CN109336800B - 一种dhnb缩苯基氨基硫脲化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种dhnb缩苯基氨基硫脲化合物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN109336800B
CN109336800B CN201811081638.7A CN201811081638A CN109336800B CN 109336800 B CN109336800 B CN 109336800B CN 201811081638 A CN201811081638 A CN 201811081638A CN 109336800 B CN109336800 B CN 109336800B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dhnb
thiosemicarbazone
dehydroepiandrosterone
xod
phenylthiosemicarbazone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811081638.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109336800A (zh
Inventor
余雄英
廖永翠
董欢欢
郑里翔
周军
谢燕飞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine
Original Assignee
Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine filed Critical Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine
Priority to CN201811081638.7A priority Critical patent/CN109336800B/zh
Publication of CN109336800A publication Critical patent/CN109336800A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109336800B publication Critical patent/CN109336800B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C337/00—Derivatives of thiocarbonic acids containing functional groups covered by groups C07C333/00 or C07C335/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • C07C337/08—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. thiosemicarbazones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种化学合成药物DHNB缩苯基氨基硫脲，结构如下所示：
Figure DDA0001802121200000011
上述化学合成药物DHNB缩苯基氨基硫脲的制备方法，以结构式(Ⅰ)所示的3，4‑二羟基‑5‑硝基苯甲醛(DHNB)为原料，在溶剂甲醇中与结构式(Ⅱ)所示的4‑苯基氨基硫脲经醛胺进行缩合反应，合成结构式(Ⅲ)所示的DHNB缩苯基氨基硫脲；本发明通过抑制黄嘌呤氧化酶(XOD)，减少体内尿酸合成，从而有效治疗痛风和高尿酸血症。

Description

一种DHNB缩苯基氨基硫脲化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及新药开发与应用领域，具体是一种化学合成药物DHNB缩苯基氨基硫脲及其制备方法以及预防、治疗痛风和高尿酸血症的用途。
背景技术
痛风是一种单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱或尿酸***减少所致的高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)直接相关。我国 HUA的患病率呈逐年上升趋势，发病年龄越趋低龄化，现已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病，给社会和家庭带来了巨大的经济和精神负担。近十年的流行病学研究显示，我国不同地区HUA患病率存在较大的差别，为5.46％～19.30％，其中男性为9.2％～26.2％，女性为0.7％～10.5％，总体男性高于女性。痛风是长期嘌呤代谢障碍(或)尿酸***减少，血尿酸增高引起组织损伤的一组临床综合征，高尿酸血症是痛风最重要的生化基础。尿酸由饮食摄入和体内分解的嘌呤化合物在肝脏中产生，约2/3尿酸通过肾脏***，其余由消化道***。痛风包括急性痛风性关节炎和慢性痛风石疾病，血尿酸升高除可引起痛风之外，还与肾脏、内分泌代谢和心脑血管等***疾病的发生和发展有关。
目前治疗痛风的常规药物主要有秋水仙碱、非甾体类抗炎药、别嘌呤醇、非布索坦和苯溴马隆等。这些药物以抑制尿酸的形成或(和)促进尿酸的***达到缓解和治疗痛风与高尿酸血症的目的。体内尿酸的合成与嘌呤代谢有关，黄嘌呤氧化酶(XOD)，是体内尿酸生成的关键酶，它能催化次黄嘌呤和黄嘌呤转化为尿酸。体内尿酸过多可导高尿酸血症，进而可导致痛风。别嘌呤醇和非布索坦是XOD的抑制剂，这两种药物通过抑制XOD，减少体内尿酸合成，从而有效治疗痛风。但它们在临床使用中都具有一定的副作用，如别嘌呤醇可引起皮肤过敏反应及肝肾功能损伤，严重者可发生致死性剥脱性皮炎等超敏反应综合征；非布索坦可引起肝功能损害、恶心、皮疹等。服用苯溴马隆的不良反应有胃肠不适、腹泻、皮疹和肝功能损害等；秋水仙碱不良反应常见有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、肝功能障碍和肾功能损伤等。可见目前预防和治疗痛风与高尿酸血症的药物虽然较多，但是大多数的药物副作用较大，影响生活质量。因此，开发新型的治疗高尿酸血症和痛风的药物仍然是目前医药界研究的热点。
有研究表明，3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛(DHNB)属于原儿茶醛的一种衍生物，是一种较强的XOD抑制剂，可作为一种治疗高尿酸血症和痛风潜在的药物。 DHNB能够降低高尿酸小鼠血清尿酸水平，且大剂量的DHNB对小鼠没有任何副作用(500mg/kg)。但DHNB抑制XOD活性具有时间依赖性的缺陷，作用时间极短，且其抑制XOD能力比别嘌醇弱。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术不足，适应现实发展，提供一种化学合成药物 DHNB缩苯基氨基硫脲及其制备方法以及预防、治疗痛风和高尿酸血症的用途，以解决上述背景技术中提出的问题。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种化学合成药物DHNB缩苯基氨基硫脲，结构如下所示：
Figure RE-GDA0001851010250000021
上述化学合成药物DHNB缩苯基氨基硫脲的制备方法，以结构式(Ⅰ)所示的3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛(DHNB)为原料，在溶剂甲醇中与结构式(Ⅱ) 所示的4-苯基氨基硫脲经醛胺进行缩合反应，合成结构式(Ⅲ)所示的DHNB 缩苯基氨基硫脲，其中，结构式(Ⅰ)所示的3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛(DHNB) 与结构式(Ⅱ)所示的4-苯基氨基硫脲的摩尔比为1.0～1.05:1；上述过程的反应式如下所示。
Figure RE-GDA0001851010250000022
上述化学合成药物DHNB缩苯基氨基硫脲预防、治疗痛风和高尿酸血症的用途在于，所述DHNB缩苯基氨基硫脲作为药物活性成分配制成片剂、胶囊、粒剂、注射液、脂质体或缓释控释制剂。
所述DHNB缩苯基氨基硫脲还能够与别嘌呤醇、非布索坦或秋水仙碱联合应用于预防、治疗痛风和高尿酸血症。
所述DHNB缩苯基氨基硫脲还能够与金属离子螯合形成相应的金属配合物应用于预防、治疗痛风和高尿酸血症。
上述化学合成药物DHNB缩苯基氨基硫脲预防、治疗痛风和高尿酸血症的用途，作为添加剂应用于保健食品或饲料中。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果如下：
本发明提供了一种化学合成药物DHNB缩苯基氨基硫脲，对其进行体内外药效学实验，体内实验包括测定其对高尿酸模型小鼠血清XOD、肝脏XOD以及血清尿酸的影响；体外实验利用多功能酶标仪测定其对XOD的抑制作用，探讨其抑制机制；并进行急性毒性试验，从而获得高效低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂 DHNB缩苯基氨基硫脲。
DHNB缩苯基氨基硫脲化合物体外抑制XOD酶活性研究表明：在黄嘌呤氧化酶体系中，固定黄嘌呤的浓度，改变黄嘌呤氧化酶的浓度，加入不同浓度的 DHNB缩苯基氨基硫脲，分别测定不同浓度的DHNB缩苯基氨基硫脲对XOD的抑制作用；随着DHNB缩苯基氨基硫脲的浓度的增加，DHNB缩苯基氨基硫脲化合物对XOD酶活性的抑制作用增强，即抑制率与浓度呈正相关性；且DHNB 缩苯基氨基硫脲较DHNB和阳性对照物别嘌醇更显著。
DHNB缩苯基氨基硫脲化合物体内对高尿酸模型小鼠的影响研究表明： DHNB缩苯基氨基硫脲能显著降低高尿酸模型小鼠血清XOD活力和血清尿酸水平，并能显著降低高尿酸模型小鼠肝脏XOD活力；抑制XOD活力和降血清尿酸能力比阳性对照物别嘌醇强。
附图说明
图1为本发明DHNB缩苯基氨基硫脲的化学合成反应式；
图2为DHNB缩苯基氨基硫脲对不同浓度的XOD的抑制结果；
图3为DHNB缩苯基氨基硫脲抑制XOD催化的Lineweaver-Burk曲线；
图4～5为DHNB缩苯基氨基硫脲对高尿酸模型小鼠血清XOD活力的抑制作用结果；
图6～7为DHNB缩苯基氨基硫脲对高尿酸模型小鼠血尿酸的作用结果；
图8为DHNB缩苯基氨基硫脲对高尿酸模型小鼠肝脏XOD活力的抑制作用结果。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的具体实施例做详细说明。
1.DHNB缩苯基氨基硫脲化合物的制备、分离与纯化
一种化学合成药物DHNB缩苯基氨基硫脲，结构如下所示：
Figure RE-GDA0001851010250000041
上述化学合成药物DHNB缩苯基氨基硫脲的制备方法，包括如下步骤：
取0.005mol 4-苯基氨基硫脲于500mL三口烧瓶，再加入80ml的甲醇加热回流，直到4-苯基氨基硫脲完全溶解；取0.005mol的DHNB溶解于100mL的热甲醇中；待4-苯基氨基硫脲完全溶解之后，用恒压滴液漏斗将溶解有DHNB的甲醇液慢慢滴入三口烧瓶中，且在20min内滴完，滴完之后往三口烧瓶中滴入3 滴冰乙酸作催化剂，继续加热回流2h，TLC跟踪监测，直至原料点消失，则反应完全；
具体反应式如下所示：
Figure RE-GDA0001851010250000042
上述化学合成药物DHNB缩苯基氨基硫脲的分离和纯化：DHNB缩苯基氨基硫脲甲醇反应液(红棕色液体)，减压蒸馏浓缩，冷却析出结晶，过滤，冰丙酮洗涤、烘干，得砖红色絮状结晶。
2.DHNB缩苯基氨基硫脲对黄嘌呤氧化酶的体外抑制作用
2.1实验材料DHNB缩苯基氨基硫脲、磷酸盐缓冲液(PBS)、黄嘌呤、黄嘌呤氧化酶(XOD)和别嘌呤醇等。
2.2实验方法
2.2.1酶活力检测及样品抑制XOD测定
反应温度25℃，总反应体系0.3mL(包括含1mM EDTA的0.05M pH＝7.5 的PBS缓冲溶液、0.15mM黄嘌呤底物溶液、0.5IU·mL-1XOD酶溶液)，以缓冲液调零，用含酶动力学软件的多功能酶标仪测定。实验设置正常组(不加样品)、样品组，将黄嘌呤底物溶液100uL，样品溶液依次加入96孔板，其它用PBS代替，保持整个体系的体积(300uL)一致，最后加入XOD溶液3uL启动反应，测定290nm处的吸光度值，间隔10s记录一次，共测2min内吸光度变化值，以时间为自变量，吸光度值为因变量，可以得到一条吸光度-时间的直线，计算直线的斜率Rate(dA/min)。每个样品需要平行操作3次，取平均值计算样品的抑制率。抑制率(％)＝[(K1-K2)/K1]×100％。其中K1表示正常组的直线斜率， K2表示样品组的直线斜率。以样品浓度为自变量X，抑制率为因变量Y，采用 SPSS19.0统计软件包计算回归方程。根据回归方程计算抑制率为50％时的样品浓度，即半数抑制浓度IC50。
2.2.2 DHNB缩苯基氨基硫脲对XOD抑制机理
参照2.2.1，在测活体系中，固定底物黄嘌呤浓度，加入不同浓度的DHNB 缩苯基氨基硫脲，改变XOD的质量浓度，测定不同浓度的抑制剂对XOD催化氧化黄嘌呤能力的影响。以酶促反应的速度对酶浓度作图，若得到一系列通过原点的直线，则为可逆抑制；若得到一组平行线，则为不可逆抑制。
2.2.3 DHNB缩苯基氨基硫脲对XOD抑制类型
固定XOD的质量浓度，改变底物黄嘌呤的浓度，测定不同浓度的抑制剂对酶活力的影响。通过Lineweaver-Burk方程：1/V＝Km/Vmax*1/[S]+1/Vmax作图可以得出抑制类型。
2.3实验结果
2.3.1 DHNB缩苯基氨基硫脲对黄嘌呤氧化酶的抑制作用
DHNB、DHNB缩苯基氨基硫脲及阳性对照品别嘌醇对XOD的抑制率及IC50如表1所示。
表1不同样品对黄嘌呤氧化酶的抑制作用结果(n＝3，
Figure RE-GDA0001851010250000051
)
Figure RE-GDA0001851010250000052
表1表明不同样品对XOD的抑制率不同，抑制率与浓度呈正相关性，DHNB 对XOD的IC50为32.12μmol/L，DHNB缩苯基氨基硫脲IC50为0.05μmol/L，抑制效果较DHNB更为显著，并且抑制XOD活力比别嘌醇(IC50＝6.75μmol/L) 更强。
2.3.2 DHNB缩苯基氨基硫脲对XOD抑制机理
DHNB缩苯基氨基硫脲对不同浓度的黄嘌呤氧化酶催化黄嘌呤的抑制结果如图2所示，DHNB缩苯基氨基硫脲浓度分别为0μg/mL、0.01μg/mL、0.02μg/mL 和0.03μg/mL时对黄嘌呤氧化酶催化黄嘌呤的抑制结果的四条直线并没有平行，而是相交于一点，表明DHNB缩苯基氨基硫脲是黄嘌呤氧化酶的可逆抑制剂。
2.3.3 DHNB缩苯基氨基硫脲对XOD抑制类型
在黄嘌呤氧化酶体系中，在相同的XOD浓度条件下，改变底物黄嘌呤在总体系300μL中的体积[50μL(3.8μg/mL)、60μL(4.564μg/mL)、70μL(5.32μg/mL)、 80μL(μg/mL)、100μL(7.6μg/mL)]，即改变了底物黄嘌呤在体系中的质量浓度，通过酶标仪测定290nm处不同浓度(0μg/mL、0.01μg/mL、0.02μg/mL、 0.03μg/mL)的抑制剂DHNB缩苯基氨基硫脲对黄嘌呤氧化酶的抑制作用。以直线斜率的倒数对相应的底物浓度作图绘制Lineweaver-Burk曲线。结果如图3所示，DHNB缩苯基氨基硫脲抑制黄嘌呤氧化酶催化的Lineweaver-Burk曲线在第一象限有共同交点，而交点并没有落在坐标轴上，表明DHNB缩苯基氨基硫脲对黄嘌呤氧化酶的抑制机制既不是竞争性也不是反竞争性的，因此可以初步判断DHNB缩苯基氨基硫脲对黄嘌呤氧化酶抑制机制可能是混合型的。
3.DHNB缩苯基氨基硫脲对高尿酸模型小鼠的影响
3.1实验动物选取健康雄性昆明种小鼠60只，体重18-22g，由江西中医药大学实验动物科技中心提供[实验动物生产许可证号:SCXK(赣)2018-003]。实验前饲养一周，以适应环境。饲养条件：室温25±2℃，相对湿度60％-70％。
3.2药液制备各组灌胃给药药物及动物造模物质均用0.9％CMC-Na液配成含药混悬液。
3.3实验方法
3.3.1动物造模
用氧嗪酸钾和尿酸ip小鼠，增加血清尿酸水平，造成小鼠高尿酸血症模型。雄性昆明种小鼠适应性饲养一周后随机分成生理盐水组、高尿酸模型组、DHNB 缩苯基氨基硫脲低剂量组、DHNB缩苯基氨基硫脲中剂量组、DHNB缩苯基氨基硫脲高剂量组、别嘌呤醇组共6组，每组10只。除生理盐水组外，其他各组均以氧嗪酸钾和尿酸ip小鼠，连续2d进行造模以增加血清尿酸水平，造成小鼠高尿酸血症模型。
3.3.2实验操作
生理盐水组和高尿酸模型组每天均按20mL·kg-1剂量灌胃(ig)含 0.9％CMC-Na生理盐水，连续6d，别嘌呤醇组(10mg·kg-1)每天ig给药1次，持续6d，DHNB缩苯基氨基硫脲低剂量组以5mg·kg-1剂量、DHNB缩苯基氨基硫脲中剂量组以10mg·kg-1剂量、DHNB缩苯基氨基硫脲高剂量组以20mg·kg-1剂量每天ig给药1次，持续6d，从给药第5天开始，除生理盐水组外，其他各组每天ig给药前1h均要ip氧嗪酸钾和尿酸，氧嗪酸钾和尿酸的剂量分别为0.3g·kg-1和0.25g·kg-1，每天1次，连续2d进行造模。在第6天ig给药1h后从小鼠股动脉进行采血，血样分别置于1.5mL离心管中，在4℃冰箱中凝固2h，在3000r·min-1低温离心5min。每份血样血清进行血清尿酸水平和血清XOD活力测定。取血后，解剖小鼠取肝脏用锡箔纸包裹后，经液氮速冻置于-20℃冰箱中待测XOD活力。
3.1.3生化指标检测
分别测定小鼠血尿酸水平、血和肝脏中XOD活性。采用磷钨酸法检测各组小鼠血尿酸，酶比色法检测XOD活性。具体操作按试剂盒说明书进行。
3.2实验结果
3.2.1 DHNB缩苯基氨基硫脲对高尿酸模型小鼠血清XOD活力的抑制作用
采用磷钨酸法检测生理盐水组、高尿酸模型组、DHNB缩苯基氨基硫脲低剂量组、DHNB缩苯基氨基硫脲中剂量组、DHNB缩苯基氨基硫脲高剂量组和别嘌呤醇组小鼠血清XOD活力，如图4所示，模型组XOD的活力与生理盐水对照组呈现出极显著差异，表明实验造模成功。造模后，DHNB缩苯基氨基硫脲中剂量、DHNB缩苯基氨基硫脲高剂量和阳性药别嘌呤醇均能抑制小鼠血清XOD 活力；别嘌呤醇组与模型组相比呈现显著性差异；DHNB缩苯基氨基硫脲中剂量、高剂量均与模型组相比呈现极显著性差异。以上结果表明，DHNB缩苯基氨基硫脲对小鼠血清XOD活力具有较好的抑制作用。
此外，如图5所示，DHNB缩苯基氨基硫脲中剂量、高剂量与阳性药别嘌呤醇相比，均呈现显著性差异，表明在DHNB缩苯基氨基硫脲较别嘌呤醇具有更好抑制XOD活力的作用。不同剂量的DHNB缩苯基氨基硫脲对小鼠血清XOD 活力的抑制作用不同，DHNB缩苯基氨基硫脲低剂量对XOD活力的抑制效果不佳；而DHNB缩苯基氨基硫脲中剂量、高剂量对小鼠血清XOD活力的抑制作用与别嘌呤醇相比具有极显著性差异；同时，DHNB缩苯基氨基硫脲中剂量与高剂量之间无显著性差异。以上结果表明，DHNB缩苯基氨基硫脲对小鼠血清XOD 的抑制效果显著，且有剂量相关性，DHNB缩苯基氨基硫脲中剂量总体水平最好。
3.2.2 DHNB缩苯基氨基硫脲对高尿酸模型小鼠血尿酸的作用
小鼠经高尿酸造模后，检测生理盐水组、高尿酸模型组、DHNB缩苯基氨基硫脲低剂量组、DHNB缩苯基氨基硫脲中剂量组、DHNB缩苯基氨基硫脲高剂量组和别嘌呤醇组小鼠血清尿酸水平。如图6所示，模型组小鼠血清含量与生理盐水对照组呈现出极显著性差异，表明实验造模成功。DHNB缩苯基氨基硫脲和阳性药别嘌呤醇均能降低小鼠血清尿酸水平，且与模型组相比具有显著性差异。与阳性药别嘌呤醇相比，小鼠血清尿酸水平在DHNB缩苯基氨基硫脲给药后更低。
如图7所示，与别嘌呤醇组相比，不同剂量的DHNB缩苯基氨基硫脲对小鼠血清尿酸的降低效果更好，且呈现出极显著水平。此外，不同剂量的DHNB 缩苯基氨基硫脲对小鼠血清尿酸水平的影响不同，DHNB缩苯基氨基硫脲中剂量和高剂量的效果更好，与低剂量间具有显著性差异，但中高剂量间药效相当，没有显著性差异。以上结果表明，DHNB缩苯基氨基硫脲具有较好降低小鼠血清尿酸水平的作用，且比阳性药别嘌呤醇的作用更好，综合评价以DHNB缩苯基氨基硫脲中剂量最佳。
3.2.3 DHNB缩苯基氨基硫脲对高尿酸模型小鼠肝脏XOD活力的抑制作用
采用磷钨酸法检测生理盐水组、高尿酸模型组、DHNB缩苯基氨基硫脲低剂量组、DHNB缩苯基氨基硫脲中剂量组、DHNB缩苯基氨基硫脲高剂量组和别嘌呤醇组小鼠肝脏XOD活力，如图8所示，模型组XOD的活力与生理盐水对照组相比增强，表明实验造模成功。造模后，DHNB缩苯基氨基硫脲和阳性药别嘌呤醇均能抑制小鼠肝脏XOD活力。此外，DHNB缩苯基氨基硫脲对XOD的抑制作用比别嘌呤醇稍强，但两者之间无显著性差异。以上结果表明，DHNB 缩苯基氨基硫脲对小鼠肝脏XOD活力具有较好的抑制作用。
4.DHNB缩苯基氨基硫脲对动物毒性研究
4.1小鼠急性中毒实验
选取健康昆明种小鼠24只(32±2g)，雌雄各半，分两组，DHNB缩苯基氨基硫脲组，别嘌醇组，每组12只，雌雄各半，按体重质量500mg/kg剂量灌胃(ig) 一次给药，给药后观察记录小鼠行为，死亡情况。结果，DHNB缩苯基氨基硫脲组给药一周内小鼠无毒性反应，无一死亡，状态良好；而别嘌醇组12只小鼠，死了6只，其中雌鼠4只，雄性小白鼠2只。初步毒性试验表明DHNB缩苯基氨基硫脲毒性很低，或者无毒。
上述实施例仅是本发明的较优实施方式，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修饰、修改及替代变化，均属于本发明技术方案的范围内。

Claims (6)

1.一种化学合成药物DHNB缩苯基氨基硫脲，其特征在于，结构如下所示：
Figure FDA0003844234540000011
所述的DHNB缩苯基氨基硫脲，是以结构式(Ⅰ)所示的3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛(DHNB)为原料，在溶剂甲醇中与结构式(Ⅱ)所示的4-苯基氨基硫脲进行缩合反应，合成结构式(Ⅲ)所示的DHNB缩苯基氨基硫脲，其中，结构式(Ⅰ)所示的3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛(DHNB)与结构式(Ⅱ)所示的4-苯基氨基硫脲的摩尔比为1.0～1.05:1；上述过程的反应式如下所示：
Figure FDA0003844234540000012
2.权利要求1所述的一种化学合成药物DHNB缩苯基氨基硫脲在制备用于预防、治疗痛风和高尿酸血症的药物、保健食品或饲料中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述DHNB缩苯基氨基硫脲作为药物活性成分配制成片剂、胶囊、粒剂、注射液、脂质体或缓释控释制剂。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，与别嘌呤醇、非布索坦或秋水仙碱联合使用。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，与金属离子螯合形成相应的金属配合物。
6.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述DHNB缩苯基氨基硫脲作为添加剂应用于保健食品或饲料中。
CN201811081638.7A 2018-09-17 2018-09-17 一种dhnb缩苯基氨基硫脲化合物及其制备方法和用途 Active CN109336800B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811081638.7A CN109336800B (zh) 2018-09-17 2018-09-17 一种dhnb缩苯基氨基硫脲化合物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811081638.7A CN109336800B (zh) 2018-09-17 2018-09-17 一种dhnb缩苯基氨基硫脲化合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109336800A CN109336800A (zh) 2019-02-15
CN109336800B true CN109336800B (zh) 2022-11-29

Family

ID=65305225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811081638.7A Active CN109336800B (zh) 2018-09-17 2018-09-17 一种dhnb缩苯基氨基硫脲化合物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109336800B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1582284A (zh) * 2001-11-07 2005-02-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 氨基嘧啶类和吡啶类化合物
WO2015131200A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-03 Baylor College Of Medicine Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8883857B2 (en) * 2012-12-07 2014-11-11 Baylor College Of Medicine Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1582284A (zh) * 2001-11-07 2005-02-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 氨基嘧啶类和吡啶类化合物
WO2015131200A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-03 Baylor College Of Medicine Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Investigation of the interaction between benzaldehyde thiosemicarbazone compounds and xanthine oxidase;Mengrong Li 等;《Journal of Molecular Structure》;20180202;第1159卷;第26页Table 1，第24页2.2. Synthesis of compounds和Fig 1 *
Mengrong Li 等.Investigation of the interaction between benzaldehyde thiosemicarbazone compounds and xanthine oxidase.《Journal of Molecular Structure》.2018,第1159卷第23-32页. *
Synthesis, crystal structures, and biological activities of 2-thiophene N(4)-methylthiosemicarbazone and its unusual hexanuclear silver(I) cluster;Ming-Xue Li 等;《Inorganic Chemistry Communications》;20100715;第13卷;第1269页Fig 1和第1271页References 25 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109336800A (zh) 2019-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111050764A (zh) β-羟基丁酸酯和丁二醇的S对映异构体及其使用方法
KR20140053342A (ko) 경구 전달 시스템을 통해 생리학적 및 치료학적 수준의 일산화질소를 생산하는 방법
Blough et al. Metformin-induced lactic acidosis with emphasis on the anion gap
US20220362249A1 (en) Methods for treating hyperphenylalaninemia
US20210338648A1 (en) Methods and compositions for reducing serum uric acid
CN110478373B (zh) 南极磷虾油在制备抗高尿酸血症或抗痛风的药物中的应用
WO2013086002A1 (en) Compositions, process of preparation of said compositions and method of treating cancer
CN109336800B (zh) 一种dhnb缩苯基氨基硫脲化合物及其制备方法和用途
TWI725317B (zh) 新穿心蓮內酯之組成物用於血糖調降之應用
CN109875988B (zh) 一种化合物dhnb缩氨基脲的合成及其在防治痛风与高尿酸血症的应用
CN110938025B (zh) 一种儿茶醛缩苯基氨基硫脲化合物在防治痛风和高尿酸血症中的应用
CN113599385B (zh) 阿夫唑嗪在制备治疗糖尿病及其并发症药物中的应用
CN112402410A (zh) 冬凌草甲素在制备治疗高尿酸血症和抗痛风药物中的应用
CN113304140A (zh) Caraphenol A在制备黄嘌呤氧化酶抑制药物中的应用
CN108379455B (zh) 一种降尿酸组合物
CN113304138B (zh) Vitisinol D在制备黄嘌呤氧化酶抑制药物中的应用
CN114376983B (zh) 一种适用于高尿酸人群的天然提取物复合颗粒剂
TWI721282B (zh) 新穿心蓮內酯之組成物用於改善腎功能之應用
TWI722294B (zh) 新穿心蓮內酯之組成物用於改善肝功能之應用
Holmes et al. Origin of urinary oxalate
EP4282866A1 (en) Use of pyrido[1,2-a]pyrimidone analogue
CN108785300A (zh) α-倒捻子素防治高尿酸血症和痛风的新用途
US4895843A (en) Use of 3-(4-bromo-2-fluorobenzyl)-4-oxo-3H-phthalazin-1-ylacetic acid as a hypouricaemic agent
JP6711539B2 (ja) 難消化性グルカンを含有する血糖上昇抑制剤およびその用途
CN117599111A (zh) 一种用于预防或治疗高尿酸血症的组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant