CN1568192A - KahalalideF制剂 - Google Patents

KahalalideF制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1568192A
CN1568192A CNA018182712A CN01818271A CN1568192A CN 1568192 A CN1568192 A CN 1568192A CN A018182712 A CNA018182712 A CN A018182712A CN 01818271 A CN01818271 A CN 01818271A CN 1568192 A CN1568192 A CN 1568192A
Authority
CN
China
Prior art keywords
kahalalide
reconstituted solutions
infusion
purposes
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA018182712A
Other languages
English (en)
Inventor
G·T·费尔克洛思
B·纽延
S·韦曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmamar SA
Original Assignee
Pharmamar SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmamar SA filed Critical Pharmamar SA
Publication of CN1568192A publication Critical patent/CN1568192A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

提供了kahalalide F的新的制剂和新的用途。

Description

KahalalideF制剂
本发明涉及Kahalalide F--一种从食草类海洋生物，软体动物红色海天牛(Elysia rufescens)中分离的肽。
本发明背景
kahalalide F是欧洲专利610078的主题。该专利披露了针对人类肺癌A-549和人类结肠癌HT-29的体外细胞培养物的活性。
例如，有关kahalide F的更多的信息可以参见以下文献：
kahalalide F的绝对立体化学。Goetz，Gilles；Yoshida，WesleyY.；Scheuer，Paul J.Dep.Chemistry，Univ.Hawaii，Honolulu，HI，USA.Tetrahedron(1999)，55(25)，7739-7746。
[Erratum to document cited in CA131：157974].Tetrahedron(1999)，55(40)，11957。
kahalalides：来自海洋软体动物红色海天牛及其藻类食物羽藻(Bryopsissp.)的生物活性肽。Hamann，Mark T.；Otto，CliftonS.；Scheuer，Paul J.；Dunbar，D.Chuck.化学系，University ofHawaii of Manoa，Honolulu，HI，USA.J.Org.Chem.(1996)，61(19)，6594-6600.
[Erratum to document cited in CA125：190997].J.Org.Chem.(1998)，63(14)，4856。
水生环境：抗疟疾药剂原型的来源。E1 Sayed，Khalid A.；Dunnbar，D.Charles；Goins，D.Keith；Cordova，Cindy R.；Perry，Tony L.；Wesson，Keena J.；Sanders，Sharon C.；Janus，ScottA.；Hamann，Mark T.天然产物开发中心，University Mississippi，Unversity，MS，USA，J.Na t.Toxins(1996)，5(2)，261-285.
作用于细胞溶酶体的抗肿瘤化合物kahalalide F。Garcia-Rocha，Mar；Bonay，Pedro；Avila，Jesus.28049-Madrid，Spain.Cancer Lett.(Shannon，Irel.)(1996)，99(1)，43-50。
kahalalide F：来自楯舌类软体动物红色海天牛和绿藻羽藻的生物活性缩肽(depsipeptide)。Hamann，Mark T.；Scheuer，Paul J.Dep.Chem.，Univ.Hawaii，Honolulu，HI，USA.J.Am.Chem.Soc.(1993)，115(13)，5825-6。
本发明概述
我们提供了kahalalide F的新的制剂和新的用途。
优选实施方案
非离子型表面活性剂和有机酸的组合，适合与填充剂一起使用，用于提供适合重构的冷冻干燥形式的kahalalide F。重构优选是用乳化增溶剂链烷醇和水的混合物进行的。
所述冷冻干燥的组合物优选主要包括填充剂，如至少90％或至少95％的填充剂。填充剂的例子是众所周知的，并且包括蔗糖和甘露糖醇。可以使用其他填充剂。
用于所述冷冻干燥组合物中的非离子型表面活性剂优选是脱水山梨糖醇酯，更优选聚乙烯脱水山梨糖醇酯，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇链烷酸酯，特别是聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯，例如，polysorbate80。所述非离子型表面活性剂通常占所述组合物的几个百分点，如占所述组合物的0-5％，例如占所述组合物的2-3％。
所述冷冻干燥组合物中的有机酸通常是脂族酸，优选羟基羧酸，更优选羟基多羧酸，特别是柠檬酸。所述有机酸通常占所述组合物的几个百分点，如占所述组合物的0-5％，例如占所述组合物的2-3％。
所述冷冻干燥组合物中kahalalide F的含量通常低于该混合物的1％，或者通常低于0.1％。合适的用量在50-200微克范围内，例如，每100毫克组合物大约100微克。
用于所述重构药剂的乳化增溶剂优选包括聚乙二醇酯，特别是脂肪酸的酯，更优选PEG油酸酯，如PEG-35油酸酯。所述乳化增溶剂宜占所述重构药剂的0-10％，通常为大约3-7％，例如大约5％。所述链烷醇通常是乙醇，并且以占重构药剂的0-10％为宜，通常为大约3-7％，例如大约5％。所述重构药剂的其余部分是水，并且提供了适合静脉内注射的重构溶液。
用0.9％的盐水制备的重构溶液的进一步的稀释液可能适合kahalalide F的输注。
在特别优选的实施方案中，所述冷冻干燥的组合物含有100微克kahalalide F；75-125毫克，特别是100毫克填充剂，1-3毫克，特别是大约2毫克酸；以及1-3毫克，特别是大约2毫克非离子型表面活性剂。
所述优选的重构药剂含有2-7％，例如大约5％乳化增溶剂，2-7％，例如大约5％醇；以及，其余部分是水。
本发明还提供了包括分别装有冷冻干燥的组合物和重构药剂的独立的容器的试剂盒。还提供了重构方法。
本发明还提供了治疗患有癌症的任何哺乳动物，特别是人类的方法，该方法包括给所述患病个体服用治疗有效量的、通过重构本发明的冷冻干燥组合物制备的药用组合物。本发明特别适用于治疗患有顽固性癌症的患者，这种癌症对其他治疗没有积极响应。特别是，在业已尝试过其他化疗方法并且不起作用的时候就可以采用本发明的组合物。
在一种实施方案中，制备所述重构溶液用于输注，并且以高达大约20或25微克/毫升，通常高达15微克/毫升的浓度用3个小时时间输注使用。合适的输注设备优选包括玻璃容器，而不是聚乙烯容器。输注管优选是硅氧烷的。
本发明的另一方面涉及kahalalide F的新的用途。特别是，我们预计可将其用于治疗***癌，特别是雄激素不依赖型***癌，乳腺癌，结肠癌，非小细胞肺癌，卵巢癌，并且用于治疗成神经细胞瘤。kahalalide F还可用于抗脱分化的和间叶细胞软骨肉瘤(chodrosarcomas)和骨肉瘤。由本发明所提供的新型重构的制剂可用于该新用途，尽管其他组合物是可能的。
药用组合物的例子包括具有合适组成的任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒等)或液体(溶液、悬浮液或乳液)，可以口服，局部使用或肠胃外使用，并且，它们可以含有纯的化合物或与任何载体或其他具有药理学活性的化合物组合。在通过肠胃外途径服用时，所述组合物必须是无菌的。
本发明的化合物或组合物可以用任何合适的方法施用，如静脉内输注，口服制剂，腹膜内和静脉内施用。我们优选使用长达24小时的输注时间，并且更优选使用2-12小时的输注时间，最优选使用2-6小时的输注时间。特别理想的是短时间输注，这样能够不必在医院里停留过夜进行治疗。不过，如果必要的话，输注时间可以为12-24小时或更长。能够以合适的时间间隔例如2-4周输注。在另一种用药方案中，每3周连续施用kahalalide F 5天，每次大约1小时。还可以设计出其他不同的用药方案。
含有本发明化合物的药用组合物可以通过脂质体或纳米球胶囊化输送，以缓释制剂形式或通过其他标准输送方法输送。
所述化合物的合适剂量可以根据具体制剂，使用模式，接受治疗的特定部位、宿主和肿瘤而改变。还应当考虑其他因素，如年龄、体重、性别、饮食、服用时间、***速度、宿主状态、药物组合、反应敏感性和疾病的严重程度。给药可以在最大耐受剂量内连续进行或定期进行。
本发明的化合物和组合物可以与其他药物一起使用，以提供联合治疗。其他药物可以作为所述同一组合物的组成部分，或者作为独立的组合物提供，用于在同一时间或不同时间服用。所述其他药物的类型没有特别限制，并且合适的候选药物包括：
a)具有抗有丝***作用的药物，特别是针对细胞骨架元素的药物，包括微管调节剂，如taxane药物(如紫杉醇、paclitaxel、taxotere、docetaxel)，podophylotoxins或yinca生物碱(长春新碱、长春碱)；
b)抗代谢药物，如5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷，吉西他滨(gemcitabine)，嘌呤类似物，如喷司他丁，氨甲蝶呤)；
c)烷基化剂，如氮芥(如环磷酰胺或异环磷酰胺)；
d)针对DNA的药物，如antracycline药物阿霉素(adriamycin)，多柔比星(doxorubicin)，pharmorubicin或表柔比星(epirubicin)；
e)针对拓扑异构酶的药物，如依托泊苷(etoposide)；
f)激素和激素激动剂或拮抗剂，如***，抗***(他莫昔芬和相关的化合物)和雄激素，氟他胺，亮丙瑞林，戈舍瑞林(goserelin)，环丙孕酮(cyprotrone)或奥曲肽(octreotide)；
g)针对肿瘤细胞中信息传导的药物，包括抗体衍生物，如herceptin；
h)烷基化药物，如铂类药物(顺铂、卡铂(carbonplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、paraplatin)或亚硝基脲；
i)能有效影响肿瘤转移的药物，如间质金属蛋白酶抑制剂；
j)基因治疗和反义药剂；
k)抗体治疗剂；
1)来自海洋的其他生物活性化合物，特别是didemnins，如aplidine，或ecteinascidins，如Et743。
本发明的实施例
在下面的实施例中将披露支持本发明的实验工作。
例1
kahalalide F，KF的冷冻干燥的肠胃外药用制剂的开发
本研究的目的是开发一种KF的稳定的肠胃外用制剂，用于早期临床研究。
方法。在实验设计方法中，根据polysorbate80(P80；0.1-0.5％w/v)和一水合柠檬酸(CA；5-15mM)浓度的变化研究KF的溶解度和稳定性。在+5℃和+30℃下，在黑暗中研究含有结晶(甘露糖醇)或非结晶(蔗糖)填充剂的KF冷冻干燥制品的稳定性。通过红外线(IR)光谱分析和示差扫描热值分析，鉴定冷冻干燥产品。在重构KP冷冻产品并进一步用输注流体稀释之后进行回收研究，以便选择最佳重构媒介物。
结果。发现P80和CA的组合是溶解KF所必需的。随着P80和CA浓度的提高，冷冻干燥产品的稳定性显著降低，以P80浓度为主要影响因子。选择0.1％w/vP80和5mM CA的组合作进一步的研究。与含有甘露糖醇的产品相比，含有蔗糖作为填充剂的冷冻干燥产品更稳定。测定基于蔗糖的产品的玻璃化转变温度为+46℃。通过IR分析证实了这种产品的非晶状态。由Cremophor EL乙醇和水组成的用于注射的溶液(5/5/90％v/v/v CEW)在重构之后将KF保持在溶液中，并且用0.9％氯化钠(生理盐水)进一步稀释到0.5微克/毫升)。
结论。提供了一种稳定的冷冻干燥制剂，它包括100微克kahalalide F，100毫克蔗糖，2.1毫克CA和2毫克P80，用由5/5/90％v/v/v CEW组成的媒介物重构，并且用生理盐水进一步稀释。
例2
kahalalide F在输注装置中的相容性和稳定性
kahalalide F是作为冷冻干燥的产品进行药物学配制的，每个剂量单位含有50-150微克活性物质。在静脉内注射使用之前，用由Cremophor EL、无水乙醇和水组成的溶液进行重构(CEW，5/5/90％v/v/v)用于注射，用0.9％w/v氯化钠溶液进一步稀释用于输注。本研究的目的是在开始临床实验之前，研究kahalalide F与不同输注***的相容性和稳定性。由于Cremophor EL在输注溶液中的存在，会出现邻苯二甲酸二乙基己酯(diethylhexlphthalate)从聚氯乙烯输注容器(PVC，Add-a-Flex)中浸出。在使用由低密度聚乙烯组成的输注容器(LD-PE，Miniflac)时，发现了由于与接触表面的吸附而导致的kahalalide F的损失。我们认为kahalalide F必须以0.5-14.7微克/毫升的浓度用3小时的输注时间施用，使用由玻璃容器和硅氧烷管组成的给药装置。用5/5/90％v/v/v CEW重构的用于输注的kahalalide F 150微克瓶装粉末在室温下(+20-25℃)，在环境光照条件下，在原始容器中至少能稳定存在24小时。在制备之后，保存在玻璃输注容器中的输注溶液在室温下(+20-25℃，遮光)或在冷藏条件下(+2-8℃，遮光)下至少能稳定保存5天。
例3
kahalalide F的体外安全性毒理学
我们业已评估了kahalalide F--来自夏威宜软体动物红色海天牛的化合物的潜在毒性，发现该化合物对***和neu-1(Hcr2过表达)乳腺肿瘤细胞具有有效的化学毒性作用。
在体外细胞毒性测定中，使用CellTiter96(MTS，Promega)，kahalalide F表现出对心肌(H9C2(2-1))或骨骼肌(L8)细胞具有很小的毒性(分别为LD50＝5mM，0.6mM)。相反，kahalalide F对肝脏(AML-12)具有细胞毒性，并且对肾脏(NRX-52E)细胞具有细胞毒性(分别为LD50＝0.17μM，1.6μM)，并且对骨髓干细胞具有中等毒性(FDC-P1，LD50＝14μM)。以上结果与体内毒性结果十分吻合。
我们业已发现，这种药物在我们的测定***中在高浓度下具有神经毒性，并且这一结果与超过最大耐受剂量(MTD)时动物所表现出的神经毒性结果十分吻合。使用荧光生活力染色(fluorescentviability stain)(乙锭均二聚体和calccin AM，分子探针)，同时结合免疫细胞化学，我们确定大约10μM的kahalalide F对中枢神经***(CNS)神经元(神经丝阳性)有毒性，不过，不损害脊索中的星状细胞(神经胶质纤维酸性蛋白阳性)以及感觉(物质P表达)和运动原(胆碱乙酰转移酶阳性)神经元。
我们认为，kahalalide F是有希望的用于治疗***癌的药物，因为在MTD水平或低于该水平下，其神经毒性较低。另外，初步结果表明，kahalalide F可以证明如果可以输送的话，是用于治疗成神经细胞瘤的理想药物，因为其具有CNS神经元选择性。
例4
kahalalide F的选择性抗肿瘤活性
kahalalide F是一种溶菌酶毒剂，它对激素不依赖型***癌，neu+(Her2过表达)乳腺肿瘤细胞和成神经细胞瘤具有体外选择性。进一步的MoA包括erbB2的抑制和EGF受体的阻断，以及TGF基因表达的抑制。用体内模型进行的临床前实验业已证实了300微克/kg BW的啮齿类MTD的激素非依赖型***肿瘤(PC-3和DU-145)的选择性和敏感性。体外抗增殖研究证实了某些***肿瘤之间的相等的IC50活性(0.27μM PC-3，0.25μM DU-145，0.73μM T-10，0.24μM DHM和0.19μM RB)，但是对激素敏感型LnCAP无活性。其他研究证实了选择性但是对neu+乳腺肿瘤细胞的稍弱一些的IC50活性(0.25μMSK-BR-3∶2μM BT-474)，以及对成神经细胞瘤细胞系的活性(1μMBE(2)C)。在体外接触研究中，证实了KF不是时间依赖型的。在大多数情况下，最少接触1小时就像接触48小时一样有效。另外，细胞毒性的即刻和长期影响具有相同的药效学，并且不会随着治疗的持续而加强。1期实验采用每周5天的用药方案，在评估KF之后马上开始，将它用作抗实体瘤的有效化疗剂。
例5
研究kahalalide F(PM92102)抗直接取自患者的人类肿瘤样品的作用。
在体外研究中，业已证实了KF导致细胞膨胀并最终死亡的活性(Garcia-Rocha等，Can Letters 99：43-50)。在本研究中，用KF处理新鲜的人类肿瘤样品，通过人类肿瘤克隆测定确定其活性。用14天时间，用KF处理104份患者肿瘤样品，连续使用0.01，0.1和1.0μM的浓度。在37℃下，在双层软琼脂克隆***中培养样品，并且在第14天取出，进行集落计数，比较在处理过的平板上形成的集落的数量，和未处理过的对照平板上形成的集落的数量，并且计算在每一种浓度下存活的集落百分数。正对照平板含有细胞毒剂原钒酸钠(200微克/毫升)，在所述样品中，大约30％可以用合适的负对照和正对照进行评估。在0.01，0.1和1.0μg/M的浓度下，所述样品分别出现了16％(5/31)，19％(6/31)，和81％(25/31)的体外反应(表现为50％存活率的抑制反应)。在浓度和对KF的反应之间存在正相关，在测试过的较高浓度下具有显著反应(81％)(1.0＞0.1＞0.01)。在乳腺(100％)，结肠(75％)，非小细胞肺(100％)和卵巢癌样品(91％)中出现了显著反应。KF是一种有希望的抗癌药物，多种肿瘤对它有反应。
例6
在患有晚期雄激素难治的(androgen refractory)***癌的患者中对kahalalide F进行1期和药物动力学研究
KF在包括乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌，特别是***癌在内的各种实体瘤模型中具有体外和体内抗肿瘤活性。根据其选择性，目前进一步将KF作为抗雄激素不依赖型***肿瘤的潜在抗癌药物开发。
目的：在本I期临床和药物动力学(PK)研究中，研究了毒性特征PK和KF的抗肿瘤活性。
方法：每3周连续5天每天用1小时给晚期或转移性雄激素难治的***癌患者静脉内输注施用KF。根据在小鼠上确定的MTD值，选择20微克/m2/天的起始剂量，该剂量相当于100微克/m2的总剂量。在第一阶段在血浆中测定KF的PK。通过LC-MS/MS进行KF的生物分析。在本研究期间还评估了每位患者的LDH，AF，特别是PSA含量，以便确定KF的活性。
结果和讨论：目前，对7位患者进行了登记。这些患者的平均年龄为66岁(在54-75岁之间)。每种剂量水平一个患者，20，40，60，80和160微克/m2/天。由于转氨酶升高，4位患者采用本剂量水平，320微克/m2/天。本研究的第一位患者重复使用该剂量水平。所出现的副作用是可以迅速恢复的中度头痛、疲劳、疼痛和局部水肿。迄今为止唯一的与药物相关的毒性是可迅速恢复的CTC三级ASAT，它出现在320微克/m2/天的水平上。在整个剂量范围内，PK揭示了剂量和AUC之间的线性相关。总的血浆清除速度为267毫升/分钟(±115)，并且在所述患者中静脉注射的KF的最终半衰期为0.46小时(±0.13)。在目前剂量水平上(35-50纳克/毫升)所达到的最大血浆浓度在clonogenic肿瘤测定中对***癌非常有效(从15纳克/毫升开始有活性)。对目前为止，该方案是有相当好的耐受性的。一位患者出现了与临床改善(痛苦缓解)相关的PSA水平的显著降低(大于50％)。另两位患者出现了PSA的少量降低，有一位患者在经过两轮之后仍然继续降低。目前还没有达到最大耐受剂量，而本研究也在继续。
例7
kahalalide F对脱分化的和间叶软骨肉瘤，CHSAs和骨肉瘤，OSAs，以及肝细胞和***癌细胞具有细胞毒性。它不能显著抑制CHSA和OSA细胞的生长，并且即使只短暂接触细胞10分钟时间也能诱导细胞毒性作用。

Claims (11)

1.一种kahalalide F制剂，包括kahalalide F，非离子型表面活性剂，有机酸和填充剂的冷冻干燥混合物。
2.一种试剂盒，包括权利要求1的制剂，以及指导用由乳化增溶剂，链烷醇和水的混合物的重构溶液进行稀释的说明书。
3.如权利要求2的试剂盒，还增加了所述重构溶液。
4.一种用权利要求1的制剂或权利要求2或3的试剂盒制备的重构溶液。
5.如权利要求4的重构溶液，它是由乳化增溶剂，链烷醇和水的混合物的重构溶液重构的。
6.一种稀释过的重构溶液，含有权利要求4或5的重构溶液，它是用0.9％的盐水稀释到适合kahalalide F输注的浓度。
7.将权利要求6的稀释过的重构溶液用于治疗癌症的用途。
8.将kahalalide F用于抗***癌、乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌，用于治疗成神经细胞瘤，或抗脱分化或间叶软骨肉瘤或骨肉瘤的用途。
9.如权利要求7或8的用途，其中，所述kahalalide F是通过输注使用的，每3周连续使用5天，每次输注1小时。
10.如权利要求7、8或9的用途，其中，所述kahalalide F是与另外的药物组合使用的。
11.如权利要求7-10中任意一项的用途，其中，所述kahalalideF被用于顽固型患者。
CNA018182712A 2000-10-31 2001-10-31 KahalalideF制剂 Pending CN1568192A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24447100P 2000-10-31 2000-10-31
US60/244,471 2000-10-31
US24622900P 2000-11-06 2000-11-06
US60/246,229 2000-11-06
US34844901P 2001-10-19 2001-10-19
US60/348,449 2001-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1568192A true CN1568192A (zh) 2005-01-19

Family

ID=27399760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA018182712A Pending CN1568192A (zh) 2000-10-31 2001-10-31 KahalalideF制剂

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7473681B2 (zh)
EP (1) EP1330258B1 (zh)
JP (2) JP2004512370A (zh)
KR (1) KR100834138B1 (zh)
CN (1) CN1568192A (zh)
AT (1) ATE314084T1 (zh)
AU (2) AU2002210749B2 (zh)
BR (1) BR0114912A (zh)
CA (1) CA2425627A1 (zh)
CY (1) CY1105009T1 (zh)
CZ (1) CZ20031211A3 (zh)
DE (1) DE60116359T2 (zh)
DK (1) DK1330258T3 (zh)
ES (1) ES2256305T3 (zh)
HK (1) HK1054192B (zh)
HU (1) HUP0600031A3 (zh)
IL (2) IL155297A0 (zh)
MX (1) MXPA03003704A (zh)
NO (1) NO331082B1 (zh)
NZ (1) NZ525243A (zh)
SK (1) SK286421B6 (zh)
WO (1) WO2002036145A2 (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
CA2462639A1 (en) * 2001-10-19 2003-04-24 Pharma Mar, S.A. Kahalalide compounds for use in cancer therapy
US20050054555A1 (en) * 2001-10-19 2005-03-10 Jose Jimeno Kahalalide compounds for use in cancer therapy
PT1572726E (pt) * 2002-10-18 2011-02-14 Pharma Mar Sau Composto kahalalide f 4-metil-hexanóico
EP1572726B1 (en) * 2002-10-18 2010-12-08 Pharma Mar, S.A.U. 4-methylhexanoic kahalalide f compound
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
US7507708B2 (en) 2003-02-26 2009-03-24 Pharma Mar, S.A.U. Antitumoral compounds
DE10329847A1 (de) * 2003-07-02 2005-01-20 Toximed Gmbh Pharmazeutischer Wirkstoff gegen Prostatakarzinome
GB0321066D0 (en) 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
GB0408958D0 (en) * 2004-04-22 2004-05-26 Pharma Mar Sa Convergent synthesis for kahalalide compounds
RS50822B (sr) * 2004-10-26 2010-08-31 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Pegilovani lipozomalni doksorubicin u kombinaciji sa ekteinescidinom 743
RU2382647C2 (ru) * 2004-10-29 2010-02-27 Фарма Мар С.А., Сосьедад Униперсональ Композиции, содержащие эктинэсайдин и дисахарид
GB0522082D0 (en) * 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
MX2010004259A (es) * 2007-10-19 2010-08-31 Pharma Mar Sa Tratamientos antitumorales mejorados.
US20100323021A1 (en) * 2008-01-30 2010-12-23 Pharma Mar, S.A. Antitumoral treatments
WO2009109649A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
WO2009135939A2 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Pharma Mar, S.A. Depsipeptide for use in cancer therapy
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5037644A (en) * 1986-10-27 1991-08-06 Cetus Corporation Pharmaceutical compositions of recombinant interleukin-2 and formulation processes
JP2799483B2 (ja) 1988-03-09 1998-09-17 大塚製薬株式会社 インターロイキン−１β組成物の安定化方法
GB8819607D0 (en) * 1988-08-17 1988-09-21 Wellcome Found Novel combination
IE64738B1 (en) 1990-03-20 1995-09-06 Akzo Nv Stabilized gonadotropin containing preparations
JP2971680B2 (ja) 1991-10-02 1999-11-08 山之内製薬株式会社 組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物
JPH0597703A (ja) 1991-10-04 1993-04-20 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 改変型組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物
US5550124A (en) 1991-12-10 1996-08-27 University Of Southern California Use of peripheral-type benzodiazpine sites for treatment of CNS trauma or disease
US5849704A (en) * 1991-12-20 1998-12-15 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
GB9302046D0 (en) * 1993-02-03 1993-03-24 Pharma Mar Sa Antiumoral compound-v
US6274551B1 (en) * 1994-02-03 2001-08-14 Pharmamar, S.A. Cytotoxic and antiviral compound
JP3927248B2 (ja) * 1995-07-11 2007-06-06 第一製薬株式会社 Ｈｇｆ凍結乾燥製剤
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
JPH1014581A (ja) 1996-07-08 1998-01-20 Morinaga Milk Ind Co Ltd ウサギ型マクロファージ・コロニー刺激因子及びこれをコードするｄｎａ断片
JP4025394B2 (ja) * 1996-09-06 2007-12-19 財団法人化学及血清療法研究所 組織プラスミノーゲン活性化因子医薬組成物
DK0827751T3 (da) 1996-09-06 2003-03-31 Chemo Sero Therapeut Res Inst Medicinsk præparat indeholdende vævsplasminogenaktivator og nicotinamid
GB9803448D0 (en) * 1998-02-18 1998-04-15 Pharma Mar Sa Pharmaceutical formulation
GB9807639D0 (en) 1998-04-14 1998-06-10 Kennedy Rheumatology Inst Anti-inflammatory agents
IL142120A0 (en) 1998-09-23 2002-03-10 Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection
GB0002952D0 (en) 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
US20050054555A1 (en) 2001-10-19 2005-03-10 Jose Jimeno Kahalalide compounds for use in cancer therapy

Also Published As

Publication number Publication date
IL155297A (en) 2010-05-31
DE60116359T2 (de) 2006-09-28
HUP0600031A3 (en) 2012-02-28
NO20031860D0 (no) 2003-04-25
SK5022003A3 (en) 2003-12-02
CA2425627A1 (en) 2002-05-10
JP2010047601A (ja) 2010-03-04
AU2002210749B2 (en) 2006-12-21
NZ525243A (en) 2005-01-28
AU1074902A (en) 2002-05-15
HUP0600031A2 (en) 2006-05-29
IL155297A0 (en) 2003-11-23
CZ20031211A3 (cs) 2003-09-17
WO2002036145A8 (en) 2003-10-23
EP1330258A2 (en) 2003-07-30
KR20030044005A (ko) 2003-06-02
US7473681B2 (en) 2009-01-06
ES2256305T3 (es) 2006-07-16
MXPA03003704A (es) 2004-05-04
PL360848A1 (en) 2004-09-20
JP2004512370A (ja) 2004-04-22
EP1330258B1 (en) 2005-12-28
WO2002036145A2 (en) 2002-05-10
SK286421B6 (sk) 2008-09-05
DK1330258T3 (da) 2006-05-22
WO2002036145A3 (en) 2002-10-17
ATE314084T1 (de) 2006-01-15
CY1105009T1 (el) 2010-03-03
NO331082B1 (no) 2011-10-03
BR0114912A (pt) 2003-10-14
NO20031860L (no) 2003-06-30
KR100834138B1 (ko) 2008-06-02
DE60116359D1 (de) 2006-02-02
HK1054192B (zh) 2006-09-08
US20040067895A1 (en) 2004-04-08
HK1054192A1 (en) 2003-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1568192A (zh) KahalalideF制剂
US20220105208A1 (en) Fibroblast activation protein (fap)-targeted imaging and therapy
JP5458188B2 (ja) 抗ｃｄ４０抗体の高濃度製剤
US20080076703A1 (en) Compositions and methods for the enhanced uptake of therapeutic agents through the bladder epithelium
JP2004512370A5 (zh)
US20210290767A1 (en) Luteinizing hormone-releasing hormone receptor (lhrh-r) conjugates and uses thereof
CN105163749A (zh) 治疗骨髓性白血病的方法
AU2002210749A1 (en) Kahalalide F formulation
US11795217B2 (en) Interleukin-1 inhibition for combination treatment of pancreatic cancer cachexia
JP5642892B2 (ja) 多形膠芽腫の治療のためのマシテンタンを含有する組み合わせ剤
WO2017210693A1 (en) Protein polymer fusions for subcutaneous delivery of small molecules
JP2018515587A (ja) 医薬組成物およびその使用
CN1479622A (zh) 联合使用阿普里汀和肌肉保护剂来治疗癌症
CN104888230A (zh) 天然来源和/或自组装技术得到的生物膜、具有生物膜性的闭合结构或细胞区室作为医药载体的应用
RU2292216C2 (ru) Кахалалид f
CN106511997A (zh) 一种稳定的蛋白制剂
US20210147499A1 (en) Conjugates for delivering an anti-cancer agent to nerve cells, methods of use and methods of making thereof
PL203676B1 (pl) Liofilizowany preparat kahalalidu F, zestaw, odtworzony roztwór i zastosowanie
WO2008075379A1 (en) Novel formulation for enhanced delivery of diagnostic agents to tumor tissues
CN114096279A (zh) Sstr靶向缀合物及其制剂
WO2018049997A1 (zh) 一种培美曲塞二钠药物组合物及其制备方法
JP2017178960A (ja) 腎毒性を低減してがんを処置するための改良法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication