CN1552339A - 注射用甲基红霉素制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用甲基红霉素制剂，该制剂由在生理条件下不溶或微溶于水溶液的甲基红霉素分子与两性分子形成复合物，该复合物以微粒形式稳定、均匀地分散于水或缓冲水溶液中而形成。该制剂可解决此类药物在水溶液中的不稳定性问题，并可降低此类药物对血管的刺激性。

Description

注射用甲基红霉素制剂

技术领域

本发明涉及一种抗生素制剂，特别涉及一种注射用大环内酯类抗生素制剂。

背景技术

甲基红霉素属大环内酯类抗生素，大环内酯类抗生素属生长期抑菌剂，通过阻碍细菌蛋白质的合成而发挥抗菌作用。大环内酯类抗生素的抗菌谱较广，对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌有较强的抑制作用，对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、放线菌、奴长菌、少数分枝杆菌和阿米巴原虫也有抑制作用。临床上，大环内酯类抗生素被广泛应用于治疗支原体肺炎、结膜类、***、呼吸系感染、皮肤及软组织感染、百日咳等。常用的大环内酯抗生素包括红霉素、甲基红霉素、罗红霉素、阿齐霉素、及地红霉素等。

大环内酯类抗生素在临床上通常经口服给药，对于严重感染及不能口服药物的患者则需注射给药。在临床上应用的注射用大环内酯类抗生素中，有注射用红霉素、注射用阿齐霉素及注射用甲基红霉素。但是，大环内酯类抗生素在生理条件下的水溶液中(酸度在pH5～8之间)一般不溶或微溶，为了制成水溶液的注射用药，通常是将这类药物与弱酸如乳糖酸、乳酸等形成盐使其溶于水中，然后经静脉给药。由于大环内酯类抗生素的脂溶性通常较强，因此其注射剂对血管有大小不等的刺激性，在药物输注过程中会引起患者注射部位血管的疼痛，有时难以耐受或甚至引起静脉炎，如注射用红霉素、注射用甲基红霉素等均能引起这类不良反应。显然，这种不良反应极大地限制了此类药物的注射剂在临床上的使用。

为克服注射用药的血管刺激性，一般是将药物制成脂质体、乳剂、环糊精等制剂，避免药物与血管的直接接触。但是由于大环内酯类抗生素分子比较大，且于水溶液中其分子不稳定，不适于制备环糊精包合物或注射用乳剂。此外，由于大环内酯类抗生素的临床用量一般比较高，通常为150mg/人次以上，如果使用脂质体包封技术则会导致过高的成本，并有一定的工艺困难。基于这些考虑，美国专利(专利号5,085,864)披露了将甲基红霉素与胆盐(glycodeoxycholate)形成复合物，使药物溶解于水后用于注射的方法，该专利称这种方法能够降低甲基红霉素的血管刺激性。中国专利(申请号00112690.3)公开了含有甲基红霉素的注射液及其制备方法，该方法利用大分子量的聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆包裹小分子的甲基红霉素形成分子胶囊的包合物，以解决静脉滴注时病人难以忍受的刺激性及药物在水溶液中溶解性和稳定性较低等问题。但是这些方法仍有体积过大、不能有效除菌、或不能稳定保存等问题。

综上所述，开发一种能降低其对血管的刺激性、增加其于水溶液中的稳定性、以及成本比较低廉的大环内酯类抗生素制剂，在临床上具有重要意义。

发明内容

为了克服现在技术中的上述问题，本发明的目的是提供一种可降低其对血管的刺激性、增加其于水溶液中的稳定性、以及成本低廉的注射用甲基红霉素制剂。

为实现上述目的，本发明的注射用甲基红霉素制剂是将在生理条件下不溶或微溶于水溶液的甲基红霉素分子与两性分子形成复合物，该复合物以微粒形式稳定、均匀地分散于水或缓冲水溶液中而形成。

本发明中的甲基红霉素也可是其类似物如红霉素、地红霉素、罗红霉素或其它大环内酯类抗生素。

本发明中的两性分子是胆固醇衍生物、卵磷酯及其衍生物，胆固醇衍生物包括但不限制于胆固醇硫酸钠、胆固醇磷酸钠、胆固醇磺酸钠等。

本发明中甲基红霉素分子与两性分子的摩尔比例为1∶0.5～1∶5，所制备的复合物微粒大小为10～600nm。

可以理解，本发明可以根据不同的需要在制剂中加入一种或几种药物辅料或其它可供形成稳定均匀体系的药物而制成各类制剂或各类复方制剂；也可以根据需要和许可程度将该制剂制成不同规格的液体制剂、冰冻保存制剂、不同浓度的浓缩或稀释制剂、干燥成粉末制剂、以及冷冻干燥制成冻干制剂。

与现有技术相比，本发明采用将甲基红霉素或其类似物，在无须增加其水溶性的前提下，与具有亲水性和亲脂性的两性分子制成非共价结合的热力学稳定的复合物，该复合物的特点是在水中呈纳米级颗粒。在复合物结构内，将药物分子中对血管刺激的亲脂性结构部分与两性分子的亲脂性部分朝内，而对血管无刺激的亲水基团与两性分子的亲水性部分共同朝外，既保证了这种复合物在水溶液中的高度稳定性，又避免了抗生素分子的亲脂性部分所导致的对血管的刺激性。

在甲基红霉素分子中有亲水性部分，也有亲脂性部分。甲基红霉素分子通常亲脂性较强，其在水中与酸形成盐后可溶于水中，但是其亲脂性并没有改变。胆固醇是亲脂性分子，将胆固醇分子衍生后可形成亲水性基团而成为两性分子，其两性化方法是将分子中的羟基衍生成盐，通常可制成硫酸盐、磷酸盐及磺酸盐等。胆固醇衍生物具有无毒、无刺激性的特点。在水中甲基红霉素分子与两性化的胆固醇分子通过亲脂性部分的疏水力以及可能也通过亲水性部分的极性亲和力，而形成按照一定分子摩尔数比的多分子复合物，该复合物以胶体的形式均匀而稳定地分散于水中，该分散体系可以稀释、浓缩、冻干以及冻干后再溶解和稀释，均呈现稳定和均匀的外观分散特征。

美国专利(专利号5,194,266)在其特定工艺条件下使用胆固醇硫酸钠与两性霉素B形成复合物(复合物粒径分布在50～250nm)后，能够提高两性霉素B对小鼠的半数致死剂量；美国专利(专利号4,822,777)在其特定工艺条件下使用胆固醇硫酸钠与两性霉素B形成复合物(复合物粒径分布在100～400nm)后，能够显著提高普通两性霉素B对真菌感染的动物存活率和降低其毒性；美国专利(专利号5,077,057)在其特定工艺条件下使用胆固醇硫酸钠与除两性霉素B以外的抗生素或抗病毒药物形成稳定非共价结合的复合物的延伸权利要求中(该延伸权利要求含盖了所有水溶性药物)，要求所使用的抗生素或抗病毒药物为可溶于水，以及其工艺要求使用具有特定孔隙的挤压机(extruder)进行复合物粒径调整。上述专利的工艺条件、对药物的水溶性要求或药物对象等均不同于本发明的内容。

具体实施方式

实施例1：

将0.5g胆固醇硫酸钠和0.8g甲基红霉素于适量乙醇中加热溶解，除去乙醇，将形成的复合物用纳米机分散于pH7.0的缓冲液中，制成颗粒大小平均值为110nm的悬浮液，此悬浮液的含药浓度为10mg/ml。

实施例2：

将0.5g胆固醇硫酸钠与0.8g甲基红霉素溶于二甲基亚砜中，将此溶液，在pH7.2的缓冲液中分散成颗粒大小平均值为100nm的悬浮液，悬浮液呈微兰色，乳光，除去二甲基亚砜，制得复合物，将此复合物再加入乳糖，制成10mg/ml的浓度，冷冻干燥，形成白色块状冻干品，使用时加入注射用水复溶。

实施例3：

将0.5g罗红霉素与0.75g胆固醇磷酸钠在微热下溶于乙醇中，将此溶液搅拌下加入pH7.0的缓冲液中，形成分散体，除去乙醇，将此分散体用纳米机分散成颗粒大小平均值为70nm的分散体，药物浓度为10mg/ml。

实施例4：

将0.5g胆固醇磺酸钠与0.75g红霉素加热溶于乙醇，减压除去乙醇，在pH7.0的缓冲液中分散成平均粒径为110nm的分散体，分散体含药浓度为10mg/ml。

实施例5：

将0.4g胆固醇磺酸钠与0.65g地红霉素加热溶于乙醇中，减压除去乙醇，所得固体在pH7.5的缓冲液中分散，制成含药浓度为10mg/ml，平均粒径为106nm的均匀分散体，加入乳糖2g，冷冻干燥。

家兔的血管刺激试验

按照上述实施例中制备大环内酯抗生素-胆固醇硫酸钠复合物，并用这些复合物作为试验用药，用家兔进行血管刺激性实验。取健康家兔，雌雄兼用，每组5只，于一侧耳静脉注射试验药物2mg/ml稀释液5ml/kg，每日一次，连续5日，另侧耳静脉注射同体积5％葡萄糖注射液(对照用药)。给药期间每日肉眼观察给药部位是否有血管充血、周围组织水肿等外观变化。肉眼观察评分标准见表1，结果见表3。末次给药后2小时处死动物，取注射部位及周围组织，以10％甲醛固定，切片，HE染色，显微镜下观察有无血管充血、周围组织水肿等病理变化，按评分方法判断血管刺激性反应程度。评分标准见表2，结果见表3。

            表1.肉眼观察刺激试验评分标准

观察指标               判断依据               评分

血管充血                正常                   0

                       充血                   1

                       血管纹路不清           2

                       血管呈***           3

周围组织水肿            无水肿                 0

                       轻微水肿               1

                       明显水肿               2

                       严重水肿               3

结果判断：≤0.5无刺激性    ≤2.5轻度刺激性

          ≤4.5中度刺激性  ≤6.0重度刺激性

         表2.血管刺激性光镜观察评分标准

观察指标               判断依据               评分

血管充血                内皮及管壁完整         0

                       内皮受损               1

                       血管内血栓             2

                       血管破裂               3

周围组织水肿            正常                   0

                       水肿                   1

                       出血                   2

                   炎性细胞浸润           3

结果判断：≤0.5无刺激性    ≤2.5轻度刺激性

          ≤4.5中度刺激性  ≤6.0重度刺激性

   表3.静脉血管刺激试验检查结果(X±SD)

组别                          肉眼观察刺激得分          病理组织学刺激得分

5％葡萄糖溶液                     0                         0

甲基红霉素胆固醇硫酸钠复合物       0.6±0.5                  1.2±1.1

乳糖酸甲基红霉素                  0.8±0.4                  5.0±0

红霉素胆固醇硫酸钠复合物           0.4±0.2                  0.8±0.4

此前尽管参照本发明的优选实施例展示和描述了本发明，但是本领域普通技术人员应该理解，可以按照本发明做出各种形式上和细节上的变化而不会脱离本发明所附的权利要求书所限定的精神和范围。

Claims (10)

1、一种注射用甲基红霉素制剂，其特征在于，由在生理条件下不溶或微溶于水溶液的甲基红霉素分子与两性分子形成复合物，该复合物以微粒形式稳定、均匀地分散于水或缓冲水溶液中而形成。

2、如权利要求1所述的注射用甲基红霉素制剂，其特征在于，所述的两性分子是胆固醇衍生物或卵磷酯及其衍生物。

3、如权利要求2所述的注射用甲基红霉素制剂，其特征在于，所述的胆固醇衍生物是胆固醇硫酸钠、胆固醇磷酸钠或胆固醇磺酸钠。

4、如权利要求1所述的注射用甲基红霉素制剂，其特征在于，甲基红霉素分子与两性分子的摩尔比例为1∶0.5～1∶5。

5、如权利要求1所述的注射用甲基红霉素制剂，其特征在于，该复合物微粒大小为10～600nm。

6、如权利要求1所述的注射用甲基红霉素制剂，其特征在于，可以根据不同的需要在该制剂中加入一种或几种药物辅料或其它可供形成稳定均匀体系的药物而制成各类制剂或各类复方制剂。

7、如权利要求1所述的注射用甲基红霉素制剂，其特征在于，可以根据需要和许可程度将该制剂制成不同规格的液体制剂、冰冻保存制剂、不同浓度的浓缩或稀释制剂、干燥成粉末制剂、以及冷冻干燥制成冻干制剂。

8、权利要求1所述的注射用甲基红霉素制剂的应用。

9、一种注射用大环内酯类抗生素制剂，其特征在于，由在生理条件下不溶或微溶于水溶液的大环内酯类抗生素分子与两性分子形成复合物，该复合物以微粒形式稳定、均匀地分散于水或缓冲水溶液中而形成。

10、如权利要求9所述的注射用大环内酯类抗生素制剂，其特征在于，所述的大环内酯类抗生素分子为红霉素、地红霉素或罗红霉素。