽然降低血压达到目标血压是关键，但靶器官保护是高血压治疗的最终目标。目前用于治疗高血压的药物主要着眼于降压效果，而对靶器官保护的效应关注不够。
血管紧张素II受体(AT1受体)拮抗剂是临床控制高血压最常用药物，主要通过特异性地阻断血管紧张素II与AT1受体的结合，从而阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌，达到降压和保护靶器官的作用。厄贝沙坦(Irbesartan，依贝沙坦，伊贝沙坦)是一种AT1受体拮抗剂，每日仅需口服一次，常用剂量为75～300mg/d，临床广泛用于治疗原发性高血压。其他临床常用的AT1受体拮抗剂包括：氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan/Micardis，泰米沙坦)、坎地沙坦(Candesartan，康得沙坦)、依普沙坦(Eprosartan，依普罗沙坦)、奥美沙坦(Olmesartan Medoxomil，奥美沙坦酯)、他索沙坦(Tasosartan/Verdia)等。
AT.受体拮抗剂在临床应用上存在一定的问题，首先其降压疗效有一定限度，对3700例轻、中、重度高血压病人进行随机、双盲、多中心临床研究，结果发现服用洛沙坦50mg，有效率仅为41％～54％。其次，AT1受体拮抗剂靶器官保护作用仍然有限，LIFE研究(2003年11月美国心脏病协会学术会议报道)发现，含血管紧张素II受体拮抗剂科素亚的治疗方案与含β受体阻滞剂阿替洛尔的治疗方案相比，两组人群心肌梗死和心血管死亡的危险性并无显著性差别。美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告(JNC 7)也没有将AT1受体拮抗剂作为心肌梗死、冠心病等高危疾病的推荐药物。高同型半胱氨酸是高血压发病的独立危险因子，AT1受体拮抗剂也不能降低同型半胱氨酸的水平。
近年研究表明，叶酸缺乏饮食可引发大鼠高同型半胱氨酸血症和动脉损伤(高奋，李静梅，肖传实.高同型半胱氨酸血症影响左心室功能的实验研究.中华心血管病杂志，2002；30(5)：312)。血清叶酸水平与冠心病有显著的负相关，增加叶酸摄入量可降低同型半胱氨酸水平，减少心血管病的死亡率，低血清叶酸盐水平与致死性冠心病危险性升高有关(McCully KS.Homocysteine，vitamins，and prevention of vascular disease.Mil Med，2004：169(4)：325～9)。
发明内容
本发明的目的是克服AT1受体拮抗剂类降压药存在的上述不足，提供一种在降压疗效和靶器官保护方面均优于AT1受体拮抗剂，而毒性不增加的药物组合物。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
含有血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物，该药物组合物由治疗有效量的AT1受体拮抗剂及其活性代谢产物或盐类中的一种、治疗有效量的B族维生素中的一种或几种、和药学上可接受的载体组成；其中AT1受体拮抗剂及其活性代谢产物、酯类或盐类的含量为4～800mg，B族维生素的含量为0.1～50mg。
所述AT1受体拮抗剂及其活性代谢产物或盐选自氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan)、厄贝沙坦(Irbesartan，依贝沙坦，伊贝沙坦)、替米沙坦(Telmisartan/Micardis，泰米沙坦)、坎地沙坦(Candesartan，康得沙坦)、依普沙坦(Eprosartan，依普罗沙坦)、奥美沙坦(Olmesartan Medoxomil，奥美沙坦酯)、他索沙坦(Tasosartan/Verdia)及其代谢产物、酯类或盐类中的一种。
AT1受体拮抗剂的含量分别为：氯沙坦(25～200mg)、缬沙坦(40～320mg)、厄贝沙坦(75～600mg)、替米沙坦(20～160mg)、坎地沙坦(4～64mg)、依普沙坦(200～800mg)、奥美沙坦(20～80mg)、他索沙坦(10～300mg)，上述物质的活性代谢产物、酯类或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
这些药物在本发明中更佳的含量分别为：氯沙坦(50～100mg)、缬沙坦(80～160mg)、厄贝沙坦(150～300mg)、替米沙坦(20～80mg)、坎地沙坦(8～32mg)、依普沙坦(400～800mg)、奥美沙坦(20～40mg)、他索沙坦(25～300mg)，上述物质的活性代谢产物、酯类或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
所述的B族维生素选自维生素B6、维生素B12、叶酸或甲酰四氢叶酸钙中的一种或几种。
所述维生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡多胺、磷酸吡哆醛、磷酸吡多胺及上述物质的衍生物和可在体内释放/生成该类化合物的物质。
所述维生素B12包括钴胺素、甲钴胺素、5’脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及其他钴胺素的衍生物和可在体内释放/生成钴胺素的物质。
所述叶酸类物质包括叶酸、甲酰四氢叶酸钙、L甲基叶酸、叶酸盐、叶酸或叶酸盐的活性代谢物和可在体内释放/生成叶酸的物质。
B族维生素类物质在本发明中的治疗有效量分别为：叶酸类物质的含量为0.2～10mg，维生素B12含量为0.1～2mg，维生素B6含量为0.5～50mg。其更佳的治疗有效量分别为：叶酸类物质0.2～5mg，维生素B12 0.25～2mg，维生素B65～50mg。
本发明优选由以下含量的组分作为活性成分的药物组合物：其中AT1受体拮抗剂选自氯沙坦(50～100mg)、缬沙坦(80～160mg)、厄贝沙坦(150～300mg)、替米沙坦(20～80mg)、坎地沙坦(8～32mg)及其活性代谢产物、酯类或盐类中的一种；B族维生素类物质选自叶酸类物质(0.2～5mg)、维生素B12(0.25～2mg)和维生素B6(5～50mg)中的一种或几种。
所述AT1受体拮抗剂选自氧沙坦或氯沙坦钾，B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中AT1受体拮抗剂的含量为50～100mg，B族维生素的含量为0.2～5mg。
所述AT1受体拮抗剂选自氯沙坦或氯沙坦钾，B族维生素为维生素B6；其中AT1受体拮抗剂的含量为50～100mg，B族维生素的含量为5～50mg。
所述AT1受体拮抗剂选自氯沙坦或氯沙坦钾，B族维生素为维生素B12；其中AT1受体拮抗剂的含量为50～100mg，B族维生素的含量为0.25～2mg。
所述AT1受体拮抗剂为缬沙坦，B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中缬沙坦含量为80～160mg，B族维生素的含量为0.2～5mg。
所述AT1受体拮抗剂为缬沙坦，B族维生素为维生素B6：其中缬沙坦含量为80～160mg，B族维生素的含量为5～50mg。
所述AT1受体拮抗剂为缬沙坦，B族维生素为维生素B12；其中缬沙坦含量为80～160mg，B族维生素的含量为0.25～2mg。
所述AT1受体拮抗剂为厄贝沙坦，B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中厄贝沙坦含量为150～300mg，B族维生素的含量为0.2～5mg。
所述AT1受体拮抗剂为厄贝沙坦，B族维生素为维生素B6；其中厄贝沙坦含量为150～300mg，B族维生素的含量为5～50mg。
所述AT1受体拮抗剂为厄贝沙坦，B族维生素为维生素B12；其中厄贝沙坦含量为150～300mg；B族维生素的含量为0.25～2mg。
所述AT1受体拮抗剂为替米沙坦，B族维生素为叶酸；其中替米沙坦含量为20～80mg，B族维生素的含量为0.2～5mg。
所述AT1受体拮抗剂为坎地沙坦，B族维生素为叶酸；其中坎地沙坦含量为8～32mg，B族维生素的含量为0.2～5mg。
本研究发现，B族维生素单用有轻度降压作用，当与AT1受体拮抗剂合用时，能增强AT1受体拮抗剂的降压作用。B族维生素与AT1受体拮抗剂合用能增强其对高血压引起靶器官损害的保护作用。
所述药物组合物可制成普通片剂、普通胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂等剂型。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释片剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅药包括起缓释作用的辅料为羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或其它起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂类采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。上述的辅料为致孔剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、膜材料、溶剂或其它辅料，致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等：粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素等；润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；增溶剂可采用酒石酸、柠檬酸等；乳化剂可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素等；发泡剂可采用碱式碳酸镁、碳酸氢钠等；助漂剂可采用十六醇、十八醇、蜂蜡等；溶剂可采用无水乙醇、乙醇、水等。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释片剂，包括活性药物及起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖/或低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素等；润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等：着色剂可采用氧化铁红、氧化铁黄等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂以及甘露醇、乳糖等。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000等)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成延迟释放片或定时(位)释放片，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，所述的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等等)与致孔剂(如PEG6000等)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括虫胶、醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit系列)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯、单硬酯酸甘油脂，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等等)与致孔剂(如PEG6000等)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。制成贴剂，膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯—醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚异丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种物质的组合物。
本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用，最佳的以同时使用。上述同时使用中包括以固定组合和非固定组合，最佳的以固定组合使用。
本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释或控释方式每天或隔天或间隔数日服用一次，其中优选每日服用一次。
所述药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式使用。上述“组合药盒”是一种盒状容器，内置多种剂量形式的药物组合，及其服用说明书。“组合药盒”更适用于个体化用药。
本发明的药物组合物用于预防、治疗及延缓高血压及其相关疾病，高血压引起的靶器官损害包括左室肥厚、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、高血压眼底病变、脑卒中等，及与高血压密切相关的疾病、动脉粥样硬化、冠心病、主动脉夹层和糖尿病。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物可以提高AT1受体拮抗剂降压药的疗效，增强AT1受体拮抗剂降压药的靶器官保护作用，减少眼底出血、心绞痛、心肌梗死、脑卒中、心功能衰竭、肾功能衰竭等并发症的发生率。另外还可以使患者服药方便，降低医疗费用。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1.药物组合物制备
处方
氯沙坦                         50.0g
叶酸                           0.2g
淀粉                           45.0g
微晶纤维素                     45.0g
羧甲淀粉钠(CMS·Na)           5.0g
5％聚维酮k-30(溶剂为无水乙醇)  QS
硬脂酸镁(MS)                   QS
                               制成1000片
制备工艺：
(1)取处方量的氯沙坦、叶酸过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；
(2)其他辅料分别过100目筛后75℃干燥2小时；
(3)按处方量的淀粉、微晶纤维素、CMS·Na混匀后再与混好的原料药等量递增法混合均匀；
(4)加入粘合剂适量制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40～45℃干燥；
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后压片。
实施例2.药物组合物制备
处方：
缬沙坦                         80.0g
甲酰四氢叶酸钙                 5.0g
淀粉                           45.0g
微晶纤维素                     35.0g
羧甲淀粉钠(CMS·Na)           5.0g
5％聚维酮k-30(溶剂为无水乙醇)  QS
硬脂酸镁(MS)                   QS
                               制成1000片
制备工艺：
(1)取处方量的缬沙坦、甲酰四氢叶酸钙过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；
(2)其他辅料分别过100目筛后75℃干燥2小时；
(3)按处方量的淀粉、微晶纤维素、CMS·Na混匀后再与混好的原料药等量递增法混合均匀；
(4)加入粘合剂适量制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40～45℃干燥；
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后压片。
实施例3.药物组合物制备
处方：
厄贝沙坦                       150.0g
叶酸                           0.4g
淀粉                           45.0g
微晶纤维素                     35.0g
羧甲淀粉钠(CMS·Na)           5.0g
5％聚维酮k-30(溶剂为无水乙醇)  QS
硬脂酸镁(MS)                   QS
                               制成1000片
制备工艺：
(1)取处方量的厄贝沙坦、叶酸过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；
(2)其他辅料分别过100目筛后75℃干燥2小时；
(3)按处方量的淀粉、微晶纤维素、CMS·Na混匀后再与混好的原料药等量递增法混混匀；
(4)加入粘合剂适量制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40～45℃干燥；
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后压片。
实施例4.药物组合物制备
处方：
厄贝沙坦                       150.0g
叶酸                           0.8g
淀粉                           45.0g
微晶纤维素                     35.0g
羧甲淀粉钠(CMS·Na)           5.0g
5％聚维酮k-30(溶剂为无水乙醇)  QS
硬脂酸镁(MS)                   QS
                               制成1000片
制备工艺：
(1)取处方量的厄贝沙坦、叶酸过100目筛后按等量递增法混合均匀备用：
(2)其他辅料分别过100目筛后75℃干燥2小时；
(3)按处方量的淀粉、微晶纤维素、CMS·Na混匀后再与混好的原料药等量递增法混混匀；
(4)加入粘合剂适量制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40～45℃干燥：
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后压片。
实施例5.药物组合物制备
处方：
氯沙坦                          50.0g
维生素B6                        10.0g
乳糖                            30.0g
微晶纤维素                      15.0g
淀粉                            20.0g
羧甲淀粉钠                      5.0g
硬脂酸镁                        QS
                                制成1000粒
制备工艺：
按处方配比，取乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠于100℃左右分别干燥约2小时，过100目筛；将原料药过100目筛后，与上述辅料按等量递增混匀，胶囊灌装。
实施例6.药物组合物制备
处方：
缬沙坦                            80.0g
维生素B12                         1.0g
乳糖                              30.0g
微晶纤维素                        15.0g
淀粉                              20.0g
羧甲淀粉钠                        5.0g
硬脂酸镁                          QS
                                  制成1000粒
制备工艺：
按处方配比，取乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠于100℃左右分别干燥约2小时，过100目筛；将原料药过100目筛后，与上述辅科按等量递增法混合均匀，胶囊灌装。
实施例7.药物组合物制备
处方：
替米沙坦                         20.0g
叶酸                             0.8g
淀粉                             45.0g
微晶纤维素                       25.0g
羧甲淀粉钠(CMS·Na)             5.0g
5％聚维酮k-30(溶剂为无水乙醇)    QS
硬脂酸镁(MS)                     QS
                                 制成1000片
制备工艺：
(1)取处方量的替米沙坦、叶酸过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；
(2)其他辅料分别过100目筛后75℃干燥2小时；
(3)按处方量的淀粉、微晶纤维素、CMS·Na混匀后再与混好的原料药等量递增法混混匀；
(4)加入粘合剂适量制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40～45℃干燥；
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后压片。
实施例8.药物组合物制备
处方；
坎地沙坦                        8.0g
叶酸                            0.4g
淀粉                            45.0g
微晶纤维素                      35.0g
羧甲淀粉钠(CMS·Na)            5.0g
5％聚维酮k-30(溶剂为无水乙醇)   QS
硬脂酸镁(MS)                    QS
                                制成1000片
制备工艺：
(1)取处方量的坎地沙坦、叶酸过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；
(2)其他辅料分别过100筛后75℃干燥2小时；
(3)按处方量的淀粉、微晶纤维素、CMS·Na混匀后再与混好的原料药等量递增法混混匀；
(4)加入粘合剂适量制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40～45℃干燥；
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后压片。
实施例9.药物组合物制备
处方：
厄贝沙坦                        150.0g
叶酸                            0.4g
HPMC K15M(Methoce L K15MCR)     30g
乳糖                            20g
微晶纤维素                      20g
5％聚维酮k-30(溶剂为无水乙醇)   QS
滑石粉                          QS
硬脂酸镁(MS)                    QS
                                制成1000片
HPMCK15M为亲水性聚合物，在该制剂中为骨架材料，遇水或消化液膨胀形成凝胶屏障，控制活性药物的扩散，达到缓释目的，其中HPMCK15M可由不同用量的HPMCK4M或HPMCK100M代替，或与K100LV组合使用，以调整释药曲线。
实施例10.厄贝沙坦+叶酸—协同降压作用
自发性高血压大鼠购自中国科学院上海实验动物中心，6周龄后大鼠血压升高，8～10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。将自发性高血压大鼠随机分组，分别为模型组(给溶媒)、厄贝沙坦组(10mg/kg)、厄贝沙坦+叶酸1组(10+0.04)mg/kg、厄贝沙坦+叶酸2组(10+0.1)mg/kg、厄贝沙坦+叶酸3组(10+0.5)mg/kg、厄贝沙坦+叶酸4组(10+1)mg/kg、叶酸组(0.5mg/kg)，另设正常对照组。灌胃给药，连续2周。分别测定给药前和给药后不同时间血压，计算降压百分率：(SBP给药前-SBP给药后)/SBP给药前×100，结果见表1。
厄贝沙坦对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，平均最大降压百分率为13.3±4.3％，叶酸单用对自发性高血压大鼠有轻度降压作用，平均最大降压幅度为3.1±2.2％，两者合用降压作用增强，平均最大降压幅度为18.5±4.8％。
分析结果显示，降压幅度在单用厄贝沙坦组和不同水平联合用药组之间也存在差异，特别在第10、14天不同水平联合用药组较单用厄贝沙坦组有更显著的降压作用。将第1、3、7、10及14天的降压值合并后，用GEE校正的线性回归分析结果显示同样的趋势，即叶酸组具有独立的适度降压作用，联合用药组降压作用更显著。
结论：叶酸与厄贝沙坦合用，可以增强厄贝沙坦的降压作用，叶酸剂量在0.04～1.0mg/kg范围内作用相近。
表1  厄贝沙坦+不同剂量叶酸灌胃给药连续2周，对自发性
  高血压大鼠的降压作用(降压百分率)(x±s，n＝10)
  组别与剂量(mmHg)   药后
  d1   d3   d7   d10   d14
  正常组   -3.5±2.9   2.1±4.5   -3.7±4.8   2.8±4.9   2.6±3.7
  模型组   2.5±2.7   2.7±3.8   4.6±3.7   -3.7±3.1   -1.9±3.7
  10+1   9.9±3.2**   10.4±4.3**   16.8±4.2**   17.2±4.3   18.5±4.8**
  10+0.5   9.1±3.8**   10.5±2.1**   16.2±4.5**   15.8±3.9**   17.9±5.3**
  10+0.1   6.7±4.5*   8.4±3.3**   14.1±2.6**   15.7±3.7**   17.9±2.9**
  10+0.04   6.5±3.5**   9.1±3.6**   10.5±3.8**   13.8±2.6**   14.6±2.4**
  10   5.9±3.3**   6.9±4.6**   10.9±1.8**   9.2±1.6**   13.3±4.3**
  叶酸0.5   1.9±2.8   3.0±2.5   1.7±0.8   3.1±2.2*   2.8±2.8*
实施例11.厄贝沙坦+叶酸—靶器官保护作用的协同作用
用0.2mm银夹狭窄Wistar大鼠左肾动脉，14～15周后大鼠血压升高超过150mmHg以上为高血压动脉模型。随机分组，设模型对照组，厄贝沙坦+叶酸(10+0.5mg/kg)、厄贝沙坦+叶酸(10+0.1mg/kg)、厄贝沙坦+叶酸(10+0.08mg/kg)、厄贝沙坦+叶酸(10+0.04mg/kg)、厄贝沙坦(10mg/kg)组、叶酸(0.08mg/kg)组，另取12只正常大鼠作为正常对照组。灌胃给药，连续13～15周，分别测定24h尿α1微球蛋白、左室舒张期术压(LVEDP)、等容舒张期时间常数(T)、室重指数(左心室mg/体重g)。结果见表2。
在改善心功能方面，厄贝沙坦组及各水平联合用药组的LVEDP(反映心脏前负荷)、T值(反映心室等容舒张功能)均低于比模型组(未给药组)。单用叶酸有独立地、适度地降低LVEDP及T值作用，单用厄贝沙坦及联合用药可以显著地降低LVEDP及T值。同样在抑制左心室肥厚的作用方面，在各用药组间也观察到了类似的结果。
高血压大鼠肾脏损伤的指标用24小时尿α1微球蛋白表示，它是反映早期肾小管损伤的标记物。分析结果同样支持：叶酸组、单用厄贝沙坦组及各水平联合用药组均较模型组的24小时尿α1微球蛋白含量显著降低。其中联合用药组改善程度或降低水平最明显。结论：厄贝沙坦及叶酸联合配伍组对肾性高血压大鼠有显著的降压和靶器官保护的作用，其中联合配伍组对靶器官保护作用更强。
表2  厄贝沙坦+叶酸灌胃给药连续13～15周对肾性高血压大鼠靶器官保护作用
  组别   剂量   LVEDP   -dp/dtmax(   T(ms)   左心重/体重   24h尿蛋白
  正常组模型组厄贝沙坦+叶酸厄贝沙坦叶酸   --10+0.510+0.110+0.0810+0.04100.08   2.8±2.015.3±6.16.1±3.65.9±3.210.2±3.49.3±4.88.8±3.316.3±8.1   10.0±4.83.9±2.910.9±3.88.2±3.27.3±4.46.9±2.99.2±4.88.9±4.3   2.9±2.28.6±3.13.3±3.63.6±3.28.6±3.15.6±3.95.6±4.48.9±4.7   2.11±0.353.23±0.252.23±0.432.65±0.682.41±0.392.55±0.532.65±0.343.01±0.43   46.8±13.1110.3±41.066.9±18.750.3±28.070.3±31.359.3±18.870.9±21.989.3±34.8
实施例12.替米沙坦+叶酸—协同降压作用
自发性高血压大鼠购自中国科学院上海实验动物中心，6周龄后大鼠血压升高，8～10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。自发性高血压大鼠，随机分组，每组10只，分别为模型组(0.5％CMC-Na溶液)、替米沙坦组(4mg/kg)、叶酸组(0.5mg/kg)、替米沙坦+叶酸1组(4+0.5)mg/kg、替米沙坦+叶酸2组(4+0.08)mg/kg、替米沙坦+叶酸3组(4+0.04)mg/kg、，另设正常对照组(n＝10)。药物用0.5％CMC-Na溶液配制，1ml/100g，灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药第1、3、7、10、14天给药后2小时测定大鼠血压。结果见表3。
替米沙坦对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，平均最大降压百分率为14.9±4.3％，叶酸单用对二肾一夹型高血压大鼠有轻度降压作用，平均最大降压百分率为3.1±2.2％，两者合用降压作用增强，平均最大降压百分率为20.3±5.8％。叶酸剂量在0.04～0.5mg/kg范围内作用相近。
表3  替米沙坦+不同剂量的叶酸灌胃给药连续2周，对自发性
    高血压大鼠的降压作用(降压百分率)(x±s，n＝10)
  组别与剂量(mmHg)   药后
  d1   d3   d7   d10   d14
  正常组   3.5±4.6   4.3±2.1   -3.7±1.8   -3.8±2.5   3.6±3.1
  模型组   2.5±2.8   -2.7±3.3   -4.6±3.3   -2.7±2.2   1.9±2.7
  4+0.5   10.1±3.5**   12.5±2.4**   15.2±3.5**   16.7±4.4**   17.9±5.1**
  4+0.08   9.9±4.5*   12.9±3.9**   14.4±2.2**   17.7±3.7**   20.3±5.8**
  4+0.04   7.5±5.5**   9.6±2.6**   12.3±3.8**   13.8±2.6**   16.6±2.4**
  4   6.9±3.3**   10.0±3.8**   12.1±4.8**   9.9±2.6**   14.9±4.3**
  叶酸0.5   2.8±2.8   1.6±2.5   2.7±2.8   3.1±2.2*   2.6±2.6*
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；
实施例13.厄贝沙坦+维生素B6-协同降压、靶器官保护作用
自发性高血压大鼠购自中国科学院上海实验动物中心，6周龄后大鼠血压升高，8～10周龄后显著升高，15周龄测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。随机分组，每组12只，分别为模型组、厄贝沙坦组(10mg/kg)、维生素B6组(1mg/kg)、厄贝沙坦+维生素B6 1组(10+5)mg/kg、厄贝沙坦+维生素B6 2组(10+1)mg/kg、厄贝沙坦+维生素B6 3组(10+0.5)mg/kg，另设正常对照组(n＝12)。药物用0.5％CMC-Na溶液配制，1ml/100g，灌胃给药，每天1次，连续14周。分别测定给药前、给药后第5、9、14周血压，末次给药后收集24小时尿液，测定24h尿α1微球蛋白、室重指数(左心室mg/体重g)。结果见表4、表5。
与给药前相比，模型组大鼠血压轻度增加，而厄贝沙坦+维生素B6组和单用厄贝沙坦组，给药第5周、9周、14周后血压显著下降，较模型组有显著差异(P＜0.01)。单用厄贝沙坦及不同水平联合用药的降压效果更显著。另外，联合用药组较单用厄贝沙坦组有更明显的降压作用。
厄贝沙坦组及各水平联合用药组的大鼠24小时尿αl微球蛋白、左心室肥厚均低于比模型组(未给药组)。
表4厄贝沙坦+维生素B6灌胃给药对自发性高血压大鼠血压的降压百分率(％)
              (x±s，n＝10～12)
组别   剂量(mg/kg)   连续给药
  5周   9周   14周
  正常模型厄贝沙坦+维生素B6厄贝沙坦维生素B6   --10+510+110+0.5101   1.8±4.1-3.5±3.118.2±4.3**13.6±2.4**10.0±5.3**13.1±3.7**-2.8±4.3   -2.3±5.9-10.6±5.613.9±4.5**14.2±5.8**12.1±4.9**10.6±3.5**-6.8±6.9*   1.3±4.3-14.8±4.413.2±5.8**15.7±5.1**14.4±3.2**11.3±3.8**-8.3±5.8**
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
表5  厄贝沙坦+维生素B6灌胃给药连续14周对自发性高血压大鼠
         靶器官保护作用(主要指标变化率％)
组别   剂量(mg/kg)   左心重/体重(mg/g)   24h尿蛋白(μg)
  正常组模型组厄贝沙坦+维生素B6厄贝沙坦维生素B6   --10+510+110+0.05101   2.32±0.533.33±0.4938.2↓37.9↓26.9↓20.0↓6.9↓   19.3±6.884.8±34.244.3↓40.2↓40.1↓30.8↓8.3↓
实施例14.厄贝沙坦+维生素B12-协同降压、靶器官保护作用
用0.2mm银夹狭窄Wistar大鼠左肾动脉，14～15周后大鼠血压升高超过150mmHg以上为高血压动脉模型。随机分组，每组12只，设模型对照组，厄贝沙坦(10mg/kg)组、厄贝沙坦+维生素B12 1组(10+0.2mg/kg)、厄贝沙坦+维生素B12 2组(10+0.1mg/kg)、厄贝沙坦+维生素B12 3组(10+0.05mg/kg)、维生素B12组(0.1mg/kg)组，另取12只正常大鼠作为正常对照组。灌胃给药，连续13周。分别测定给药前、给药后第5、9、13周血压，末次给药后收集24小时尿液，测定24h尿α1微球蛋白、室重指数(左心室mg/体重g)。结果见表6、表7。
与给药前相比，模型组大鼠血压轻度增加，而厄贝沙坦+维生素B12组和单用厄贝沙坦组，给药第5周、9周、13周后血压显著下降，较模型组有显著差异(P＜0.01)。单用厄贝沙坦及不同水平联合用药的降压效果更显著。另外，联合用药组较单用厄贝沙坦组有更明显的降压作用。
厄贝沙坦组及各水平联合用药组的大鼠24小时尿α1微球蛋白、左心室肥厚均低于比模型组(未给药组)。
表6厄贝沙坦+维生素B12灌胃给药对肾性高血压大鼠血压的降压百分率(％)
                    (x±s，n＝10～12)
组别   剂量(mg/kg)   连续给药
  5周   9周   13周
  正常模型厄贝沙坦+维生素B12厄贝沙坦维生素B12   --10+0.210+0.110+0.05100.1   2.0±6.52.3±4.010.2±4.7**8.2±4.2**9.3±3.5**7.7±4.3**3.3±3.2   3.3±4.5-2.3±4.314.9±4.9**10.9±3.3**14.0±3.8**9.6±4.3**-2.8±3.9*   2.9±4.0-3.0±3.916.3±5.2**15.7±5.2**15.6±2.2**10.3±4.2**-5.9±2.3**
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
表7  厄贝沙坦+维生素B12灌胃给药连续13周对肾性高血压大鼠
         靶器官保护作用(主要指标变化率％)
组别   剂量(mg/kg)   左心重/体重(mg/g)   24h尿蛋白(μg)
  正常组模型组厄贝沙坦+维生素B12厄贝沙坦维生素B12   --10+0.210+0.110+0.05100.1   2.28±0.373.50±0.2533.5↓36.1↓40.0↓26.8↓5.1↓   45.8±10.599.1±33.853.5↓49.2↓35.7↓33.8↓8.4↓

Claims (16)

1.一种含有血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物，该药物组合物由治疗有效量的AT1受体拮抗剂及其活性代谢产物或盐中的一种、治疗有效量的B族维生素中的一种或几种、和药学上可接受的载体组成；其中AT1受体拮抗剂及其活性代谢产物、酯类或盐类的含量为4～800mg，B族维生素的含量为0.1～50mg。
2.根据权利要求1所述的含有血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述AT1受体拮抗剂及其活性代谢产物、酯类或盐类选自氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、奥美沙坦、他索沙坦及其活性代谢产物、酯类或盐类中的一种。
3.根据权利要求2所述的含有血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述的B族维生素选自维生素B6、维生素B12、叶酸或甲酰四氢叶酸钙中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的含有血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述AT1受体拮抗剂选自氯沙坦或氯沙坦钾；B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中AT1受体拮抗剂的含量为50～100mg，B族维生素的含量为0.2～5mg。
5.根据权利要求2所述的含有血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述AT1受体拮抗剂选自氯沙坦或氯沙坦钾，B族维生素为维生素B6；其中AT1受体拮抗剂的含量为50～100mg，B族维生素的含量为5～50mg。
6.根据权利要求2所述的含有血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述AT1受体拮抗剂选自氯沙坦或氯沙坦钾；B族维生素为维生素B12；其中AT1受体拮抗剂的含量为50～100mg，B族维生素的含量为0.25～2mg。
7.根据权利要求2所述的含有血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述AT1受体拮抗剂为缬沙坦，B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中缬沙坦含量为80～160mg；B族维生素的含量为0.2～5mg。
8.根据权利要求2所述的含有血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述AT1受体拮抗剂为缬沙坦；B族维生素为维生素B6；其中缬沙坦含量为80～160mg；B族维生素的含量为5～50mg。
9.根据权利要求3所述的含有血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述AT1受体拮抗剂为缬沙坦；B族维生素为维生素B12；其中缬沙坦含量为80～160mg；B族维生素的含量为0.25～2mg。
10.根据权利要求3所述的含有血管紧张素H受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述AT1受体拮抗剂为厄贝沙坦；B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中厄贝沙坦含量为150～300mg；B族维生素的含量为0.2～5mg。
11.根据权利要求2所述的含有血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述AT1受体拮抗剂为厄贝沙坦；B族维生素为维生素B6；其中厄贝沙坦含量为150～300mg；B族维生素的含量为5～50mg。
12.根据权利要求2所述的含有血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述AT1受体拮抗剂为厄贝沙坦；B族维生素为维生素B12；其中厄贝沙坦含量为150～300mg；B族维生素的含量为0.25～2mg。
13.根据权利要求2所述的含有血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述AT1受体拮抗剂为替米沙坦，B族维生素为叶酸；其中替米沙坦含量为20～80mg，B族维生素的含量为0.2～5mg。
14.根据权利要求2所述的含有血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述AT1受体拮抗剂为坎地沙坦，B族维生素为叶酸；其中坎地沙坦含量为8～32mg，B族维生素的含量为0.2～5mg。
15.根据权利要求2至14中任何一项所述的含有血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物可制成普通片剂、普通胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂剂型。
16.根据权利要求2至14中任何一项所述的含有血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物，在制备用于预防、治疗及延缓高血压及其相关疾病，高血压引起的靶器官损害包括左室肥厚、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、高血压眼底病变、脑卒中，及与高血压密切相关的疾病如动脉粥样硬化、冠心病、主动脉夹层和糖尿病的药物中的应用。
CN 200410071055 2004-07-28 2004-07-28 含有血管紧张素ⅱ受体拮抗剂和b族维生素的药物组合物 Expired - Lifetime CN1286844C (zh)

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