CN1630661A

CN1630661A - 具有抗菌活性的大环内酯类化合物

Info

Publication number: CN1630661A
Application number: CNA038036967A
Authority: CN
Inventors: P·古里; J·L·克伦贝热; S·布朗夏尔
Original assignee: BASLIER PHARMACEUTICAL AG
Current assignee: BASLIER PHARMACEUTICAL AG; Basilea Pharmaceutica AG
Priority date: 2002-02-28
Filing date: 2003-02-24
Publication date: 2005-06-22
Anticipated expiration: 2023-02-24
Also published as: CN100509833C; CN101289483A; ES2498967T3; JP2005526050A; CA2476884A1; CN101367854A; CN101289484A; JP4603265B2; TW200400968A; EP1478653A1; WO2003072588A1; US6995143B2; CN101289483B; CA2476884C; CN101367854B; US20030212011A1; AU2003218997A1; EP1478653B1

Abstract

本发明提供新的具有改进的生物学性质的式I大环内酯抗生素，在式I中，R¹为氢、氰基或Y－X－Q基团；Y为S、SO、SO₂、NH、NCH₃、CH₂O、CH₂NH、CH₂NCH₃或CO；X为键或由C、N、O和/或S组成的至多9个原子的线性基团，其中至多2个原子可为N，一个原子可为O或S，一个碳原子可以CO基团的形式出现，一个硫原子可以SO₂基团的形式出现，两个相邻的C原子可以－CH=CH－或－C≡C－形式出现；Q为氢、烷基、杂环基或芳基，其中杂环基和芳基可被进一步取代；R²为氢或氟；R³为甲基，－(CH₂)₃－R⁵，－CH₂CH=CH－R⁵或－CH₂C≡C－R⁵；R⁵为杂环基或芳基，其中杂环基和芳基可被进一步取代；Z为氧或NOR⁴；R⁴为氢、烷基、杂环基、芳基、杂环基烷基或芳烷基；*表示手性中心，可以为(R)型或(S)型，即包括非对映体混合物和单独的立体异构形式，以及这些化合物的药学上可接受的酸加成盐或其可在体内可裂解的酯，前提是：当下述情况同时发生时：R¹为氢、氰基、－S(L)_mR⁶、－S(O)(L)_mR⁶或－S(O)₂(L)_mR⁶；L代表－(CH₂)_n－或－(CH₂)_nZ¹(CH₂)_n－；m为0或1；n为1、2、3或4；n′为0、1、2、3或4；Z¹为O、S或NH；且R⁶为氢、烷基、杂环基或芳基，其中杂环基和芳基可被进一步取代，那么R²为氢、R³为甲基且Z为氧的情况不同时发生。

Description

具有抗菌活性的大环内酯类化合物

本发明涉及新的具有提高活性的大环内酯抗生素及其制备它们的方法，本发明还涉及这些抗生素用于治疗感染性疾病的用途以及含有这些大环内酯物的组合物。

人们对大环内酯抗生素提高了兴趣，是由于这些化合物是很有效且安全的一类革兰氏阳性菌对抗药物。由于革兰氏阳性球菌对红霉素A具有广泛的耐药性，因此，人们迫切需要活性更高、稳定性改善并且抗菌谱更宽的新的衍生物。通过半合成的方法，自红霉素A(1)衍生的第二代药物中最成功的两个是它的6-O-甲基衍生物克拉霉素(2)和通过Beckman重排反应得到的15元的氮杂内酯类阿齐霉素(3)(图1)。然而，这些药物虽然有改善的药物动力学特征，但均无明显的抗菌活性，显示出大环内酯-林可酰胺-链阳性霉素B(MLS B)具有交叉耐药性。

图1

在已经描述的大环内酯抗生素酮内酯家族的许多不同的第三代半合成衍生物中，最有潜力的是HMR 3647或泰利霉素(4)(EP 680967 A1(1995)、FR 2732684 A1(1996)、Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999)，9(21)，3075-3080)和ABT 773(WO 9809978(1998)，J.Med.Chem.2000，43，1045)。但是，这些被描述的药物至今无一能克服金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)在结构上对MLS B的抗药性。

因此，本发明提供了具有改善的生物学性质的式I的新大环内酯抗生素以及这些化合物的药学上可接受的酸加成盐或它们体内的可裂解的酯，其结构式为：

其中：

R¹为氢、氰基或Y-X-Q基团；

Y为S、SO、SO₂、NH、NCH₃、CH₂O、CH₂NH、CH₂NCH₃或CO；

X为键或由C、N、O和/或S组成的至多9个原子的线性基团，其中至多2个原子可为N，一个原子可为O或S，一个碳原子可以CO基团的形式出现，一个硫原子可以SO₂基团的形式出现，两个相邻的C原子可以-CH＝CH-或-C≡C-形式出现；

Q为氢、烷基、杂环基或芳基，其中杂环基和芳基可被进一步取代；

R²为氢或氟；

R³为甲基、-(CH₂)₃-R⁵、-CH₂CH＝CH-R⁵或-CH₂C≡C-R⁵；

R⁵为杂环基或芳基，其中杂环基和芳基可被进一步取代；

Z为氧或NOR⁴；

R⁴为氢、烷基、杂环基、芳基、杂环基烷基或芳烷基；

*表示手性中心，为(R)或(S)构型，即包括非对映体混合物和单独的立体异构形式，

前提是：当下述情况发生时，那么R²为氢，R³为甲基且Z为氧的情况不同时发生：

R¹ 为氢、氰基、-S(L)_mR⁶、-S(O)(L)_mR⁶或-S(O)₂(L)_mR⁶；

L 代表-(CH₂)_n-或-(CH₂)_nZ¹(CH₂)_n-；

m 为0或1；

n 为1、2、3或4；

n′ 为0、1、2、3或4；

Z¹ 为O、S或NH；且

R⁶ 为氢、烷基、杂环基或芳基，其中杂环基和芳基可被进一

步取代。

上文所定义的化合物是新的，并且对革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌具有有效的抗菌性质。所以，它们可以用作对抗革兰氏阳性病原微生物如葡萄球菌(staphylococci)、链球菌(sttreptococci)和肺炎球菌(pneumococci)和某些革兰氏阴性菌如流感嗜血杆菌(H.influenzae)的药物，也可以用作治疗或预防人类或兽类易感微生物感染的药物。

此处所用术语“烷基”指具有1-12个碳原子的饱和的直链或支链烃基，优选具有1-6个碳原子。这样的基团为如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、叔-丁基、戊基、己基等。

术语“卤素”指氯、溴或碘。

术语“芳基”指单环或多环的具有6-14个碳原子的6元芳族基团，如苯基、萘基、蒽基和菲基。所述基团可被1、2、3、4或5个选自下列基团的取代基进一步取代，例如苯基；烷基；低级烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或正-丁氧基；卤素；羟基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；硝基或氰基。它们可以彼此相同或不同。在多个取代基同时与芳基连接时，这些取代基可以彼此相同或不同，并也包含在本发明的范围内。例如二甲氧基-苯基指两个甲氧基同时连接在苯基环，在2，3-位；2，4-位；2，5-位；2，6-位；3，4-位；3，5-位和3，6-位。

取代的芳基环的示例为p-甲氧基-苯基、p-二甲基氨基-苯基、p-氰基-苯基、5-(二甲基氨基)-1-萘基、2，4-二甲氧基苯基、2′-甲氧基-1，1′-联苯基、3，4-二甲基苯基。

此处所用术语“杂环基”指不饱和或饱和的未取代的或取代的5-、6-或7-元(单或双环的)杂环环系，其中至少含有一个选自氧、氮和/或硫的杂原子。杂环取代基的示例包括但不限于如下基团：

哌啶基、吗啉基、2-、3-或4-吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-吡唑-1-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、***基如1H-[1，2，4]-***-1-基、1H-四唑基、2H-四唑基、噻吩基、呋喃基(2-呋喃基或3-呋喃基)、1H-氮杂基、四氢噻吩基、3H-1，2，3-噁噻唑基、1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二硫杂环基(1，2，5-oxadithiolyl)、异噁唑基、异噻唑基、4H-1，2，4-噁二嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，3，5-噁噻二嗪基、1，3，4-噻二氮杂基、1，2，5，6-噁三氮杂基、1，6，3，4-二噁二硫杂环庚烷基(dioxadithiopanyl)、噁唑烷基、四氢噻吩基等，或稠合的杂环环系，如喹啉基，例如喹啉-8-基、喹啉-5-基、喹啉-2-基、喹啉-6-基、喹啉-3-基、异喹啉基(6-异喹啉基)、喹唑啉基、1H-苯并***基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、5H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基、1，2，3，4-四氢-喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、苯并噻唑基(如2-苯并噻唑基)、1H-苯并咪唑基、1H-吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、嘌呤基如9H-嘌呤-9-基、6-氨基-9H-嘌呤-9-基、1H-嘌呤-6-基、1H-2，3-二氢吲哚-1-基、2，1，3-苯并噁二唑-5-基、2，1，3-苯并噁二唑-4-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、2-苯并[b]噻吩-3-基、3，4-二氢-1H-2-氧代-喹啉-6-基。

芳基或杂环基可进一步被一或多个取代基取代。这样的取代基包括，如上文所定义的烷基基团；或烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；卤素，如氟、氯、溴或碘；卤代烷基，如三氟甲基、三氯乙基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；烷硫基；巯基；羟基；氨甲酰基；羧基基团；氧基基团；或如以上定义的未被取代的或取代的芳基，或杂环基。

在多个取代基连接在杂环基团上时，这些取代基可以彼此相同或不同，并也包含在本发明的范围内。例如二甲基吡啶基指两个甲基取代基连接在吡啶基的化学上可能的位置。例如，两个甲基取代基连接在2-吡啶基的3，4-位、4，5位-、5，6-位、3，5-位、3，6-位和4，6-位。两个甲基取代基连接在3-吡啶基的2，4-位、2，5-位、2，6-位、4，5-位、4，6-位和5，6-位。两个甲基取代基连接在4-吡啶基的2，3-位、2，5-位、2，6-位和3，5-位。

取代的杂环基团的示为例如5-(2-吡啶基)噻吩-2-基、5-甲基-3-异噁唑基、5-氰基吡啶-2-基、6-(1H-咪唑-1-基)-3-吡啶基、6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基、6-溴代-2-甲基-喹唑啉-4-基。

杂环基团的特别优选的取代基是烷基、烷氧基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或未被取代的或取代的芳基。优选的取代的杂环的示例为1H-嘧啶-2，4-二酮-1-基、1H，3H-嘧啶-2，4-二酮-5-甲基-1-基、1H-嘧啶-4-氨基-2-酮-1-基、6-氨基-9H-嘌呤-9-基、6-二甲基氨基-9H-嘌呤-9-基、4-苯基-1H-吡唑-1-基、3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基、3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基、3-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基、3-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基、3-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，4]***-1-基、3-(吡啶-4-基)-1H-[1，2，4]***-1-基和2-氧-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基。

在组合词“杂环基烷基”和“芳烷基”中，“杂环基”、“芳”(芳基)和“烷基”部分的含义如上所述。

优选的基团Q为：

另外的优选的基团Q为：

进一步优选的基团Q为：

符号X代表一个键，即为“不存在”，或间隔基(spacer)，间隔基为如上定义的至多9个原子的线性基团。至多9个原子的线性基团还可具有另外的氢原子，以使亚甲基基团的C原子饱和或使氨基基团的N原子饱和。优选此间隔基含有2到5个原子。

优选的基团X为：

(CH₂)_n、(CH₂)_mOCH₂、(CH₂)₂NCH₃(CH₂)₂和(CH₂)_pCOW，

其中n和p为1-3，m为0-3，W不存在或者为O或NH。

另外优选的基团X为：

(CH₂)_n，(CH₂)_mOCH₂、(CH₂)₂NCH₃(CH₂)₂、CH₂CH₂NH和(CH₂)_pCOW，

其中n和p为1-3，m为0-3和W不存在或者为O或NH。

优选的基团Y为：

S、SO₂和CO，特别是S。

另外的优选的基团Y为：

CH₂O、NH和CH₂NH。

Y和X的组合为：

对Y＝S，X为乙基、丙基、CH₂CO、CH₂COCH₂、CH₂CONR、CH₂CONRCH₂、CH₂CONRCH₂CH₂、CH₂CH₂CONR、CH₂CH₂CONRCH₂、CH₂CH₂NRCO、CH₂CH₂NRSO₂、CH₂CH₂NRCOO、CH₂CH₂OCH₂、CH₂SO₂NR、CH₂SO₂NRCH₂、CH₂CH₂OCONR、CH₂CH＝CH或CH₂C≡C；

对Y＝CO，X为NRCH₂，NRCH₂CH₂或NRCH₂CH₂CH₂；

对Y＝CH₂O，X为CONR、CONRCH₂、CH₂CH＝CH或CH₂C≡C；

对Y＝NH、CH₂NH或CH₂NHCH₃，X为COCH₂、COCH₂CH₂、COCH₂CH₂CH₂、COO或COOCH₂；

在以上定义中R为氢或甲基。

优选的基团R¹为

进一步优选的基团R¹为

优选的R³基团为甲基、

或

优选的式I化合物如下：

特别优选的化合物为实施例12、13和56的化合物。

如果需要，式I化合物可被转化为这些化合物的药学上可接受的酸加成盐。盐的形成可以以本领域技术人员所熟知的常规方法于室温下进行。除了无机酸盐外，还可以是有机酸盐，所述盐的示例为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、顺丁烯二酸盐、丁二酸盐、甲磺酸盐、p-甲苯磺酸盐等等。

另外，此类化合物可被转化为体内可裂解的酯，例如与糖部分的2’-羟基形成酯，这些酯包括如乙酸酯、新戊酰酯、酒石酸酯、顺丁烯二酸酯、琥珀酸酯等。这些酯可用本领域已知的方法制备，如通过与适当的酸酐反应。

本发明化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐或体内可裂解的酯可用于抗菌治疗。式I化合物对某些病原微生物如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)有很好的抗菌活性。因此，它们可以用作治疗感染性疾病的药物，特别是用于治疗由葡萄球菌引起的感染性疾病，如败血症、皮肤和软组织感染，外伤、手术或异物***造成的深度感染、心内膜炎、肺炎、关节炎、粘液囊炎和骨髓炎，或由链球菌引起的感染，如败血症、皮肤和软组织感染，外伤、手术或异物***造成的深度感染、心内膜炎、扁桃体咽炎、肺炎、支气管肺炎、耳炎、窦炎和猩红热。

此外，式I化合物可以用作治疗如下病菌引起的感染的药物：粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、嗜血菌属亚种(Haemophilus spp.)、奈瑟氏菌属亚种(Neisseria spp.)、军团菌属亚种(Legionella spp.)、枝原体属亚种(Mycoplasma spp.)、解脲尿枝原体(Ureaplasma urealyticum)、立克次氏体属亚种(Rickettsia spp.)、巴尔通氏体属亚种(Bartonella spp.)、伯氏考克斯氏体(Coxiella burnetti)、衣原体属亚种(Chlamydia spp.)，或分枝杆菌属亚种(Mycobacterium spp.)、诺卡氏菌属亚种(Nocardia spp.)和放线菌属亚种(Actinomyces spp.)的敏感菌株。

本发明化合物的抗菌活性根据标准微量稀释技术进行测定(临床实验室标准国家委员会(National Committee for Clinical LaboratoryStandards)。2000.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Testsfor Bacteria that Grow Aerobically，第5版.认可标准M7-A5.临床实验室标准国家委员会，Wayne，Pa)。以最低抑制浓度(MICs)(微克/毫升)表示的活性见下表。

微生物编号金黄色葡萄球菌ATCC 29213 A金黄色葡萄球菌1086 B金黄色葡萄球菌745 C大肠杆菌(Escherichia coli)ATCC 25922 D肺炎链球菌1/1 E肺炎链球菌1/4 F肺炎链球菌SL199T G肺炎链球菌12288 H流感嗜血杆菌QK12/87 I流感嗜血杆菌12214 K流感嗜血杆菌QK50 L流感嗜血杆菌B1501 M

菌株实施例	A	B	C	D	E	F	G	H	I	K	L	M
菌株实施例	A	B	C	D	E	F	G	H	I	K	L	M	1	2	2	＞32	＞32	0.5	8	32	＞32	＞32	＞32	32	32
2	2	2	＞32	＞32	＜＝0.06	4	＞32	＞32	＞32	＞32	32	＞32	1	2	2	＞32	＞32	0.5	8	32	＞32	＞32	＞32	32	32
2	2	2	＞32	＞32	＜＝0.06	4	＞32	＞32	＞32	＞32	32	＞32	3	2	2	＞32	＞32	＜＝0.06	16	32	＞32	＞32	＞32	＞32	＞32
4	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	＜＝0.06	1	4	2	2	2	1	3	2	2	＞32	＞32	＜＝0.06	16	32	＞32	＞32	＞32	＞32	＞32
4	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	＜＝0.06	1	4	2	2	2	1	5	1	1	＞32	＞32	0.125	＞32	＞32	＞32	32	32	32	16
6	1	1	＞32	＞32	＜＝0.06	＞32	32	＞32	＞32	32	32	32	5	1	1	＞32	＞32	0.125	＞32	＞32	＞32	32	32	32	16
6	1	1	＞32	＞32	＜＝0.06	＞32	32	＞32	＞32	32	32	32	7	1	0.5	＞32	＞32	＜＝0.06	32	32	＞32	32	32	32	32
9	1	1	＞32	＞32	＜＝0.06	0.5	8	32	8	16	8	4	7	1	0.5	＞32	＞32	＜＝0.06	32	32	＞32	32	32	32	32
9	1	1	＞32	＞32	＜＝0.06	0.5	8	32	8	16	8	4	10	0.5	0.5	＞32	＞32	0.5	2	8	16	32	＞32	32	＞32
11	0.125	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	0.25	4	16	8	8	4	4	10	0.5	0.5	＞32	＞32	0.5	2	8	16	32	＞32	32	＞32
11	0.125	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	0.25	4	16	8	8	4	4	12	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	＜＝0.06	0.25	4	8	4	4	4
13	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	32	＜＝0.06	＜＝0.06	＜＝0.06	0.25	2	2	2	2	12	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	＜＝0.06	0.25	4	8	4	4	4
13	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	32	＜＝0.06	＜＝0.06	＜＝0.06	0.25	2	2	2	2	14	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	2	1	16	2	2	2	2
15	＜＝0.06	＜＝0.06	32	＞32	＜＝0.06	0.25	2	16	4	4	2	2	14	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	2	1	16	2	2	2	2
15	＜＝0.06	＜＝0.06	32	＞32	＜＝0.06	0.25	2	16	4	4	2	2	16	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd
17	16	8	＞32	＞32	1	＞32	＞32	＞32	＞32	＞32	＞32	＞32	16	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd
17	16	8	＞32	＞32	1	＞32	＞32	＞32	＞32	＞32	＞32	＞32	18	0.25	0.25	＞32	＞32	＜＝0.06	2	16	＞32	8	8	8	8

19	0.25	0.25	＞32	＞32	0.125	2	32	＞32	4	4	8	4
19	0.25	0.25	＞32	＞32	0.125	2	32	＞32	4	4	8	4	20	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	0.5	8	＞32	2	2	4	2
21	0.125	0.125	＞32	＞32	＜＝0.06	8	16	32	32	16	16	16	20	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	0.5	8	＞32	2	2	4	2
21	0.125	0.125	＞32	＞32	＜＝0.06	8	16	32	32	16	16	16	22	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	8	8	＞32	4	4	4	4
23	16	16	＞32	＞32	1	＞32	＞32	＞32	＞32	＞32	＞32	＞32	22	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	8	8	＞32	4	4	4	4
23	16	16	＞32	＞32	1	＞32	＞32	＞32	＞32	＞32	＞32	＞32	24	2	1	＞32	＞32	＜＝0.06	＞32	32	＞32	32	＞32	＞32	32
25	0.25	0.125	32	＞32	＜＝0.06	0.125	2	4	8	4	4	8	24	2	1	＞32	＞32	＜＝0.06	＞32	32	＞32	32	＞32	＞32	32
25	0.25	0.125	32	＞32	＜＝0.06	0.125	2	4	8	4	4	8	26	0.25	0.25	＞32	＞32	＜＝0.06	0.125	1	4	4	2	2	4
27	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	8	8	＞32	16	16	16	8	26	0.25	0.25	＞32	＞32	＜＝0.06	0.125	1	4	4	2	2	4
27	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	8	8	＞32	16	16	16	8	28	1	1	＞32	＞32	＜＝0.06	32	16	＞32	32	＞32	32	＞32
29	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	＞32	2	＞32	8	8	8	8	28	1	1	＞32	＞32	＜＝0.06	32	16	＞32	32	＞32	32	＞32
29	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	＞32	2	＞32	8	8	8	8	30	0.125	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	32	16	＞32	16	16	16	8
31	0.5	0.25	＞32	＞32	＜＝0.06	＞32	32	＞32	8	8	8	8	30	0.125	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	32	16	＞32	16	16	16	8
31	0.5	0.25	＞32	＞32	＜＝0.06	＞32	32	＞32	8	8	8	8	32	1	0.5	＞32	＞32	＜＝0.06	＞32	32	＞32	8	8	8	8
33	0.5	0.5	＞32	＞32	＜＝0.06	＞32	32	＞32	16	8	8	8	32	1	0.5	＞32	＞32	＜＝0.06	＞32	32	＞32	8	8	8	8
33	0.5	0.5	＞32	＞32	＜＝0.06	＞32	32	＞32	16	8	8	8	34	0.25	0.5	＞32	＞32	＜＝0.06	8	＞32	＞32	32	＞32	＞32	32
35	8	8	＞32	＞32	＜＝0.06	＞32	16	＞32	16	32	16	16	34	0.25	0.5	＞32	＞32	＜＝0.06	8	＞32	＞32	32	＞32	＞32	32
35	8	8	＞32	＞32	＜＝0.06	＞32	16	＞32	16	32	16	16	36	0.125	0.125	＞32	＞32	＜＝0.06	0.125	2	16	8	8	4	4
37	0.125	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	4	＞32	＞32	8	16	8	8	36	0.125	0.125	＞32	＞32	＜＝0.06	0.125	2	16	8	8	4	4
37	0.125	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	4	＞32	＞32	8	16	8	8	38	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	4	8	32	8	16	16	8

39	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	32	8	32	16	16	16	8
39	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	32	8	32	16	16	16	8	40	0.125	0.125	＞32	＞32	＜＝0.06	0.125	0.5	4	4	4	4	4
41	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	16	8	＞32	8	8	16	8	40	0.125	0.125	＞32	＞32	＜＝0.06	0.125	0.5	4	4	4	4	4
41	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	16	8	＞32	8	8	16	8	42	0.125	0.125	＞32	＞32	＜＝0.06	32	32	＞32	16	16	16	16
43	2	1	＞32	＞32	nd	nd	32	＞32	16	16	16	8	42	0.125	0.125	＞32	＞32	＜＝0.06	32	32	＞32	16	16	16	16
43	2	1	＞32	＞32	nd	nd	32	＞32	16	16	16	8	44	0.5	0.125	＞32	＞32	＜＝0.06	＜＝0.06	16	＞32	16	16	16	8
45	0.25	0.25	＞32	＞32	＜＝0.06	0.5	16	＞32	8	8	8	4	44	0.5	0.125	＞32	＞32	＜＝0.06	＜＝0.06	16	＞32	16	16	16	8
45	0.25	0.25	＞32	＞32	＜＝0.06	0.5	16	＞32	8	8	8	4	46	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	＜＝0.06	4	32	1	2	4	1
47	0.125	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	＜＝0.06	8	＞32	4	8	4	2	46	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	＜＝0.06	4	32	1	2	4	1
47	0.125	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	＜＝0.06	8	＞32	4	8	4	2	48	0.25	0.25	＞32	＞32	＜＝0.06	＞32	＞32	＞32	16	32	16	16
49	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	＜＝0.06	2	16	4	16	4	4	48	0.25	0.25	＞32	＞32	＜＝0.06	＞32	＞32	＞32	16	32	16	16
49	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	＜＝0.06	2	16	4	16	4	4	50	0.25	0.125	＞32	＞32	＜＝0.06	32	32	＞32	8	16	8	4
51	1	1	＞32	32	＜＝0.06	0.125	0.5	8	1	4	1	2	50	0.25	0.125	＞32	＞32	＜＝0.06	32	32	＞32	8	16	8	4
51	1	1	＞32	32	＜＝0.06	0.125	0.5	8	1	4	1	2	52	0.125	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	0.125	4	8	8	16	8	8
53	0.5	0.25	＞32	＞32	＜＝0.06	1	16	＞32	8	16	8	16	52	0.125	＜＝0.06	＞32	＞32	＜＝0.06	0.125	4	8	8	16	8	8
53	0.5	0.25	＞32	＞32	＜＝0.06	1	16	＞32	8	16	8	16	54	1	0.5	＞32	＞32	＜＝0.06	32	＞32	＞32	16	16	32	8
55	0.25	0.125	＞32	＞32	＜＝0.06	＜＝0.06	0.25	2	8	8	16	8	54	1	0.5	＞32	＞32	＜＝0.06	32	＞32	＞32	16	16	32	8
55	0.25	0.125	＞32	＞32	＜＝0.06	＜＝0.06	0.25	2	8	8	16	8	56	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	32	＜＝0.06	＜＝0.06	＜＝0.06	1	1	1	0.5	0.5
57	2	2	＞32	＞32	＜＝0.06	0.125	1	32	4	8	8	4	56	＜＝0.06	＜＝0.06	＞32	32	＜＝0.06	＜＝0.06	＜＝0.06	1	1	1	0.5	0.5
57	2	2	＞32	＞32	＜＝0.06	0.125	1	32	4	8	8	4	58	0.5	0.5	＞32	＞32	＜＝0.06	＜＝0.06	0.5	8	4	4	4	4

59	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd
59	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	60	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd
参照物													60	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd	nd
参照物													红霉素	0.25	＞32	＞32	＞32	＜＝0.06	＞32	＞32	＞32	4	4	8	4
克拉霉素	0.125	＞32	＞32	＞32	＜＝0.06	32	＞32	＞32	4	4	8	4	红霉素	0.25	＞32	＞32	＞32	＜＝0.06	＞32	＞32	＞32	4	4	8	4

本发明化合物可用作药物。它们具有很好的口服吸收特性。因此，本发明另外的实施方案为含有式I化合物、它们药学上可接受的酸加成盐或体内可裂解的酯的药物，这些药物用于治疗和预防感染性疾病，如以药物制剂的形式经肠(口服)给药。根据本发明的产品可通过例如口服给药，如采用以下形式：片剂、包衣片剂、糖衣剂、硬或软的明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液；或通过直肠给药，如栓剂；或通过胃肠外给药，如注射给药；或通过局部给药。优选口服给药。

含有这些化合物的药物组合物可用本领域技术人员熟知的常规方法制备，如把这些成分与适当无毒的惰性的药学上可配伍的固体或液体载体材料混合制成一定的剂型，并且如有必要，还可加入常用的药物辅助剂。

可以将所述化合物最终配制为适当的经口服、肠胃外或局部给药的药物组合物形式。本发明的组合物可以任选包括在常规药物制备中使用的各种辅助剂。因此，在将上述组合物制备为口服制剂形式时，可使用以下任选的成分：填充剂，如氢氧化铝-碳酸钙同沉淀物、磷酸二钙或乳糖；崩解剂，如玉米淀粉；以及润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙等。但是，必须指出在此列举的任选成分仅为示例，本发明并不限于使用这些组分。其它本领域所熟知的辅助剂也可用来实施本发明。

除了无机物外，也可以采用有机物作为载体。所以，对于片剂、包衣片剂、糖衣剂、硬明胶胶囊，可采用的载体为如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或硬脂酸盐。软明胶胶囊可采用的载体为如植物油、蜡、脂肪及半固体和液体多元醇(这取决于所采用的活性物质的特性；然而，软明胶胶囊通常不需要载体)。在制备溶液和糖浆剂时，可采用的载体为如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。制备栓剂时，可采用的载体为如天然油或硬化油、蜡、脂肪及半固体和液体多元醇。

药物辅助剂为常规的防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣材料和抗氧化剂。

式I化合物及其酸加成盐或体内可裂解的酯可用于胃肠外给药。在此情况下，优选制成注射用制剂，如冻干剂或可稀释于常规溶剂中的干粉，这样的溶剂为例如水或等渗盐溶液。

式I化合物及其酸加成盐或体内可裂解的酯可用于局部给药。在此情况下，优选制成这样的制剂，如膏剂、霜剂或凝胶剂。

对于预防和治疗哺乳动物(人类和非人类)的感染性疾病，通常日剂量为约10毫克到约2000毫克，特别是约50毫克到约1000毫克，具体剂量由本领域普通技术人员根据经验，参照哺乳动物的年龄、病情及预防或治疗的疾病的种类决定。日剂量可一次或多次给药。预期平均单剂量为约100毫克、250毫克、500毫克和1000毫克。

可通过使如下通式的化合物脱去酰基来制备本发明的化合物：

其中R¹-R³、Z和*与所述定义相同，Rp₁为乙酰基或苯甲酰基，而且，如果需要，可将获得的式I化合物转化为其药学上可接受的酸加成盐或体内可裂解的酯。

反应步骤可按照如下方案1-11实现，首先由已知化合物制备式A的原料化合物，进而得到终产物式I化合物。在下面一般性讨论和制备实施例中，使用了某些缩略词，包括：

TLC薄层层析

HPLC高效液相层析

DMSO二甲基亚砜，

DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯

DIPEA二异丙基乙胺(Huenig’s碱)，

DIAD偶氮二甲酸二异丙酯(diisopropylazadicarboxylate)；

DMF二甲基甲酰胺，

THF四氢呋喃，

DCC二环己基碳二亚胺，

DMAP 4-二甲基氨基吡啶，

EDC·HCl N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基二亚胺盐酸盐，

R_f指化合物在薄层层析上的保留值；

KO^tBu叔丁基钾；

MS质谱，

NMR核磁共振；

ISP离子喷雾。

方案1

本发明化合物可用本领域所熟知的方法制备，如通过对容易获得的式VI中间体进行化学改性(方案1)，其中Rp₁可为例如乙酰基、苯甲酰基等，Rp₂为乙酰基、苯甲酰基、苄氧基羰基等，R⁷为甲基、烯丙基或炔丙基。式VI化合物可根据已公开的方法，采用红霉素或克拉霉素制备。

其中R⁷为烯丙基或炔丙基、Rp₁和Rp₂如以上所定义的式III化合物，可按如下描述的方法采用红霉素制备，例如，Clark等在Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，815-819和WO 0078773中描述的方法。其中R⁷为甲基、Rp₁和Rp₂如以上所定义的式III化合物，可通过商业获得的克拉霉素与适当的酸酐或酰氯反应，顺序地或同时地对克拉霉素中的2’-和4”-羟基基团加以保护来获得(方案1，反应A)，例如根据Baker等在J.Org.Chem.1988，53，2340-2345中和Kashimura等在J.Antibiotics，2001，54，664-678中所述的方法。可将式III化合物转化为式VI化合物(反应B和C)，其方法类似于下面的文献所描述的方法：Baker等在J.Org.Chem.1988，53，2340-2345中描述的方法。做为选择，R⁷＝CH₃的式VI化合物也可通过在回流的三乙胺中用碳酸亚乙酯处理克拉霉素(II，R⁷＝CH₃)获得(反应D)，其方法例如下面的文献所描述：Elliott等，J.Med.Chem.，1998，41，1651-1659，或通过在热的DMF中用碳酸亚乙酯和碱(例如碳酸钾)处理克拉霉素，优选在温度110℃下进行，然后在非质子溶剂中与适当酸酐反应(反应E)来保护2′-和4”-羟基基团而获得，类似方法由如Kashimura等在J.Antibiotics，2001，54，664-678中描述。

方案2.

如方案2所示，可使式VI化合物进一步反应：

在氯化溶剂(如二氯甲烷)中，通过用适当的羧酸(R¹CH₂COOH)、DCC和DMAP处理，可将式VI化合物在12位的羟基基团酯化(反应F¹，方案2)。根据R¹的特性，也可通过两步过程合成式VIII化合物，其中如上描述，首先使12位的羟基基团与2-氯乙酸反应，得到式VII化合物(反应F²)。然后在丙酮中、在碱(例如DBU)存在的条件下，用适当的亲核试剂R¹H处理中间体，得到VIII化合物(反应G¹)。如果用四丁基氰化铵处理式VII化合物，则可一步得到其中R¹为氰基的式IX化合物，而无须加入任何碱。在非质子溶剂(如DMF或THF)中，通过用碱金属碱(如NaH或叔丁醇钾)处理式VIII化合物(反应H¹)，可得到式IX化合物，为各种比率的非对映异构体混合物。

于室温、在醇类溶剂(如甲醇或乙醇)中，用1-5％HCl处理中间体IX，可制备其中Z＝O的式XI化合物(反应K¹)。为获得其中Z＝NOR⁴的式XI化合物，可首先使化合物IX与适当的羟胺(R⁴ONH₂)在乙醇、异丙醇、丁醇或吡啶等的溶剂中反应12至72小时，反应温度范围为80℃至120℃，可得到式X化合物(反应I)，可参见如EP 1088828或EP 1132392。随后按如上描述方法，对这些中间体进行处理，从而获得其中Z＝NOR⁴的式XI化合物(反应K²)。化合物XI的氧化反应可通过在氯化溶剂(如二氯甲烷)中使用EDC*HCl、DMSO和三氟乙酸吡啶鎓进行，或者在氯化溶剂(如二氯甲烷)中使用1，1，1-三乙酸基-1，1-二氢-1，2-苯并间二氧杂环戊烯(benziodoxol)-3-(1H)-酮(Dess-Martin试剂)进行，从而得到式XII化合物(反应L1)。然后如果需要或者脱保护(对R⁷＝CH₃而言)，可按照方案3和4，使式XII化合物进一步反应，所述反应在温度范围20℃至80℃、在醇类溶剂(如甲醇或乙醇)中通过搅拌式XII化合物使反应进行12至72小时，得到游离的式I的2′-羟基化合物，为单一非对映异构体(反应M¹)。

当R⁷为烯丙基或炔丙基时，依据反应变通方案R¹引入基团R⁵，得到化合物XIII，此方法即为所谓的“Heck反应”(在式XII中，R⁷＝烯丙基)或所谓的“Sonogashira反应”(在式XII中，R⁷＝炔丙基)。在为“Heck反应”情况下，通过使化合物XII与化合物Lg-R⁵反应获取式XIII化合物，在化合物Lg-R⁵中，R⁵如以前所定义且Lg代表一个离去基团，如溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、苯磺酸根或p-甲苯磺酸根。优选使用惰性有机溶剂，如二噁烷、四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺。该反应优选在下列物质存在的条件下进行，碱，如碱金属碳酸盐，和/或叔胺，如三(低级烷基)胺如三乙胺、三-n-丁基胺、二异丙基乙胺或N-乙基哌啶，和催化剂，优选钯络合物，例如钯(II)乙酸盐、双(三苯膦)钯(II)二氯化物、双(三苯膦)钯(II)二乙酸盐、四(三苯膦)钯和三苯膦或三-o-甲苯基膦，任选还加入相转移催化剂，如四烷基铵盐，如四丁基溴化铵。“Heck反应”优选温度在大约40℃至反应混合物的沸点之间进行。

在为“Sonogashira反应”情况下，可通过R⁷＝炔丙基的化合物XII与化合物Lg-R⁵反应获取式XIII化合物，在化合物Lg-R⁵中，R⁵如以前所定义且Lg代表一个离去基团，如溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、苯磺酸根或p-甲苯磺酸根。优选使用惰性有机溶剂，如二噁烷、四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺。反应优选在下列物质存在的条件下进行，碱例如仲胺，如二乙胺或二异丙基胺，或叔胺，如三(低级烷基)胺例如三乙胺，三-n-丁基胺，二异丙基乙胺或N-乙基哌啶，以及催化剂，优选钯络合物，如钯(II)乙酸盐、双(三苯膦)钯(II)二氯化物、双(三苯膦)钯(II)二乙酸盐、四(三苯膦)钯、碘化铜(I)和三苯膦或三-o-甲苯基膦，任选加入相转移催化剂如四烷基铵盐，如四丁基溴化铵。“Sonogashira反应”优选在大约0℃至反应混合物的沸点之间进行，优选室温。

如此获得的“Heck”和“Sonogashira”产物XIII，即其中R³⁰为-CH₂CH＝CH-R⁵或-CH₂C≡C-R⁵的化合物，可通过催化氢化作用饱和成为R³＝-(CH₂)₃-R⁵的化合物，该反应采用钯催化剂、在低级链烷醇(例如乙醇)或乙酸乙酯中、在温度0℃至80℃之间进行，优选在室温下进行。

如上述M¹反应所示，使化合物XIII脱保护，得到具有游离2′-羟基的化合物Ia(反应M²)。

方案3.

在方案3中，按照反应O，于0℃至室温、在二氯甲烷中、在有机酸(优选三氟乙酸)存在的条件下，将化合物XII经硫-烷基化试剂(优选3-硝基-2-吡啶基亚磺酰氯)处理20分钟至24小时，优选1小时，可制备其中Rp₄为如3-硝基-2-吡啶基的二硫化物的化合物XV，在化合物XII中，R¹为-S-Rp₃且Rp₃为硫保护基团如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基或4-硝基-苄基，优选4-甲氧基苄基，且Z、Rp₁和R⁷如前文定义(化合物XIIa)。在0℃至室温、在有机溶剂如甲醇、二甲基甲酰胺乙基或二氯甲烷中，在少量水存在的条件下，化合物XIIa也可用二甲基(甲硫基)锍四氟代硼酸盐处理1小时至24小时，优选6小时，获得其中Rp₄＝甲基的化合物XV(类似处理适用于Rp₄为其他烷基的化合物)。

按照反应P，于0℃至60℃(优选室温)、在溶剂(例如丙酮水溶液、二甲基甲酰胺水溶液、二噁烷水溶液或四氢呋喃水溶液，优选二甲基甲酰胺水溶液)中，用还原剂如三烷基膦(优选三丁基膦)，或三芳基膦(优选三苯基膦)，处理式XV化合物1分钟至1小时优选15分钟，可产生化合物XVI。

按照反应Q，将化合物XVI(优选不经分离)直接在与反应P相同的溶剂中用式Q-X-Lg化合物处理。在式Q-X-Lg化合物中，Q和X如以前所定义且Lg为一个离去基团，如氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根、p-甲苯磺酸根、三氟乙磺酸根或乙烯基(在此情况下，X代表羰基或磺酰基)。该反应优选在下列物质存在的条件下进行，碱例如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠，或有机碱，如三乙胺、N-乙基N，N-二异丙基胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，优选1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，反应温度为0℃至50℃，优选20℃。在反应混合物加入催化量的碘化物盐会有利于反应，优选碘化钠。

在化合物XIIa的12位引入氟(反应N¹)可通过本领域技术人员熟知的方法进行，用强碱如氢化钠、氢化钾、二异丙基氨化锂、六甲基二甲硅烷基氨化锂、六甲基二甲硅烷基氨化钠或叔丁醇钾，优选氢化钠或叔丁醇钾，并加氟化剂如N-氟-双-(苯磺酰基)-胺或1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂(diazonia)-双环[2.2.2]辛烷双-(四氟硼酸盐)(Selectfluor)处理化合物XIIa。该反应优选在惰性有机溶剂(如二***、四氢呋喃或二甲基甲酰胺，优选二甲基甲酰胺)中在惰性环境下进行，温度在约-80℃和+20℃之间，优选-20℃。

可将化合物XVII转化为化合物Ib，这可通过脱保护反应M³，或“Heck”/“Sonogashira”反应R²以及脱保护反应M⁴进行，这类似于方案2中的反应M¹、R¹和M²。

方案4

式XII化合物，其中R¹为CO-Rp₅且Rp₅代表苄氧基、p-甲氧基苄氧基、甲氧基或t-丁氧基，Rp₁、R⁷和Z为如上所定义(化合物XIIb)，可按方案4描述的方法进一步修饰。在第一步(反应S)中，进行酯部分的裂解，在Rp₅＝苄氧基和p-甲氧基苄氧基情况下，该反应在溶剂(例如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或THF)中、在催化剂(例如披钯炭等)存在的条件下进行，温度范围从0℃到80℃，优选室温，用氢气处理1小时至24小时、优选6小时，可获得式XIX化合物，为不同比率的非对映异构体混合物。在Rp₅＝甲氧基情况下，该反应在水和甲醇混合物(优选3:1)中进行，温度范围从0℃到20℃，优选5℃，将化合物用LiOH处理5至30小时，优选15小时。在Rp₅＝t-丁氧基情况下，温度范围从10-40℃，优选25℃，将化合物在二氯甲烷中用三氟乙酸处理30分钟至5小时，优选2小时；或者在醇类溶剂(例如甲醇或乙醇)中用1％-5％HCl在室温下处理1至24小时，优选12小时，可获得式XIX化合物的不同比率的非对映异构体混合物(参见T.W.Green等，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999.)。

然后，在温度范围从0℃至室温、在有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)存在的条件下，任选加入4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)和/或1-羟基苯并***(HOBT)，在溶剂(例如二氯甲烷、乙腈、DMF或THF)中，使用偶合试剂使式XIX化合物与适当的Q-X-H化合物偶合1到24小时，可获得式XX化合物的不同比率的非对映异构体混合物(反应T¹)，在Q-X-H化合物中，X具有末端氮原子，所述偶合试剂为如1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)、O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)脲鎓四氟硼酸盐、O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、苯并***-1-基氧基三吡略烷六氟磷酸鏻或氯甲酸异丁酯。其中R⁷＝CH₃的式XX化合物可按照如上描述过程进行2’位脱保护，获得式Ic化合物的单一非对映异构体(反应M⁵)。在R⁷＝烯丙基或炔丙基情况下，使化合物XX分别经历如上描述“HecK”或“Sonogashira”反应，从而产生式XXI化合物(反应R³)。然后按如上描述进行这些化合物的脱保护，获得式Ic化合物的单一非对映异构体(反应M⁶)。

方案5

其中R⁷＝CH₃、Z＝O和Rp₁为如上定义的式XIX化合物的羧酸基团可通过下列方法还原：在-78℃至25℃温度下、在溶剂(如THF)中，用还原剂(如BH₃)还原1小时到24小时，优选3小时，可产生式XXII化合物的不同比率的非对映异构体混合物(方案5，反应U)。然后用烯丙基叔-丁基碳酸酯(可按照WO 0078773中描述的方法制备)进行式XXII化合物的羟基基团的烷基化，可获得式XXIII化合物(其中X为烯丙基和Q为H)的不同比率的非对映异构体混合物(反应V)，此过程类似于WO0078773描述的反应，该反应的温度范围从50℃至溶剂沸点，该反应在如三(二亚苄基丙酮)二钯和1，4-双(二苯基膦)丁烷存在的条件下、在非质子溶剂(如THF)中进行2小时。做为选择，也可以采用类似于Clark等在Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，815-819中描述的条件，于0℃的温度下、在碱(例如t-丁醇钾、氢氧化钾或氢化钠)存在的条件下、在DMSO和THF混合物中，使化合物的羟基基团与炔丙基溴反应1小时，可获得式XXIII化合物(其中X为炔丙基，且Q为H)的不同比率的非对映异构体混合物。随后，使其中Z、Rp₁、X和Q为本段落所定义的式XXIII化合物，在X＝烯丙基情况下进行如上描述的“Heck”反应，或在X＝炔丙基情况下进行如上描述的“Sonogashira”反应，可产生式XXIV化合物(反应R⁴)。这些化合物在2’位上进行如上描述的脱保护反应，获得式Id化合物的单一非对映异构体(反应M⁸)。

在温度范围从20℃至溶剂沸点、在溶剂(例如二氯甲烷、DMF、乙腈或甲苯)中，优选在碱(例如三乙胺、DBU或吡啶)存在的条件下，使式XXII化合物与异氰酸酯反应5到24小时，得到式XXIII化合物，而后脱保护获得式Id化合物的单一非对映异构体(反应M⁷)。

方案6

其中Z＝O，R⁷为甲基、烯丙基或炔丙基且Rp₁为如上所定义的式XIX化合物可进一步改性，具体见方案6。在第一步中，使化合物XIX经历所谓的Curtius重排反应(反应W¹)：该反应通过在温度范围从25℃至溶剂沸点、在溶剂(例如苯、甲苯或乙腈)中与二苯基磷酰基叠氮化物和三乙胺反应进行。1小时后加入苯甲醇、p-甲氧基苯甲醇、叔-丁醇、2-三甲基甲硅烷基乙醇或水，将混合物加热到50℃至110℃，反应5到24小时。做为选择，同样的起始材料可用氯甲酸乙酯和三乙胺在丙酮和水混合物中、在从-5到10℃(优选0℃)处理1-2小时。然后加入迭氮化钠并将混合物在同样温度下再搅拌1到5小时。如果在反应混合物中加入任一以上提及的醇类，那么游离胺可从中间体氨基甲酸酯中释放，这取决于醇类的性质，另外可加入H₂/Pd/C(在苯甲醇或p-甲氧基苯甲醇情况下)，HCl或三氟乙酸酸(在叔-丁醇情况下)或四丁基氟化铵(在2-三甲基甲硅烷基乙醇情况下)，可产生式XXV化合物的不同比率的非对映异构体混合物，该反应可根据T.W.Green等在Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999中描述的标准方法进行。如果在Curtius重排反应中形成的中间体异氰酸酯与有末端NH或OH基团的化合物Q-XH反应，那么式XXVI化合物可由化合物XIX一步产生(反应W²)。

在方案4反应T¹描述的条件下，使化合物XXV与适当的羧酸偶合(反应X¹)；或做为选择，在-78℃至室温、在胺碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺等)存在的条件下、在溶剂例如二氯甲烷或THF中，与适当的酰氯、氯甲酸酯或磺酰氯偶合1小时到24小时，可获得式XXVI化合物不同比率的非对映异构体的混合物。

可按如上描述过程，使其中R⁷＝CH₃的式XXVI化合物的2’位脱保护，获得式I化合物单一非对映异构体(反应M⁹)，或在R⁷＝烯丙基或炔丙基情况下，使化合物XXVI经历如上描述的Heck或Sonogashira反应，得到式XXVII化合物(反应R⁵)。然后按如上描述的方法，使这些化合物脱保护，获得式Ie化合物的单一非对映异构体(反应M¹⁰)。

方案7

按照Elliott等在J.Med.Chem.，1998，41，1651-1659中描述的方法，可使其中R⁷为如上所定义且Rp₁和Rp₂为如上所定义或H的式XXVIII(＝III)化合物转化为其中Rp₁为如上所定义但非H的式XXIX化合物(反应Y)。然后按照方案2描述的方法，使化合物XXIX的3位的羟基氧化(反应L²)，随后按照方案3描述的方法在所得产物的2位进行氟化，得到式XXXI化合物(反应N²)。然后采取两步过程或如方案2中详述的方法，使式XXXI化合物的12位的羟基基团酯化，得到式XXXIII化合物(反应F²和G²或反应F³)。然后在类似方案2所描述的条件下，使式XXXIII化合物环化，得到式XXXIV化合物的不同比率的非对映异构体混合物(反应H²)。然后按如上描述的方法，使R⁷＝CH₃的式XXXIV化合物在2’位脱保护，可获得式If化合物单一非对映异构体(反应M¹¹)，或在R⁷＝烯丙基或炔丙基情况下，使化合物XXXIV分别经历如上描述“Heck”或“Sonogashira”反应产生式XXXV化合物(反应R⁶)。然后按如上所述的方法，使这些化合物脱保护，获得式If化合物单一非对映异构体(反应M¹²)。

方案8

如方案8所示，按如上所述方法，将其中R³、Rp₁、Q和X为如上所定义且Y如上定义(不包括SO、SO₂和CO)的式XXXVI化合物于12位进行氟化，得到式XXXVII化合物的不同比率的非对映异构体混合物(反应N₃)。然后按如上所述方法，使这些化合物脱保护，获得式Ig化合物的单一非对映异构体(反应M¹³)。

方案9

于0℃至室温下(优选0℃)、在溶剂(例如二氯甲烷)中，用2-2.5当量的3-氯代过苯甲酸(mCPBA)和4-5当量的NaHCO₃处理式XVIII化合物1小时3小时(反应Z¹)。于室温下，用焦亚硫酸钠水溶液处理有机层5分钟到24小时，还原在反应中在糖基的二甲基氨基上形成的N-氧化物，得到式XXXVIII化合物的非对映异构体混合物。做为选择，如果适当，将N-氧化物按照标准方法进行催化氢化还原。然后如上所述过程(反应M³)，将式XXXVIII化合物在2’位上脱保护，获得式Ih化合物的不同比率的非对映异构体混合物，或按如上所述方法但于室温下，进一步氧化1到48小时，经还原N-氧化物后产生式XXXIX化合物的不同比率的非对映异构体混合物(反应Z²)。化合物XXXIX也可以一步获得(反应Z³)，即于0℃至室温下，使用3，5-10当量的氧化剂和7-20当量NaHCO₃处理5到48小时并随后按如上所述过程处理。然后按如上所述过程，将式XXXIX化合物于2’位上脱保护，获得式Ii化合物的单一非对映异构体(反应M¹⁵)。

在Q被易氧化的取代基如氨基进一步取代的情况下，需将这些取代基在硫化物XVIII被氧化前加以保护。本领域熟知的适当的保护基团可按照T.W.Green等在Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1999中描述的标准方法引入。氧化后(反应Z¹、Z²或Z³)，可按T.W.Green等人描述的标准方法脱除保护基团。

方案10

将式XXII化合物、三苯膦和HN₃溶解于溶剂(例如苯或THF)中，在-78℃至室温，用偶氮二甲酸二乙酯处理1到24小时。再加入相当量的三苯膦，3到24小时后，在20℃至50℃，加入水或稀盐酸，得到式XL化合物的不同比率的非对映异构体混合物(反应AA)。然后按照方案6反应X¹描述的方法，将式XL化合物进一步改性，得到式XLI化合物的不同比率的非对映异构体混合物(反应X²)。然后按如上所述方法，使式XLI化合物在2’位上脱保护，获得式Ij化合物单一非对映异构体(反应M¹⁶)，或在R⁷＝烯丙基或炔丙基情况下，使化合物XLI分别按如上所述经“Heck”或“Sonogashira”反应，得到式XLII化合物(反应R⁷)，然后按如上所述方法，使这些化合物脱保护，获得式Ij化合物单一非对映异构体(反应M¹⁷)。

方案11

其中R⁷和Rp₁如上所述且Rp₆为氨基保护基(如叔丁氧基羰基(t-BOC)、苄氧基羰基(Z)或烯丙氧基羰基(Alloc)，优选叔丁氧基羰基)的式XLIII化合物，可按方案2描述的方法用N-保护的2-氨基乙硫醇根据反应G获得。通过裂解其氨基保护基Rp₆，使式XLIII化合物转化为式XLV化合物。氨基保护基(如叔丁氧基羰基)可通过酸水解裂解，优选加入可被卤化的低级链烷酸。优选使用甲酸或三氟乙酸。该反应在酸中或在共溶剂(如卤化低级链烷烃，如二氯甲烷)存在的条件下进行，优选采用室温，尽管可在稍低或稍高温度下进行(温度范围约-30℃至+40℃)。在催化剂(披钯炭)存在的条件下、在溶剂(如乙醇、甲醇或乙酸乙酯)中通过在常压下氢化进行苄氧基羰基的裂解。烯丙基羰基的脱除可通过在清除剂例如三甲基硅烷基二甲基胺存在的条件下，通国钯(0)催化的烷基转移反应进行，方法可参见Tetrahedron Letters，33，477，-480(1992)。作为选择，可首先按方案9描述的方法，将式XLIII化合物氧化为式XLIV化合物，而后按如上所述的方法将式XLIV化合物转化为式XLV化合物。使式XLV化合物粗品在方案4反应T¹描述的条件下与适当的羧酸偶合(反应AC)，或做为选择在方案6反应X1描述的条件下与适当的酰氯、氯甲酸酯或磺酰氯偶合，得到式XII化合物。做为选择，在20℃和回流温度之间、在有机碱(例如三乙胺)存在的条件下、在质子溶剂(如乙醇或甲醇)中，使式XLV化合物与卤代芳族或杂芳族衍生物进行亲核芳族置换反应1-48小时，可获得式XII化合物。该转换反应也可以在极性非质子溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈)中进行，温度范围20℃至150℃进行1到24小时。交叉偶合也可由Pd(O)络合物催化，方法可参见例如J.Org.Chem.1996，61，7240-7241。

然后按如上所述方法，使化合物XII脱保护，获得式Ik化合物单一非对映异构体(反应M¹)。按如上所述方法(反应R¹方案2)，使化合物XII经历“Heck”或“Sonogashira”反应进一步转化。然后按如上所述方法，使终产物式Ik化合物脱保护(反应M¹)。

可按类似于如上所述化合物XIII中的方法，使“Heck”和“Sonogashira”反应产物XVIII、XXI、XXIII、XXVII、XXXV和XLII饱和。

下列实施例用于说明本发明，但无论如何不用于限制本发明的范围。

实施例1：

制备式I化合物，R¹为[(4-甲氧基苯基)甲基]硫代，R²为氟代，R³为甲基且Z为氧，(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-15-乙基-12-氟代八氢-8-甲氧基-3-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫代]-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基(xylo-hexopyranosyl)]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-1)。

A](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2’-乙酸酯12-(氯乙酸酯)4”-(苯基甲基碳酸酯)(VII-1)(方案2，式VII)：

在氩气下、于2小时内，向14克(15.4毫摩尔)(10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素-2’-乙酸酯-4”-(苯基甲基碳酸酯)(VI)和566毫克DMAP的280毫升二氯甲烷溶液中，滴加4.38克(46.35毫摩尔)氯乙酸的70毫升二氯甲烷的溶液和9.56克(46.35毫摩尔)DCC的70毫升CH₂Cl₂的溶液。滴加后，于室温下进一步搅拌溶液2小时。在减压下使反应混合物体积减至100毫升，过滤除去不可溶解的沉淀。用50毫升5％NaHCO₃水溶液洗涤滤液两次。依次用50毫升水和50毫升盐水洗涤有机层，经Na₂SO₄干燥并蒸发，得到的油经快速层析纯化(1％NH₃OH在二氯甲烷/MeOH90∶10中)。将含有纯产物的部分合并、蒸发和减压干燥，得到15克(98％)无色泡沫状产品。MS(ISP)：982.4(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.90(t，3H)，0.93(d，3H)，1.12(d，3H)，1.18(d，3H)，1.24(s，3H)，1.28(d，3H)，1.35(d，3H)，1.70(s，3H)，2.00(s，3H)，2.23(s，6H)，2.40(d，1H)，2.67(m，1H)，2.87(m，1H)，3.12(s，3H)，3.24(m，1H)，3.32(s，3H)，3.56(m，2H)，3.81(m，1H)，3.98(s，2H)，3.86(m，1H)，3.95(d，1H)，4.07(d，1H)，4.29(m，1H)，4.96(m，1H)，5.21(dd，2H)，5.71(dd，1H)，6.60(s，1H)，7.35(s，5H)。

B](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2’-乙酸酯4”-(苯基甲基碳酸酯)12-[[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫代]乙酸酯](VIII-1)：

在10克(10.1毫摩尔)VII-1的400毫升丙酮溶液中，加入1.74克(11.4毫摩尔)DBU和催化量的碘化钠。一次性加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(1.66克，10.78毫摩尔)，得到的悬浮液于室温搅拌1.5小时。反应混合物用1lCH₂Cl₂稀释，用400毫升5％的NaHCO₃水溶液萃取两次，经Na₂SO₄干燥并蒸发，得到10.55克泡沫状米黄色化合物。粗产品不经纯化可用于下一步。MS(ISP)：1100.6(MH⁺)。

C](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核吡喃己糖基(ribo-hexopyranosyl)]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-3-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫代]-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，13(3H，6H)-三酮，(IX-1)非对映异构体的混合物：

于氩气下，向3克(2.72毫摩尔)酯VIII-1的30毫升无水DMF的冰***液中，一次性加入164毫克60％氢化钠油分散液。产生的混合物在0℃下搅拌3小时，然后使其在50毫升***和50毫升0.5M KH₂PO₄溶液之间分配。有机层用50毫升3％NaHCO₃溶液和50毫升盐水洗涤两次，经Na₂SO₄干燥并蒸发，得到2.97克黄色泡沫状粗产品。

D](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-3-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫代]-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，13(3H，6H)-三酮，(XI-1)非对映异构体混合物：

将2.96克(2.69毫摩尔)IX-1溶解于150毫升含有3％HCl的甲醇中。溶液于室温放置24小时并蒸发。粗盐酸盐溶解于100毫升二氯甲烷，用50毫升5％NaHCO₃和50毫升盐水洗涤两次，经Na₂SO₄干燥并蒸发，得到2.8克粗产品，粗产品经硅胶层析纯化(用二氯甲烷/甲醇9∶1洗脱)，得到1.52克无色泡沫。MS(ISP)：808.5(MH⁺)。

E](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-3-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫代]-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮，(XII-1)非对映异构体的混合物：

于0℃、在氩气下，将19.6克15％重量的Dess-Martin试剂的二氯甲烷溶液在10分钟内滴加至1.5克(2.69毫摩尔)XI-1的130毫升二氯甲烷溶液中。于0℃下搅拌反应混合物1.5小时，室温下搅拌1小时。产生的黄色溶液用25毫升***稀释，然后倒入148克10％Na₂S₂O₃水溶液和13.5克饱和的NaHCO₃溶液的混合物中，搅拌1小时。分离有机层，用100毫升***萃取两次水相。合并的有机层用100毫升3％NaHCO₃水溶液、100毫升水、100毫升盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。用二氯甲烷/甲醇/氨水90∶10∶1进行洗脱经硅胶快速层析，得到1.34克(61％)米黄色保护的酮内酯的非对映异构体的混合物。MS(ISP)：806.6(MH⁺)。

F](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基-12-氟代八氢-8-甲氧基-3-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫代]-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮，(XIV-1)

于0℃、在氩气下，在200毫克(0.248毫摩尔)酮内酯XII-1的3毫升DMF的溶液中加入氢化钠(60％在油中，21.8毫克，0.546毫摩尔)。于0℃下搅拌混合物1小时。向冷却至-20℃的橙色溶液中加入N-氟代苯磺胺(benzenesulfonimide)(86.1毫克，0.27毫摩尔)，0℃下搅拌混合物5分钟。然后通过于10分钟内滴加30毫克乙酸在0.7毫升DMF的溶液对反应混合物进行处理，用50毫升乙酸乙酯稀释并用25毫升3％NaHCO₃水溶液和35毫升盐水洗涤两次，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品用二氯甲烷/甲醇/氨水95∶5∶1洗脱经硅胶层析纯化，得到40毫克(20％)淡黄色泡沫状目标化合物XIV-1。MS(ISP)：824.2(MH⁺)，和145毫克(70％)XIV-1的N-氧化物衍生物MS(ISP)：840.2(M⁺)。

G](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-1 5-乙基八氢-12-氟代-8-甲氧基-3-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫代]-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-1)：

将230毫克保护的酮内酯XIV-1溶解于5毫升甲醇，室温下搅拌72小时。减压下除去溶剂。残余物溶解于10毫升二氯甲烷中，得到的溶液与10毫升10％焦亚硫酸钠水溶液一起搅拌1小时。用饱和的NaHCO₃将溶液pH值固定为8并分离有机层。水层用10毫升二氯甲烷萃取两次，合并的有机层经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品用二氯甲烷/甲醇/氨水90∶10∶1洗脱经硅胶层析纯化，得到111m克(51％)目标化合物I-1，为单一非对映异构体。MS(ISP)：782.3(MH+)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.91(t，3H)，1.04(d，3H)，1.13(d，3H)，1.27(d，3H)，1.29(d，3H)，1.31(s，3H)，1.51(s，3H)，1,6-1,7(m，2H)，1.78(d，3H)，2.26(s宽峰，6H)，2.64(s，3H)，2.98(q，1H)，3.31(m，1H)，3.56(m，2H)，3.80(s，3H)，4.06(dd，2H)，4.37(d，1H)，5.42(dd，1H)，6.83(d，2H)，7.32(d，2H)。)。

实施例2：

制备式I化合物I-2，其中R¹为[(4-甲氧基苯基)甲基]磺酰基，R²为氟代，R³为甲基且Z为氧。

A]于0℃，向搅拌的65毫克(79微摩尔)硫化物XVIII-1的3毫升二氯甲烷中的溶液中，加入46毫克(550微摩尔)碳酸氢钠和68毫克(276微摩尔)m-氯过苯甲酸。使混合物升温至室温并搅拌2小时。加入5毫升焦亚硫酸钠水溶液，搅拌两相体系1小时。溶液的pH值用饱和的碳酸钠溶液调整到pH9，用10毫升二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用10毫升3％NaHCO₃水溶液、10毫升盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发，得到55毫克(81％)化合物XXXIX-2淡黄色固体。MS(ISP)：856.3(MH+)。

根据实施例1G所描述的方法，进行XXXIX-2脱保护，得到I-2单一非对映异构体，为无色固体。MS(ISP)：814.3(MH+)。。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.94(t，3H)，1.03(d，3H)，1.12(d，3H)，1.24(d，3H)，1.28(s，3H)，1.30(d，3H)，1.61(s，3H)，1，55-1，75(m，2H)，1.74(d，3H)，2.26(s，6H)，2.63(s，3H)，3.05-3.20(m，3H)，3.46(m，1H)，3.62(m，1H)，3.80(s，3H)，4.06(d，1H)，4.61(dd，2H)，5.53(dd，1H)，6.91(d，2H)，7.46(d，2H)。)。

实施例3：

制备式I化合物I-3，其中R¹为(3-硝基-2-吡啶基)二硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

[A](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[(3-硝基-2-吡啶基)二硫代]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮，(XV-3)

于室温，在化合物XII-1(1克，1.24毫摩尔)的25毫升二氯甲烷溶液中加入3-硝基-2-吡啶亚磺酰氯(0.473克，2.48毫摩尔)和三氟乙酸(0.285毫升，3.72毫摩尔)。于室温搅拌反应混合物1小时。深红色混合物溶于50毫升二氯甲烷中，用40毫升3％NaHCO₃水溶液、40毫升水和40毫升盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。粗产品经硅胶层析，用在二氯甲烷中的甲醇/氢氧化铵(9∶1)0至10％梯度洗脱，得到微绿色泡沫状目标化合物.MS(ISP)：840.3(MH⁺)。

如实施例1G所描述的方法，进行XV-3的脱保护，得到产物I-3单一非对映异构体，为微绿色泡沫。MS(ISP)：798.3(MH+)。。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：1.02(t，3H)，1.05(d，3H)，1.16(d，3H)，1.24(d，3H)，1.34(s，3H)，1.38(d，3H)，1.54(s，3H)，1,55-1,75(m，2H)，2.26(s，6H)，2.79(s，1H)，2.86(s，3H)，3.05-3.20(m，3H)，3.46(m，1H)，3.55(m，1H)，3.89(q，1H)，4.28(d，1H)，4.34(d，1H)，5.91(dd，1H)，7.33(dd，1H)，8.49(d，1H)，8.83(d，1H)。。

实施例4：

制备式I化合物，其中R¹为[2-(8-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧，(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[2-(2-氨基-喹啉-8-基)2-氧代乙基]-硫代]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-4)。

于室温、氩气下，向30毫克(36微摩尔)XV-3化合物的1毫升DMF和0.05毫升的水溶液中，加入7.2毫克(36微摩尔)三丁基磷，并搅拌混合物15分钟。反应混合物的等分试样的MS光谱显示出不稳定的硫醇XVI存在，其中R²为氢，R⁷为甲基，Rp₁为乙酰基，Z为氧(方案3)。MS(ISP)：686.2(MH⁺)。然后将混合物相继用2毫克碘化钠、25毫克(71微摩尔)2-溴-N-喹啉-8-基-乙酰胺和21.7毫克DBU(143微摩尔)处理并于室温搅拌30分钟。在30℃下减压蒸发溶剂，粗残留物溶解于3毫升甲醇并于室温搅拌72小时。于30℃，真空浓缩溶液，残留物经HPLC RP-C18(10-50％乙腈的水/甲酸99.5∶0.5溶液梯度洗脱)纯化，得到17.6mg(59％)目标化合物，为单一非对映异构体的淡褐色无定型化合物。MS(ISP)：828.4(MH⁺)。

¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.89(t，3H)，1.09(2d，6H)，1.26(s，3H)，1.32(d，3H)，1.40(d，3H)，1.51(s，3H)，1,55-1,80(m，3H)，1.94(m，1H)，2.35(s，6H)，2.50(m，1H)，2.69(s，1H)，2.83(s，3H)，3.00-3.30(m，3H)，3.58(m，1H)，3.82(d，1H)，3.84(q，1H)，4.06(s，1H)，4.09(s，1H)，4.25(d，1H)，4.35(s，1H)，4.50(s，1H)，5.58(dd，1H)，7.41(m，1H)，7.51(m，2H)，8.12(dd，1H)，8.79(m，1H)，8.81(1H)。

实施例5：

制备式I化合物I-5，其中R¹为[2-甲氧基-2-氧代乙基]-硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4的方法，可采用XV-3和溴代乙酸甲酯作为原料制备目标化合物。MS(ISP)：716.3(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.86(t，3H)，0.98(d，3H)，1.16(d，3H)，1.32(d，3H)，1.35(s，3H)，1.51(s，3H)，1,55-1,80(m，3H)，1.94(m，1H)，2.38(s，6H)，2.60(s，1H)，2.79(s，3H)，3.00-3.30(m，3H)，3.80(s，3H)，3.82(q，1H)，4.26(d，1H)，4.37(d，1H)，4.54(s，1H)，5.53(dd，1H)。。

实施例6：

制备式I化合物I-6，其中R¹为[2-(3，4-二氢-1H-2-氧代-喹啉-6-基)-2-氧代乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4方法制备目标化合物，起始原料为XV-3和6-(2-溴代-乙酰基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。MS(ISP)：831.2(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.91(t，3H)，1.11(d，3H)，1.15(d，3H)，1.25(s，3H)，1.31(d，3H)，1.38(d，3H)，1.51(s，3H)，1,55-1,80(m，3H)，1.94(m，1H)，2.39(s，6H)，2.65(s，3H)，2.90-3.10(m，4H)，3.24(m，1H)，3.82(q，1H)，4.26(d，1H)，4.29(d，1H)，4.34(s，1H)，4.40(s，1H)，5.58(dd，1H)，6.76(d，1H)，7.78(m，1H)，7.84(d，1H)，7.88(s，1H)。

实施例7：

制备式I化合物I-7，其中R¹为[2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4方法制备目标化合物，起始原料为XV-3和2-溴代-1-吡啶-2-基-乙酮。MS(ISP)：763.2(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.89(t，3H)，1.11(d，3H)，1.21(s，3H)，1.25(d，3H)，1.31(d，3H)，1.38(d，3H)，1.51(s，3H)，1,55-1,80(m，3H)，1.95(m，1H)，2.31(s，6H)，2.48(s，3H)，2.61(s，1H)，3.01(m，1H)，3.11(m，1H)，3.20(m，1H)，3.55(m，1H)，3.82(q，1H)，4.21(d，1H)，4.32(d，1H)，4.34(s，1H)，4.40(d，1H)，4.46(s，1H)，4.63(d，1H)，5.49(dd，1H)，7.41(m，1H)，7.83(m，1H)，8.21(d，1H)，8.61(m，1H)。

实施例8

制备式I化合物I-8，其中R¹为3-[3-氧代-3-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基)丙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4方法制备目标化合物，起始原料为XV-3和1，2，3，4-四氢-2-(1-氧代-2-丙烯基)-异喹啉。MS(ISP)：831.3(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.87(t，3H)，1.11(d，3H)，1.14(d，3H)，1.25(s，3H)，1.28(d，3H)，1.31(d，3H)，1.38(d，3H)，1.51(s，3H)，1,55-1,80(m，3H)，1.95(m，1H)，2.27(s，6H)，2.63(s，1H)，2.69(s，3H)，2.70-3.30(m，6H)，3.48(m，1H)，3.70-3.90(m，6H)，4.22(m，1H)，4.42(d，1H)，4.70(m，4H)，5.41(dd，1H)，7.10-7.20(m，4H)。

实施例9

制备式I化合物I-9，其中R¹为3-[[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]甲基氨基]-乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

A][[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]甲基氨基]-乙醇

将0.6克(3毫摩尔)9-(氯乙烷)-6-氨基-9H-嘌呤(Chemistry ofHeterocyclic Compounds，1996，32，333-337)溶解于10毫升n-丁醇，用0.684克(9毫摩尔)N-甲基氨基乙醇在110℃处理18小时。减压下蒸发溶剂，粗混合物经硅胶快速层析纯化，经0-25％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到0.68克(94％)淡橙色固体。MS(ISP)：237.3(MH⁺)。

B]乙烷硫代酸，S-[2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]甲基氨基]乙基]酯

于0℃，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.829g，4.1毫摩尔)滴加至1.075g (4.1毫摩尔)的三苯膦的20毫升的THF溶液中。搅拌混合物30分钟后，加入0.473克(2毫摩尔)[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]甲基氨基]-乙醇和0.312克硫代乙酸(4.1毫摩尔)的20毫升THF溶液。于0℃搅拌反应混合物2小时并于室温下过夜。减压下蒸发，残留物用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱经硅胶快速层析纯化，分离出0.547克(92％)淡黄产物。MS(ISP)：295.4(MH⁺)。

C][[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]甲基氨基]-1-乙硫醇：

在氩气下，将0.27克(0.92毫摩尔)乙烷硫代酸S-[2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]甲基氨基]乙基]酯悬浮于10毫升脱气的甲醇中。将氨气吹入溶液5分钟，内部温度升至40℃。产生的溶液搅拌60分钟，然后浓缩，粗产品于60℃在真空中干燥。产率：210毫克(90％)。MS(EI)：253.4(MH⁺)。

按照实施例1步骤B-E和G制备目标化合物(I-9)，采用[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]甲基氨基]-1-乙硫醇和VII-1作为原料。MS(ISP)：862.5(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.89(t，3H)，1.11(d，3H)，1.15(d，3H)，1.27(s，3H)，1.28(d，3H)，1.31(d，3H)，1.40(d，3H)，1.52(s，3H)，1,55-1,80(m，3H)，1.95(m，1H)，2.26(s，6H)，2.31(s，3H)，2.63(s，1H)，2.75(s，3H)，2.70-2.90(m，2H)，3.02-3.25(m，3H)，3.40-3.60(m，4H)，3.84(q，1H)，4.25-4.40(m，4H)，5.41(m，2H)，5.49(dd，1H)，8.03(s，1H)，8.36(s，1H)。

实施例10

制备式I化合物I-10，其中R¹为[3-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)-丙基]硫代，R²为氟代，R³为甲基且Z为氧。

A]1-(3-氯代丙-1-基)-4-碘-1H-吡唑

2.0克(10.31毫摩尔)4-碘吡唑溶解于20毫升DMF并加入1.22克(10.8毫摩尔)叔丁醇钾。于室温搅拌混合物1小时并加入1.06毫升(10.83毫摩尔)1-溴基-3-氯丙烷。白色沉淀物迅速生成。30分钟后加入50毫升水，用100毫升己烷萃取反应混合物两次。合并的有机层经MgSO₄干燥并除去溶剂，得到2.65克无色油状目标产物。MS(ISP)：270.1(MH⁺)。

¹H-NMR(CDCl₃)：2.31(quint，2H)，3.47(t，2H)，4.32(t，2H)，7.48(s，1H)，7.53(s，1H)。

B]1-(3-氯代丙-1-基)-4-苯基-1H-吡唑

在0.50克(1.85毫摩尔)1-(3-氯代丙-1-基)-4-碘-1H-吡唑的10毫升二噁烷溶液中，加入0.34克(2.78毫摩尔)苯基硼酸、0.107克(0.09毫摩尔)四(三苯膦)-钯(0)和3毫升2M K₃PO₄水溶液，溶液除气3次并在氩气下加热至60℃3小时。加入100毫升水，用乙酸乙酯萃取混合物两次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压蒸发。残留物经硅胶快速层析纯化(首先用己烷/乙酸乙酯8∶2、然后用乙酸乙酯洗脱)，得到233毫克黄色晶状目标产物。MS(ISP)：221.3(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)：2.36(quint，2H)，3.50(t，2H)，4.35(t，2H)，7.25(m，1H)，7.39(m，1H)，7.47(m，1H)，7.68(s，1H)，7.80(s，1H)。

C]乙烷硫代酸，S-[(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丙基]酯

0.23克(1.04毫摩尔)1-(3-氯代丙-1-基)-4-苯基-1H-吡唑溶解于6毫升丙酮，加入硫代乙酸钾(0.15克，1.3毫摩尔)，混合物加热至回流保持16小时。溶剂减压下蒸发，残留物经硅胶快速层析纯化(己烷/乙酸乙酯，9∶1至7∶3梯度洗脱)，得到240毫克黄色油状目标产物。MS(EI)：260.1(M⁺)。

¹H-NMR(CDCl₃)：2.19(quint，2H)，2.35(s，3H)，2.87(t，2H)，4.21(t，2H)，7.23(m，1H)，7.36(m，1H)，7.47(m，1H)，7.64(s，1H)，7.78(s，1H)。

D]3-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丙硫醇

保持在氩气下，将240毫克(0.92毫摩尔)乙烷硫代酸S-[(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丙基]酯溶解于10毫升除气的甲醇中。将无水氨气通过溶液持续5分钟，温度升至大约40℃。搅拌产生的溶液1小时，随后蒸发并在真空中干燥。粗产品立即用于下一个反应。MS(ISP)：219.2(MH⁺)。

按照实施例1步骤B-G制备目标化合物I-10，采用3-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丙硫醇和VII-1作为原料。MS(ISP)：846.4(MH⁺)。

实施例11

制备式I化合物I-11，其中R¹为[3-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)-丙基]磺酰基，R²为氟代，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例2步骤A和实施例1步骤G所描述的方法，制备目标化合物，采用实施例10步骤E产物作为原料。MS(ISP)：878.4(MH⁺)。

¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.94(t，3H)，1.10(d，3H)，1.15(d，3H)，1.23(d，3H)，1.26(s，3H)，1.28(s，3H)，1.31(d，3H)，1.81(s，3H)，1.86(s，3H)，2.29(s，6H)，2.67(s，3H)，3.10(s，1H)，3.17(m，3H)，3.44(m，4H)，3.63(m，2H)，4.10(d，1H)，4.32(d，1H)，4.39(m，3H)，4.71(s，1H)，5.51(dd，1H)，7.21(m，1H)，7.35(t，2H)，7.49(d，2H)，7.74(s，1H)，7.79(s，1H)。

实施例12

制备式I化合物，其中R¹为[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-***-1-基]乙基]硫代，R²为氟代，R³为甲基且Z为氧，(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-15-乙基-12-氟代八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-***-1-基]乙基]硫代]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-12)。

A]3-(3-吡啶基)-1，2，4-***，该化合物按照Lin等J.Org.Chem.1979，44，4160的方法制备。

B]1-(2-羟基乙基)-3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-***

将3-(3-吡啶基)-1，2，4-***(1.6克，10.9毫摩尔)悬浮于DMF(50毫升)并加入0.964克(10.9毫摩尔)碳酸亚乙酯。加入催化量的NaOH(8毫克)后，于160 ℃搅拌混合物2小时。在真空中除去DMF，残留物从EtOH结晶，得到固体目标产物。MS(EI)：190.1(M⁺)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：3.80(q，2H)，4.29(t，2H)，5.01(t，1H)，7.50(m，1H)，8.31(m，1H)，8.59(s，1H)，8.62(m，1H)，9.17(d，1H)。

C]1-(2-氯乙基)-3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-***

将1.22克(6.4毫摩尔)1-(2-羟基乙基)-3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-***悬浮于15毫升亚硫酰氯中，在70℃加热45分钟。在真空中除去多余亚硫酰氯，残留物溶解于水(100毫升)。用NaHCO₃溶液(10％)碱化水溶液，把产生的浆状物搅拌15分钟。过滤分离出产物，用水洗涤并干燥，得到目标产物，为微棕色固体。MS(EI)：208.1(M⁺)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：3.97(t，2H)，4.54(t，2H)，7.38(m，1H)，8.21(s，1H)，8.36(m，1H)，8.65(m，1H)，9.34(d，1H)。

D]乙烷硫代酸S-[[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-***-1-基]乙基]酯：

按照实施例10步骤C描述的方法，采用1-(2-氯乙基)-3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-***作为原料获得目标化合物。MS(EI)：248.1(M⁺)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：2.34(s，3H)，3.36(t，2H)，4.44(t，2H)，7.51(m，1H)，8.31(m，1H)，8.63(m，1H)，8.67(s，1H)，9.16(d，1H)。

E]2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-***-1-基]乙硫醇：

按照实施例10步骤D描述的方法，采用乙烷硫代酸S-[[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-***-1-基]乙基]酯作为原料获得目标化合物。MS(EI)：206.1(M⁺)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：2.50(宽峰t，1H)，2.98(宽峰q，2H)，4.41(t，2H)，7.51(m，1H)，8.31(m，1H)，8.62(m，1H)，8.67(s，1H)，9.17(s，1H)。F](10E)-3-脱(de)[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧基]-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-3-氧代-红霉素2′-乙酸酯(XXX-12)

于室温、在氩气下，用10分钟在0.4克(0.65毫摩尔)(10E)-3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素-2’-乙酸酯(XXIX，其中R⁷为甲基，Rp₁为乙酰基，J.Med.Chem.1998，41，1651-1659)的5毫升二氯甲烷溶液中，滴加2.76克(0.98毫摩尔)Dess-Martin试剂的15％重量的二氯甲烷溶液。于室温搅拌反应混合物1.5小时。产生的黄色溶液用5毫升***稀释，然后倒入45克10％Na₂S₂O₃水溶液和4克饱和的NaHCO₃溶液的混合物中并搅拌1小时。分离有机层，用25毫升***萃取水层两次。合并的有机层用20毫升3％NaHCO₃、20毫升水和20毫升盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。用二氯甲烷/甲醇/氨水90∶10∶1洗脱进行硅胶快速层析，得到0.36克(90％)XXX-12，为无色固体。MS(ISP)：612.7(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.93(t，3H)，1.11(d，3H)，1.15(d，3H)，1.22(d，3H)，1.31(s，3H)，1.35(d，3H)，1.48(s，3H)，1,55-2,00(m，6H)，2.01(s，3H)，2.04(s，3H)，2.24(s，6H)，2.65(m，1H)，2.86(s，3H)，3.00-3.20(m，2H)，3.54(m，1H)，3.72(q，1H)，4.17(d，1H)，4.36(d，1H)，4.71(m，1H)，4.98(dd，1H)，6.59(s，1H)。

G](10E)-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧基]-10，11-二脱氢-11-脱氧-2-氟代-6-O-甲基-3-氧代-红霉素2’-乙酸酯(XXXI-12)

按照实施例1F的方法，采用XXX-12(0.5克)和N-氟代苯磺胺(0.283克)作为原料获得该化合物，产量0.24克(46％)。MS(ISP)：630.2(MH⁺)。

¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.95(t，3H)，1.16(d，3H)，1.17(d，3H)，1.22(d，3H)，1.28(s，3H)，1.49(s，3H)，1,73(d，3H)，1.96(s，3H)，2.03(s，3H)，2.25(s，6H)，2.67(s，3H)，3.46(m，2H)，3.96(d，1H)，4.72(dd，1H)，5.03(dd，1H)，6.59(s，1H)。

H](10E)-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧基]-10，11-二脱氢-11-脱氧-2-氟代-6-O-甲基-3-氧代-红霉素2’-乙酸酯12-(氯乙酸酯)(XXXII-12)：

按照实施例1A的方法，采用XXXI-12(0.15克)和氯乙酸(67毫克)作为原料获得该化合物，产量0.148克(88％)。MS(ISP)：706.3(MH⁺)。

¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.97(t，3H)，1.16(d，3H)，1.17(d，3H)，1.22(d，3H)，1.28(s，3H)，1.49(s，3H)，1,71(s，3H)，1.73(d，3H)，2.09(s，3H)，2.26(s，6H)，2.65(s，3H)，3.03(m，2H)，3.46(m，2H)，4.01(s，2H)，4.39(d，1H)，4.76(m，1H)，4.97(d宽峰，1H)，6.64(s，1H)。

I](10E)-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧基]-10，11-二脱氢-11-脱氧-2-氟代-6-O-甲基-3-氧代-红霉素2’-乙酸酯12-[[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-***-1-基]乙基]硫代]乙酸酯](XXXIII-12)

在35毫克(49.6微摩尔)XXXII-12的3毫升丙酮溶液中加入8.1微升DBU和催化量的碘化钠。一次性加入10.7毫克(52.0微摩尔)2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-***-1-基]乙硫醇，于室温搅拌溶液1小时。反应混合物用CH₂Cl₂稀释，用5％NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ 95∶5∶0.01洗脱)，得到35毫克泡沫状目标产物。MS(ISP)：876.3(MH⁺)，439.1([MH₂]⁺⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.94(t，3H)，1.16(d，3H)，1.24(d，3H)，2.08(2，3H)，2.25(s，6H)，3.15(s，3H)，3.4-3.55(m，2H)，3.97(d，1H)，4.35-4.44(m，4H)，4.74(dd，1H)，5.46(dd，1H)，6.62(s，br，1H)，7.37(dd，1H)，8.19(s，1H)，8.35(m，1H)，8.64(m，1H)，9.32(m，1H)。

K](3R或S，3aR，4 R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基-12-氟代八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-***-1-基]乙基]硫代]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XXXIV-12)

于-5℃、保持在氩气下，在11.4毫克(13.0微摩尔)XXXIII-12的2毫升无水DMF溶液中加入17.0微升叔丁醇钾溶液(1M，在THF中)。反应混合物在-10至-5℃搅拌1小时。反应随后用2毫升饱和的氯化铵溶液淬灭，并分配于乙酸乙酯和3％NaHCO₃水溶液之间。有机层用3％NaHCO₃水溶液洗涤两次、用半饱和的盐水洗涤一次，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ 98∶2∶0.01-->97∶3∶0.01洗脱)，得到7.7毫克目标产物，为泡沫状非对映异构体的混合物。MS(ISP)：876.3(MH⁺)，439.0([MH₂]⁺⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号(主要异构体)：0.90(t，3H)，2.07(s，3H)，2.26(s，6H)，2.37(s，1H)，2.50(s，3H)，4.04(d，1H)，4.18(s，1H)，4.37(d，1H)，4.55-4.61(m，2H)，4.75(dd，1H)，5.28(dd，1H)，7.36(m，1H)，8.33(m，1H)，8.56(s，1H)，8.62(m，1H)，9.30(m，1H)。

L](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-15-乙基-12-氟代八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-***-1-基]乙基]硫代]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-12)

将保护的酮内酯XXXIV-12(13毫克，14.8毫摩尔)溶解于3毫升甲醇并于室温搅拌5天。减压下除去溶剂，粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ 94∶6∶0.01)，得到6.0毫克目标产物，为单一非对映异构体的无色固体化合物。¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.90(t，3H)，1.15(d，3H)，1.18(d，3H)，1.27(d，3H)，1.29(d，3H)，1.35(s，3H)，1.75(d，3H)，1.83-1.98(m，2H)，2.27(s，6H)，2.37(s，1H)，2.45，(m，1H)，2.51(s，3H)，2.60-2.68(m，1H)，3.07(m，1H)，3.13-3.21(m，2H)，3.50-3.64(m，4H)，4.06(d，1H)，4.18(s，1H)，4.30(d，1H)，4.55-4.63(m，2H)，5.26(dd，1H)，7.35(dd，1H)，8.33(m，1H)，8.57(s，1H)，8.62(m，1H)，9.30(m，1H)。

实施例13

制备式I化合物，其中R¹为[3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]硫代，R²为氟代，R³为甲基且Z为氧，(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-3-[[3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]硫代]-15-乙基-12-氟代八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-13)。

A]3-[6-氨基-9H-嘌呤-基]丙硫醇

按照实施例10步骤C和步骤D描述的方法，采用6-氨基-9-(3-氯丙基)-9H-嘌呤作为原料，制备该化合物(J.Am.Chem.Soc.1994，116，6089)。

按照实施例12步骤I-L的方法，采用3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-丙硫醇和XXXII-12作为原料制备目标化合物I-13，唯一的不同是环化步骤(步骤K)于0℃进行。

MS(ISP)(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.93(t，3H)，1.12(d，3H)，1.18(d，3H)，1.23(d，3H)，1.31(d，3H)，1.32(s，3H)，1.53(s，3H)，1.80(d，3H)，2.30(s，6H)，2,69(s，3H)，4.08(d，1H)，4.14(s，1H)，4.32(d，1H)，4.33-4.50(m，4H)，5.35(dd，1H)，5.48(s，宽峰，2H)，8.15(s，1H)，8.36(s，1H)。

实施例14

制备式I化合物，其中R¹为[2-[[5-甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]甲氧基]乙基]硫代，R²为氟代，R³为甲基且Z为氧，(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-15-乙基-12-氟代八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[[5-甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]甲氧基]乙基]硫代]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-14)。

A]1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮

按照Ubasawa等在Chem.Pharm.Bull.，1995，43，142-143中所述的方法制备该目标化合物。

B]1-[(2-氯代乙氧基)甲基]-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮

将150毫克(0.75毫摩尔)1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮溶解于10毫升吡啶中，加入1克PS-三苯膦树脂(3毫摩尔/克)和147微升四氯化碳，于室温搅拌反应物3天。反应混合物用乙酸乙酯和甲醇混合物稀释并离心分离。倾析上清液，减压下蒸发溶剂。残留物溶解于乙酸乙酯和少量甲醇中，经硅胶快速层析纯化(乙酸乙酯洗脱)。合并含有产物的级分，体积减至约3毫升。加入己烷后产物结晶，获得97毫克白色晶体。MS(ISP)：217.1(M-H⁺)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.77(d，3H)，3.69-3.77(m，4H)，5.10(s，2H)，7.59(d，1H)，11，32(s，br，1H)。

C]乙烷硫代酸S-[2-[[-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]甲氧基]乙基]酯

92.0毫克(421微摩尔)1-[(2-氯代乙氧基)甲基]-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮悬浮于6毫升丙酮，加入60.1毫克(526微摩尔)硫代乙酸钾，反应混合物加热至回流保持6小时。在真空中浓缩悬浮液并加入乙酸乙酯。用水洗涤有机层，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷9∶1)，得到73毫克目标产物。MS(ISP)：259.1(MH⁺)，281.1(MNa⁺)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.76(d，3H)，2.32(s，3H)，3.01(t，2H)，3.58(t，2H)，5.04(s，2H)，7.57(d，1H)，11.32(s，br，1H)。

D]2-[[5-甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]甲氧基]乙硫醇

按照实施例10步骤D描述的方法，采用20毫克(77.4微摩尔)乙烷硫代酸S-[2-[[-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]甲氧基]乙基]酯作为原料，制备该目标化合物。粗产品立即用于下一步反应。

按照实施例12步骤I-L，采用2-[[5-甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]甲氧基]乙硫醇和XXXII-12作为原料，制备目标化合物I-14，唯一不同是环化(步骤K)于0℃进行。分离出的产物为两种异构体的混合物。

MS(ISP)844.3(MH⁺)。

实施例15

制备式I化合物，其中R¹为氰基，R²为氢，R³为3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基且Z为氧，(3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基十六氢-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧-8-[[(2E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]氧基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-3-甲腈(I-15)。

A]6-O-2-丙烯-1-基-红霉素A 2’，4”-二苯甲酸酯(III-15)

按WO0078773描述的方法制备6-O-2-丙烯-1-基-红霉素A2’，4”-二苯甲酸酯。

B]6-O-2-丙烯-1-基-红霉素A环11，12碳酸酯2’，4”-二苯甲酸酯(IV-15)

于-20℃、保持在氩气下，在500毫克(509微摩尔)6-O-2-丙烯-1-基-红霉素A 2’，4”-二苯甲酸酯(III-15)的30毫升THF溶液中，加入305微升(305微摩尔)双(三甲基甲硅烷基)氨化钠溶液(1M，在THF中)。10分钟后加入165毫克(1.02毫摩尔)1，1’-羰基二咪唑，升温至-5℃。在-5℃至0℃搅拌过夜，再加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(600微升，1M，在THF中)和1，1’-羰基二咪唑(83毫克，0.51毫摩尔)。继续在-5℃至0℃搅拌直至无起始反应物剩余。用水水解混合物并加入乙酸乙酯。有机层用饱和的NaHCO₃和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品(500毫克)不须纯化即用于下一步反应。MS(ISP)：1008.4(MH⁺)

C](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-2-丙烯-1-基-红霉素A2’，4”-二苯甲酸酯(VI-15)

500毫克(496微摩尔)6-O-2-丙烯-1-基-红霉素A环11，12碳酸酯2’，4”-二苯甲酸酯溶解于10毫升苯，加入185微升(1.24毫摩尔)DBU。反应物加热至回流保持12小时，用乙酸乙酯稀释。用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤有机层，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷7∶3)，得到200毫克固体目标产物。MS(ISP)：964.4(MH⁺)，¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.78(d，3H)，0.84(t，3H)，0.98(d，3H)，1.68-1.91(m，6H)，1.97(s，3H)，2.32(s，6H)，2.45(d，1H)，2.74-2.85(m，1H)，2.88-2.03(m，1H)，3.27-3.38(m，1H)，3.48(s，3H)，3.71(d，1H)，3.78-3.94(m，2H)，3.98-4.15(m，2H)，4.45-4.58(m，1H)，4.82(d，1H)，4.87-5.00(m，3H)，5.02-5.14(m，2H)，5.24(dd，1H)，6.49(s，1H)，7.36-7.65(m，6H)，7.95-8.09(m，4H)。

D](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-2-丙烯-1-基-红霉素A 2’，4”-二苯甲酸酯12-(氯乙酸酯)(VIII-15)

采用166毫克VI-15，按照实施例1步骤A描述的方法，制备目标化合物，得到128毫克纯化的产物。MS(ISP)：1040.5(MH⁺)。

E](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-(苯甲酰基-α-L-核吡喃己糖基))]氧基]-15-乙基十六氢-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，13-三氧-8-[(2-丙烯-1-基)氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-3-甲腈(IX-15)

于0℃，将200毫克(192微摩尔)VII-15溶解于5毫升二氯甲烷中，加入96.5毫克(359微摩尔)四丁基铵氰化物。温度升至室温，4小时后再加入四丁基铵氰化物(25毫克，93微摩尔)，于室温搅拌反应物过夜。4小时内反应混合物加热至40℃。蒸发溶剂，残留物经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)，得到170毫克固体目标产物(非对映异构体的混合物)。MS(ISP)：1031.4(MH⁺)。

F](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氢-11-羟基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，13-三氧-8-[(2-丙烯-1-基)氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-3-腈(XI-15)

将化合物IX-15(170毫克，165微摩尔)溶解于0.83毫升乙醇和0.83毫升2N盐酸的混合物中，加热至45℃保持4小时，然后于室温搅拌16小时。加入0.83毫升3N氢氧化钠，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤有机层，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂/MeOH 95∶5)，得到100毫克目标产物，为固体非对映异构体的混合物形式。MS(ISP)：769.2(MH⁺)。

G](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氢-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧-8-[(2-丙烯-1-基)氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-3-甲腈(XII-15)

于0℃，将100毫克(130微摩尔)XI-15、167.0毫克(871微摩尔)EDC*HCl和166.3微升(2.34毫摩尔)DMSO溶解于8毫升二氯甲烷中，在10分钟内加入168.3毫克(871微摩尔)三氟乙酸吡啶鎓的2毫升二氯甲烷溶液。于室温搅拌反应混合物2小时。溶液用二氯甲烷稀释、用3％NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷7∶3)，得到57毫克目标产物，为固体混合物非对映异构体形式。MS(ISP)：767.2(MH⁺)，¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.88(t，3H)，0.99(d，3H)，1.03(d，3H)，1.10(d，3H)，1.49(s 3H)，2.27(s，6H)，2.56-2.66(m，1H)，2.80-2.95(m，1H)，2.97-3.17(m，4H)，3.60-3.84(m，5H)，4.39(d，1H)，4.61(d，1H)，4.69(d，1H)，4.98-5.13(m，4H)，5.39(dd，1H)，5.60-5.76(m，1H)，7.39-7.48(m，2H)，7.52-7.60(m，1H)，7.98-8.06(m，2H)。

H](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氢-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧-8-[[(2E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-3-腈(XIII-15)

将步骤G的产物(50毫克，65微摩尔)、2.9毫克(13微摩尔)钯(II)乙酸盐、6毫克(20微摩尔)三-o-甲苯基膦、27.1毫克(130微摩尔)3-溴代喹啉和27.1微升(196微摩尔)三乙胺溶解于1毫升高压釜中的乙腈中。使溶液脱气并在36小时内加热至90℃。反应混合物用二氯甲烷稀释、用NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂/MeOH 98∶2)，得到40毫克目标产物，为泡沫状混合物，非对映异构体形式。MS(ISP)：894.3(MH⁺)，448.0([MH₂]⁺⁺)。

I](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氢-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧-8-[[(2E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-3-腈(I-15)

将化合物XIII-15(23毫克，26微摩尔)溶解于3毫升甲醇，加热至回流保持5小时。除去溶剂，残留物经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂/MeOH98∶2)，得到11.7毫克目标产物，为淡黄色固体，单一非对映异构体形式。MS(ISP)：790.5(MH⁺)，396.0([MH₂]⁺⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.93(t，3H)，1.07(d，3H)，1.09(d，3H)，1.15(d，3H)，1.37(d，3H)，1.42(d，3H)，1.44(s，3H)，1.62(s，3H)，2.24(s，6H)，2.39-2.48(m，1H)，2.64-2.74(m，1H)，3.12-3.30(m，4H)，3.39-3.53(m，2H)，3.92-4.05(m，2H)，4.37(d，1H)，4.46(d，1H)，4.75(s，1H)，5.45(dd，1H)，6.23-6.33(m，1H)，6.58(d，1H)，7.47-7.54(m，1H)，7.61-7.68(m，1H)，7.81-7.86(m，1H)，8.03-8.09(m，1H)，8.15(d，1H)，9.00(d，1H)。

实施例16

制备式I化合物，其中R¹为(苯基甲氧基)羰基，R²为氢，R³为甲基且Z为氧，(3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基十六氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-3-甲酸甲酸苯基甲基酯(I-16)。

A](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2’-乙酸酯4”-(苯基甲基碳酸酯)12-[[(苯基甲氧基)羰基]乙酸酯](VIII-16)

于室温，保持在氩气下，在200毫克(221微摩尔)(10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2’-乙酸酯4”-(苯基甲基碳酸酯)和8.09毫克(66.2微摩尔)DMAP的10毫升二氯甲烷溶液中，用两天加入343毫克(～50％纯度，883微摩尔)丙二酸单苄酯的4毫升二氯甲烷溶液和182毫克(883微摩尔)DCC的4毫升二氯甲烷溶液。加入后，于室温进一步搅拌反应混合物12小时。溶剂减压下部分蒸发，过滤剩余的悬浮液。滤液用二氯甲烷稀释，用3％NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品硅胶快速层析(CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ 97∶3∶0.01-->96∶4∶0.01)纯化两次，得到190毫克目标产物，为淡黄色泡沫。MS(ISP)：1082.4(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.81(t，3H)，0.91(d，3H)，1.82(s，3H)，2.00(s，3H)，2.23(s，6H)，2.40(d，1H)，3.14(s，3H)，3.32(s3H)，3.36(s，2H)，4.68(dd，1H)，5.68(dd，1H)，6.59(s，1H)，7.25-7.41(m，10H)。

B](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-11[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，13-三氧-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-3-甲酸苯基甲基酯，为非对映异构体的混合物(IX-16)

于0℃，保持在氩气下，在56毫克(51.7微摩尔)VIH-16的3毫升无水DMF溶液中，加入65微升溶液叔丁醇钾(1M，在THF中)。反应混合物于0℃搅拌1小时。反应随后用2毫升饱和的NH₄Cl溶液淬灭，分配于***和3％NaHCO₃水溶液之间。用3％的NaHCO₃水溶液洗涤有机层三次，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析(CH₂Cl₂/MeOH/NH₃97∶3∶0.01-->96∶4∶0.01)初步纯化并直接用于下一步反应。MS(ISP)：1082.4(MH⁺)。

C](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，13-三氧-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-3-甲酸苯基甲基酯，为非对映异构体的混合物(XI-16)

将实施例16步骤B的产物溶解于4毫升含有3％HCl的甲醇。于室温搅拌反应混合物3.5小时，随后蒸发溶剂。残留物溶解于二氯甲烷，用3％NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ 94∶6∶0.01-->93∶7∶0.01)，得到15毫克目标产物，为泡沫状形式(非对映异构体的混合物)。MS(ISP)：790.2(MH⁺)。

D](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-3-甲酸苯基甲基酯，非对映异构体的混合物(XII-16)

将15毫克(19.0微摩尔)XI-16、24.4毫克(127.2微摩尔)EDC*HCl和24.3微升(341.8微摩尔)DMSO溶解于1.5毫升二氯甲烷中，在10分钟内加入24.6毫克(127.2微摩尔)三氟乙酸吡啶鎓的0.5毫升二氯甲烷溶液。于室温搅拌反应混合物2小时。溶液用二氯甲烷稀释，用3％NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ 96∶4∶0.01-->94∶6∶0.01)，得到12毫克泡沫状目标产物(非对映异构体的混合物)。MS(ISP)：788.3(MH⁺)。

E](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基十六氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-3-甲酸苯基甲基酯(I-16)

将步骤D的产物(XII-16，13毫克，14.8毫摩尔)溶解于4毫升甲醇并于室温搅拌3天。减压下除去溶剂，粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ 95∶5∶0.01)，得到2.5毫克目标产物无色固体，为单一非对映异构体形式。1H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.79(t，3H)，2.28(s，6H)，2.52(s，3H)，3.03-3.22(m，4H)，3.48-3.60(m，2H)，3.82(q，1H)，4.19(d，1H)，4.31(d，1H)，4.37(d，1H)，5.23(s，2H)，5.25(dd，1H)，7.27-7.44(m，5H)。

实施例17：

制备式I化合物I-17，其中R¹为[2-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-氧代乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

采用XV-3和α-溴代-4-二乙基氨基乙酰苯作为原料，按照实施例4制备该目标化合物。MS(ISP)：833.3(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.89(t，3H)，1.14(d，3H)，1.18(d，3H)，1.22(t，6 H)，1.25(s，3H)，1.31(d，3H)，1.37(d，3H)，1.51(s，3H)，1,55-1,80(m，3H)，1.95(m，1H)，2.31(s，6H)，2.62(s，1H)，2.64(s，3H)，3.02(q，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.22(m，1H)，3.42(q，4H)，3.56(m，1H)，3.82(q，1H)，4.26(d，1H)，4.22(d，1H)，4.28(d，1H)，4.40(s，1H)，5.50(dd，1H)，6.61(d，2H)，7.78(d，2H)。

实施例18：

制备式I化合物I-18，其中R¹为[2-(1H-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

采用XV-3和1-(溴代乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚作为原料，按照实施例4制备该目标化合物。MS(ISP)：803.3(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.90(t，3H)，1.12(d，3H)，1.24(d，3H)，1.28(s，3H)，1.31(d，3H)，1.36(d，3H)，1.52(s，3H)，1,55-1,80(m，4H)，1.95(m，1H)，2.28(s，6H)，2.45-2.60(m，3H)，2.64(s，1H)，2.75(s，3H)，3.00-3.25(m，5H)，3.55(m，1H)，3.82(q，1H)，3.93(q，2H)，4.12-4.20(m，2H)，4.24(d，1H)，4.31(d，1H)，4.46(s，1H)，5.50(dd，1H)，6.99(t，1H)，7.17(t，2H)，8.22(d，1H)。

实施例19：

制备式I化合物，其中R¹为[2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧，(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基]硫代]-9-[[-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-19)。

A](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素(V，方案1)

将35.4克(47.3毫摩尔)克拉霉素、35.4克(402.4毫摩尔)碳酸亚乙酯和32.7克(236.7毫摩尔)碳酸钾溶解于200毫升无水DMF，反应物加热至110℃直至无起始材料剩余(～10小时)。然后将混合物冷却至50℃，在真空中蒸发溶剂。残余物溶于1000毫升二***。用400毫升3％的NaHCO₃水溶液洗涤有机层两次，经Na₂SO₄干燥和减压浓缩至小体积，以沉淀出目标产物。滤液经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃ 96∶4∶0.01)，获得25.2克(73％)目标产物V。MS(ISP)：730.4(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.90(t，3H)，1.10(d，3H)，1.16(d，3H)，1.21(d，2H)，1.24(s，3H)，1.24(d，3H)，1.29(d，3H)，1.40(d，3H)，1.41(s，3H)，1.55(s，3H)，2.01(s，3H)，2.27(s，6H)，2.34-2.46(m，2H)，2.83-2.93(m，1H)，3.01(dd，1H)，3.19(dd，1H)，3.23(s，3H)，3.31(s，3H)，3.38(s，3H)，3.42-3.51(m，1H)，3.67(d，1H)，3.96-4.07(m，2H)，4.36(d，1H)，4.85(d，1H)，5.01(dd，1H)，6.63(s，1H)。

B](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2’，4”-二苯甲酸酯(VI-19)，(方案1，式VI)

保持在氩气下，在16.9克(23.2毫摩尔)(10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素(V)的150毫升无水THF溶液中，加入2.83克(23.2毫摩尔)DMAP、12.9毫升(92.7毫摩尔)三乙胺和20.97克(92.7毫摩尔)苯甲酸酐。在35℃搅拌反应物两天。蒸发大部分溶剂，残留物溶解于600毫升乙酸乙酯。用200毫升5％NaHCO₃水溶液和200毫升盐水洗涤有机层两次，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。粗产品通过从少量乙酸乙酯/己烷中结晶纯化，母液随后经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃ 97∶3∶0.01→95∶5∶0.01)，得到15.4克(71％)目标产物VI-19。MS(ISP)：938.4(MH⁺)。

C](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2’，4”-二苯甲酸酯12-(氯乙酸酯)(VII-19)，(方案2，式VII)

按照实施例1步骤A描述的方法，采用8.6克(9.17毫摩尔)VI-19制备该化合物。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃ 98∶2∶0.01)，得到7.07克(76％)泡沫状VII-19。MS(ISP)：1014.5(MH⁺)。

D](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2’，4”-二苯甲酸酯12-[[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]硫代]乙酸酯](VIII-19)，(方案2，式VIII)

在5.8克(5.7毫摩尔)VII-19的100毫升丙酮溶液中加入0.938毫升(6.28毫摩尔)DBU和催化量的碘化钠。一次性加入1.115克(6.29毫摩尔)2(-叔-丁氧基羰基氨基)乙硫醇，于室温搅拌产生的悬浮液1.5小时。减压蒸发大部分溶剂，在残留物中加入150毫升二氯甲烷。用70毫升NaHCO₃水溶液洗涤有机层两次，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃ 98∶2∶0.01)，得到5.68克(86％)泡沫状VIII-19。MS(ISP)：1155.5(MH⁺)。

E](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-11-[[4-O-苯甲酰基-2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]硫代]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；非对映异构体的混合物，(IX-19)，(方案2，式IX)

保持在氩气下，向冰冷的2.0克(1.73毫摩尔)VIII-19的20毫升无水DMF溶液中，加入2.16毫升KO^tBu溶液(1M，在THF中)。于0℃搅拌反应物2小时，然后分配于150毫升二***和80毫升KH₂PO₄水溶液(0.5M)之间。用80毫升3％的NaHCO₃水溶液洗涤有机层两次，用80毫升盐水洗涤一次，经Na₂SO₄干燥和减压下蒸发。粗产品(1.91克)不经纯化可用于下一步骤。MS(ISP)：1155.6(MH⁺)。

F](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]硫代]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；非对映异构体的混合物，(XI-19)，(方案2，式XI)。

将1.90克(1.64毫摩尔)IX-19溶解于100毫升含有3％HCl的甲醇中。溶液于室温保持24小时，在高真空下蒸发并干燥。粗盐酸盐悬浮于20.0毫升THF，加入12.0毫升N-乙基二异丙基胺和1.08克(4.92毫摩尔)二碳酸二-叔丁基酯。于室温，在氩气下搅拌反应物2小时。再加入70毫升二氯甲烷，用50毫升饱和的NaHCO₃水溶液、50毫升盐水洗涤有机层，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃98∶2∶0.01)，得到1.06克(72.2％)泡沫状XI-19。MS(ISP)：893.2(MH⁺)。

G](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]硫代]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，13(3H，6H，12H)-四酮；非对映异构体的混合物，(XLIII-19)，(方案11，式XLIII)。

按照实施例1步骤E描述的方法，采用1.06克(1.19毫摩尔)XI-19制备该化合物。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃98∶2∶0.01)，得到0.87克(82％)泡沫状XLIII-19。MS(ISP)：891.4(MH⁺)。

H](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[(2-氨基乙基)硫代]-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XLV-19)(方案11，式XLV)

在150毫克(0.168毫摩尔)XII-19的5毫升二氯甲烷溶液中加入1.0毫升三氟代乙酸。于室温搅拌反应物1小时。混合物用25毫升二氯甲烷稀释，用20毫升饱和的NaHCO₃水溶液洗涤有机层一次，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品(112毫克)不经纯化可用于下一步骤。MS(ISP)：

791.2(MH⁺)396.2([MH₂]⁺⁺)。

I](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-1 5-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基]硫代]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XII-19)(方案11，式XII)

保持在氩气下，在112mg(～0.14毫摩尔)粗品XLV-19的15毫升二氯甲烷溶液中，加入58.2微升(0.42毫摩尔)三乙胺和27.4毫克(0.154毫摩尔)3-吡啶碳酰氯。于室温搅拌反应混合物直至无起始反应物剩余(约2小时)。用10毫升饱和的NaHCO₃水溶液洗涤有机层，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃ 98∶2∶0.01)，得到100毫克(90％)泡沫状XII-19。MS(ISP)：896.2(MH⁺)，448.6([MH₂]⁺⁺)。

K](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基]硫代]-9-[[-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-19)(方案11，式Ik)

将100毫克(112微摩尔)XII-19溶解于5毫升甲醇，并于室温、在氩气下搅拌3天。减压下除去溶剂，粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃ 95∶5∶0.01)，得到44毫克(50％)I-19，为单一非对映异构体形式。MS(ISP)：792.2(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.87(t，3H)，1.11(d，3H)，1.14(d，3H)，1.23(s，3H)，1.26(d，3H)，1.31(d，3H)，1.34(d，3H)，1.64-1.80(m，3H)，1.87-1.99(m，1H)，2.27(s，6H)，2.41-2.50(m，1H)，2.55(s，3H)，2.56(d，1H)，2.57-2.65(m，1H)，2.91-3.01(m，1H)，3.03-3.12(m，2H)，3.17(dd，1H)，3.30-3.37(m，1H)，3.51-3.61(m，1H)，3.63-3.74(m，1H)，3.84(q 1H)，4.10-4.19(m，1H)，4.23(d，1H)，4.28-4.33(m，2H)，5.31(dd，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.65-7.73(s，br，1H)，8.19-8.26(m，1H)，8.66-8.72(m，1H)，9.14-9.18(m，1H)。

实施例20

制备式I化合物I-20，其中R¹为[2-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)氨基]乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例19步骤I-K描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和2，1，3-苯并噁二唑-5-碳酰氯作为原料。MS(ISP)：(MH⁺)。

¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.87(t，3H)，1.07(s，3H)1，12(d，3H)，1.14(d，3H)，1.25(d，3H)，1.29(d，3H)，1.34(d，3H)，1.51(d，3H)，1.51(s，3H)，1.63-1.81(m，3H)，1.88-1.97(m，1H)，2.26(s，6H)，2.39-2.48(m，1H)，2.51(s，3H)，2.54-2.64(m，1H)，2.89-3.11(m，3H)，3.15(dd，1H)，3.33-3.57 m，3H)，3.64-3.76(m，1H)，3.82(q，1H)，4.13-4.22(m，2H)，4.24-4.30(m，2H)，5.29(dd，1H)，7.83-7.91(m，2H)，7.94-7.99(m，1H)，8.50-8.52(m，1H)。

实施例21

制备式I化合物I-21，其中R¹为[2-[[[5-(2-吡啶基)噻吩-2-基]磺酰基]氨基]乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例19步骤I-K描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和5-(2-吡啶基)-2-硫代苯磺酰氯作为原料。MS(ISP)：(MH⁺)。

¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.86(t，3H)，1.05(d，3H)，1.10(d，3H)，1.21(d，3H)，1.25(d，3H)，1.31(d，3H)，1.34(s，3H)，1.37(d，3H)，1.47(s，3H)，2.27(s，6H)，2.41-2.51(m，1H)，2.55-2.64(m，1H)，2.76(s，3H)，2.78-2.87(m，1H)，2.98-3.25(m，4H)，3.45-3.61(m，4H)，3.83(q，1H)，4.15(s，1H)，4.26(d，1H)，4.32(d，1H)，5.21(dd，1H)，6.00-6.06(m，br，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.59-7.62(m，1H)，7.64-7.68(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)，8.55-8.59(m，1H)。

实施例22

制备式I化合物I-22，其中R¹为[2-[[(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)磺酰基]氨基]乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例19步骤I-K描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和2，1，3-苯并噁二唑-5-磺酰氯作为原料。MS(ISP)：867.3(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.87(t，3H)，1.02(d，3H)，1.09(d，3H)，1.26(d，3H)，1.31(d，3H)，1.34(s，3H)，1.37(d，3H)，1.47(s，3H)，1.84-1.94(m，1H)，2.27(s，6H)，2.75(s，3H)，2.79-2.89(m，1H)，2.95-3.22(m，4H)，3.53-3.63(m，3H)，3.83(q，1H)，4.14(s，1H)，4.27(d，1H)，4.33(d，1H)，5.20(dd，1H)，6.13(s，br，1H)，7.49-7.57(m，1H)，8.03-8.10(m，2H)。

实施例23：

制备式I化合物I-23，其中R¹为[3-(4-氰基苯基)丙-2-炔基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

A](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[丙炔-2-基]硫代-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XVII-23，X＝CH₂C≡C，Q＝H)

采用XV-3和炔丙基溴作为原料，但不用甲醇脱保护，按照实施例4获得化合物XVII-23。MS(ISP)：724.4(MH⁺)。

B](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-3-[(4-氰基苯基)丙-2-炔基-]硫代-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XVIII-23)

于室温、在氩气下，将50毫克(69微摩尔)XVII-23在1.5毫升乙腈和0.04毫升三乙胺的溶液用1毫克碘化铜(I)、3.0毫克双(三苯膦)钯(II)二氯化物和16毫克4-碘苄腈处理24小时。反应混合物用20毫升二氯甲烷稀释，用20毫升5％NaHCO₃水溶液、20毫升盐水洗涤并蒸发。获得55毫克(96％)粗品XVIII-23并直接用于下一步骤。MS(ISP)：825.2(MH⁺)。

按照实施例1G的描述，对XVIII-23进行脱保护，得到产物I-23，无色固体，为单一非对映异构体形式。MS(ISP)：783.3(MH⁺)。

¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.87(t，3H)，1.14(d，3H)，1.16(d，3H)，1.22(s，3H)，1.31(d，3H)，1.38(d，3H)，1.52(s，3H)，1,55-1,80(m，4H)，1.95(m，1H)，2.58(s宽峰，6H)，2.65(s，1H)，2.78(s，3H)，3.00-3.25(m，2H)，3.45(m，1H)，3.66(d，1H)，3.84(q，1H)，4.03(d，1H)，4.12-4.20(m，2H)，4.26(d，1H)，4.39(d，1H)，4.59(s，1H)，5.45(dd，1H)，7.09(d，2H)，7.13(d，2H)。

实施例24：

制备式I化合物I-24，其中R¹为[2-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4制备目标化合物，采用XV-3和N-(苯基甲基)-乙磺酰胺。MS(ISP)：841.3(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.86(t，3H)，1.12(d，3H)，1.16(d，3H)，1.25(s，3H)，1.28(d，3H)，1.31(d，3H)，1.36(d，3H)，1.50(s，3H)，1,60-1,80(m，3H)，1.92(m，1H)，2.26(s，6H)，2.58(s，1H)，2.70(s，3H)，2.90-3.25(m，6H)，3.35-3.60(m，4H)，3.82(q，1H)，4.20-4.35(m，4H)，5.38(dd，1H)，7.20-7.40(m，5H)。

实施例25：

制备式I化合物I-25，其中R¹为[2-(8-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代，R²为氟代，R³为甲基且Z为氧。

A](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基-12-氟代八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[(3-硝基-2-吡啶基)二硫代]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮，非对映异构体的混合物(XV-25)。

按照实施例3步骤A，用3-硝基-2-吡啶亚磺酰氯处理化合物XIV-1，制备化合物XV-25。MS(ISP)：858.1(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：1.01(t，3H)，1.03(d，3H)，1.16(d，3H)，1.34(s，3H)，1.38(d，3H)，1.54(s，3H)，1,55-1,75(m，2H)，1.78(d，3H)，2.27(s宽峰，6H)，2.59(s，1H)，2.77(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.52(m，2H)，4.38(d，1H)，4.78(m，1H)，5.82(dd，0.6H)，5.92(dd，0.4H)，7.33(dd，1H)，8.52(d，1H)，8.85(d，1H)。

按照实施例4制备目标化合物，采用XV-25和2-溴-N-8-喹啉基-乙酰胺。MS(ISP)：847.6(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.93(t，3H)，1.12(d，3H)，1.14(d，3H)，1.23(s，3H)，1.26(d，3H)，1.31(d，3H)，1.55(s，3H)，1,60-1,80(m，3H)，1.78(d，3H)，1.94(m，1H)，2.28(s，6H)，2.50(s，1H)，2.72(s，3H)，3.01(q，1H)，3.18(m，1H)，3.44-3.62(m，2H)，3.72(d，1H)，4.08(d，1H)，4.30(d，1H)，4.38(s，1H)，5.46(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.45-7.55(m，2H)，8.16(dd，1H)，8.75-8.85(m，2H)，10.56(s.宽峰，1H)。

实施例26：

制备式I化合物I-26，其中R¹为[2-(5-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4制备目标化合物，采用XV-3和2-氯-N-(喹啉-5-基)乙酰胺。MS(ISP)：828.5(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.91(t，3H)，1.05(2d，6H)，1.26(s，3H)，1.32(d，3H)，1.40(d，3H)，1.56(s，3H)，1,50-1,80(m，3H)，1.96(m，1H)，2.26(s，6H)，2.61(s，1H)，2.81(s，3H)，3.00-3.20(m，3H)，3.58(m，1H)，3.63(d，1H)，3.84(q，1H)，4.09(d，1H)，4.12-4.36(m，2H)，1H)，4.44(s，1H)，5.40(dd，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.71(m，1H)，7.90-8.10(m，2H)，8.42(m，1H)，8.95(m，1H)，9.50(s，宽峰，1H)。

实施例27

制备式I化合物，其中R¹为[2-[(3-喹啉基羰基)氨基]乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧，(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-喹啉基羰基)氨基]乙基]硫代]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-27)。

A](3R或S，3aR，4R或S，6R， 8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[ 2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-喹啉基羰基)氨基]乙基]硫代]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XII-27)(方案11，式XII)

在21.9毫克(0.126毫摩尔)3-喹啉甲酸溶液中，加入69.1毫克(0.133毫摩尔)苯并***-1-基氧基三吡咯烷六氟代磷酸鏻和65微升N-乙基二异丙基胺的5毫升二氯甲烷溶液，10分钟后加入100毫克(0.126毫摩尔)粗品XLV-19。于室温、在氩气下，搅拌反应混合物直至无起始反应物剩余(约6小时)。用10毫升饱和的NaHCO₃水溶液洗涤有机层，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃ 98∶2∶0.01)，得到97毫克(81％)泡沫状XII-27。

B](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-喹啉基羰基)氨基]乙基]硫代]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-27)(方案11，式Ik)

将97毫克(103微摩尔)XII-27溶解于5毫升甲醇，并于室温、在氩气下搅拌3天。减压下除去溶剂，粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃ 98∶2∶0.01)，得到23毫克(27％)I-27，为单一非对映异构体形式。MS(ISP)：842.4(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.86(t，3H)，1.03(s，3H)，1.09(d，3H)，1.12(d，3H)，1.22(d，3H)，1.27(d，3H)，1.32(d，3H)，1.49(s，3H)，2.32(s，6H)，2.40(s，3H)，2.45-2.61(m，3H)，2.98-3.10(m，2H)，3.12-3.21(m，2H)，3.32-3.40(m，1H)，3.48-3.58(m，1H)，3.68-3.85(m，3H)，4.12(d，1H)，4.13-4.22(m，1H)，4.26(d，1H)，4.31(s，1H)，5.31(dd，1H)，7.55-7.61(m，1H)，7.72-7.80(m，1H)，7.80-7.86(m，br，1H)，7.89-7.93(m，1H)，8.09-8.14(m，1H)，8.72(m，1H)，9.42(m，1H)。

实施例28

制备式I化合物I-28，其中R¹为[2-[[[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基]氨基]乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例19步骤I-K描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和5-(二甲基氨基)-1-萘基磺酰基氯化物。MS(ISP)：918.1(M-H⁺)。

¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.86(t，3H)，1.04(d，3H)，1.12(d，3H)，1.26(d，3H)，1.31(d，3H)，1.33(s，3H)，1.37(d，3H)，1.48(s，3H)，2.28(s，6H)，2.42-2.62(m，3H)，2.66-2.75(m，1H)，2.75(s，3H)，2.88(s，6H)，2.98-2.12(m，3H)，3.19(dd，1H)，3.31-3.39(m，1H)，3.82(q，1H)，4.29(d，1H)，4.27(d，1H)，4.33(d，1H)，5.21(dd，1H)，6.03(br，1H)，7.16(d，1H)，7.47-7.55(m，2H)，8.27(d，1H)，8.39(d，1H)，8.52(d，1H)。

实施例29

制备式I化合物I-29，其中R¹为[2-[[(8-喹啉基)磺酰基]氨基]乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例19步骤I-K描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和8-喹啉磺酰氯。MS(ISP)：876.3(M-H⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.85(t，3H)，1.00(d，3H)，1.09(d，3H)，1.26(d，3H)，1.29(s，3H)，1.31(d，3H)，1.37(d，3H)，1.45(s，3H)，1.62-1.78(m，3H)，1.79-1.90(m，1H)，2.26(s，6H)，2.41-2.57(m，3H)，2.70(s，3H)，2.73-2.89(m，1H)，2.90-3.01(m，2H)，3.04-3.13(m，1H)，3.13-3.21(m，1H)，3.29-3.37(m，2H)，3.47(s，br，1H)，3.513.61(m，1H)，3.83(q，1H)，4.10(s，1H)，4.26(d，1H)，4.33(d，1H)，5.27(dd，1H)，6.71(dd，br，1H)，7.51-7.58(m，1H)，7.60-7.68(m，1H)，8.00-8.07(m，1H)，8.22-8.28(m，1H)，8.41-8.47(m，1H)，9.05-9.11(m，1H)。

实施例30

制备式I化合物I-30，其中R¹为[2-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基]-2-氧代乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-氯-乙酰胺。MS(ISP)：835.32(MH⁺)。

实施例31

制备式I化合物I-31，其中R¹为[2-[(2-呋喃基甲基)氨基]-2-氧代乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和2-氯-N-(2-呋喃基甲基)-乙酰胺。MS(ISP)：781.3(MH⁺)。

实施例32

制备式I化合物I-32，其中R¹为[2-[(2-吡啶基甲基)氨基]-2-氧代乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和2-氯-N-(2-吡啶基甲基)-乙酰胺。MS(ISP)：882.36(MH⁺)。

实施例33

制备式I化合物I-33，其中R¹为[2-[(5-甲基-3-异噁唑基)氨基]-2-氧代乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和2-氯-N-(5-甲基-3-异噁唑基)-乙酰胺。MS(ISP)：782.3(MH⁺)。

实施例34

制备式I化合物I-34，其中R¹为[2-[(2-苯并噻唑基甲基)氨基]-2-氧代乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和N-(2-苯并噻唑基甲基)-2-氯-乙酰胺。MS(ISP)：848.3(MH⁺)。

实施例35

制备式I化合物I-35，其中R¹为[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2-氧代乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和2-氯-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-乙酰胺。MS(ISP)：781.3(MH⁺)。

实施例36：

制备式I化合物I-36，其中R¹为[3-(5-喹啉基氨基)-3-氧代丙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和N-5-喹啉基-2-丙烯酰胺。MS(ISP)：842.2(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.84(t，3H)，1.10(1d，3H)，1.19(s，3H)，1.21(s，3H)，1.26(d，3H)，1.31(d，3H)，1.51(s，3H)，1.96(m，1H)，2.23(s，6H)，2.27(s，3H)，2.58(s，1H)，2.90-3.25(m，7H)，3.40-3.60(m，3H)，3.79(q，1H)，4.02(d，1H)，4.22(d，1H)，1H)，4.35(s，1H)，5.27(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.69(t，1H)，7.90(d，1H)，8.05(d，1H)，8.53(d，1H)，8.90(s宽峰，1H)。

实施例37：

制备式I化合物I-37，其中R¹为[2-(2-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和2-氯-N-2-喹啉基-乙酰胺。MS(ISP)：828.4(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.95(t，3H)，1.11(d，3H)，1.27(d，3H)，1.35(d，3H)，1.41(s，3H)，1.43(s，3H)，1.53(s，3H)，1,50-1,80(m，3H)，1.94(m，1H)，2.27(s，6H)，2.40-2.60(m，2H)，2.71(s，1H)，2.92(s，3H)，3.00-3.25(m，4H)，3.50-3.60(m，2H)，3.62(d，1H)，3.85(q，1H)，4.02(d，1H)，4.28(d，1H)，4.34(d，1H)，4.43(s，1H)，5.43(dd，1H)，7.41(t，1H)，7.61(t，1H)，7.76(d，1H)，7.82(d，1H)，8.16(d，1H)，8.45(d，1H)，9.41(s宽峰，1H)。

实施例38：

制备式I化合物I-38，其中R¹为[2-(6-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和2-氯-N-6-喹啉基-乙酰胺。MS(ISP)：828.4(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.89(t，3H)，1.12(d，3H)，1.17(d，3H)，1.31(d，3H)，1.35(s，3H)，1.52(s，3H)，1,50-1,80(m，3H)，1.96(m，1H)，2.26(s，6H)，2.40-2.70(m，2H)，2.62(s，1H)，2.83(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.50-3.60(m，2H)，3.58(d，1H)，3.87(q，1H)，4.14(d，1H)，4.15(d，1H)，4.29(d，1H)，4.30-4.40(m，2H)，5.33(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.99(dd，1H)，8.05(d，1H)，8.13(d，1H)，8.61(m，1H)，8.83(m，1H)，9.54(s宽峰，1H)。

实施例39：

制备式I化合物I-39，其中R¹为[2-(3-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和2-氯-N-3-喹啉基-乙酰胺。MS(ISP)：828.4(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.92(t，3H)，1.12(d，3H)，1.16(d，3H)，1.28(d，3H)，1.34(d，3H)，1.42(s，3H)，1.53(s，1H)，1,50-1,80(m，3H)，1.95(m，1H)，2.26(s，6H)，2.40-2.50(m，1H)，2.58(s，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.85(s，3H)，3.05-3.25(m，3H)，3.50-3.60(m，1H)，3.54(d，1H)，3.86(q，1H)，4.26(d，1H)，4.30-4.45(m，3H)，5.30(dd，1H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.82(d，1H)，8.05(d，1H)，9.01(m，1H)，9.18(m，1H)，9.69(s宽峰，1H)。

实施例40：

制备式I化合物I-40，其中R¹为[2-(5-异喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和2-氯-N-5-异喹啉基-乙酰胺。MS(ISP)：828.4(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.91(t，3H)，1.10(d，3H)，1.12(d，3H)，1.28(d，3H)，1.31(s，3H)，1.41(s，3H)，1.53(s，1H)，1,50-1,80(m，3H)，1.94(m，1H)，2.26(s，6H)，2.40-2.50(m，2H)，2.62(s，1H)，2.83(s，3H)，3.05-3.20(m，3H)，3.45-3.60(m，1H)，3.63(d，1H)，3.87(q，1H)，4.20(d，1H)，4.28(d，1H)，4.31(d，1H)，4.46(s，1H)，5.42(dd，1H)，7.63(t，1H)，7.82(d，1H)，7.90(d，1H)，8.32(d，1H)，8.55(d，1H)，9.26(s，1H)，9.54(s宽峰，1H)。

实施例41：

制备式I化合物I-41，其中R¹为[3-(6-喹啉基氨基)-3-氧代丙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和N-6-喹啉基-2-丙烯酰胺。MS(ISP)：842.3(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.85(t，3H)，1.01(s，3H)，1.18(d，3H)，1.21(d，3H)，1.31(s，3H)，1.51(s，3H)，1,50-1,80(m，3H)，1.91(m，1H)，2.24(s，6H)，2.39(s，3H)，2.40-2.50(m，2H)，2.62(s，1H)，2.90-3.20(m，6H)，3.40-3.55(m，3H)，3.82(q，1H)，4.12(d，1H)，4.26(d，1H)，4.35(s，1H)，5.32(dd，1H)，7.33(dd，1H)，7.72(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.11(d，1H)，8.51(m，1H)，8.77(s宽峰，1H)，9.54(m，1H)。

实施例42：

制备式I化合物I-42，其中R¹为[3-(3-喹啉基氨基)-3-氧代丙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

A]N-3-喹啉基-2-丙烯酰胺

将0.39克(3.81毫摩尔)三乙胺加入0.5克(3.47毫摩尔)3-氨基喹啉在5毫升丙酮中的悬浮液。于0℃，在悬浮液中滴加0.35克(3.81毫摩尔)丙烯酰氯。于0℃搅拌黄色悬浮液1小时。用25毫升3％NaHCO₃稀释反应混合物，用25毫升乙酸乙酯萃取两次。用25毫升水、25毫升盐水洗涤合并的有机层，经MgSO₄干燥，减压下除去溶剂。用10毫升乙酸乙酯研磨结晶物，过滤分离出0.354克(51.5％)米黄色的产物，并于室温在真空中干燥。MS(ISP)：199.3(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)：5.85(dd，1H)，6.34(dd，1H)，6.55(dd，1H)，7.56-7.70(m，2H)，7.90(m，2H)，8.79(m，1H)，8.95(m，1H)。

B]按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和N-3-喹啉基-2-丙烯酰胺。MS(ISP)：842.3(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.85(t，3H)，0.90(s，3H)，1.14(d，3H)，1.21(d，3H)，1.25(d，3H)，1.29(d，3H)，1.31(d，3H)，1.55(s，3H)，1,50-1,80(m，3H)，1.92(m，1H)，2.24(s，6H)，2.33(s，3H)，2.62(s，1H)，2.85-3.20(m，6H)，3.40-3.55(m，3H)，3.81(q，1H)，4.09(d，1H)，4.23(d，1H)，4.38(s，1H)，5.32(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.98(d，1H)，8.88(m，1H)，8.91(s宽峰，1H)。

实施例43

制备式I化合物，其中R¹为[2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基]磺酰基，R²为氢，R³为甲基且Z为氧，(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基]磺酰基]-9-[[-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-43)。

A](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙基)羰基]氨基]乙基]磺酰基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，13(3H，6H，12H)-四酮，非对映异构体的混合物，(XLIV-43)，(方案11，式XLIV)。

于0℃，向150毫克(0.168毫摩尔)XLIII-19的5毫升二氯甲烷溶液中，加入247毫克(2.94毫摩尔)碳酸氢钠和363毫克(1.47毫摩尔)m-氯代过苯甲酸。混合物升温至室温并搅拌4天。加入5毫升焦亚硫酸钠水溶液，剧烈搅拌混合物1小时。用饱和的碳酸钠水溶液调整溶液的pH值到9，用10毫升二氯甲烷萃取两次。用10毫升3％NaHCO₃水溶液、10毫升盐水洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥并蒸发，得到148毫克淡黄色固体。MS(ISP)：923.3(MH⁺)。

B](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[(2-氨基乙基)磺酰基]-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XLV-43)(方案11，式XLV，p＝2)

按照实施例19步骤H描述的方法制备该化合物，采用XLIV-43。MS(ISP)：823.2(MH⁺)412.5([MH₂]⁺⁺)。

C](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基]磺酰基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XII-43)(方案11，式XII)

按照实施例19步骤I描述的方法制备该化合物，采用XLV-43和3-吡啶碳酰氯。MS(ISP)：928.3(MH⁺)。

D](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基]磺酰基]-9-[[-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-43)(方案11，式Ik)。

按照实施例19步骤K描述的方法制备该化合物。MS(ISP)：824.5(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.87(t，3H)，0.92(d，3H)，1.08(d，3H)，2.30(s，6H)，2.80(s，3H)，3.29(s，1H)，3.87(q，1H)，4.36(d，1H)，4.37(d，1H)，4.93(s，1H)，5.62(dd，1H)，7.30-7.37(m，1H)，7.65(dd，br，1H)，8.11-8.18(m，1H)，8.68-8.73(m，1H)，9.00-9.06(m，1H)

实施例44

制备式I化合物I-44，其中R¹为[2-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)氨基]乙基]磺酰基，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例43步骤B-D描述的方法制备目标化合物，采用XLV-43和2，1，3-苯并噁二唑-5-碳酰氯。MS(ISP)：865.5(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.88(t，3H)，0.99(d，3H)，1.07(d，3H)，1.27(d，3H)，1.30(s，3H)，1.34(d，3H)，1.37(d，3H)，1.60(s，3H)，2.27(s，6H)，2.81(s，3H)，3.87(q，1H)，4.35(d，1H)，4.37(d，1H)，4.97(s，1H)，5.62(dd，1H)，7.80(dd，br，1H)，7.84-7.94(m，2H)，8.36(s，1H)。

实施例45

制备式I化合物I-45，其中R¹为[2-[2，4-二甲氧基苯基]-2-氧代乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和2-溴-1-(2，4-二甲氧基苯基)-乙酮。MS(ISP)：822.38(MH⁺)。

实施例46

制备式I化合物，其中R¹为[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧，(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]硫代]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-46)。

A](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]硫代]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XII-46)。

向130m克(～0.16毫摩尔)粗品XLV-19和75微升(0.54毫摩尔)三乙胺的20毫升乙腈溶液中加入33.8毫克(0.25毫摩尔)6-氯-3-吡啶甲腈。加热反应混合物至回流保持36小时，加入50毫升乙酸乙酯，用10毫升饱和的NaHCO₃水溶液洗涤有机层，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃ 98∶2∶0.01)，得到81毫克(55％)泡沫状XII-46。¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.83(t，3H)，2.26(s，6H)，2.72(s，3H)，3.71(q，1H)，4.56(d，1H)，5.04(dd，1H)，5.29(dd，1H)，6.20(s，br，1H)，6.50(d，1H)，7.39-7.61(m，4H)，7.99-8.07(m，2H)，8.35(d，1H)。

B](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]硫代]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-46)。

将步骤A的产物(23毫克，0.027毫摩尔)溶解于5毫升甲醇并于室温搅拌4天。减压下除去溶剂，产物经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃98∶2∶0.01)，得到44毫克(62％)I-46，为单一非对映异构体形式。MS(ISP)：789.5(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.87(t，3H)，1.10(d，3H)，1.15(d，3H)，1.26(d，3H)，1.32(d，3H)，1.33(s，3H)，1.36(d，3H)，1.50(s，3H)，1.64-1.84(m，3H)，1.86-1.98(m，1H)，2.26(s，6H)，2.41-2.51(m，1H)，2.54-2.64(m，2H)，2.74(s，3H)，2.92-3.02(m，1H)，3.02-3.13(m，2H)，3.18(dd，1H)，3.22-3.31(m，1H)，3.48(s，br，1H)，3.52-3.61(m，2H)，3.47-3.91(m，3H)，4.24-4.30(m，2H)，4.33(d，1H)，5.31(dd，1H)，6.22(s，br，1H)，6.51(d，1H)，7.50(dd，1H)，8.36(d，1H)。

实施例47

制备式I化合物I-47，其中R¹为[2-[(6-喹啉基羰基)氨基]乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例27步骤A-B描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和6-喹啉甲酸。MS(ISP)：842.5(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.86(t，3H)，2.35(s，6H)，2.49(s，3H)，2.50-2.60(m，2H)，2.54(s，1H)，3.82(q，1H)，4.12-4.22(m，2H)，4.28(d，1H)，4.33(s，1H)，5.33(dd，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.69(dd，br，1H)，8.09-8.29(m，3H)，8.45(s，1H)，8.93-8.99(m，1H)。

实施例48

制备式I化合物I-48，其中R¹为[2-[[[6-(1H-咪唑-1-基)-3-吡啶基]羰基]氨基]乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例27步骤A-B描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和6-(1H-咪唑-1-基)-3-吡啶甲酸。MS(ISP)：858.6(MH⁺)。

实施例49

制备式I化合物I-49，其中R¹为[2-[(8-喹啉基羰基)氨基]乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例27步骤A-B描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和8-喹啉甲酸。MS(ISP)：842.5(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.86(t，3H)，2.27(s，6H)，2.41-2.51(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，2.66(s，1H)，2.68(s，3H)，3.00-3.21(m，4H)，3.27-3.36(m，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.84(q，1H)，3.89-4.06(m，2H)，4.23(d，1H)，4.32(d，1H)，4.37(s，1H)，5.49(dd，1H)，7.43-7.50(m，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.93(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.84(dd，1H)，9.02(dd，1H)，11.51(dd，br，1H)。

实施例50

制备式I化合物I-50，其中R¹为[2-[[[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]羰基]氨基]乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例27步骤A-B描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶甲酸。MS(ISP)：858.6(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.88(t，3H)，2.29(s，6H)，2.44-2.54(m，1H)，2.55(s，1H)，2.56(s，3H)，2.60-2.69(m，1H)，2.88-2.98(m，1H)，3.04-3.13(m，2H)，3.19(dd，1H)，3.33-3.39(m，1H)，3.49-3.58(m，1H)，3.59-3.70(m，1H)，3.84(q，1H)，4.16-4.27(m，2H)，4.28-4.34(m，2H)，5.32(dd，1H)，6.44(s，1H)，7.73(s，1H)，7.77(s，br，1H)，8.02(d，1H)，8.38(dd，1H)，8.57(d，1H)，9.03(d，1H)。

实施例51

制备式I化合物I-51，其中R¹为[2-[(1H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例46步骤A-B描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和6-氯-1H-嘌呤。MS(ISP)：805.6(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.87(t，3H)，2.27(s，6H)，2.42-2.52(m，1H)，2.59-2.69(m，2H)，2.77(s，br，3H)，3.02-3.16(m，3H)，3.19(dd，1H)，3.31-3.41(m，1H)，3.51-3.62(m，1H)，3.84(q，1H)，3.90-4.04(m，br，1H)，4.15-4.26(m，br，1H)，4.27(d，1H)，4.33(d，1H)，4.39(s，br，1H)，5.37(dd，1H)，6.67(s，br，1H)，7.89(s，br，1H)，8.40(s，br，1H)。

实施例52

制备式I化合物I-52，其中R¹为[2-[(6-溴-2-甲基-喹唑啉-4-基)氨基]乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例46步骤A-B描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和7-溴-4-氯-2-甲基-喹唑啉(WO0220488)，唯一不同是反应于室温进行。MS(ISP)：909.5(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)，仅给出特征信号：0.86(t，3H)，2.26(s，6H)，2.41-2.50(m，1H)，2.58(s，3H)，2.59(s，3H)，2.61-2.68(m，1H)，3.05-3.15(m，2H)，3.19(dd，1H)3.34-3.42(m，1H)，3.44-3.52(s，br，1H)，3.52-3.62(m，1H)，3.78-3.89(m，2H)，4.25(d，1H)，4.33(d，1H)，4.34-4.44(m，2H)，5.33(dd，1H)，7.11(dd，br，1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.88-7.96(m，2H)。

实施例53

制备式I化合物I-53，其中R¹为[2-[[2’-甲氧基-(1，1’-联苯基)-2-基]氨基]-2-氧代乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和N-[2’-甲氧基-(1，1’-联苯基)-2-基]-2-氯-乙酰胺。MS(ISP)：883.7(MH⁺)。

实施例54

制备式I化合物I-54，其中R¹为[2-苯并[b]噻吩-3-基-2-氧代乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和1-苯并[b]噻吩-3-基-2-溴乙酮。MS(ISP)：818.6(MH⁺)。

实施例55

制备式I化合物I-55，其中R¹为[2-(3，4-二甲基苯基氨基)-2-氧代乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和N-(3，4-二甲基苯基)-2-氯-乙酰胺。MS(ISP)：805.69(MH⁺)。

实施例56：

制备式I化合物I-56，其中R¹为[2-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫代，R²为氟代，R³为甲基且Z为氧。

A]9-(2-碘乙基)-6-氨基-9H-嘌呤

在氩气下，将1克(5毫摩尔)9-(2-氯代乙基)-6-氨基-9H-嘌呤(Journal ofHeterocyclic Chemistry 1994，31(2)，375-376)和0.84克碘化钾在40毫升n-丁醇中的悬浮液回流27小时。在真空中除去n-丁醇，固体残留物悬浮于40毫升水，得到的淤浆搅拌15分钟。过滤分离出产物，用40毫升水洗涤并于室温在真空中干燥。产量：0.67克(45.8％).MS(ISP)：290.0(MH⁺)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：3.69(t，2H)，4.50(t，2H)，7.25(s宽峰，2H)，8.15(s，1H)，8.17(s，1H)。

B](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基-12-氟代八氢-8-甲氧基-3-甲基二硫代-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮，(XV-56)。

于室温，在化合物XIV-1(0.225克，0.273毫摩尔)的5毫升二氯甲烷溶液中加入二甲基(甲硫基)锍四氟代硼酸盐(0.107克，0.546毫摩尔)。于室温搅拌反应混合物30分钟。将硫基乙酸(0.075克，0.82毫摩尔)加入深棕色混合物，搅拌反应混合物15分钟。将反应混合物溶于20毫升二氯甲烷，用25毫升5％Na₂CO₃水溶液洗涤两次，用25毫升水、25毫升盐水各洗涤一次并经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到0.19克(94％)目标化合物，为淡黄色泡沫状。MS(ISP)：750.3(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.90(t，3H)，1.09(d，3H)，1.16(d，3H)，1.30(s，3H)，1.35(d，3H)，1.49(s，3H)，1,55-1,75(m，2H)，1.78(d，3H)，2.06(s，3H)，2.26(s，6H)，2.59(s，1H)，2.61(s，1H)，2.65(s，3H)，2.98-3.15(m，3H)，3.53(m，2H)，4.06(d，1H)，4.31(s，1H)，4.38(d，1H)，4.74(dd，1H)，5.21(dd，1H)。

按照实施例4，采用9-(2-碘乙基)-6-氨基-9H-嘌呤和XV-56获得目标化合物。MS(ISP)：823.2(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.89(t，3H)，1.18(d，3H)，1.27(d，3H)，1.31(d，3H)，1.37(s，3H)，1.54(s，3H)，1.77(d，3H)，1.86-2.00(m，2H)，2.28(s，6H)，2.38(s，1H)，2.45(m，1H)，2.54(s，3H)，2.65(m，1H)，3.00-3.25(m，3H)，3.45-3.65(m，3H)，4.09(d，1H)，4.23(s，1H)，4.32(d，1H)，4.46(m，1H)，4.67(m，1H)，5.29(dd，1H)，5.53(s宽峰，2H)，8.28(s，1H)，8.34(s，1H)。

实施例57：

制备式I化合物I-57，其中R¹为[3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]亚磺酰基，R²为氟代，R³为甲基且Z为氧。

A]制备(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-3-[[2-[6-乙酰氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]硫代-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基-12-氟代八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XVIII-57)

将100毫克(0.12毫摩尔)硫化物XII-13溶解于5毫升二氯甲烷中，用50微升(0.48毫摩尔)乙酸酐和70微升(0.48毫摩尔)三乙胺处理。于室温搅拌反应混合物115小时。用25毫升二氯甲烷稀释后，混合物用25毫升5％NaHCO₃洗涤两次、用25毫升水和25毫升盐水各洗涤一次。蒸发产生108毫克(98％)XVIII-57，为淡黄色泡沫状。MS(ISP)：903.3(MH⁺)。

B]制备(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[6-乙酰氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]亚磺酰-15-乙基-12-氟代八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，1 1，13(3H，6H，12H)-四酮(XXXVIII-57)

将55毫克(0.06毫摩尔)化合物XVIII-57乙酰胺溶解于5毫升二氯甲烷，于0℃，用51毫克(0.21毫摩尔)m-氯代过苯甲酸和35毫克碳酸氢钠处理1小时。加入5毫升10％焦硫酸钠水溶液，于室温搅拌两层体系1小时。用饱和的碳酸钠溶液调整溶液的pH值到9，用25毫升二氯甲烷萃取两次。用25毫升3％NaHCO₃和25毫升盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na₂SO₄干燥并蒸发，得到54毫克(96％)XXXVIII-57，为淡黄色泡沫状。MS(ISP)：937.4(MH⁺)。

于室温，将54毫克粗XXXVIII-57用5％氨水的甲醇溶液处理48小时制备目标化合物。蒸发溶剂，残留物用二氯甲烷/甲醇/氨水90∶10∶1洗脱经快速层析纯化，得到28毫克(55％)I-59无色固体。MS(ISP)：853.4(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.91(t，3H)，1.16(d，3H)，1.21(d，3H)，1.27(d，3H)，1.32(s，3H)，1.58(s，3H)，1.76(d，3H)，1.86-2.00(m，2H)，2.28(s，6H)，2.40-2.60(m，3H)，2.66(s，3H)，2.67(s，1H)，2.89(m，1H)，2.95-3.25(m，3H)，3.48-3.70(m，3H)，4.05(d，1H)，4.13(d，1H)，4.32(d，1H)，4.43(t，1H)，5.46(dd，1H)，5.56(s宽峰，2H)，7.92(s，1H)，8.36(s，1H)。

实施例58：

制备式I化合物I-58，其中R¹为[3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]磺酰基，R²为氟代，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例59，步骤A和B制备目标化合物，采用化合物XVIII-57作为原料，唯一不同的是氧化步骤采用10当量m-氯代过苯甲酸进行。

MS(ISP)：869.3(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)仅给出特征信号：0.94(t，3H)，1.11(d，3H)，1.18(d，3H)，1.26(d，3H)，1.29(d，3H)，1.62(s，3H)，1.77(d，3H)，1.86-2.00(m，2H)，2.29(s，6H)，2.40-2.70(m，3H)，2.65(s，1H)，2.66(s，3H)，3.11(m，1H)，3.15-3.25(m，3H)，3.35-3.70(m，3H)，4.09(d，1H)，4.31(d，1H)，4.40-4.55(m，2H)，4.70(m，1H)，5.50(dd，1H)，5.51(s宽峰，2H)，7.93(s，1H)，8.35(s，1H)。

实施例59

制备式I化合物，其中R¹为[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]羰基，R²为氢，R³为甲基且Z为氧，(3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基十六氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧-9-[[-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-3-甲酰胺(I-59)。

A]3-氧代-3-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]-丙酸苯基甲基酯

将2.0克(10.3毫摩尔)丙二酸单苄酯溶于20毫升二氯甲烷，保持在氩气下，在此冰***液中加入2.37克(12.36毫摩尔)EDC*HCl和3.7克DMAP，随后加入1.27克(10.4毫摩尔)2-吡啶乙胺。反应混合物升温至室温，并于室温搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物溶解于50毫升乙酸乙酯。用20毫升5％NaHCO₃水溶液和20毫升盐水各洗涤有机层两次，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃98∶2∶0.01)，得到1.9克(62％)目标化合物，为白色固体形式。MS(ISP)：299.2(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)：2.97-3.03(m，2H)，3.33(s，2H)，3.60-3.75(m，2H)，5.15(s，2H)，7.11-7.17(m，2H)，7.29-7.39(m，5H)，7.52(s，br，1H)，7.55-7.63(m，1H)，8.50-8.56(m，1H)。

B]3-氧代-3-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]-丙酸

将900毫克(3.03毫摩尔)3-氧代-3-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]-丙酸苯基甲基酯溶解于25毫升THF，加入15毫克披钯炭(10％)。用气囊保持反应在氢气氛下10小时。混合物经过滤涂料(dicalite)过滤，用THF和甲醇洗涤固体，蒸发合并的滤液并在高真空下干燥。粗产品(300毫克)不需纯化用于下一步反应。¹H-NMR(CDCl₃)：2.82-2.90(m，2H)，3.08(s，2H)，3.38-3.47(m，2H)，7.19-7.28(m，2H)，7.65-7.74(m，1H)，8.16-8.24(m，br，1H)，8.47-8.51(m，H)。

C](10E)-10，1 1-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2’，4”-二苯甲酸酯12-[[[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]羰基]乙酸酯](VIII-59)

将300毫克(1.44毫摩尔)3-氧代-3-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]-丙酸、450毫克(0.48毫摩尔)化合物VI-19和18毫克(0.15毫摩尔)DMAP悬浮于10毫升二氯甲烷。用4小时滴加300毫克(1.45毫摩尔)DCC的5毫升二氯甲烷溶液。于室温继续搅拌反应物4小时，加入10毫升饱和的NaHCO₃水溶液。用10毫升二氯甲烷萃取混合物两次，合并的有机层经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃ 98∶2∶0.01)，得到449毫克(83％)目标化合物。MS(ISP)：1128.6(MH⁺)，565.4([MH₂]⁺⁺)。

D](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-11-[[4-O-苯甲酰基-2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，13-三氧-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-3-甲酰胺(IX-59)

将250毫克(0.22毫摩尔)化合物VIII-59溶于5毫升无水THF，保持在氩气下，在此冰***液中加入0.28毫升(0.28毫摩尔)KO^tBu的THF(1M)溶液。于0℃搅拌反应物2小时。混合物用50毫升二氯甲烷稀释。用10毫升NaHCO₃水溶液、10毫升盐水洗涤有机层两次，经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃ 98∶2∶0.01)，得到160毫克(64％)目标化合物。MS(ISP)：1128.6(MH⁺)，565.3([MH₂]⁺⁺)。

E](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，13-三氧-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-3-甲酰胺(XI-59)

在165毫克(0.146毫摩尔)化合物IX-59的5毫升乙醇溶液中加入1.54毫升2N的HCl。用24小时将反应混合物加热至45℃。加入1.54毫升2N的NaOH，然后加入20毫升水，用50毫升乙酸乙酯萃取溶液两次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化

(CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃ 98∶2∶0.01)，得到66毫克(52％)目标化合物。MS(ISP)：866.6(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)：0.71(d，3H)，0.82(t，3H)，0.95(d，3H)，1.00(s，3H)，1.08(d，3H)，1.13(d，3H)，1.29(s，3H)，2.25(s，6H)，2.46-2.55(m，1H)，2.74-2.88(m，2H)，2.90-3.06(m，4H)，3.18(s，3H)，3.19-3.26(m，1H)，3.50-3.63(m，2H)，3.64-3.81(m，3H)，3.87(d，1H)，4.66(d，br，1H)，4.78(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.99(dd，1H)，6.83(dd，br，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.40-7.47(m，2H)，7.51-7.64(m，2H)，8.02-8.09(m，2H)，8.50-8.56(m，1H)。

F](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，1 1，13-四氧-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-3-甲酰胺(XII-59)

按照实施例1步骤E描述的方法，采用30毫克(0.035毫摩尔)XI-59制备该化合物。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃98∶2∶0.01)，得到23毫克(78％)XII-59，为异构体混合物形式。MS(ISP)：864.5(MH⁺)。

G](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基十六氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧-9-[[-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-3-氨甲酰(I-59)

将步骤F的产物(23毫克，0.027毫摩尔)溶解于5毫升甲醇并于室温搅拌5天。减压下除去溶剂，残留物经HPLC RP-C18(用10-50％乙腈的水/甲酸99.9∶0.1溶液梯度洗脱)纯化。MS(ISP)：760.5(MH⁺)。

实施例60

制备式I化合物I-60，，其中R¹[[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]羰基，R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

按照实施例59步骤A-G描述的方法制备目标化合物，采用丙二酸单苄酯、3-吡啶乙胺和VI-19。MS(ISP)：760.5(MH⁺)。

实施例A

按常规方法，制备具有下列成分的片剂：

毫克/片

活性成分 500-1000

乳糖

玉米淀粉

微晶纤维素

硬脂酸镁

片重 1000-1500

实施例B

按常规方法，制备具有下列成分的胶囊：

毫克/胶囊

活性成分 500-1000

乳糖

玉米淀粉

滑石粉

胶囊填充重量 1000-1500

首先将活性成分、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后置入粉碎机。使混合物返回到混合器中，再加入滑石粉并彻底混合。将混合物填入硬明胶胶囊。

实施例C

按常规方法制备具有下列成分的栓剂：

毫克/栓剂

活性成分 500

栓剂基质

总重量 1300

将栓剂基质在玻璃或钢制器皿中融化，彻底混合并冷却至45℃。然后向其中加入细粉状活性成分并搅拌直至彻底分布均匀。将混合物倒入适当大小的栓剂模具中并放凉，然后从模具中取出栓剂并用蜡纸或锡纸独立包装。

Claims

1.具有下面的通式大环内酯抗生素：

其中：

R¹ 为氢、氰基或-Y-X-Q基团；

Y 为S、SO、SO₂、NH、NCH₃、CH₂O、CH₂NH、CH₂NCH₃或CO；

X 为键或由C、N、O和/或S组成的至多9个原子的线性基团，其中2个原子可为N，一个原子可为O或S，一个碳原子可以CO基团的形式出现，一个硫原子可以SO₂基团的形式出现，两个相邻的C原子可以-CH＝CH-或-C≡C-形式出现，

Q 为氢、烷基、杂环基或芳基，其中杂环基和芳基可被进一步取代；

R² 为氢或氟；

R³ 为甲基、-(CH₂)₃-R⁵、-CH₂CH＝CH-R⁵或-CH₂C≡C-R⁵；

R⁵ 为杂环基或芳基，其中杂环基和芳基可被进一步取代；

Z 为氧或NOR⁴；

R⁴ 为氢、烷基、杂环基、芳基，杂环基烷基或芳烷基；

* 表示手性中心，为(R)型或(S)型，即包括非对映体混合物和单独的立体异构形式，

以及这些化合物的药学上可接受的酸加成盐或其可在体内裂解的酯，前提是：当同时发生下列情况时：

R¹为氢、氰基、-S(L)_mR⁶、-S(O)(L)_mR⁶或-S(O)₂(L)_mR⁶；

L 代表-(CH₂)_n-或-(CH₂)_nZ¹(CH₂)_n′-；

m 为0或1，

n 为1、2、3或4；

n′ 为0、1、2、3或4；

Z¹ 为O、S或NH，且

R⁶为氢、烷基、杂环基或芳基，其中杂环基和芳基可被进一步取代，那么下列情况不同时发生：R²为氢，R³为甲基且Z为氧。

2.权利要求1的化合物，其中R³为甲基。

3.权利要求1的化合物，其中R³为

或

4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R¹为氰基。

5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R¹为-Y-X-Q基团且Q为：

或

6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R¹为-Y-X-Q基团且X为一有2至5个原子的线形基团。

7.权利要求6的化合物，其中X为

(CH₂)_n、(CH₂)_mOCH₂、(CH₂)₂NCH₃(CH₂)₂或(CH₂)_pCOW；

其中n和p为1-3，m为0-3且W不存在，或者为O或NH。

8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R¹为-Y-X-Q基团且Y为S、SO₂或CO。

9.权利要求8的化合物，其中Y为S。

10.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R¹为-Y-X-Q基团且Y为CH₂O、NH或CH₂NH。

11.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R¹为：

12.权利要求1的式I化合物，其中：

R¹为[(4-甲氧基苯基)甲基]硫代，R²为氟，R³为甲基且Z为氧；

R¹为[(4-甲氧基苯基)甲基]磺酰基，R²为氟，R³为甲基且Z为氧；

R¹为[2-(2-氨基-喹啉-8-基)2-氧代-乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧；

R¹为[2-甲氧基-2-氧代乙基]-硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧；

R¹为[2-(3，4-二氢-1H-2-氧代-喹啉-6-基)-2-氧代乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧；

R¹为[2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基]-硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧；

R¹为3-[3-氧代-3-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基)丙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧；

R¹为3-[[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]甲基氨基]-乙基]硫代，R²为氢，R³为甲基且Z为氧；

R¹为[3-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)-丙基]硫代，R²为氟，R³为甲基且Z为氧；

R¹为[3-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)-丙基]磺酰基，R²为氟代R³为甲基且Z为氧；

R¹为[2-[[5-甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]甲氧基]乙基]硫代，R²为氟，R³为甲基且Z为氧；

R¹为氰基，R²为氢，R³为3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基且Z为氧；

R¹为(苯基甲氧基)羰基，R²为氢，R³为甲基且Z为氧；及这些化合物的药学上可接受的酸加成盐。

13.权利要求1的式I化合物，其中

R¹为[2-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-氧代乙基]硫代；

R¹为[2-(1H-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]硫代；

R¹为[2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基]硫代；

R¹为[2-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)氨基]乙基]硫代；

R¹为[2-[[[5-(2-吡啶基)噻吩-2-基]磺酰基]氨基]乙基]硫代；

R¹为[2-[[(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)磺酰基]氨基]乙基]硫代；

R¹为[3-(4-氰基苯基)丙-2-炔基]硫代；

R¹为[2-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]乙基]硫代；

R¹为[2-(8-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代；

R¹为[2-(5-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代；

R¹为[2-[(3-喹啉基羰基)氨基]乙基]硫代；

R¹为[2-[[[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基]氨基]乙基]硫代；

R¹为[2-[[(8-喹啉基)磺酰基]氨基]乙基]硫代；

R¹为[2-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基]-2-氧代乙基]硫代；

R¹为[2-[(2-呋喃基甲基)氨基]-2-氧代乙基]硫代；

R¹为[2-[(2-吡啶基甲基)氨基]-2-氧代乙基]硫代；

R¹为[2-[(5-甲基-3-异噁唑基)氨基]-2-氧代乙基]硫代；

R¹为[2-[(2-苯并噻唑基甲基)氨基]-2-氧代乙基]硫代；

R¹为[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2-氧代乙基]硫代；

R¹为[3-(5-喹啉基氨基)-3-氧代丙基]硫代；

R¹为[2-(2-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代；

R¹为[2-(6-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代；

R¹为[2-(3-喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代；

R¹为[2-(5-异喹啉基氨基)-2-氧代乙基]硫代；

R¹为[3-(6-喹啉基氨基)-3-氧代丙基]硫代；

R¹为[3-(3-喹啉基氨基)-3-氧代丙基]硫代；

R¹为[2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基]磺酰基；

R¹为[2-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)氨基]乙基]磺酰基；

R¹为[2-[2，4-二甲氧基苯基]-2-氧代乙基]硫代；

R¹为[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]硫代；

R¹为[2-[(6-喹啉基羰基)氨基]乙基]硫代；

R¹为[2-[[[6-(1H-咪唑-1-基)-3-吡啶基]羰基]氨基]乙基]硫代；

R¹为[2-[(8-喹啉基羰基)氨基]乙基]硫代；

R¹为[2-[[[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]羰基]氨基]乙基]硫代；

R¹为[2-[(1H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]硫代；

R¹为[2-[(6-溴-2-甲基-喹唑啉-4-基)氨基]乙基]硫代；

R¹为[2-[[2′-甲氧基(1，1′-联苯)-2-基]氨基]-2-氧代乙基]硫代；

R¹为[2-苯并[b]噻吩-3-基-2-氧代乙基]硫代；

R¹为[2-(3，4-二甲基苯基氨基)-2-氧代乙基]硫代；

R¹为[2-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫代；

R¹为[3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]亚磺酰基；

R¹为[3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]磺酰基；

R¹为[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]羰基；

R¹为[[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]羰基；及这些化合物的药学上可接受的酸加成盐。

14.权利要求1的式I化合物，其中

R¹为[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-***-1-基]乙基]硫代，R²为氟，R³为甲基且Z为氧，即(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-15-乙基-12-氟代八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-***-1-基]乙基]硫代]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮及这些化合物的药学上可接受的酸加成盐。

15.权利要求1的式I化合物，其中

R¹为[3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]硫代，R²为氟，R³为甲基且Z为氧，即(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12S，15R，15aS)-3-[[3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]硫代]-15-乙基-12-氟代八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-e]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮及这些化合物的药学上可接受的酸加成盐。

16.下面通式的化合物：

其中R¹-R³、Z及*与权利要求1中定义相同，且Rp₁为乙酰基或苯甲酰基。

17.药物，该药物含有权利要求1-15中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。

18.权利要求15的药物，该药物用于预防或治疗感染性疾病。

19.制备权利要求1-15中任一项的大环内酯抗生素的方法，该方法包括使下式的化合物脱酰基：

其中R¹-R³、Z及*与权利要求1中定义相同，且Rp₁为乙酰基或苯甲酰基，并且如果需要，将获得的式I化合物转化为这些化合物的药学上可接受的酸加成盐或其可在体内裂解的酯。

20.权利要求1-15中任一项的化合物，是采用权利要求14的方法或其明显相当的化学方法制备的。

21.权利要求1-15中任一项的化合物，用于医学治疗中，特别是用于预防和治疗感染性疾病。

22.权利要求1-15中任一项的化合物在预防和治疗感染性疾病中的用途。

23.权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于预防和治疗感染性疾病的含有式I化合物的药物中的用途。

24.在此描述的本发明。

25.治疗感染性疾病的方法，该方法包括给予感染机体有效量的权利要求1-15中任一项所定义的化合物。