CN1582951A - 一种辅助防治心、脑血管疾病的保健品 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及保健品技术领域，具体是将积雪草总苷制备辅助防治冠心病、心绞痛、心肌梗死、脑血栓形成、脑梗塞等心脑血管疾病的保健食品。所述的积雪草总苷中积雪草苷和羟基积雪草苷含量之和大于或等于40％。本发明所述的积雪草总苷加入添加剂后可制成胶囊、片剂、口服液等多种保健食品剂型。
Description
技术领域：
本发明涉及保健品的技术领域，具体是涉及一种将积雪草总苷作为功能因子，制备一种辅助预防和治疗心、脑血管疾病的保健品。
背景技术：
积雪草Centella asiatica(L.)Urban为伞形科积雪草属植物，广泛分布于长江流域以南各地。全草入药。在我国积雪草外用及内服治病已有两千多年历史。其具有清热利湿，解毒消肿之功能。适用于湿热黄疸，中暑腹泻，砂淋血淋，痈肿疮毒，跌扑损伤。
积雪草的化学成分以三萜类为主，如积雪草苷(asiaticoside)、羟基积雪草苷(madecassoside)、波热模苷(brahmoside)、波热米苷(brahminoside)、参枯尼苷(thankuni-side)、异参枯尼苷(isothankuniside)、centelloside等五环三萜型酯苷。积雪草中还含有一些三萜酸类，如：积雪草酸(asiatic acid)、羟基积雪草酸(madecassic acid)、波热米酸(brahmic acid)、马达积雪草酸(madasiatic acid)、centicacid、centoic acid、cenellic acid、indocentic acid等。此外，积雪草中还有少量的多炔烯类、挥发油类、beta-谷甾醇、香草酸等。
从含量和活性两方面，积雪草总苷被认为是药理活性成分并作为积雪草质量的标志性成分，主要包括积雪草苷和羟基积雪草苷两个三萜皂苷(中国中医药信息杂志，2002，9(8)：81-84)。积雪草苷分子式：C48H78O19，分子量为958。羟基积雪草苷分子式：C48H78O20，分子量为974。
积雪草总苷主要药理活性有：
(1)对皮肤组织的作用：积雪草甙能促进创伤愈合，刺激肉芽生长，促进表皮角质化，用于治疗皮肤溃疡，如顽固性创伤、皮肤结核、麻风等疾病和皮肤化妆品中应用。同时通过抑制成纤维细胞增殖和胶原蛋白的合成，抑制瘢痕形成。
(2)抗菌：体外抗菌实验表明，积雪草对金黄色葡萄菌、溶血型链球菌、各种痢疾杆菌、伤寒杆菌均有抑制作用。
(3)抗溃疡：用于治疗胃溃疡。
(4)对中枢作用：刺激中枢神经***，用于抑郁症的治疗，改善记忆和抗疲劳。积雪草甙对小鼠和大鼠有解痉、镇静、安定作用，主要是对中枢神经***中的胆碱能***和γ氨基丁酸(GABA)的影响。
(5)减轻静脉曲张引起的症状，这可能与积雪草苷具有改善血管壁***的结构和增强静脉的功能有关，用于静脉功能不足(venous insufficiency)。
(6)其他：积雪草总苷还具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、治疗乳腺增生症、抗肝纤维化、肺纤维化和肾纤维化等活性和用途。
但未见积雪草总苷用于防治心绞痛、心肌梗死等冠心病和脑血栓形成、脑栓塞等脑血管病作为保健品的报道。
冠心病是由于供应心脏营养物质的血管—冠状动脉发生了粥样硬化所致。冠状动脉的粥样硬化斑块可使冠状动脉管腔严重狭窄甚至闭塞，导致心肌的血流量减少，供氧不足，表现胸闷，憋气，心绞痛，心肌梗死甚至猝死等。冠心病在国内平均患病率约为6.49％，且患病率随着年龄增长而增高，因而冠心病是老年人最常见的一种心血管疾病。目前冠心病的发病趋向低龄化，已成为中老年人的常见病。
随着人口老龄化，脑血管病发病率不断增高，成为危害人类健康最重要的疾病之一。在***世界卫生组织调查的57个国家中死于脑血管病者占11.3％，其中40个国家脑血管病占死因前三位。世界平均发病率为150～200万/(10万人口/年)，患病率为500～600万/(10万人口/年)，全世界按50亿人口算，大约有2500～3000万病人。在我国死于脑血管病者多于心脏病及癌症，居三大死因首位。我国标化的发病率为120～180万/(10万人口/年)，患病率为429万/(10万人口/年)，大约有500～600万病人，其中缺血性脑血管病占多数，包括脑血栓形成、脑栓塞、腔隙性脑梗塞和短暂性脑缺血发作。脑血栓形成、脑栓塞具有高发病率、高致残率及高复发率的特点，造成大量的残疾人群，带来了沉重的社会及经济负担。
保健食品具有防治疾病的功能活性，使用方便，无明显的毒副作用。积雪草总苷，主要活性成分为积雪草苷和羟基积雪草苷，大鼠腹腔注射2g/kg不死，小鼠和兔口服1g/kg能耐受，表明积雪草总苷基本无毒。此外，积雪草是***批准可用于保健食品的中草药之一(中国食品卫生杂志，2002，14(3)：59)。心脑血管疾病的发生和发展有个过程。在出现明显症状之前，采用保健食品对心脑血管疾病一级和二级预防具有重要价值。
发明内容：
本发明目的在于将积雪草总苷作为功能因子，制备一种辅助防治心、脑血管疾病的保健品。
本发明所述的积雪草总苷，主要活性成份为积雪草苷和羟基积雪草苷。在心脑血管疾病模型中，积雪草苷和羟基积雪草苷的活性相近，因此无需进一步将积雪草苷和羟基积雪草苷分开，也无需进一步明确总苷中两类苷之间的比例即可获得满意的疗效。
在本发明中，防治心、脑血管疾病的保健品，含有0.4-40％的积雪草总苷作为活性成分配以食品和药品所允许的辅料和/或添加剂制成的食品或医药上可接受的口服剂；较好的是含有1-30％的积雪草总苷作为活性成分配以食品和药品所允许的辅料和/或添加剂制成的食品或医药上可接受的口服剂，可以选择的是含有5-25％的积雪草总苷作为活性成分配以食品和药品所允许的辅料和/或添加剂制成的食品或医药上可接受的口服剂。
在本发明中，所述的积雪草总苷中积雪草苷和羟基积雪草苷的含量之和大于或等于40％。可能的是超过60％，较好的是超过80％。
当口服剂为胶囊剂，每颗胶囊重0.25-0.35克，含有积雪草总苷10-40％，药用辅料60-90％；口服剂为片剂，每片重量为0.15-0.25克，含有积雪草总苷10-40％，药用辅料60-90％。口服剂为口服液，含有积雪草总苷0.4-2％，天然甜味剂15-25％，其余为水。
在本发明中，所述的食品和药品所允许的辅料和/或添加剂可以是：
(1)谷类；淀粉；糊精；
(2)蔬菜泥；
(3)甜味剂-甜菊甙或蛋白糖，或木醇糖等；
(4)香精；
(5)羧甲基纤维素；
(6)***胶等。
本发明从积雪草中提取积雪草总苷的工艺步骤如下：
(1)将积雪草粉碎后用75％乙醇回流，2小时共3次；
(2)回收乙醇得浸膏；
(3)浸膏加去离子水溶解；
(4)将上述水溶解液通过脱色树脂脱色，收集流出液，再用乙醇溶液通过该脱色树脂后收集乙醇洗脱液，合并上述的流出液和乙醇洗脱液；
(5)将上述合并的液体减压浓缩至干，得粘稠状物；
(6)用甲醇溶解上述粘稠状物，比例为粘稠状物(kg)∶甲醇的体积(ml)＝1∶100～500，得积雪草总苷溶液；
(8)将上述积雪草总苷溶液用乙酸乙酯结晶，比例为积雪草总苷溶液的体积(ml)∶乙酸乙酯的体积(ml)＝1∶1～100。按常规方法减压浓缩至干，得白色粉末状积雪草总苷。用积雪草苷和羟基积雪草苷的标准品和HPLC法检测所提雪草总苷中积雪草苷和羟基积雪草苷的含量。所得的积雪草总苷，其中积雪草苷和羟基积雪草苷的含量超过40％以上，可以满足制备防治心脏病药物的要求。
积雪草总苷的功能活性试验方案和结果如下：
(1)利用离体大鼠心脏缺氧/再灌损伤模型，给积雪草总苷5mg/kg、10mg/kg、积雪草甙或羟基积雪草甙各5mg/kg，使冠脉流量明显增加，心率保持不变或减慢，心脏跳动规则，梗塞面积明显缩小，从对照组的33.7％下降到积雪草总苷10mg/kg组的10.9％，效果极为显著。
(2)利用结扎大鼠冠脉引起急性心肌梗塞病理模型，观察积雪草苷和羟基积雪草苷的保护心肌作用。结果发现，结扎前1h灌服积雪草总苷20mg/kg、40mg/kg积雪草甙或羟基积雪草甙各20mg/kg、20mg/kg，能使冠脉结扎后大鼠比结扎前心率均有所减慢，大鼠心电图像S-T段、T波下降，大鼠血清中肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)值均比对照组降低，对心肌梗塞面积有明显的缩小作用。心肌梗死面积从对照组的36.5％下降到积雪草总苷40mg/kg组的13.6％，效果非常显著。
(3)利用结扎犬冠状动脉左前降支中段引起犬心肌梗死模型，观察积雪草苷和羟基积雪草苷的抗心肌梗死作用。结果发现，积雪草总苷能明显减少结扎冠脉造成的心肌梗死区重量，与对照组比较下降49.2％，同时使反映心肌损害范围的生化代谢指标LDH及CK活性明显下降。
(4)利用大鼠急性局灶性脑缺血模型观察积雪草总苷的疗效。将吸有50％三氯化铁溶液(1mol/L盐酸)的小片定量滤纸敷于大鼠大脑中动脉上制备脑血栓形成模型。造模前连续给药3天，实验动物分成：正常对照组、模型对照组、积雪草总苷20mg/kg、积雪草总苷40mg/kg、积雪草苷20mg/kg组、羟基积雪草苷20mg/kg组。结果发现，积雪草总苷、积雪草苷和羟基积雪草苷均能明显缩小脑梗死面积，能明显降低大脑中动脉栓塞大鼠脑的含水量。
在本发明中，若非特指，所有的量、份和百分比均为重量单位，所有的设备和原材料等均可从市场购得或是本行业常用的。
以下结合实施例详述本发明，但实施例仅用于说明并不能限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例1 积雪草总苷的制备
取1公斤新鲜干的积雪草粉碎，用3升的75％乙醇先浸泡过夜，再回流2小时，共进行3次，回收乙醇，常规减压浓缩得浸膏。把浸膏加3升去离子水溶解，再将水溶解液加到脱色树脂，收集流出液，再用60％乙醇溶液通过该脱色树脂后收集乙醇洗脱液，合并上述的流出液和乙醇洗脱液。将上述合并的液体减压浓缩至于，得粘稠状物。用500毫升分析纯甲醇溶解上述粘稠状物，得积雪草总苷溶液。再用4升分析纯乙酸乙酯结晶，于40℃真空干燥，得到21.1克白色粉末状固体。
实施例2 胶囊剂的制备
积雪草总苷原料300克，药用淀粉1000克，搅拌均匀，装入0号胶囊，每粒0.3克，每次口服2粒，每日1-3次。
实施例3 片剂制备
积雪草总苷原料200克，药用淀粉1000克，搅拌均匀，用适量乙醇制粒，经整粒，压片，每片0.2克，口服，每次2片，每日1-3次。
实施例4 口服液的制备
积雪草总苷原料5克，加少量蒸馏水溶解，再加甜菊甙20克，边搅拌边加蒸馏水至体积1000ml，灌封，灭菌即得。每支10ml，每次1支，每日1-2次。
实施例5 口服液的制备
积雪草总苷原料10克，加少量蒸馏水溶解，再加甜菊甙15克，边搅拌边加蒸馏水至体积1000ml，灌封，灭菌即得。每支10ml，每次1支，每日1-2次。
实施例6 冲剂的制备
积雪草总苷原料10％，加甜菊甙及其它辅料90％，充分搅拌均匀，经20目筛制粒，冷冻，干燥，分别装入小塑料袋内，每袋40克，辐射灭菌，即成。所述辅料选自淀粉，糊精，香精等。
实施例7 保健饼(或糕)的制备
(1)配方：(a)积雪草总苷原料5％，面粉93％，甜味剂2％；
(b)积雪草总苷原料10％，面粉54％，玉米粉35％，甜味剂1％；
(c)积雪草总苷原料15％，面粉53.5％，荞麦粉30％，甜味剂1.5％。
(2)制法：按食疗(保健)作用的要求，分别选取上述配方之一，称取后拌匀，加入食用小苏打和水适量，揉成面团，放置1-2小时(室温低于15℃时，放置2小时)，将面团投入成型机内或手工制成各种形状的饼或糕坯，将坯装盘或入炉烘烤，或上笼蒸熟，约30分钟即成。
实施例8 保健挂面的制备
积雪草总苷原料2％，其余为面粉和少量辅料，先用温水对积雪草总苷原料进行溶解，然后与面粉进行混合搅拌，捏和，压面，进入烘干室挂干。烘干过程采用低温定条，高温烘干，低温冷却三个阶段。冷却后即成型。分装为70-100克一包的挂面产品。辅料为各式调料，每一小包中添加乳酸钙粉0.1-2g。
实施例9 积雪草总苷对离体大鼠心脏缺氧/再灌注损伤的影响
Wistar清洁大鼠，雄性，体重200-240g。积雪草总苷自行制备，对照品积雪草苷(纯度大于95％)和羟基积雪草苷(纯度大于95％)购自中国药品生物制品检定所。积雪草总苷和羟基积草苷用生理盐水溶解，积雪草苷用无水乙醇溶解，再用生理盐水稀释，乙醇终浓度为0.1％(V/V)。红四氮唑(TTC)由上海试剂三厂生产，磷酸钾盐缓冲液(pH7.8)自配，肝素钠注射液，上海第一生化药业公司，乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒、磷酸肌酸激酶(CK)试剂盒由中生北控生物科技股份有限公司生产。Langendorff灌流装置，日本光电心电图仪，SABA-18全自动生化分析仪。
取体重为200-240g的大鼠，腹腔注射500U/kg肝素抗凝，15min后注射异戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉，迅速在打开胸腔，暴露心脏，剪破心包膜，分离出心脏后轻轻提起，于主动脉根部5-7mm处用弯头组织剪迅速剪断上下腔静脉，肺动脉，主动脉及心脏周围组织，摘出心脏，置于预冷(4℃)的K-H液中，用手指轻轻挤压心脏，使心脏内剩余血液排出，以防止凝血块形成而堵塞血管，将主动脉用丝线固定于灌流装置的套管上。以37.5℃的灌流液恒压(压力高度为75cm水柱)进行逆行灌流。Krebs-Henseleit(K-H)平衡营养液，组成成分为(mmol/L)：NaCl118，KCl4.63，MgCl21.2，CaCl24.8，NaHCO325，KH2PO41.17，葡萄糖11.0，实验前先将营养液通入95％O2和5％CO2的混合气10min进行充分饱和，气流量为1.0L/min，pH7.4。在实验过程中，心脏放在玻璃小室中以保持在38±1℃的外环境中。剪去心脏周围的附着组织，在肺动脉起始部和右室圆锥部位剪开一小口，有利于冠脉回流液的排出，用刻度量杯测量流出液即冠脉流量。定时收集冠脉流出液，记录1min冠脉流量(CF)，用全自动生化仪测定流出液的乳酸脱氢酶(LDH)和磷酸肌酶(CK)含量。分别在左心室部和右心房部***铂金电极，描记心电图II导联，用于观察心率(HR)、S-T段、T波、R波、Q-T间期的变化。心脏逆行灌流10min为平衡时间，利用恒流泵将5ml生理盐水或药液(1mg或2mg药量)以0.5ml/min的速度同灌流液灌入心脏内，给药10min后于冠状动脉前降支根部穿一根000号丝线，连同1mm直径塑料棒一起结扎，30min后取出塑料棒，使冠状动脉前降支支配的心肌再通60min。实验结束后，将心脏取下切成0.1cm厚的5片，将心肌片放在1％的TTC磷酸缓冲溶液中，pH 7.8，在37℃温孵15min，正常心肌染为红色，梗死区的心肌不着色或浅着色，染色后将心肌片放入10％甲醛溶液中固定。用电子天平称取全心重，再剪取未着色区(梗死区心肌)称重，计算心肌梗塞面积。心肌梗塞面积(％)＝梗塞重(mg)/全心重(mg)×100％。
结果发现，积雪草总苷能使冠脉流量增加，其中以积雪草总苷10mg/kg剂量组和积雪草苷、羟基积雪草苷增加明显，均比对照组高(表1)，表明积雪草总苷抗心肌梗死的活性。
表1积雪草总苷对大鼠离体心脏缺氧再灌注所致冠脉血流量变化的影响
组别 剂量 冠脉血流量(ml/min)
mg/kg 平衡期 给药期5min 给药期10min L15min L30min R15min R30min
对照组 - 10.1±1.6 - 8.6±1.8 6.6±1.4 5.9±1.0 7.3±1.8 6.4±2.0
积雪草总苷 5 9.2±1.2 10.5±2.0 10.2±1.2* 8.5±1.5* 9.0±1.5* 8.2±2.g 7.8±1.2
积雪草总苷 10 9.5±1.5 11.2±1.8 10.6±2.1* 9.5±1.0** 9.8±1.2** 9.0±1.0* 8.8±1.8*
积雪草苷 5 11.0±2.0 11.5±2.5 9.5±2.5* 9.2±1.8* 9.2±1.2** 9.0±2.5* 8.5±2.0*
羟基积雪草苷 5 12.5±0 11.0±2.0 9.8±2.2* 9.5±1.5* 8.0±2.0* 8.0±2.1* 8.2±2.8*
注：与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。L：结扎；R：再灌
给积雪草总苷、积雪草苷和羟基积雪草苷后，各组心率均略有所减慢。结扎和再灌后对照组心脏心率变慢(表2)。积雪草总苷和积雪草苷、羟基积雪草苷可使心率加快或保持正常。
表2积雪草总苷对大鼠离体心脏缺氧再灌注所致心率变化的影响
组别 剂量 心率(次/min)
mg/k 平衡期 给药 L30min R15min R30min R60min
g 10min
对照组 - 246±42 224±40 184±54 181±25 191±34 173±52
积雪草总苷 5 237±34 222±41 211±92 210±60 210±56 200±64
积雪草总苷 10 250±40 232±25 216±22* 225±29 239±18* 228±51
积雪草苷 5 243±18 210±30 232±25* 233±70* 224±68 250±33
羟基积雪草苷 5 237±48 220±40 237±82* 294±114* 257±47* 228±93
注：与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。L：结扎；R：再灌
积雪草总苷、积雪草苷和羟基积雪草苷均能使心肌梗死面积缩小(表3)，积雪草总苷高剂量组与积雪草苷组和羟基积雪草苷组效果相似。
表3积雪草总苷对大鼠离体心脏缺氧再灌注所致心肌梗塞面积的影响
组别 剂量(mg/kg) 全心湿重(mg) 梗死区湿重(mg) 心肌梗死面积％
对照组 - 720.3±68.2 247.8±84.9 33.7±9.3
积雪草总苷 5 680.2±33.9 100.5±25.7* 17.9±6.9**
积雪草总苷 10 605.5±21.9 77.5±19.2*** 10.9±3.6***
积雪草苷 5 674.2±24.1 70.8±39.8*** 9.4±3.0***
羟基积雪草苷 5 634.4±34.1 72.2±24.2*** 10.1±2.2***
注：与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
实施例10 积雪草总苷对结扎大鼠冠状动脉引起急性心肌梗塞的影响
Wistar清洁大鼠，雄性，体重200～240g。对照品积雪草苷(纯度大于95％)和羟基积雪草苷(纯度大于95％)购自中国药品生物制品检定所。红四氮唑(TTC)由上海试剂三厂生产，磷酸钾盐缓冲液(pH7.8)自配，戊巴比妥钠，上海化学试剂公司，乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒、磷酸肌酸激酶(CK)试剂盒由中生北控生物科技股份有限公司生产。实验仪器：HXQ-1人工呼吸机，日本光电心电图仪，SABA-18全自动生化分析仪，IEC离心机。
取200～240g大鼠，分组：①模型对照组；②积雪草总苷20mg/kg组、③积雪草总苷40mg/kg组。②积雪草苷20mg/kg组、③羟基积雪草苷20mg/kg组。用1％羧甲基纤维素钠混匀灌服给药，1小时后，戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔浅麻醉，背位固定。用大半个橡皮球(大小正好套住大鼠头颈部)连接到人工呼吸机，进行人工呼吸。胸部去毛、消毒、沿左锁骨中线纵行切开皮肤约2cm，在第四或第五肋间钝性分离肌层，打开胸腔，剪开心包，轻压右侧胸廓，挤出心脏。在动脉圆锥与左心耳之间冠状静脉处结扎前降支后，把心脏放回胸腔。迅速关闭胸腔，停止人工呼吸，用食指和拇指轻轻挤压胸部，使心脏跳动恢复正常，放置动物笼内进行观察。使用心电图仪分别记录结扎前，结扎后2h、4h、6h心电图，用于观察S-T段变化。结扎6小时，用戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔浅麻醉后，打开腹腔，从下腔静脉抽取5ml静脉血，用离心机以3000转/分，离心20分钟，取血清，利用全自动生化仪测定血清乳酸脱氢酶(LDH)和磷酸肌酶(CK)的含量。实验结束后，将大鼠心脏取出放置在心肌切片模具内，切成0.1cm厚的5片放入1％的TTC磷酸缓冲溶液中，pH7.8，在37℃温孵15min，正常心肌染为红色，梗死区的心肌不着色或浅着色，染色后将心肌片放入10％甲醛溶液中固定，拍摄心肌梗塞影相。用电子天平称取全心重、左心重，再剪取未着色区(心肌梗死区)称重，计算心肌梗塞面积。
全心肌梗塞面积(％)＝梗塞重(mg)/全心肌重(mg)×100％
左心肌梗塞面积(％)＝梗塞重(mg)/左心肌重(mg)×100％
结果发现，积雪草总苷、积雪草苷和羟基积雪草苷对心脏结扎冠脉大鼠S-T段均有下降作用，其中在结扎2h和4h较为明显(表4)。
表4积雪草总苷对大鼠心脏结扎冠脉所致S-T段变化的影响
组别 剂量 动物数 S-T段抬高(mm)
mg/kg (只) 结扎前 结扎2h 结扎4h 结扎6h
对照组 - 6 0 3.1±1.5 1.2±0.7 1.2±1.0
积雪草总苷 20 6 0 2.0±1.3* 1.0±0.4 0.9±0.6
积雪草总苷 40 6 0 1.4±0.4** 0.8±0.3* 0.7±0.2*
积雪草苷 20 6 0 1.2±0.4*** 0.4±0.2** 0.8±0.4
羟基积雪草苷 20 6 0 1.1±1.8** 0.5±0.3** 0.5±0.3*
注：与对照组比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
积雪草总苷高剂量组、积雪草苷组和羟基积雪草苷组大鼠血清中CK、LDH值均比对照组低(表5)。
表5 积雪草总苷对大鼠心脏结扎冠脉所致CK、LDH值变化的影响
组别 剂 量 动物数 LDH(U/L) CK(U/L)
(mg/kg)
对照组 - 6 1727.3±205.7 4216.6±443.5
积雪草总苷 20 6 1510.1±203.2 3420.1±430.4
积雪草总苷 40 6 1203.4±210.2* 2451.4±203.6*
积雪草苷 20 6 1152.2±122.6* 2153.2±1127.8*
羟基积雪草苷 20 6 1101.3±224.2* 2082.5±786.8*
注：与对照组比，*P＜0.05。
积雪草总苷、积雪草苷和羟基积雪草苷对心脏结扎冠脉大鼠模型心肌梗塞面积有明显的缩小作用(表6)。
表6积雪草总苷对大鼠心脏结扎冠脉所致心肌梗塞面积的影响
组别 给药剂量 动物数 心肌梗塞面积(％)
(mg/kg) (只) 占左心室面积 占左心室面积
对照组 - 6 36.5±3.5 31.4±2.2
积雪草总苷 20 6 20.1±2.7* 19.2±2.1*
积雪草总苷 40 6 13.6±3.2** 13.2±1.9**
积雪草苷 20 6 14.6±4.0** 12.8±3.5**
羟基积雪草苷 20 6 14.9±3.6** 12.8±2.9**
注：与对照组相比，**P＜0.05，**P＜0.01，
实施例11 积雪草总苷对犬急性心肌梗死的影响
造择健康成年家犬36只，雌雄兼用，禁食过夜，随机分为6组，每组6只。分组及给药剂量见表。灌服给药3小时后将家犬用乌拉坦麻醉并固定于手术台，行气管插管术，连接人工呼吸机，然后于左侧第4肋间开胸暴露心脏，剪开心包膜并结扎冠状动脉左前降支中段。6小时后，取血测定LDH和CK的活性；再取出全心称重并横切成若干薄块，放进1％氯化三苯基四氮唑(TTC)溶液作大体标本染色10min，正常心肌被染为深红色，梗死区不着色。仔细剪下不着色的心肌并称重，计算心肌梗死部分占全心重量的百分比，见表1。结果表明，积雪草总苷能明显缩小结扎冠脉造成的心肌梗死范围，同时使反映心肌梗死损害范围的生化代谢指标LDH及CK活性明显下降(表7)。
表7积雪草总苷对冠脉结扎所致犬心肌梗死的影响
组别 剂量 梗死区重量百分比 LDH(U/L) CK(U/L)
生理盐水 - 20.1±4.3 387.3±23.2 121.2±23.1
积雪草总苷 10mg/kg 12.3±4.2* 301.1±32.1* 89.0±12.1*
积雪草总苷 20mg/kg 10.2±2.6* 254.1±26.9* 72.1±15.8**
积雪草甙 10mg/kg 8.8±3.2** 236.9±21.1* 70.1±16.5**
羟基积雪草甙 10mg/kg 8.4±2.6** 220.1±25.7** 68.9±19.2**
复方丹参片 1.5片/kg 13.1±3.8* 289.0±21.9* 82.1±17.9*
注：与生理盐水对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
实施例12 积雪草总苷对大鼠急性局灶性脑缺血的影响
Wistar大鼠，雄性，体重210±20克。二级。分为2批进行。试剂氯代三苯基四氮唑(TTC)北京化工厂生产。每批动物按体重随机分为8组：正常对照组、模型对照组、积雪草总苷20mg/kg、积雪草总苷40mg/kg、积雪草苷20mg/kg组、羟基积雪草苷20mg/kg组。每组12只。按体重灌胃给予各药液0.5ml/100g体重，正常对照组和模型对照组给予等体积生理盐水水，均连续给药3天。于第2天药后1h，戊巴比妥钠(35mg/kg)腹腔注射麻醉。按文献方法，暴露大鼠右侧大脑中动脉，将吸有50％三氯化铁溶液(1mol/L盐酸)的小片定量滤纸敷于大脑中动脉上，用解剖显微镜观察血栓形成后取下滤纸，缝合创口。对照组除不敷盖三氯化铁滤纸外，其余手术步骤同模型组。造模后23h再灌胃给药1次。于造模后24h，断头取脑。脑梗塞面积的测定：大鼠断头后迅速取出全脑，除去嗅球、小脑和低位脑干，剩余部分在4℃下冠状切成5片。迅速将脑片置于TTC染液中(每5ml染液中含4％TTC 1.5ml，1mol/L K2HPO4 0.1ml)，37℃避光温孵30min，取出后置于10％甲醛溶液中避光保存。经染色后非缺血区为玫瑰红色，梗塞区为白色。将白色组织仔细分离称重，以梗塞组织重量占总脑重量的百分比作为脑梗塞面积。脑含水量的测定：大鼠断头后迅速取出全脑，取右半脑球，称湿重，110℃烘干24h，称干重，计算脑含水量。
结果发现，积雪草总苷、积雪草苷和羟基积雪草苷均能明显缩小脑梗死面积，能明显降大脑中动脉栓塞引起的脑含水量。
表8积雪草总苷对大鼠急性局灶性脑缺血的影响
组 别 剂量(mg/kg) 动物 脑梗塞面积(％) 脑含水量(％)
正常对照 - 10 0.01±0.002 77.1±0.4
模型对照 - 10 5.12±1.34# 80.1±1.4#
积雪草总苷 20 10 3.14±1.21* 79.5±1.2
积雪草总苷 40 10 2.12±1.29** 78.1±2.1*
积雪草甙 20 10 2.34±1.22** 78.0±1.5*
羟基积雪草甙 20 10 2.46±1.09* 79.1±1.3*
注：与正常对照组比较，#P＜0.05；与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
本发明提供的含有积雪草总苷的保健品，能起到保护心脑血管，延缓衰老的作用，且功能确切，服用方便，为中老年人群提供了一种新型、可靠的保健品，对提高人们的生活质量，具有有益的效果。
Claims (8)
1 一种辅助防治心、脑血管疾病的保健品，其特征在于含有0.4-40％的积雪草总苷作为活性成分配以食品和药品所允许的辅料和/或添加剂制成的食品或医药上可接受的口服剂。
2 根据权利要求1所述的防治心、脑血管疾病的保健品，其特征在于含有1-30％的积雪草总苷作为活性成分配以食品和药品所允许的辅料和/或添加剂制成的食品或医药上可接受的口服剂。
3 根据权利要求1所述的防治心、脑血管疾病的保健品，其特征在于含有5-25％的积雪草总苷作为活性成分配以食品和药品所允许的辅料和/或添加剂制成的食品或医药上可接受的口服剂。
4 根据权利要求1-3之一所述的保健品，其特征在于所述的积雪草总苷中积雪草苷和羟基积雪草苷的含量之和大于或等于40％。
5 根据权利要求1-3之一所述的保健品，其特征在于口服剂为胶囊剂，每颗胶囊重0.25-0.35克，含有积雪草总苷10-40％，药用辅料60-90％。
6 根据权利要求1-3之一所述的保健品，其特征在于口服剂为片剂，每片重量为0.15-0.25克，含有积雪草总苷10-40％，药用辅料60-90％。
7 根据权利要求1-3之一所述的保健品，其特征在于口服剂为口服液，含有积雪草总苷0.4-2％，天然甜味剂15-25％，其余为水。
8 根据权利要求1-7之一所述的保健品，其特征在于所述积雪草总苷是采用如下制备方法从积雪草中制得：
(1)将积雪草粉碎后用75％乙醇回流，2小时共3次；
(2)回收乙醇得浸膏；
(3)浸膏加去离子水溶解；
(4)将上述水溶解液通过脱色树脂脱色，收集流出液，再用乙醇溶液通过该脱色树脂后收集乙醇洗脱液，合并上述的流出液和乙醇洗脱液；
(5)将上述合并的液体减压浓缩至干，得粘稠状物；
(6)用甲醇溶解上述粘稠状物，比例为粘稠状物(kg)∶甲醇的体积(ml)＝1∶100～500，得积雪草总苷溶液；
(7)将上述积雪草总苷溶液用乙酸乙酯结晶，比例为积雪草总苷溶液的体积(ml)∶乙酸乙酯的体积(ml)＝1∶1～100。按常规方法减压浓缩至干，得白色粉末状积雪草总苷。
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