CN1592607A - 水溶性差药物的组合物、其给药方法和治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施方案一般地涉及包含以0.1－5微米的纳米粒径进行重结晶水溶性差的化合物的悬浮液的组合物。另外，本发明的实施方案涉及制备这些组合物的方法以及对患者施用这些组合物用于预防和治疗疾病的方法。特别地，本发明的实施方案涉及组合物，该组合物包含以纳米微粒形式存在的水溶性差的化合物例如抗有丝***药物和抗生素的悬浮液，以及通过腹膜内和静脉内给予这种组合物进行预防和治疗慢性病例如癌症的方法。

Description

水溶性差药物的组合物、其给药方法和治疗方法
发明背景
本发明的实施方案一般涉及疾病例如致瘤性细胞的生长和增殖的预防和治疗，以及更具体地说，本发明涉及水溶性差的化合物的组合物，例如，抗有丝***药物和抗生素，以及将这种组合物用于预防和治疗癌症和肿瘤的给药方法。
在美国，癌症是引起死亡的主要原因之一，癌症表现为异常或致瘤性细胞的不受控制性增长，这些异常或致瘤性细胞形成肿块并入侵附近的组织。恶性细胞通过血液***、淋巴***蔓延至***，并且以公知的转移方式通过腹膜腔液体内的癌细胞转移至远的部位。
已知有许多化合物可用于预防和治疗各种类型的癌症。为了有效地通过静脉注射方式给予这些化合物，化合物通常优选存在于溶液中，以避免或减少血液凝固或其它副作用的风险，如果化合物以微粒的形式给予，将可能会产生这样的风险。不幸地是，许多化合物在优选的溶剂水中的溶解度很差，必须使用溶剂才能给予这些化合物，而这些溶剂会引起不利的患者的反应，其反过来必须通过服用其它化合物来进行预防或控制。例如，紫杉醇是一种已知的细胞***或有丝***抑制剂，广泛地用于治疗卵巢、乳腺、肺、食道、膀胱、头部和颈部癌症。紫杉醇最初是从紫杉树的树皮中提纯得到的一种天然产物，但是现在可以从10-去乙酰基浆果赤霉素通过半合成方法获得，10-去乙酰基浆果赤霉素是从紫杉叶中提纯得到的一种前体。然而，紫杉醇的水溶性很差，通常需要将其溶解在CremophorEL中，其中Cremophor EL是一种包含50％乙醇和50％聚乙氧基化蓖麻油的配方。在有些个体中，Cremophor EL被认为会引起组胺释放，因此通过这种给药方法接收紫杉醇治疗的病人通常必须用组胺H1-受体拮抗体、H2-受体拮抗体和皮质甾类进行保护，以预防严重的过敏性反应。其它化合物不能有效地给药，因为它们不在任何已知的可以被需要预防或治疗癌症的病人所能容忍的溶剂中溶解。因而，这些抗癌药剂不能使用常规的给药方法用于预防或治疗癌症。
虽然抗癌化合物通常通过静脉注射给予需要治疗的病人，但是将顺铂和卡铂注射到腹膜腔中的方法也为人所知。在New England Journal of Medicine，335，1950-1955(1996)中，Alberts等人对顺铂的静脉内给药和腹膜内给药进行了比较研究。Dedrick等人在Cancer Treatment Reports，62，1-11(1978)中公开了顺铂的腹膜内给药和静脉内给药的药物动力学原理。类似地，顺铂以输液的形式进行腹膜内给药也已经在Principles of ClinicalPharmacology(Atkinson，等人，Academic Press 2001)中进行了讨论。然而，迄今为止还没有公开水溶性差的抗癌化合物的悬浮液的腹膜内给药的任何报告。
发明概述
一种包含至少一种抗有丝***药物纳米微粒(nanoparticulate)的组合物，其中该纳米微粒具有0.1微米-5微米的粒径。
一种包含至少一种抗有丝***药物纳米微粒的组合物，其中在悬浮液介质中，该纳米微粒具有0.1微米-5微米的粒径。
一种腹膜内给予组合物的方法，其中该组合物在悬浮液介质中包含至少一种的抗有丝***药物纳米微粒，其中该纳米微粒具有0.1微米-5微米的粒径。
一种静脉内给予组合物的方法，其中该组合物在悬浮液介质中包含至少一种抗有丝***药物纳米微粒，其中该纳米微粒具有0.1微米-5微米的粒径。
一种包含紫杉醇纳米微粒的组合物，其中该纳米微粒具有0.1微米-5微米的粒径。
一种包含紫杉醇纳米微粒的组合物，其中在悬浮液介质中，该纳米微粒具有0.1微米-5微米的粒径。
一种腹膜内给予组合物的方法，其中该组合物在悬浮液介质中包含紫杉醇纳米微粒，其中该纳米微粒具有0.1微米-5微米的粒径。
一种静脉内给予组合物的方法，其中该组合物在悬浮液介质中包含紫杉醇纳米微粒，其中该纳米微粒具有0.1微米-5微米的粒径。
一种包含至少一种抗生素药物纳米微粒的组合物，其中该纳米微粒具有0.1微米-5微米的粒径。
一种包含至少一种抗生素药物纳米微粒的组合物，其中在悬浮液介质中，该纳米微粒具有0.1微米-5微米的粒径。
一种腹膜内给予组合物的方法，其中该组合物在悬浮液介质中包含至少一种抗生素药物纳米微粒，其中该纳米微粒具有0.1微米-5微米的粒径。
一种静脉内给予组合物的方法，其中该组合物在悬浮液介质中包含至少一种抗生素药物的纳米微粒，其中该纳米微粒具有0.1微米-5微米的粒径。
附图的简要说明
下面根据附图详细描述本发明的实施方案，其中：
图1显示说明带有癌症的小鼠用静脉内给药的紫杉醇纳米微粒以及与对照和紫杉醇的Cremophor溶液进行治疗的结果比较图。
图2显示说明带有癌症的小鼠用腹膜内给药的紫杉醇纳米微粒以及与对照和紫杉醇的Cremophor溶液进行治疗的结果比较图。
图3显示说明带有癌症的小鼠用粒径在20-60微米的粗微粒紫杉醇通过腹膜内给药，与对照、在紫杉醇的Cremophor溶液以及紫杉醇纳米微粒通过腹膜内给药进行治疗的结果比较图。
图4显示带有癌症的小鼠用盐水对照进行治疗的体壁照片。
图5显示带有癌症的小鼠用48mg/kg紫杉醇纳米微粒的悬浮液通过腹膜内给药进行治疗的体壁照片。
图6显示带有癌症的小鼠用盐水对照进行治疗的膈膜照片。
图7显示带有癌症的小鼠用48mg/kg的紫杉醇纳米微粒的悬浮液通过腹膜内给药进行治疗的膈膜照片。
图8显示带有癌症的小鼠用盐水对照进行治疗的外视图照片。
图9显示带有癌症的小鼠用48mg/kg的紫杉醇纳米微粒悬浮液通过腹膜内给药进行治疗的外视图照片。
图10显示带有癌症的小鼠用盐水对照进行治疗的肾照片。
图11显示带有癌症的小鼠用48/kg的紫杉醇纳米微粒的悬浮液通过腹膜内给药进行治疗的肾照片。
图12显示带有癌症的小鼠用盐水对照进行治疗的腹膜器官照片。
图13显示带有癌症的小鼠用48/kg的紫杉醇纳米微粒的悬浮液通过腹膜内给药进行治疗的腹膜器官照片。
发明详述和优选实施方案
本发明的实施方案通常涉及组合物，该组合物包含水溶性差的化合物以0.1-5微米，更优选0.4-2微米的纳米粒径进行重结晶的悬浮液。另外，本发明的实施方案涉及制备这些组合物的方法以及对患者施用这些组合物进行预防和治疗疾病的方法。特别地，本发明的实施方案涉及组合物，该组合物包含以纳米微粒形式存在的水溶性差的化合物的悬浮液，水溶性差的化合物例如是抗有丝***药物和抗生素，以及通过腹膜内和静脉内给予这种组合物以预防和治疗慢性病，例如癌症的方法。
在US5,833,891和6,113,795中公开了各种用于制备粒径为0.1-10微米的化合物的方法，其在此整体引入作为参考。因为小于1-2微米的颗粒可以穿过人体内最小的毛细血管，所以需要确定小粒径颗粒的抗癌化合物的悬浮液是否能注射到血流中并产生不引起血液凝固或其它不希望的副作用的治疗效果，其中这种血液凝固或其它不希望的副作用是由于小颗粒聚集成大颗粒或者血小板聚集在颗粒表面上引起的。
在此使用的抗有丝***药物，包括，但不局限于：紫杉醇；紫杉醇的衍生物；紫杉烷；环氧噻酮(epithilones)、长春花生物碱、例如长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨(vinorelbine)；喜树碱类似物；和表鬼臼脂素类，例如依托泊甙和替尼泊甙。水溶性差的抗生素，包括，但不局限于，放线菌素D、丝裂霉素、柔红霉素、阿霉素和依达比星。
在此使用的水溶性差的化合物包括：溶解度＜0.01mg/ml的不溶性化合物，溶解度为0.1-1mg/ml的极微溶化合物，溶解度为1-10mg/ml的微溶化合物，溶解度为10-33mg/ml的微溶化合物。本发明的实施方案的组合物可以包括其它药学上可接受的成分、赋形剂和助剂。
通过较低剂量长期给药，在本申请中描述的纳米微粒腹膜内给药可以改善水溶性差的药物给药引起的一些副作用。
实施例1
在此实施例中，使用在US5,833,891和6,113,795中描述的方法，将紫杉醇进行重结晶，使其平均粒度约为700纳米以及超过95％的颗粒粒径小于1微米，该参数通过空气动力学飞行时间粒子筛分进行判断。四组预先用癌细胞进行注射的小鼠，使其发展成卵巢癌，然后将小鼠分别用下面之一进行处理：1)仅仅给予磷酸盐缓冲盐水，用作对照；2)仅仅给予CremophorEL溶液，用作对照；3)通过静脉注射(IV)紫杉醇的Cremophor EL溶液，或4)通过IV注射给予悬浮在磷酸盐缓冲盐水中的紫杉醇纳米微粒。在接种癌细胞后的第五十天，小鼠用治疗组合物、比较组合物和对照组合物进行注射。每隔一天注射四个剂量的组合物。
在注射癌细胞后，盐水对照组最大生存时间为110天，Cremophor对照组最大生存时间为113天。到125天的时候，紫杉醇纳米微粒组中的最后一只小鼠死亡，紫杉醇Cremophor溶液注射组中有80％的死亡。使用在悬浮液中的紫杉醇纳米微粒和在Cremophor溶液中的紫杉醇进行IV治疗，小鼠的整个存活率似乎没有统计上的差异。IV注射研究的结果显示在图1中。
值得注意的是，直接IV注射在磷酸盐缓冲盐水中的紫杉醇纳米微粒的悬浮液，小鼠能够存活，不需要加入抗凝结药物例如肝素或试剂例如表面活性剂或乳化剂以预防颗粒的聚集。虽然优选的配方将包括这些附加物成分以进一步减少凝固的可能，但是紫杉醇纳米微粒看起来没有引起细的毛细血管的堵塞或梗塞。令人惊讶的是，对于延长用癌细胞接种的小鼠的存活时间来说，IV注射紫杉醇纳米微粒的悬浮液与IV注射在Cremophor EL中的紫杉醇溶液同样有效。因此，也许可以通过静脉内给予紫杉醇纳米微粒的悬浮液，其与在Cremophor中的紫杉醇溶液具有相同的疗效，但没有Cremophor的副作用。
实施例2
在此实施例中，使用在US5,833,891和6,113,795中描述的方法，将紫杉醇进行重结晶，使其平均粒度约为700纳米以及超过95％的颗粒粒径小于1微米，该参数通过空气动力学飞行时间粒径筛分进行测定。预先给八组小鼠注射癌细胞，使其发展成卵巢癌，然后用下面方案之一进行处理：1)仅用磷酸盐缓冲盐水，用作对照；2)Cremophor EL溶液，用作对照；3)在Cremophor EL溶液中的紫杉醇，以12mg/kg的剂量腹膜内给药；4)在Cremophor EL溶液中的紫杉醇，以18mg/kg的剂量腹膜内给药；5)在Cremophor溶液中的紫杉醇，以36mg/kg的剂量通过IP注射给药；6)悬浮在磷酸盐缓冲盐水中的紫杉醇纳米微粒，以18mg/kg的剂量腹膜内给药；7)悬浮在磷酸盐缓冲盐水中的紫杉醇纳米微粒，以36mg/kg的剂量腹膜内给药；或8)悬浮在磷酸盐缓冲盐水中的紫杉醇纳米微粒，以48mg/kg的剂量腹膜内给药。接种癌细胞后的第五十天，小鼠用治疗组合物、比较组合物和对照组合物进行注射。每隔一天注射四个剂量的组合物。
注射癌细胞后，Cremophor对照小鼠中，最长的生存小鼠持续到79天。对于磷酸盐缓冲盐水对照组，对照组中最后的小鼠在第87天死亡。对于在Cremophor中的紫杉醇组，对于18mg/kg剂量，最后的小鼠在第99天死亡，对于12mg/kg剂量，最后的小鼠在105天死亡。36mg/kg剂量组没有存活。对于在磷酸盐缓冲盐水中的紫杉醇纳米微粒组，腹膜内给药，对于18mg/kg剂量，最后的小鼠存活到第162天，对于36mg/kg剂量，最后的小鼠存活到第181天，对于48mg/kg剂量，最后的小鼠存活到第220天。这表明：与IV给药相比，小鼠的存活有很大的增加。腹膜内注射研究的结果显示在图2中。
与腹膜内注射溶解在Cremophor的紫杉醇相比，腹膜内注射紫杉醇纳米微粒的悬浮液显著地延长了小鼠的存活时间。此外，从图4-图13中可以看出，在盐水对照处理的小鼠的癌症相比，通过腹膜内给药紫杉醇纳米微粒的小鼠，发展更少的恶性肿瘤，并且癌症的扩散的侵略性更小。图4显示带有癌症的小鼠用盐水对照进行治疗的体壁照片，显示有许多恶性肿瘤。图5显示用48mg/kg的在悬浮液中的紫杉醇纳米微粒经腹膜内给药的小鼠的体壁，显示即使有也很少的恶性肿瘤。
图6中描述了用盐水对照治疗的小鼠的膈膜，其中可以看见许多恶性肿瘤。用48mg/kg的在悬浮液中的紫杉醇纳米微粒腹膜内给药治疗的小鼠的膈膜，如图7所示，没有显示恶性肿瘤同样的增殖。图8显示用盐水对照进行治疗小鼠的外视图的照片，其中小鼠的腹腔由于癌症的扩散被膨胀并且积累液体。另一方面，图9中用紫杉醇纳米微粒进行治疗的小鼠的外视图是正常的。图10是用盐水对照进行治疗的具有许多恶性肿瘤的小鼠的肾照片。图11是用在悬浮液中的紫杉醇纳米微粒经腹膜内给药进行治疗的小鼠的健康肾照片。图12显示用盐水对照进行治疗的小鼠的腹膜器官照片，其中该腹膜器官上长有恶性肿瘤；而图13显示用紫杉醇纳米微粒进行治疗小鼠的腹膜器官上没有生长任何恶性肿瘤。
实施例3
在此实施例中，预先给九组小鼠注射癌细胞，使其发展成卵巢癌，然后用下面方案之一进行治疗：1)用作对照的磷酸盐缓冲盐水；2)用作对照的Cremophor EL溶液；3)在Cremophor EL溶液中的紫杉醇，12mg/kg，IP注射给药；4)紫杉醇粗微粒，18mg/kg，腹膜内给药；5)悬浮在磷酸盐缓冲盐水中的紫杉醇粗微粒，36mg/kg，腹膜内给药；6)悬浮在磷酸盐缓冲盐水中的紫杉醇粗微粒，48mg/kg，腹膜内给药；7)悬浮在磷酸盐缓冲盐水中的紫杉醇纳米微粒，18mg/kg，腹膜内给药；8)悬浮在磷酸盐缓冲盐水中的紫杉醇纳米微粒，36mg/kg，腹膜内给药；9)悬浮在磷酸盐缓冲盐水中的紫杉醇纳米微粒，48mg/kg，腹膜内给药。接种癌细胞后的第五十天，小鼠用治疗组合物、比较组合物和对照组合物进行注射。每隔一天注射四个剂量的组合物。
注射癌细胞后，Cremophor对照小鼠中，最长的生存小鼠持续到92天。对于磷酸盐缓冲盐水对照组，对照组中最后的小鼠生存直到第93天死亡。对于在Cremophor中的紫杉醇组，最大存活时间达到115天。对于在磷酸盐缓冲盐水中的粗微粒(20-60微米粒径)紫杉醇组，对于18mg/kg剂量，最大的存活时间是137天；对于36mg/kg剂量，最大的存活时间是150天；对于48mg/kg剂量，最大的存活时间是151天。对于在磷酸盐缓冲盐水中的紫杉醇纳米微粒组，对于48mg/kg剂量组，最后一只小鼠存活到第162天；对于36mg/kg剂量组，最后一只小鼠存活到第179天；对于18mg/kg剂量组，最后一只小鼠存活到第205天。用粗微粒紫杉醇治疗的小鼠存活时间大于用紫杉醇的Cremophor溶液处理的小鼠存活时间。然而，用紫杉醇纳米微粒治疗的小鼠具有最长的存活时间。腹膜内注射研究的结果显示在图3中。
本发明的实施方案已经参照具体的实施方案进行了描述，这些实施方案在各个方面是说明性的而不是限制性的。在不脱离本发明的范围的情况下，替代实施方案对本领域熟练技术人员来说是显而易见的。从上述可知，本发明提供适于获得在上文中阐述的所有目标和目的以及其它显而易见的、组合物固有的优点，以及在此公开的制备和使用这种组合物的方法。因此在不脱离本发明范围的基础上，本发明可以由许多可能的实施方案组成，因此应该理解为，在此阐述的或在附图中列出的内容是说明性的而不是限制性的。

Claims (30)

1.一种组合物，包括至少一种抗有丝***药物的纳米微粒，其中该纳米微粒具有0.1微米-5微米的粒径。
2.权利要求1的组合物，其中抗有丝***药物选自紫杉醇、紫杉醇衍生物、紫杉烷、环氧噻酮、长春花生物碱、喜树碱类似物、表鬼臼脂素和其组合。
3.权利要求1的组合物，其中纳米微粒具有0.4到2微米的粒径。
4.权利要求2的组合物，其中抗有丝***药物是长春花生物碱。
5.权利要求4的组合物，其中抗有丝***药物选自长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。
6.权利要求2的组合物，其中抗有丝***药物是喜树碱类似物。
7.权利要求2的组合物，其中抗有丝***药物是表鬼臼脂素。
8.权利要求2的组合物，其中抗有丝***药物是紫杉醇衍生物。
9.权利要求2的组合物，其中抗有丝***药物是紫杉烷。
10.权利要求7的组合物，其中抗有丝***药物选自依托泊甙和替尼泊甙。
11.权利要求1的组合物，还包括悬浮液介质。
12.一种权利要求11的组合物的给药方法。
13.权利要求12的方法，其中组合物是静脉内给药。
14.权利要求12的方法，其中组合物是腹膜内给药。
15.权利要求11的组合物，其中悬浮液是磷酸盐缓冲盐水。
16.权利要求11的组合物，还包括抗凝结剂。
17.权利要求11的组合物，还包括表面活性剂。
18.一种组合物，包括紫杉醇纳米微粒，其中该纳米微粒具有0.1微米-5微米的粒径。
19.权利要求18的组合物，其中纳米微粒具有0.4到2微米的粒径。
20.权利要求18的组合物，还包括悬浮液介质。
21.一种权利要求20的组合物的给药方法。
22.权利要求21的方法，其中组合物是静脉内给药。
23.权利要求21的方法，其中组合物是腹膜内给药。
24.一种组合物，包括抗生素药物纳米微粒，其中该纳米微粒具有0.1微米-5微米的粒径。
25.权利要求24的组合物，其中纳米微粒具有0.4到2微米的粒径。
26.权利要求24的组合物，其中抗生素选自放线菌素D、丝裂霉素、柔红霉素、阿霉素和依达比星。
27.权利要求24的组合物，还包括悬浮液介质。
28.一种权利要求27的组合物的给药方法。
29.权利要求28的方法，其中组合物是静脉内给药。
30.权利要求28的方法，其中组合物是腹膜内给药。
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