CN1552724A - 澳洲茄胺的制备方法及其澳洲茄胺在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以龙葵、澳洲茄或黄果茄为原料，制备具有抗癌、抗炎药效活性的化合物澳洲茄胺的方法，该方法是将无抗癌、抗炎活性化合物α－澳洲茄碱、β－澳洲茄碱、γ－澳洲茄碱、边缘茄碱的混合物水解，使与糖结合的生物碱——澳洲茄碱等分子中具有抗癌、抗炎作用的3－羟基由结合状态变成游离状态，以药效活性基团的形式存在于分子之中，使分子产生抗癌、抗炎活性，达到将无药效活性成分的混合物全部转化成药效活性单体的目的。本发明原料来源丰富廉价，制备方法采用醋酸作提取溶剂成本低，制备工艺及设备简便，生产周期短，产品纯度高、药效活性强。本发明还涉及以澳洲茄胺为中药一类新药的新药源，在抗癌、抗炎等医药上的应用。

Description

澳洲茄胺的制备方法及其澳洲茄胺在医药上的应用
                          技术领域
本发明涉及澳洲茄胺的制备方法及其澳洲茄胺在医药上的应用。
                          背景技术
国内外已有龙葵、澳洲茄和黄果茄的化学成分，澳洲茄胺的分离检测方法和具有抗S180、抗炎、升高血糖等作用的报导，但尚未见澳洲茄胺制备方法及澳洲茄胺在医药上应用的相关信息。
                          发明内容
本发明提供一种具有抗癌、抗炎药效活性，毒副作用小，制备方法简便，纯度高、药效活性强的澳洲茄胺的制备方法，以及将澳洲茄胺做为中药一类抗癌、抗炎药物的新药源在医药上的应用，以取代疗效差、毒副作用大，生产方法复杂，产品质量差不能进入国际市场的现有医药，造福于人类。
本发明澳洲茄胺的制备原理是将无抗癌、抗炎活性化合物α-澳洲茄碱、β-澳洲茄碱、γ-澳洲茄碱、边缘茄碱的混合物水解，使与糖结合的生物碱——澳洲茄碱分子中具有抗癌、抗炎作用的3-羟基由结合状态变成游离状态，以药效活性基团的形式存在于分子之中，使分子产生抗癌、抗炎活性，达到将无药效活性成分的混合物全部转化成药效活性单体的目的。
其反应如下：
1、本发明的目的是提供澳洲茄胺的制备方法
本发明的具有抗癌、抗炎活性的中药一类新药源澳洲茄胺是以茄科植物龙葵(Solanum Nigrum L)、澳洲茄(Solanum aviculare parst)或黄果茄(Solanumxanthocar pum Schrad，et wendl)的生果或其全草为原料，并按如下制备方法提取澳洲茄胺：
(1)原料处理及粗总生物碱的提取
将龙葵、澳洲茄或黄果茄的生果或其全草经筛选后，粉碎压汁固液分离得果汁、果渣，用2～6％的醋酸水溶液浸取果渣，固液重量比1∶1，浸取2～3次，固液分离得浸液，合并果汁及浸液，放置沉降，取上清液加热至沸除去上浮物，过滤冷却，将滤液放置沉降，取上清液加热至80～85℃时加浓氨水或NaOH、Na2CO3、KOH的水溶液至pH8～9，冷却沉降除上清液，对下浊液离心固液分离，得膏状粗总生物碱；
(2)粗总生物碱的精制
用2～6％醋酸水溶液溶解膏状粗总生物碱，固液重量比1∶10～30，加热至沸除去上浮物，过滤冷却沉降，取上清液加热至80～85℃时，加浓氨水或碱的水溶液至pH8～9，冷却沉降除上清液，对下浊液离心固液分离得膏状总生物碱，在80～100℃下恒温干燥、粉碎得龙葵、澳洲茄或黄果茄中的总生物碱，其主要成分为α、β、γ-澳洲茄碱、边缘茄碱四种生物碱的混合物；
(3)粗澳洲茄胺的提取
用含3～10％盐酸的80～95％乙醇溶液溶解总生物碱，固液重量比1∶30～40，水解加热回流2～3小时，冷却过滤，用95％乙醇、水，洗至中性，干燥得澳洲茄胺盐酸盐，用含3～10％NaOH的95％乙醇溶液溶解澳洲茄胺盐酸盐，加热回流1～2小时，热过滤，冷却吸滤洗至中性，干燥得粗澳洲茄胺；
(4)澳洲茄胺的精制
将粗澳洲茄胺溶于甲醇、乙醇或氯仿中至饱和溶液，用活化后的硅胶G与粗澳洲茄胺溶液混合，调成不流动的膏状物，在80～90℃下恒温干燥，冷却后装入层析柱内，振实，用氯仿、或氯仿∶甲醇体积比10∶1～2、或氯仿∶乙醇∶丙酮体积比3∶1∶2之一进行洗脱得洗脱液，检验洗脱结束后，对洗脱液常压或减压蒸馏浓缩，将浓缩液冷却结晶过滤干燥后，粉碎至0.1～1.0微米粉末得澳洲茄胺。
制备方法(4)中检验是否洗脱结束用1～5％SbCl3的无水乙醇或氯仿溶液为显色剂，在滤纸上或硅胶G薄层层析板上检验。具体操作为：用毛细管取一定时刻刚流出的洗脱液，点于滤纸或硅胶G板上，烘干，将1～5％SbCl3溶液均匀喷于点样的滤纸或硅胶G板上，烘干，如出现红色斑点说明洗脱尚未结束，如无红色斑点说明洗脱完全，应停止洗脱。
采用本发明制备方法所得的澳洲茄胺纯度＞97％。本发明的原料来源丰富廉价，制备方法采用醋酸作提取溶剂成本低，制备工艺及设备简便，生产周期短，产品纯度高、药效活性强。
2、本发明的另一目的是提供澳洲茄胺在医药上的应用
经药效学实验和临床试验证明，澳洲茄胺具有如下作用：
(1)抗癌作用
药效学实验结果证明，澳洲茄胺腹腔注射给药8～30mg/kg对小鼠移植性实体型肿瘤抑制率为35％，灌胃给药对小鼠移植性实体型肿瘤抑制率为32％。临床试验结果证明，澳洲茄胺注射给药，浓度为1.0mg/ml，20～30ml/次；口服用药胶囊或片剂，剂量为100mg/粒(片)，2粒(片)/日，对***用药10日为一疗程，有30％的患者在1～2个疗程内得到明显疗效，配合手术用药效果更佳。
(2)抗炎作用
药效学实验结果证明，澳洲茄胺注射给药10～30mg/kg，灌胃给药60～200mg/kg能显著对抗角叉菜胶引起的小鼠足肿胀P＜0.05，能显著对抗大鼠棉球肉芽肿P＜0.05。临床试验结果证明，澳洲茄胺注射给药1.0mg/ml，30～50ml/次，2次/日；口服用药胶囊或片剂，剂量为100mg/粒(片)，2次/日，2粒(片)/次，对肺炎、肺结核、乳腺炎、扁桃体炎、咽炎、气管炎患者，用药3日内白细胞明显减少，炎症明显消失，有50～75％的患者用药1～3个疗程各项检测指标趋向正常。
澳洲茄胺是一种具有抗癌、抗炎作用的中药一类新药源，其用途主要做为治疗以下疾病的医药制造：
1、抗癌药物的制造
(1)治疗肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***等针剂的制造。
(2)治疗肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***等口服制剂的制造。
2、抗炎药物的制造
(1)治疗肺炎、肺结核、气管炎、扁桃体炎、乳腺炎、咽炎等针剂的制造。
(2)治疗肺炎、肺结核、气管炎、扁桃体炎、乳腺炎、咽炎等口服制剂的制造。
3、用于生产抗癌、抗炎、平喘原料药的制造
(1)用于生产抗癌、抗炎、平喘原料药澳洲茄胺有机酸盐的制造。
(2)用于生产抗癌、抗炎、平喘原料药澳洲茄胺无机酸盐的制造。
                         附图说明
图1是本发明澳洲茄胺的制备工艺流程图。
图2是本发明实施例所得澳洲茄胺的紫外吸收光谱图。
图3是本发明实施例所得澳洲茄胺的DSC图。
图4是本发明实施例所得澳洲茄胺的红外光谱图。
图5是本发明实施例所得澳洲茄胺的质子核磁共振谱图。
图6是本发明实施例所得澳洲茄胺的二维1H-1H质子相关核磁共振谱图。
图7是本发明实施例所得澳洲茄胺的反转门控去偶13C核磁共振谱图。
图8是本发明实施例所得澳洲茄胺的13C DEPT核磁共振谱图。
图9是本发明实施例所得澳洲茄胺的二维13C-1H异核相关核磁共振谱图。
图10是本发明实施例所得澳洲茄胺的LCQ正、负离子电喷雾质谱图。
图11是本发明实施例所得澳洲茄胺的X-射线衍射图。
                         具体实施方式
下面结合附图和实施例、试验例对本发明作进一步描述，但本发明并不限于实施例，本专业的普通技术人员作某些修改，均在本发明保护范围内。
实施例1  以龙葵为原料制备澳洲茄胺
参照图1，以龙葵生果制备澳洲茄胺的制备方法如下：
(1)称取500kg10月中旬至10月下旬采收的龙葵生果去除杂物，用磨浆机粉碎固液分离得果汁、果渣，将龙葵果渣用浓度3％醋酸水溶液浸取2次，固液重量比1∶1，固液分离得浸液，合并果汁及浸液，放置沉降，取上清液加热至沸，除去上浮绿色胶体物，过滤冷却，将滤液放置沉降，取上清液加热至80℃时加浓氨水至pH8，冷却沉降除去上清液，对下浊液经离心固液分离得膏状龙葵粗总生物碱。
(2)用浓度3％的醋酸水溶液溶解膏状龙葵粗总生物碱，固液重量比1∶30，加热至沸除去上浮绿色胶体物，过滤冷却沉降，取上清液加热至80℃时，加浓氨水至pH8，冷却沉降，使之沉淀完全除上清液，对下浊液沉淀物离心固液分离得膏状龙葵总生物碱，在80～100℃下恒温干燥、粉碎得龙葵总生物碱。
(3)将龙葵总生物碱溶于含5％盐酸的95％乙醇溶液中，固液重量比1∶40，加热至全溶吸滤，滤液水浴加热至沸，水解2小时，冷却吸滤，水洗至中性，用80％乙醇洗涤3次后干燥得澳洲茄胺盐酸盐，将澳洲茄胺盐酸盐加热溶于含3％NaOH的95％乙醇溶液中，加热至沸回流1小时，热过滤，冷却结晶，吸滤，水洗至中性，干燥得粗澳洲茄胺片状结晶。
(4)将粗澳洲茄胺用95％乙醇溶解至饱和溶液，向溶液中加入经活化的硅胶G，时时搅拌至不流动膏状物止，经80～90℃恒温干燥冷却后，振动下装于不锈钢层析柱中，振实，用氯仿、甲醇10∶2混液洗脱，流速1ml/秒，用SbCl3无水乙醇溶液为显色剂，用滤纸上斑点显色反应判断洗脱是否结束，当无红色斑点反应时，停止洗脱，对洗脱液常压蒸馏浓缩至有少许结晶析出，放出浓缩液冷却结晶吸滤，滤液再蒸馏浓缩冷却结晶吸滤，反复操作，合并结晶干燥粉碎至0.1～1.0微米的粉末，得澳洲茄胺213g，用高效液相色谱法测定纯度为99.2％。
实施例2  以黄果茄为原料制备澳洲茄胺
取500kg黄果茄生果，按实施例1制备方法，制得澳洲茄胺182g，用高效液相色谱法测定纯度为98.7％。
实施例3  以澳洲茄为原料制备澳洲茄胺
取500kg澳洲茄生果，按实施例1制备方法，制得澳洲茄胺137g，用高效液相色谱法测定纯度为99.0％。
试验例1：用薄层层析法检验实施例所得澳洲茄胺确为同一种单体化合物
将5％澳洲茄胺样品的甲醇、氯仿溶液用毛细管分别点于硅胶GF254板原点上，干燥后可用三种展开剂将澳洲茄胺展开：苯∶甲醇(4∶3)；苯∶甲醇∶丙酮(2∶1∶2)；氯仿∶乙醇∶丙酮(3∶1∶2)，在紫外光下λ＝254nm均出现一个斑点，证明样品都是同一种单体化合物。
试验例2：用高效液相色谱法测定实施例所得澳洲茄胺的纯度
精确称取一定量澳洲茄胺标准样(含量已标定的样品)和本发明实施例所得被测样，用95％乙醇、甲醇、氯仿溶解，在wBondapaK18(30CM×3.9mmi.d.)用甲醇-0.01Mtris缓冲溶液(75∶25)柱流动相，流速2ml/min，温度25℃，在UV205检测，均在15min处有最大吸收，测得澳洲茄胺纯度＞98.7％。
试验例3：实施例所得澳洲茄胺(对照品)与标准澳洲茄胺的红外光谱对比试验
试验所得红外光谱图数据如表1。
                                                       表1
 IRVmaxcm-1澳洲茄胺标准谱图数据  IRVmaxcm-1对照品谱图数据
             3400             3458
             2920             2947
             2880             2868
             1450             1452
             1370             1378
             1130             1138
             1040             1054
              970              976
              950              962
              890              895
              870              884
澳洲茄胺标准谱数据IRVmaxcm-1：3400，2920，2880，1450，1370，1130，1040，970，950，890，870，取自文献Atlas of Spectral and physical Constants fororganic Campoundszed；383，[1975]。
对比结果：对照品与标准样的红外光谱图数据完全一致，证明对照品的分子结构为澳洲茄胺。
试验例4：实施例所得澳洲茄胺(对照品)与标准澳洲茄胺的核磁共振对比试验
试验所得核磁共振谱图数据如表2
                                                               表2
NMR(CDCL3)δPPm澳洲茄胺标准谱图数据 NMR(CDCL3)δPPm对照品谱图数据
               0.80               0.817
               0.83               0.842
               0.96               0.966
               1.04               1.028
               2.66               2.665
               3.52               3.520
               4.30               4.300
               5.36               5.354
澳洲茄胺标准谱数据NMR(CDCL3)δ：0.80(3Hd.J＝6，27-Me)，0.83(3H.S，18-Me)，0.96(3H，d.J＝8，21-Me)，1.04(3H，S，19-Me).2.66(2H，d.J＝5，26-H2)，3.52(1H，m，3α-H)，4.3(1H，m，16α-H)，5.36(1H，m，6-H)，取自文献Phytoehmistry zo(1)；157，[1981]。
对比结果：对照品与标准样的核磁共振谱图数据完全一致，证明对照品的分子结构为澳洲茄胺。
试验5：澳洲茄胺的化学结构测试分析
经中国科学院长春分院分析测试中心应化所测试部测试实施例所得澳洲茄胺的紫外吸收光谱图、DSC图、红外光谱图、质子核磁共振谱图、二维1H-1H质子相关核磁共振谱图、反转门控去偶13C核磁共振谱图、13C DEPT核磁共振谱图、二维13C-1H异核相关核磁共振谱图、LCQ正负离子电喷雾质谱图、X-射线衍射图，分别见图2、3、4、5、6、7、8、9、10、11。与标准样品的上述谱图对照，证明实施例所得为澳洲茄胺。
实施例4  胶囊剂的制造
精确称取纯度＞97％的澳洲茄胺43.0g、淀粉粒110.0g于容器中分别混均，得1000粒一个处方量的澳洲茄胺胶囊内含物，将2#蓝白胶囊放于每次可进行400粒的胶囊板上，称取60.0g胶囊内含物，装于固定在胶囊板上的胶囊中，封囊。按上述处方配料生产3个处方量，其合格率在99.25～99.62％，得澳洲茄胺胶囊3000粒，铝塑封板，装盒，得300盒胶囊剂。
实施例5  冻干粉针剂的制造
将澳洲茄胺在无菌下经微粒处理至0.1～1.0微米的微粒，精确称取24.5g，加无菌注射蒸馏水溶解至24500ml为1000瓶的处方量(含工业损耗量)，将其分装于1000个注射安瓶内，每瓶24ml，经冻干处理，封瓶，装盒，得冻干粉针剂100盒(每盒10支)。
实施例6  粉针剂的制造
将澳洲茄胺精确称取24.5g为1000瓶1个处方量(含工业损耗量)，将其以每瓶24mg装于1000个注射安瓶内，无菌封瓶，得澳洲茄胺粉针剂100盒，10瓶/盒，合格率≥99.84％。

Claims (4)

1、澳洲茄胺的制备方法，其特征在于该制备方法包括以下步骤：
(1)原料处理及粗总生物碱的提取
将龙葵、澳洲茄或黄果茄的生果或其全草经筛选后，粉碎压汁固液分离得果汁、果渣，用2～6％的醋酸水溶液浸取果渣，固液重量比1∶1，浸取2～3次，固液分离得浸液，合并果汁及浸液，放置沉降，取上清液加热至沸除去上浮物，过滤冷却，将滤液放置沉降，取上清液加热至80～85℃时加浓氨水或NaOH、Na2CO3、KOH的水溶液至pH8～9，冷却沉降除上清液，对下浊液离心固液分离，得膏状粗总生物碱；
(2)粗总生物碱的精制
用2～6％醋酸水溶液溶解膏状粗总生物碱，固液重量比1∶10～30，加热至沸除去上浮物，过滤冷却沉降，取上清液加热至80～85℃时，加浓氨水或碱的水溶液至pH8～9，冷却沉降除上清液，对下浊液离心固液分离得膏状总生物碱，在80～100℃下恒温干燥、粉碎得龙葵、澳洲茄或黄果茄中的总生物碱；
(3)粗澳洲茄胺的提取
用含3～10％盐酸的80～95％乙醇溶液溶解总生物碱，固液重量比1∶30～40，水解加热回流2～3小时，冷却过滤，用95％乙醇、水，洗至中性，干燥得澳洲茄胺盐酸盐，用含3～10％NaOH的95％乙醇溶液溶解澳洲茄胺盐酸盐，加热回流1～2小时，热过滤，冷却吸滤洗至中性，干燥得粗澳洲茄胺；
(4)澳洲茄胺的精制
将粗澳洲茄胺溶于甲醇、乙醇或氯仿中至饱和溶液，用活化后的硅胶G与粗澳洲茄胺溶液混合，调成不流动的膏状物，在80～90℃下恒温干燥，冷却后装入层析柱内，振实，用氯仿、或氯仿∶甲醇体积比10∶1～2、或氯仿∶乙醇∶丙酮体积比3∶1∶2之一进行洗脱得洗脱液，检验洗脱结束后，对洗脱液常压或减压蒸馏浓缩，将浓缩液冷却结晶过滤干燥后，粉碎至0.1～1.0微米粉末得澳洲茄胺。
2、权利要求1的澳洲茄胺在制备抗癌药物中的应用。
3、权利要求1的澳洲茄胺在制备抗炎药物中的应用。
4、权利要求1的澳洲茄胺在制备抗癌、抗炎、平喘原料药中的应用。
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