SK286421B6 - Prostriedok kahalalid F, súprava, rekonštituovanýa zriedený roztok s obsahom tohto prostriedku a použitie - Google Patents

Prostriedok kahalalid F, súprava, rekonštituovanýa zriedený roztok s obsahom tohto prostriedku a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286421B6
SK286421B6 SK502-2003A SK5022003A SK286421B6 SK 286421 B6 SK286421 B6 SK 286421B6 SK 5022003 A SK5022003 A SK 5022003A SK 286421 B6 SK286421 B6 SK 286421B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
kahalalide
formulation
cancer
reconstituted solution
infusion
Prior art date
Application number
SK502-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK5022003A3 (en
Inventor
Glynn Thomas Faircloth
Bastian Nuyen
Steve Weitman
Original Assignee
Pharma Mar, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharma Mar, S. A. filed Critical Pharma Mar, S. A.
Publication of SK5022003A3 publication Critical patent/SK5022003A3/sk
Publication of SK286421B6 publication Critical patent/SK286421B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)

Abstract

Je opísaný prostriedok kahalalidu F, ktorý obsahuje lyofilizovanú zmes kahalalidu F, neiónovú povrchovo aktívnu látku, organickú kyselinu a plnidlo. Je opísaná aj súprava, rekonštituovaný roztok a zriedený rekonštituovaný roztok s obsahom tohto prostriedku, použitie prostriedku, súpravy a roztokov na výrobu liečiva na liečenie rakoviny.

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka kahalalidu F, čo je peptid izolovaný z bylinožravého druhu morského mäkkýša Elysia rufescens.
Doterajší stav techniky
Kahalalid F je predmetom európskej patentovej prihlášky č. 610 078. V tejto prihláške je uvedená aktivita in vitro proti bunkovej kultúre ľudského pľúcneho karcinómu A-549 a ľudského karcinómu hrubého čreva HT-29.
Viacej informácií týkajúcich sa kahalalidu F je možné nájsť napríklad v: The absolute stereochemistry of kahalalid F, Goetz, Gilles; Yoshida, Westley Y.; Scheur, Paul J. Dep. Chemistry, Univ. Hawaii, Honolulu, Hl, USA. Tetrahedron (1 999), 55 (25), 7 739 - 7 746.
[Erratum to document cited in CA131:157 974]. Tetrahedron (1999), 55(40), 11 957.
Kahalalides: bioactive peptides from a marine mollusk Elysia refuscens and its algal diét Bryopsis sp. Hamann, Mark T.; Otto, Clifton S.; Scheaer, Paul J.; Dunbar, D. Chuck Department of Chemistry, University of Hawaii of Manoa, Honolulu, Hl, USA. J. Org. Chem. (1996), 61 (19), 6 594-6 600.
[Erratum to document cited in CA125:190 997]. J. Org. Chem (1998), 63 (14), 4 856.
The marine environment: A resource for prototype antimalarial agents. El Sayed, Khalid A.; D. Charles; Goins, D. Keith; Gordova, Cindy R.; Peny, Tony L.; Wesson, Keena J.; Sanders C.; Janus, Scot A.; Hamann, Mark T. Center the Development Natural Products, University Mississippi, University, MS, USA. J. Nat. Toxins (1996), 5(2), 261-285.
The antitumoral compound Kahalalide F acts on celí lysosomes. Garcia-Rocha, Mar; Bonay, Pedor; Avila, Jesus. 28 049-Madrid, Spain. Cancer Lett. (Shannon, Irel.) (1996), 99(1), 43-50.
Kahalalide F: a bioactive depsipeptide from the sacoglossan mollusk Elysia Refuscens and the green alga Bryopsis sp. Hamann, Mark. T; Scheuer, Paul J. Dep. Chem., Univ. Hawaii, Honolulu, Hl, USA. J. Am. Chem. Soc. (1993). 115(13), 5 825-6.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka prostriedku kahalalidu F, ktorý obsahuje lyofilizovanú zmes kahalalidu F, neiónovú povrchovo aktívnu látku, organickú kyselinu a plnidlo.
Kombinácia neiónových povrchovo aktívnych látok a organických kyselín je vhodná na použitie s plnidlom s cieľom získať lyofilizovanú formu kahalalidu F vhodnú na rekonštrukciu (prevedenie späť do kvapalnej formy). Rekonštrukcia sa najlepšie vykonáva zmiešaním emulgačného rozpúšťadla, alkoholu a vody.
Lyofilizovaná zmes má prednostne obsahovať hlavne plnidlo, asi tak aspoň 90 % alebo aspoň 95 % plnidla. Príklady takých plnidiel sú dobré známe a zahrnujú sacharózu a manitol. Môžu byť použité tiež iné plnidlá.
Neiónovú povrchovo aktívnu látku v lyofilizovanej zmesi je sorbitanester, lepšie polyetylensorbitanester, ako je polyetylensorbitanalkanoát, obzvlášť potom polyoxyetylensorbitanmonooleat, napríklad polysorbát 80. Neiónové povrchovo aktívne látky tvoria len malé percento zmesi, asi tak do 5 % zmesi, napríklad 2 až 3 % zmesi.
Organická kyselina v lyofilizovanej zmesi je typická alifatická kyselina, najlepšie hydroxykarboxylová, najvýznamnejšia je kyselina citrónová. Organická kyselina tvorí iba malé % zmesi, asi tak do 5 % zmesi, napríklad 2 až 3 % zmesi.
Typické množstvo kahalalidu F v lyofilizovanej zmesi je menej než 1 % alebo častejšie menej než 0,1 % zmesi. Vhodné množstvo je v rozsahu 50 až 200 μg, najlepšie okolo 100 μg na 100 mg zmesi.
Je vhodné, ak obsahuje emulgačné rozpúšťadlo na rekonštitučné činidlo ester polyetylenglykolu, obzvlášť ester mastnej kyseliny, lepšie PEG oleát, ako je PEG-35 oleát. Vhodné množstvo emulgačného rozpúšťadla je 0 až 10 % rekonštitučného činidla, typicky okolo 3 až 7 %, najlepšie 5 %. Alkoholom je obvykle etanol a vhodné množstvo je 0 až 10 % rekonštitučného činidla, typicky okolo 3 až 7 %, najlepšie 5 %. Zvyšok rekonštitučného činidla je voda a vytvára rekonštituovaný roztok vhodný na intravenózne injekcie.
Ďalšie zriedenie rekonštituovaného roztoku 0,9 %-ným roztokom chloridu sodného (fyziologický roztok) môže byť vhodné na infúziu kahalalidu F.
V zvláštne preferovanom vyhotovení lyofilizovaná zmes obsahuje 100 μg kahalalidu F; 75 až 125 mg, najlepšie 100 mg plnidla; 1 až 3 mg, najlepšie okolo 2 mg kyseliny a 1 až 3 mg, najlepšie okolo 2 mg neiónovej povrchovo aktívnej látky.
Vhodné rekonštitučné činidlo potom obsahuje 2 až 7 % najlepšie okolo 5 % emulgačného rozpúšťadla; 2 až 7 %, najlepšie 5 % alkoholu a zvyšok je voda.
Vynález navyše poskytuje súpravu, ktorá obsahuje prostriedok podľa nároku 1, spolu s rekonštitučným roztokom zmesi emulgačného rozpúšťadla, alkoholu a vody.
Ďalej tento vynález opisuje použitie prostriedku podľa vynálezu, súpravy, rekonštituovaného roztoku alebo zriedeného rekonštituovaného roztoku 5 na výrobu liečiva na liečenie rakoviny cicavcov, obzvlášť človeka, postihnutých karcinómom. Tento vynález môže byť použitý hlavne na použitie na výrobu liečiva na liečenie pacientov so vzdorujúcimi nádormi, ktoré úspešne nereagujú na iné spôsoby liečenia. Prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť použité hlavne tam, kde bola skúšaná iná chemoterapia, ale bez výsledku.
V jednom vyhotovení je pripravený roztok na infúziu a podávaný v 3 hodinových intervaloch s koncentráciou do asi 20 alebo 25 pg / ml, najlepšie do 15 pg / ml.
λ/hodné zariadenie na infúziu by malo obsahovať sklenenú nádobku, radšej ako polyetylénovú. Najvhodnejším materiálom na hadičky je potom silikón.
Ďalším aspektom tohto vynálezu sú nové použitia kahalalidu F. Obzvlášť významné je jeho použitie proti nádoru prostaty, a to hlavne pri nádoroch prostaty nezávislých od androgénov, nádorov prsníka, nádoru hrubého čreva, niektorých pľúcnych nádorov (karcinómov pľúc nie malých buniek), nádorov vaječníkov a od liečby neuroblastómu. Kahalalid F je tiež účinný proti nediferencovaným a mezenchymálnym chondrosarkónom a osteosarkónom. Nové rekonštituované prostriedky, ktoré poskytuje tento vynález, môžu byť využité na nové použitia, hoci je možné použiť aj iné zlúčeniny.
Príklad farmaceutických prostriedkov zahrnujú akékoľvek pevné (tablety, pilulky, kapsuly, granuly atď.) alebo kvapalné (roztoky, suspenzie alebo emulzie) vo vhodnej zmesi alebo orálne, lokálne alebo na podávanie parenterálne (mimo zažívací trakt, napr. intravenózne) a môžu obsahovať buď čistú zlúčeninu, alebo v kombinácii s akýmkoľvek nosičom alebo inými farmaceutický účinnými zlúčeninami. Pokiaľ majú byť tieto prostriedky podávané parenterálne, je nevyhnutné ich sterilizovať.
Podávanie zlúčením alebo prostriedkov podľa tohto vynálezu je možné akýmkoľvek vhodným spôsobom, ako sú intravenózne infúzie, orálne prípravky, intraperitoneálne (do dutiny brušnej) a intravenózne podávanie. Je vhodné, aby čas priebehu infúzie bol do 24 hodín, lepšie 2 až 12 hodín, najlepšie 2 až 6 hodín. Obzvlášť žiaduce sú krátke časy infúzie, ktoré umožňujú vykonať liečbu bez nočnej hospitalizácie. Infúzia môže prebiehať 12 až 24 hodín dokonca i dlhšie, ak je potrebné. Infúzia môže byť vykonávaná vo vhodných intervaloch, a to 2 až 4 týždne. Podľa iného dávkovacieho protokolu môže byť kahalalid F podávaný napríklad počas 1 hodiny vždy 5 po sebe nasledujúce dni každé 3 týždne. Pre zmenu môžu byť navrhnuté iné dávkovacie protokoly.
Farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť dodávané pomocou Iipozómovej alebo nanosférovej enkapsulácie v trvalo uvoľňovaných prostriedkoch alebo inými štandardnými spôsobmi podávania.
Správne dávkovanie zlúčenín sa bude meniť podľa jednotlivých prostriedkov, techniky použitia a podľa konkrétneho umiestnenia, hostiteľa a tumoru, ktorý je liečený. Do úvahy by sa mali vziať i ďalšie faktory, ako je vek, telesná hmotnosť, pohlavie, strava, čas podávania, rýchlosť vylučovania, stav hostiteľa, kombinácia liečiv, reakčná citlivosť a vážnosť choroby. Podávanie môže byť vykonávané kontinuálne alebo periodicky s rešpektovaním maximálnej tolerovanej dávky.
Zlúčeniny a zmesi podľa tohto vynálezu môžu byť použité s inými liekmi za účelom kombinačnej liečby. Tieto ďalšie lieky' môžu byť súčasťou rovnakej zmesi alebo môžu byť dodávané v podobe samostatného prostriedku na podávanie v rovnakom čase alebo v odlišnom čase. Totožnosť iných liekov nie je špeciálne limitovaná a vhodných kandidátov zahrnujú:
a) lieky s antimitotickým účinkom, obzvlášť tie, ktoré sú cielené na cytoskeletáme elementy zahrnujúce mikrotubulárne modulátory, tak ako taxanové lieky (ako sú taxol, pactilaxel, taxoter, docetaxel), podofilotoxiny alebo alkaloidy z inka (vinea alcaloids: vincritine, vinblastine);
b) antimetabolity liekov, ako sú 5-fluorouracil, cytarabin, gemcitabin, analógy purínu, ako je pentistatin a metotrexat);
c) alkylačné činidlá, ako sú dusíkaté yperity - „nitrogen mustards“ (ako sú cyklofosfamid alebo isosfamid);
d) lieky, ktoré sú cielené na DNA, ako sú antracyklinová liečba adriamycin, doxorubicin, farmorubicin alebo epirubicin;
e) lieky, ktoré sú cielené na topoisomerasy, ako je etoposid;
f) hormóny a agonisty hormónov alebo antaginisy, ako sú estragóny, antiestrogény (tamoxifen a podobné zlúčeniny) a androgény, flutamid, leuprorelin goserelin, cyprotron alebo octreotid;
g) cielené na signálnu transdukciu v tumorových bunkách zahrnujúci deriváty protilátok, ako je herceptin;
h) alkylačné lieky, ako sú platinové liečivá (cis-platina, karboplatina, oxaliplatina, paraplatina) alebo nitrosomočoviny;
i) lieky potenciálne pôsobiace na metastázy tumorov, ako sú inhibitory matrice metaloproteinas;
j) génová liečba a činidlá ovplyvňujúce vnímanie;
k) liečba protilátkami;
l) iné bioaktívne zlúčeniny morského pôvodu, obzvlášť didemnuny, ako sú aplidin alebo ecteinascidiny, ako je Et 743.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Experimentálna práca, ktorá je príkladom tohto vynálezu, je opísaná v nasledujúcich príkladoch.
Príklad 1
Vývoj lyofilizovaného parenterálneho farmaceutického prostriedku kahalalidu F, KF
Dôvodom tejto štúdie bolo vyvinúť stabilný parenterálny prostriedok KF, s cieľom použiť v skorých klinických štúdiách.
Spôsoby:
Rozpustnosť a stabilita KF boli študované ako funkcie polysorbátu 80 (P80; 0,1 až 0,5 % hmotnostných) monohydrátu kyseliny citrónovej (t. j. CA; 5 až 15 mM) s použitím koncentrácií navrhnutých experimentálne navrhnutého postupu. Bola študovaná stabilita lyofilizovaných produktov KF obsahujúcich kryštalické (manítol) alebo amorfného (sacharóza) plnidla pri +5 °C a +30 “C v tme. Lyofilizované produkty boli ohodnotené pomocou infračervenej (IR) spektroskopie a diferenčnej skenovacej kalorimetrie. Boli vykonané štúdie vyťaženosti po rekonštitúcii KP lyofilizovaného produktu a bolo vykonané ďalšie zriedenie do formy kvapaliny na infúziu s cieľom výberu optimálneho rekonštitučného riedidla.
Výsledky:
Bolo zistené, že kombinácia P80 a CA je nutná na rozpustenie KF. Lyofilizované produkty boli podstatne menej stabilné so zvýšenými koncentráciami P80 a CA, pričom koncentrácia P80 bola hlavným činidlom. Na ďalší výskum bola vybraná kombinácia 0,1 % (hmotnostných) P80 a 5 nM CA. Lyofilizované produkty obsahujúce ako plnidlo sacharózu boli stabilnejšie v porovnaní s produktmi obsahujúcimi manitol. Teplota sklovatenia produktu na báze sacharózy bola stanovená +45 °C. Amorfný stav produktu bol potvrdený IR analýzou. Roztokom zloženým z Cremophor EL, etanolu a vody na injekčné použitie (5/5/90 % v/v/v CEW) bol uchovaný KF v roztoku po rekonštitúcii a ďalším zriedením pomocou 0,9 % NaCl (normálny fyziologický roztok až na koncetráciu 0,5 pg/ml).
Záver:
Stabilný lyofilizovaný prostriedok predstavuje obsah 100 pg kahalalidu F, 100 mg sacharózy, 2,1 mg CA a 2,0 mg P80 po rekonštitúcii riedidlom nasledujúceho zloženia: 5/5/90% v/v/v CEW a na ďalšie zriedenie normálnym fyziologickým roztokom.
Príklad 2
Kompatibilita a stabilita kahalalidu F v zariadeniach na infúziu
Kahalalid F je farmaceutický definovaný ako lyofilizované produkty obsahujúce 50 až 150 pg aktívnej substancie na jednotku dávky. Pred intravenóznym podávaním je rekonštruovaný roztokom obsahujúcim Cremophor EL, absolútny etanol a vodu na injekčné použitie (CEW, 5/5/90% v/v/v) s ďalším riedením v 0,9 % (hmotnostných) chloridu sodného pre infúzie. Cieľom tejto štúdie bolo skúmať kompatibilitu a stabilitu kahalalidu F s rôznymi infúznymi systémami pred začatím klinických skúšok. V závislosti od prítomnosti Cremophor EL v infúznom roztoku, bolo objavené uvoľňovanie dietylhexylftalátu z polyvinylchloridových fliaš na infuziu (PVC, Add-a-Flex®). Úbytok kahalalidu F ako následok sorpcie ku kontaktným povrchom sa prejavila v infúznej fľaši zloženej z polyetylénu s nízkou hustotou (LD-PE, Miniflac®). Došli sme k záveru, že kahalalid F je nutné podávať v 3 hodinových infúziách s koncentráciou 0,5 pg/ml až 14,7 pg/ml s použitím sklenených fliaš a silikónových hadičiek. Ampulka kahalalidu F s 150 pg KF prášku na infúzie rekonštituovaná s 5/5/90% v/v/v CEW je stabilná v pôvodnom obale počas aspoň 24 hodín pri teplote miestnosti (+20 až 25 °C) a svetelných podmienok okolia. Infúzne roztoky uchovávané v sklenených infúznych fľašiach buď pri teplote miestnosti (+20 až 25 °C, v tme), alebo v chladničke (+2 až 8 °C, v tme) sú stabilné počas aspoň 5 dní po príprave.
Príklad 3
In vitro bezpečnosť toxikológie kahalalidu F
Hodnotili sme možnosť Kahalalidu F, zlúčeniny získanej z havajského mäkkýša, Ellysia rubefescens vykazujúcej potenciálny chcmotoxický účinok proti bunkám tumoru prostaty a tumoru pŕs typu neu~l (Hcr2 ovcrcxpressing).
S použitím metódy stanovenia toxicity in vitro CellTiter96 (MTS, Promega) prejavuje kahalalid F malú toxicitu proti srdcovým (H9 c2(2-i)) alebo kostrovým svalovým (Ľ8) bunkám (LD5íl=5pM, respektíve 0,6μΜ). Naproti tomu je kahalalid cytotoxický proti pečeňovým (AML- 12) a obličkovým (NRX - 52E) bunkám (LD5o=O,17 μΜ, respektíve Ι,όμΜ) a vykazuje strednú toxicitu proti myelogénnym kmeňovým bunkám (FDC-P1, LD50=14pM). Tieto údaje sú v tesnej zhode s údajmi toxicity in vivo.
Zistili sme tiež, že tento liek je vo vysokých koncentráciách nášho systému stanovenia neurotoxický, čo je v súlade s údajmi pokusov na zvieratách vykazujúcich neurotoxicitu nad maximálnu tolerovanú dávku (MTD - maximum tolerated dose). S použitím fluorescenčného farbiva pre živé tkanivá (etidium komodimer a calccin AM, Molecular Probes) spojeného s imunochémiou sme určili, že ~10μΜ kahalalidu je toxickým proti neurónom centrálneho nervového systému (CNS)(neurofilament pozitívny), ale šetrí astrocyty (gliálny fibriálny kyslý proteín pozitívny) rovnako ako senzorické (exprese substancie P) motorické (cholinacetyltransferasa pozitívna) neuróny v mieche.
Usudzujeme, že kahalalid F je nádejným liekom na liečenie rakoviny prostaty, pretože jeho neurotoxicita pri hladinách MTD alebo pod hladinami MTD je relatívne mierna. Ďalej predbežné výsledky ukazujú, že kahalalid F môže byť skúšaný ako ideálny liek na liečbu neuroblastomu, pokiaľ by bol doručiteľný, vzhľadom na svoju CNS neuronálnu selektivitu.
Príklad 4 Selektívna antitumorová aktivita kahalalidu F
Kahalalid F je lysozomálny jed so selektívnou in vitro na tumory prostaty nezávislé od hormonálnej aktivity, neu+ (Hen overexpressing) bunky tumoru prsa a neuroblastomu. Rozsiahla MoA zahrnuje inhibíciu erbB2 a blokovanie EGF receptoru rovnako ako inhibíciu TGF génovej expresie. Predklinické modely in vivo potvrdili selektivitu na hormonálne nezávislé tumory prostaty (PC- 3 a DU-i4s;) s MTD (maximálna tolerovaná dávka) u hlodavcov 300pg/kg telesnej hmotnosti. Antiproliferativny (proti množeniu tumora) štúdia in vitro ukazujú zhody hmotnosti aktivít IC50 medzi určitými tumormi prostaty (0,27μΜ PC-3, 0,25μΜ DU-us, 0,73μΜ T-io, 0,24 μΜ DHM a 0,19μΜ RB), ale trochu slabšie aktivity IC50 proti neu+ bunkám tumoru prsu (2, μΜ SK-BR-3: 2μΜ BT-474) a proti bunkovej línii neuroblastomu (1 μΜ BE<2)c). Expozičné štúdie in vitro ukazujú, že pôsobenie KF nie je závislé od presného časového rozpisu. Minimálna expozícia 1 hodiny je v mnohých prípadoch rovnako účinná ako 48 hodinová. Navyše, okamžitý i oneskorený účinok cytotoxicity má rovnakú farmakodynamiku a nezvýši sa dĺžka liečby. Čoskoro bude vyhodnotená fáza 1 skúšok KF ako pôsobivého chemoterapeutického prostriedku proti závažným tumorom, ktorá zahrnuje päť denných časov a týždenný časový rozvrh.
Príklad 5
Výskum účinkov kahalalidu F (PM92102) na vzorky ľudských tumorov získaných odberom priamo od pacientov.
Štúdie in vitro vykazujú aktivitu KF spôsobujúceho bujnenie nádorových buniek a nakoniec ich smrť (Garcia-Rocha, et. a., Can. Letters 99:43-50). V tejto štúdii boli čerstvé vzorky ľudských tumorov ošetrené KF s cieľom určiť aktivitu použitím Human Tumor Cloning Asay (stanovenie ľudských tumorov klonovaním). Tisícpäťsto vzoriek ľudských tumorov bolo ošetrených KF za nepretržitej 14 dennej expozície pri koncentráciách 0,01; 0,1 a 1,0 μΜ. Vzorky boli inkubované v mäkkom agarovom klonovacom systéme s dvomi vrstvami pri 37 °C boli odobrané 14. deň na účely počítania kolónií. Kolónie vzniknuté na ošetrených doštičkách boli porovnané s počtom kolónií vytvorených na neošetrených kontrolných doštičkách a bolo vypočítané percento prežitých kolónií pri každej koncentrácii. Pozitívne kontrolné doštičky obsahovali bunkový jed vanadičnan ortosodný (orthosodium vanadate) (200pg/ml). Medzi týmito vzorkami boli možné približne 30 % hodnotiť s príslušnými negatívnymi a pozitívnymi kontrolami. Boli sledované reakcie in vitro (inhibičný účinok bol udávaný pri 50 % prežitia) v 16 % (5/31), 19 % (6/31) a 81 % (25/31) vzoriek pri 0,01; 0,1 a 1,0 pg/M. Bol nájdený pozitívny vzťah medzi koncentráciou a reakciou na KF, s významnou odozvou (81 %) pri vyššej skúsenej koncentrácii (1,0>0,l>0,01). Význačné reakcie boli zrejmé pri vzorkách karcinómu prsu (100 %), hrubého čreva (75 %), buniek pľúc (100 %) a vaječníkov (91 %). KF je nádejným protirakovinovým prostriedkom, na ktoré má reakciu široké spektrum tumorov.
Príklad 6
Fáza I a farmakokinetická štúdia kahlalalidu F u pacientov s pokročilým androgénnej liečbe vzdorujúcemu karcinómu prostaty
KF vykazuje aktivitu proti tumorom tak in vitro, ako i in vivo v rôznych modeloch závažných tumorov zahrnujúcich karcinómy pŕs, hrubého čreva, nemalobunečné nádory pľúc a hlavne karcinómu prostaty. Na základe svojej selektivity je KF ďalej vyvíjaný ako nádejný protirakovinový prostriedok pôsobiaci na tumory prostaty nezávisle od androgénnej liečby.
Cieľ:
V tejto fáze I klinickej a farmakokinetickej (PK-pharmacokinetic) štúdie sú skúmané ΡΠ profily toxicity a protitumorové aktivity KF.
Spôsoby:
KF je podávaný formou vnútrožilnej infúzie počas jednej hodiny počas päť za sebou nasledujúcich dní každé tri týždne pacientom s pokročilým alebo metastazujúcim androgénnej liečbe vzdorujúcim karcinómom prostaty. Na základe hodnôt MTD definovaných u myší bola zvolená štartovacia dávka 20 pg/m2/den, ktorá je ekvivalentom proti celkovej dávke 100 pg/m2. Počas prvého priebehu bola sledovaná farmakokinetika KF v plazme. Bioanalytické stanovenia boli vykonané pomocou LC-MS/MS. U každého pacienta boli tiež stanovené počas štúdie hladiny LDH, AF a hlavne PSA, s cieľom určiť aktivitu KF.
Výsledky a diskusia:
V súčasnosti je registrovaných sedem pacientov. Pacienti mali priemerný vek 66 rokov (v rozmedzí 54 až 75 rokov). Každý pacient vstúpil do experimentu pri jednej hladine, a to 20, 40, 80 a 160 pg/m2/den. V závislosti od vyhodnotenia transaminázy vstúpili 4 pacienti na bežnú hladinu dávky 320 pg/m2/den. Prvý pacient tejto štúdie bol prevedený znovu na túto hladinu dávkovania. Pozorované nepriaznivé reakcie boli rýchle ustupujúce mierne bolesti hlavy, únava, bolesť a lokálny edém. Toxicita spojená iba s liečivom bola rýchleho reverzibilného CTC stupňa 3 ASAT, ktorá sa prejavila pri 320 pg/m2/den. Farmakokinetika (PK) ukázali lineárny vzťah medzi dávkovaním a AUC v celom rozsahu dávok. Úplná clearancia plazmy bola 267 ml/min. (±115) a medzný polčas rozpadu intravenózneho KF bol u týchto pacientov 0,46 h (±0,13). Maximálne dosiahnuté koncentrácie v plazme pri bežnej hladine dávkovania (35 až 50 ng/ml) sú potenciálne aktívne pri karcinóme prostaty pri klonogenickej skúške tumoru (aktivita od 15 ng/ml). Potiaľto je časový rozpis dobre tolerovaný. Jeden pacient vykazoval význačné zníženie hladiny PSA ( >50 %) spojenému s klinickým zlepšením (pacientovi sa uľavilo). U dvoch pacientov došlo k menšiemu zníženiu PSA, u jedného stále pokračujúcemu po dvoch cykloch. Maximálnej tolerovanej dávky nebolo ešte dosiahnuté a štúdia ďalej pokračuje.
Príklad 7
Kahalalid F je cytotoxický proti nediferencovaným a mezenchymálnym chondrosarkómom (CHSA) a osteosarkómom (OSA), rovnako ako k bunkám karcinómu pečene a prostaty. Neinhiboval význačne rast CHSA a OSA buniek a bol schopný vzbudiť cytotoxický účinok dokonca, ak by pôsobil na bunky po tak krátky čas, ako je 10 minút.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Prostriedok kahalalidu F, vyznačujúci sa tým, že obsahuje lyofilizovanú zmes kahalalidu F, neiónovú povrchovo aktívnu látku, organickú kyselinu a plnidlo.
  2. 2. Súprava, vyznačujúca sa tým, že obsahuje prostriedok podľa nároku 1, spolu s rekonštitučným roztokom zmesi emulgačného rozpúšťadla, alkoholu a vody.
  3. 3. Rekonštituovaný roztok kahalalidu F, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zmes kahalalidu F, neiónovú povrchovo aktívnu látku, organickú kyselinu a plnidlo.
  4. 4. Rekonštituovaný roztok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje zmes emulgačného rozpúšťadla, alkoholu a vody.
  5. 5. Zriedený rekonštituovaný roztok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje rekonštituovaný roztok podľa nároku 3 alebo 4 zriedený 0,9 %-ným fyziologickým roztokom na koncentráciu vhodnú na infúziu kahalalidu F.
  6. 6. Použitie prostriedku podľa nároku 1, súpravy podľa nároku 2, rekonštituovaného roztoku podľa nároku 3 alebo 4, alebo zriedeného rekonštituovaného roztoku podľa nároku 5 na výrobu liečiva na liečenie rakoviny.
  7. 7. Použitie podľa nároku 6 na výrobu liečiva na liečenie rakoviny prostaty, rakoviny prsníka, rakoviny hrubého čreva, rakoviny pľúc nemalých buniek, rakoviny vaječníkov, na liečenie neuroblastómu alebo proti nediferenciovaným, alebo mezenchymálnym chondrosarkómom, alebo osteosarkómom.
  8. 8. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 alebo 7, v ktorom kahalalid F je na podávanie infúziou približne 1 hod. počas 5 po sebe idúcich dní každé 3 týždne.
SK502-2003A 2000-10-31 2001-10-31 Prostriedok kahalalid F, súprava, rekonštituovanýa zriedený roztok s obsahom tohto prostriedku a použitie SK286421B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24447100P 2000-10-31 2000-10-31
US24622900P 2000-11-06 2000-11-06
US34844901P 2001-10-19 2001-10-19
PCT/GB2001/004821 WO2002036145A2 (en) 2000-10-31 2001-10-31 Kahalalide f formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK5022003A3 SK5022003A3 (en) 2003-12-02
SK286421B6 true SK286421B6 (sk) 2008-09-05

Family

ID=27399760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK502-2003A SK286421B6 (sk) 2000-10-31 2001-10-31 Prostriedok kahalalid F, súprava, rekonštituovanýa zriedený roztok s obsahom tohto prostriedku a použitie

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7473681B2 (sk)
EP (1) EP1330258B1 (sk)
JP (2) JP2004512370A (sk)
KR (1) KR100834138B1 (sk)
CN (1) CN1568192A (sk)
AT (1) ATE314084T1 (sk)
AU (2) AU2002210749B2 (sk)
BR (1) BR0114912A (sk)
CA (1) CA2425627A1 (sk)
CY (1) CY1105009T1 (sk)
CZ (1) CZ20031211A3 (sk)
DE (1) DE60116359T2 (sk)
DK (1) DK1330258T3 (sk)
ES (1) ES2256305T3 (sk)
HK (1) HK1054192B (sk)
HU (1) HUP0600031A3 (sk)
IL (2) IL155297A0 (sk)
MX (1) MXPA03003704A (sk)
NO (1) NO331082B1 (sk)
NZ (1) NZ525243A (sk)
SK (1) SK286421B6 (sk)
WO (1) WO2002036145A2 (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
US20050054555A1 (en) * 2001-10-19 2005-03-10 Jose Jimeno Kahalalide compounds for use in cancer therapy
EP1435990A1 (en) * 2001-10-19 2004-07-14 Pharma Mar, S.A. Kahalalide compounds for use in cancer therapy
AU2003285911B2 (en) * 2002-10-18 2009-11-19 Pharma Mar, S.A.U. 4-methylhexanoic kahalaide F compound
EP1572726B1 (en) * 2002-10-18 2010-12-08 Pharma Mar, S.A.U. 4-methylhexanoic kahalalide f compound
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
US7507708B2 (en) 2003-02-26 2009-03-24 Pharma Mar, S.A.U. Antitumoral compounds
DE10329847A1 (de) * 2003-07-02 2005-01-20 Toximed Gmbh Pharmazeutischer Wirkstoff gegen Prostatakarzinome
GB0321066D0 (en) 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
GB0408958D0 (en) * 2004-04-22 2004-05-26 Pharma Mar Sa Convergent synthesis for kahalalide compounds
US20090117176A1 (en) * 2004-10-26 2009-05-07 Pharma Mar, S.A. Sociedad Unipersonal Anticancer Treatments
WO2006046079A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide
GB0522082D0 (en) * 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
US20100226919A1 (en) * 2007-10-19 2010-09-09 Pharma Mar, S.A. Antitumoral Treatments
US20100323021A1 (en) * 2008-01-30 2010-12-23 Pharma Mar, S.A. Antitumoral treatments
AU2009221120A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
WO2009135939A2 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Pharma Mar, S.A. Depsipeptide for use in cancer therapy
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5037644A (en) * 1986-10-27 1991-08-06 Cetus Corporation Pharmaceutical compositions of recombinant interleukin-2 and formulation processes
JP2799483B2 (ja) 1988-03-09 1998-09-17 大塚製薬株式会社 インターロイキン−１β組成物の安定化方法
GB8819607D0 (en) * 1988-08-17 1988-09-21 Wellcome Found Novel combination
IE64738B1 (en) 1990-03-20 1995-09-06 Akzo Nv Stabilized gonadotropin containing preparations
JP2971680B2 (ja) 1991-10-02 1999-11-08 山之内製薬株式会社 組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物
JPH0597703A (ja) 1991-10-04 1993-04-20 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 改変型組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物
US5550124A (en) 1991-12-10 1996-08-27 University Of Southern California Use of peripheral-type benzodiazpine sites for treatment of CNS trauma or disease
US5849704A (en) * 1991-12-20 1998-12-15 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
US6274551B1 (en) * 1994-02-03 2001-08-14 Pharmamar, S.A. Cytotoxic and antiviral compound
GB9302046D0 (en) 1993-02-03 1993-03-24 Pharma Mar Sa Antiumoral compound-v
JP3927248B2 (ja) 1995-07-11 2007-06-06 第一製薬株式会社 Ｈｇｆ凍結乾燥製剤
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
JPH1014581A (ja) 1996-07-08 1998-01-20 Morinaga Milk Ind Co Ltd ウサギ型マクロファージ・コロニー刺激因子及びこれをコードするｄｎａ断片
JP4025394B2 (ja) * 1996-09-06 2007-12-19 財団法人化学及血清療法研究所 組織プラスミノーゲン活性化因子医薬組成物
DE69719265T2 (de) 1996-09-06 2003-12-04 Chemo Sero Therapeut Res Inst Medizinische Zusammensetzung die Gewebeplasminogenaktivator und Nikotinamid enthält
GB9803448D0 (en) * 1998-02-18 1998-04-15 Pharma Mar Sa Pharmaceutical formulation
GB9807639D0 (en) 1998-04-14 1998-06-10 Kennedy Rheumatology Inst Anti-inflammatory agents
IL142120A0 (en) 1998-09-23 2002-03-10 Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection
GB0002952D0 (en) 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
US20050054555A1 (en) 2001-10-19 2005-03-10 Jose Jimeno Kahalalide compounds for use in cancer therapy

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010047601A (ja) 2010-03-04
DE60116359T2 (de) 2006-09-28
US7473681B2 (en) 2009-01-06
CN1568192A (zh) 2005-01-19
CY1105009T1 (el) 2010-03-03
DK1330258T3 (da) 2006-05-22
NZ525243A (en) 2005-01-28
CA2425627A1 (en) 2002-05-10
JP2004512370A (ja) 2004-04-22
DE60116359D1 (de) 2006-02-02
HK1054192B (zh) 2006-09-08
WO2002036145A8 (en) 2003-10-23
HK1054192A1 (en) 2003-11-21
KR20030044005A (ko) 2003-06-02
BR0114912A (pt) 2003-10-14
AU2002210749B2 (en) 2006-12-21
ES2256305T3 (es) 2006-07-16
NO20031860D0 (no) 2003-04-25
KR100834138B1 (ko) 2008-06-02
HUP0600031A2 (en) 2006-05-29
SK5022003A3 (en) 2003-12-02
US20040067895A1 (en) 2004-04-08
IL155297A0 (en) 2003-11-23
CZ20031211A3 (cs) 2003-09-17
MXPA03003704A (es) 2004-05-04
EP1330258A2 (en) 2003-07-30
ATE314084T1 (de) 2006-01-15
AU1074902A (en) 2002-05-15
NO20031860L (no) 2003-06-30
EP1330258B1 (en) 2005-12-28
WO2002036145A3 (en) 2002-10-17
HUP0600031A3 (en) 2012-02-28
IL155297A (en) 2010-05-31
WO2002036145A2 (en) 2002-05-10
PL360848A1 (en) 2004-09-20
NO331082B1 (no) 2011-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286421B6 (sk) Prostriedok kahalalid F, súprava, rekonštituovanýa zriedený roztok s obsahom tohto prostriedku a použitie
AU2002210749A1 (en) Kahalalide F formulation
US9603939B2 (en) Platform drug delivery system utilizing crystal engineering and theanine dissolution
CN101641372B (zh) 模板固定的肽模拟物
JP2004512370A5 (sk)
BG60934B2 (bg) Терапевтични състави,съдържащи антрациклинови глюкозиди
AU2002334203B2 (en) Kahalalide compounds for use in cancer therapy
US20050054555A1 (en) Kahalalide compounds for use in cancer therapy
CN101795694B (zh) 注射剂、注射液和注射用试剂盒制剂
AU2002334203A1 (en) Kahalalide compounds for use in cancer therapy
RU2292216C2 (ru) Кахалалид f
CN107735101A (zh) 抗生素敏感性恢复剂和光敏剂
CA3116157A1 (en) Methods and compositions for treating oral mucositis
ES2774101T3 (es) Cabazitaxel y su uso para tratar cáncer
US10251931B2 (en) Cyclic peptides and methods using same
Pfeiffer et al. Opportunities and challenges of RiPP-based therapeutics
PL203676B1 (pl) Liofilizowany preparat kahalalidu F, zestaw, odtworzony roztwór i zastosowanie
KR20130056008A (ko) 독소루비신 및 개미트리닙을 유효성분으로 포함하는 암 치료용 약학 조성물
JPH0153645B2 (sk)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20111031