CN101386634A - 一种金丝桃苷的提取方法及其制剂和用途 - Google Patents
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Abstract
一种金丝桃苷的提取方法,是由黄蜀葵花乙醇提取液的浓缩液,用正丁醇或醋酸乙酯萃取,或通过HPD100或HPD600大孔吸附树脂柱层析而制得黄蜀葵花提取物粗品,再经溶剂纯化和复结晶,得金丝桃苷含量按重量百分比为90-98%。金丝桃苷制剂,是以金丝桃苷为活性成分和药用辅料加工制成的冻干粉针剂或水针剂或输液或滴丸或片剂或胶囊剂或软胶囊剂。金丝桃苷应用,是在制备治疗脑缺血疾病药物中的应用。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种自中草药中提取活性成分的方法,具体地说是一种金丝桃苷的提取方法及其制剂和用途。
二、背景技术
金丝桃苷(化学名为槲皮素-3′-O-β-D-半乳糖)是中药黄蜀葵花等中的有效成分。金丝桃苷具有镇痛和保肝、抗乙肝的药理作用。
申请号02146370.0公开了“一种金丝桃苷的制备方法及药物新用途”,将干燥的黄蜀葵花粉碎成粗粉,用亲水性溶剂加热回流提取或冷浸渗滤提取,提取液浓缩至比重1.15-1.30(70℃)的浸膏,水溶,过滤,滤液上聚酰胺为载体的柱层析,收集水一醇洗脱液,浓缩,真空干燥后得粗提取物,再用醋酸乙酯一乙醇混合溶剂提取,提取液,浓缩,真空干燥后得精制黄蜀葵花提取物;用醇复结晶,滤取结晶,得金丝桃苷。因聚酰胺柱每次层析后均需要碱-酸再生,故该法缺点是成本高,工时长。
申请号03150847.2公开了“金丝桃苷和异鼠李素—3—O—半乳糖苷对照品的同时制备方法”,该方法是:1)将吴茱萸药材置于容器中,加入溶剂回流提取;2)吴茱萸提取液过滤,减压浓缩,得浸膏。浸膏加水溶解,依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯萃取;3)乙酸乙酯萃取部分经两次柱层析纯化;4)柱层析洗脱液合并浓缩,再经重结晶,分别得到金丝桃苷和异鼠李素-3-O-半乳糖苷两种对照品。该法工艺繁杂,成本高,工时长,不适用于工业化生。
申请号200610054268.9公开了“贯叶连翘中金丝桃苷和金丝桃素的制备方法”,采用CTAB反胶束萃取剂萃取分离金丝桃苷,但该法分离得到的金丝桃苷含量为83.6-87.3%,这一含量未达到一类原料药的标准,即90%以上。
三、发明内容
本发明旨在提供一种纯度≥90%的金丝桃苷原料药以加工制剂用于临床,所要解决的技术问题是改进以黄蜀葵花为原料的提取工艺及其制剂加工。
本提取方法以黄蜀葵花为原料,包括粗提物的制备及其精制和纯化,所述的粗提物的制备是黄蜀葵花用至少5倍量(重量与体积比w/v,比如10g黄蜀葵花加入80ml80%乙醇)的浓度为80%乙醇溶液(体积百分比,下同)回流提取至少两次,合并乙醇提取液,或者将乙醇提取液减压浓缩至浓缩液体积与生药重之比为0.5~1:1(v/w),分离得到浓缩液(I),浓缩液(I)用水饱和的正丁醇溶液或水饱和的醋酸乙酯溶液萃取至少5次,合并萃取液,经减压脱溶、真空干燥后得到粗提物,或者将乙醇提取液减压浓缩至原体积的1/5,分离得到浓缩液(II),浓缩液(II)用HPD100或HPD600大孔吸附树脂层析柱制备粗提物,具体方法是浓缩液(II)上柱后先用水洗脱5~8柱体积。次用10%乙醇洗脱1—2个柱体积,最后用70%乙醇洗脱至无Alcl3反应,收集70%乙醇洗脱液,经减压脱溶、真空干燥后得到粗提物。
所述的精制是对粗提物进行精制,粗提物用乙醇和醋酸乙酯混合溶剂回流提取至少两次,分离得到精提液,乙醇和醋酸乙酯的体积比为1:4~8,合并精提液,经减压脱溶,干燥后得到精提物。
所述的纯化是对精提物进行纯化,即用50%—95%乙醇对精提物复结晶至少两次。所谓复结晶就是加入乙醇后加热回流、过滤,滤液减压浓缩后冷却、静置、结晶,待结晶析出完全后过滤分离,纯化后的结晶便是纯度≥90%(重量百分比,下同)的金丝桃苷。
所述的金丝桃苷制剂是以金丝桃苷为活性成分的针剂制剂或口服制剂,其特征是由金丝桃苷和药用辅助加工的冻干粉针剂或水针剂或输液或滴丸或片剂或胶囊剂或软胶囊剂。
脑缺血是心脑血管疾病的一种,脑缺血会导致脑损伤,若不及时救治会留下后遗症。本发明所称的金丝桃苷的用途就是金丝桃苷在制备治疗脑缺血疾病药物中的应用。
本提取方法选用安全、无毒的少数几种常用溶剂和HPD系列大孔吸附树脂既保证产品质量又对环境安全,适合工业化生产。本方法制备的金丝桃苷含量≥90%,符合一类原料药的标准,可用来加工不同的制剂应用于临床,以满足脑缺血患者对不同剂型的要求,而且疗效可靠。
四、附图说明
图1是金丝桃苷对去甲肾上腺素诱导的脑细胞[Ca2+]i增高的影响,M±SD,n=5;Hyp:16u mol/L,与control比较,*P<0.05,**P<0.01。
五、具体实施方式
下面通过实施例对金丝桃苷提取方法及其制剂的制备方法和药理作用作进一步详述。
(一)制备实施例
实施例1:
取黄蜀葵花粗粉1kg,加10000ml的80%乙醇水溶液加热回流提取1~2小时,共提取2~3次,合并提取液;将提取液在低于60℃的条件下减压浓缩至与生药重V/W为1:1,过滤;滤液用1:1(V/V)水饱和的正丁醇或水饱和的醋酸乙酯萃取8~10次,合并正丁醇或醋酸乙酯萃取液,用无水硫酸钠干燥、过滤,在低于80℃条件下减压浓缩,真空干燥得黄蜀葵花粗提物;取粗品100g,先用10倍量(W/V)石油醚脱酯,过滤,挥干后,加1000ml醋酸乙酯:乙醇=4:1~8:1(V/V)回流提取3次,每次1~2小时,回收溶剂,80℃减压干燥得精提物(含金丝桃苷12%);复结晶,取精提物100g,加95%乙醇1000ml,加热回流提取2h,热滤,分取不溶物和滤液,滤液减压回收溶剂至1/3体积,或加等体积水,于室温放置24h,滤取结晶,用95%乙醇洗一次,抽干,加95%乙醇480ml,加热回流提取2h,热滤,滤液,或加等体积水,于室温放置24h,滤取结晶,用95%乙醇洗两次,抽干,干燥得结晶-1;合并所有结晶母液,减压回收溶剂至240ml,于室温放置2周,滤取结晶,用95%乙醇洗一次,抽干,加95%乙醇100ml,加热回流提取2h,热滤,滤液,或加等体积水,于室温放置24h,滤取结晶,用95%乙醇洗一次,抽干,干燥得结晶-2;合并结晶-1和结晶-2,,加95%乙醇500ml加热回流提取2h,热滤,滤液减压回收溶剂至160ml,或加等体积水,于室温放置36h,滤取结晶,用95%乙醇洗两次,抽干,干燥得产品(含金丝桃苷90.5%)。
实施例2:
取黄蜀葵花粗粉1kg,加10000ml的80%乙醇水溶液加热回流提取1-2小时,共提取2-3次,合并提取液;将提取液在低于60℃的条件下减压浓缩至1/5体积,静置12小时过滤;滤液通过HPD100或HPD600大孔吸附树脂柱层析,首先用水冲洗5—8个柱体积,用10%乙醇洗脱1-2个柱体积,再用70%乙醇洗脱至无AlCl3反应,收集70%乙醇洗脱液;将该洗脱液在低于60℃条件下减压浓缩,真空干燥得黄蜀葵花粗提物;取粗品100g,加1000ml醋酸乙酯:乙醇=4:1-8:1(V/V)回流提取3次,每次1-2小时,回收溶剂,80℃减压干燥得提精提物(含金丝桃苷12%);复结晶,取精提物100g,加95%乙醇(或50%乙醇)1000ml,加热回流提取2h,热滤,分取不溶物和滤液,滤液减压回收溶剂至1/3体积,或加等体积水,于室温放置24h,滤取结晶,用95%乙醇洗一次,抽干,加95%乙醇480ml,加热回流提取2h,热滤,滤液,或加等体积水,于室温放置24h,滤取结晶,用95%乙醇洗两次,抽干,干燥得结晶-1;合并所有结晶母液,减压回收溶剂至240ml,于室温放置2周,滤取结晶,用95%乙醇洗一次,抽干,加95%乙醇100ml,加热回流提取2h,热滤,滤液,或加等体积水,于室温放置24h,滤取结晶,用95%乙醇洗一次,抽干,干燥得结晶-2;合并结晶-1和结晶-2,加95%乙醇500ml,加热回流提取2h,热滤,滤液减压回收溶剂至160ml,或加等体积水,于室温放置36h,滤取结晶,用95%乙醇洗两次,抽干,干燥得产品(含金丝桃苷91.5%)。
(二)、制剂制备实施例
实施例3:金丝桃苷冻干粉针
粉针制剂的制备(1):
组分 量
金丝桃苷 5-50g
吐温80 120g
活性炭 4g
甘露醇 400g
泊络沙姆 8g
金丝桃苷干粉、吐温、泊络沙姆将其熔融放入研钵中研磨使其充分分散,加入二氧化碳饱和过的新鲜注射用水到3500ml,加入甘露醇,在水浴(50-70℃)加入针用活性炭,边加入边搅拌,煮沸5-10分钟后,冷却至40℃用垂熔滤器滤过。用新鲜注射用水稀释至4000ml,测pH、含量合格后,,过0.45um膜,再过0.22um膜,灌装1000个西林瓶中,预冻,冷冻即得每瓶含5-50mg金丝桃苷冻干粉。
粉针制剂的制备(2):取金丝桃苷纯品5-50g用注射用水溶解,再加注射用水至规定量,加入甘露醇42g,用葡甲胺调pH值为5.5-6.5,用0.22um微孔滤膜过滤,干燥,包装得到粉针制剂1000瓶。
实施例4:金丝桃苷注射液
注射液制剂的制备(1)
组分 量
金丝桃苷 5-50g
碳酸氢钠 22g
焦亚硫酸钠 2g
注射用水 1000ml
取注射用水1000ml,煮沸,冷却至室温,备用。按处方取配置量20%的注射用水,加入金丝桃苷使溶解,分次缓慢加入碳酸氢钠并不断搅拌,待液面无气泡产生时,加入焦亚硫酸钠溶解,加剩余的注射用水至全量。用pH酸度计测定药液pH值应为5.5-8.0、若不在此范围内,可用碳酸氢钠调节。药液用3号垂熔玻璃滤斗滤过至澄明,灌封500支安瓿,100℃,30分钟灭菌,即得。
注射液制剂的制备(2):取金丝桃苷纯品5-50g用少量注射用水溶解,再加注射用水至规定量,用葡甲胺调pH值为5.5-6.5,过滤,灭菌,制备成注射液制剂1000支。
实施例5:金丝桃苷输液
输液制剂的制备(1):
以制备含量为0.04%(g/ml)的金丝桃苷250ml/瓶为例。
将2g金丝桃苷粉加入到1000ml新鲜注射用水加热溶解后,加入5克针用活性炭,加热煮沸20分钟后过滤,滤液冷却至40℃以下,用新鲜注射用水稀释至5000ml,再用1mol/L的碳酸氢钠调PH为7.0左右,加入45克药用氯化钠及6g药用亚硫酸氢钠搅拌溶解,使之成为1L溶液中含0.4克金丝桃苷。测pH、含量合格后,无菌罐装到250ml输液瓶中,于115℃下热压灭菌30分钟,即得每瓶250ml溶液含0.1g金丝桃苷输液制剂。
输液制剂的制备(2):取金丝桃苷纯品2g用注射用水溶解,再加注射用水至规定量,用葡甲胺调pH值为5.5-6.5,过滤,无菌罐装到250ml输液瓶中,灭菌,即得每瓶250ml溶液含0.1g金丝桃苷输液制剂。
实施例6:金丝桃苷滴丸
组分 量
金丝桃苷 1-50g
PEG4000 15g
PEG6000 22g
金丝桃苷滴丸的制备工艺为:将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000加热熔融;再将金丝桃苷加入其中,充分搅拌,使药物充分分散于基质中;将上述药液转移至滴丸机上,70℃~80℃密闭保温10~20分钟,用无水甲基硅油作冷却剂,10℃~20℃梯度冷却,用30~60滴/分速度进行滴制,即得成型丸粒。再收集滴丸,用无水石油醚洗涤2次,凉干,包装即可。
实施例7:金丝桃苷片
组分 量
金丝桃苷 1-100g
糊精 90g
微晶纤维素 105g
低取代羟丙甲纤维素 15g
70%的乙醇溶液 15ml
硬脂酸镁 1g
金丝桃苷片剂的制备工艺为:金丝桃苷、糊精、硬脂酸镁、低取代羟丙甲纤维素分别粉碎过80目筛;将金丝桃苷与糊精、2/3量的低取代羟丙甲纤维素及70%的乙醇溶液混合研磨,使均匀,制软材;再用20目筛制颗粒,干燥,整粒后加入剩余的低取代羟丙甲纤维素,混匀,再加入硬脂酸镁混匀,压1000片;检验合格后包装。
实施例8:金丝桃苷软胶囊
组分 量
金丝桃苷 5-100g
食用植物油 150g
明胶 10g
甘油 3g
水 13g
称取金丝桃苷与经过加热灭菌、澄清的食用植物油及蜂蜡熔融物混合,充分搅匀即得囊心物。取明胶加入适量水使其膨胀;另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70℃~80℃,混合均匀,加入膨胀的明胶搅拌,熔化,保温1-2小时,静置,使泡沫上浮,除去上浮的泡沫,以洁净白布滤过,保温待用。将已制好的明胶液,置明胶液贮槽中控制温度在60℃左右,将金丝桃苷放入药液贮槽内;液状石蜡温度以10-25℃为宜,室温10-20℃,滴头温度30-60℃,开始滴丸。滴出的胶丸先均匀地摊于纱网上,在10℃以下低温吹风4小时以上,再用擦丸机擦去表面的石蜡,然后再低温(10℃以下)吹风20小时以上,于40-50℃干燥约24小时。取出干燥的胶丸,灯检,除去废丸后,用95%乙醇洗涤,再在40-50℃以下吹干,经质量检查合格后,即可包装。
实施例9:金丝桃苷胶囊剂
组分 量
金丝桃苷 5-100g
淀粉 125g
70%乙醇 适量
将淀粉、金丝桃苷混匀,过80目筛,加入适量的70%乙醇,制软材,再用20目筛制颗粒,干燥,整粒,装胶囊,共制成1000粒,每粒含金丝桃苷5-100mg,即可。
(三)、金丝桃苷(Hyp)抗脑缺血损伤作用的药理实验
实施例10:Hyp对小鼠断头张口喘气时间的影响
结果如表1所示,与NS对照组比较,与2mg/kg Nim一样,50、100mg/kg Hyp可明显延长小鼠断头后张口喘气的时间,100mg/kg Hyp的延长百分率达21.3%。
表1 金丝桃甙对小鼠断头张口喘气时间的影响(M±SD,n=10)
与NS比较,*p<0.05。
实施例11:Hyp对小鼠脑缺血再灌损伤的影响
结果如表2所示,与Sham组比较,NS对照组的脑组织中的LDH活性有明显的降低,学习和记忆潜伏期有显著的延长,并且学习和记忆过程中的错误次数也明显地增多。与NS对照组比较,50和100mg/kg Hyp可明显增高脑组织中的LDH活性,缩短脑缺血再灌小鼠的学习和记忆潜伏期并减少错误次数。
表2 金丝桃甙对脑缺血再灌小鼠学习记忆的影响(M±SD,n=10)
*P<0.05,**P<0.01compared with NS.
实施例12:Hyp对大鼠局灶性脑缺血再灌损伤的影响
结果如表3所示,与Sham比较,NS组大鼠出现了明显的异常神经症状、脑组织MDA含量的增高及脑组织梗死的发生。Hyp6.25、12.5、25.0mg mg/kg iv可明显降低缺血再灌损伤致大鼠异常神经症状的评分,12.5和25.0mg/kg Hyp iv可显著抑制脑组织MDA含量的增高和减少脑组织梗死体积。
表3 金丝桃甙(iv)对MCAO致大鼠脑缺血损伤的影响(M±SD,n=10)
与Sham比较,##P<0.01;与模型比较,*P<0.05,**P<0.01。
实施例13:Hyp对大鼠全脑缺血再灌损伤的影响
结果如表4所示,与Sham比较,四血管结扎后大鼠的脑电很快抑制变平,再灌40min也处于明显的抑制状态。Hyp50、100mg/kg则有明显的促进脑电恢复作用。
表4 金丝桃甙对4-VO致大鼠脑缺血再灌损伤(EEG)的影响
与NS比较,*P<0.05,**P<0.01。
表5表明四血管结扎所致的大鼠全脑缺血再灌损伤可引起明显的脑组织中LDH、SOD和GSH-Px活性的降低及NO和MDA含量的增高(Sham比较)。Hyp 50和100mg/kg明显地抑制脑组织中LDH、SOD和GSH-Px活性的降低,并显著地降低NO和MDA含量的增高。
表5 金丝桃甙对4-VO致大鼠全脑缺血再灌损伤的影响(M±SD,n=10)
与Sham比较,##P<0.01;与模型比较,*P<0.05,**P<0.01。
实施例14:Hyp对大鼠脑脑细胞[Ca2+]i的影响
结果如表6所示,新生大鼠脑细胞静息[Ca2+]i为208±12nmol/L,Hyp对脑细胞膜静息电位无明显的影响。50mmol/L K+可显著诱导脑细胞[Ca2+]i的增高,1、4和16μmol/L Hyp对此有明显的抑制作用。
图1表明,去甲肾上腺素在2~8μmol/L范围内,可显著诱导的脑细胞[Ca2+]i的增高,16μmol/L Hyp可有明显抑制脑细胞[Ca2+]i的增高。16μmol/L Hyp还可明显抑制150μmol/L Glu和1.5μmol/L诱导的脑细胞[Ca2+]i的增高(表7)。
表6 金丝桃甙对高钾诱导的脑细胞[Ca2+]i增高的影响(M±SD,括号内为样本数)
与resting比较,##P<0.01;与control比较,*P<0.05,**P<0.01。
表7 金丝桃甙对5-HT和Glu诱导的脑细胞[Ca2+]i增高的影响(M±SD)
与control比较,**P<0.01。
实施例15:Hyp对大鼠脑细胞缺氧再给氧损伤的影响
结果如表8示,新生大鼠脑细胞缺氧再给氧可以导致明显的损伤,表现为培养上清液中LDH活性和MDA含量有显著的增高,在1~16μmol/L范围内,Hyp能明显抑制LDH活性和MDA含量的增高。
表8 Hyp对大鼠脑细胞缺氧再给氧损伤的影响(M±SD,n=8)
与control比较,*P<0.05,**P<0.01。
小鼠断头张口喘气模型简单易行,是一筛选药物抗脑缺作用较好的模型。小鼠断头后,脑供血中断,脑组织内贮存一定能量,可使断头小鼠维持一段时间的张口喘气,能量耗竭,活动便停止。在该模型上,Hyp50和100mg/kg可明显延长小鼠断头后张口喘气的时间。在小鼠脑缺血再灌损伤的模型上,50、100mg/kg Hyp可明显增高脑组织中的LDH活性,缩短脑缺血再灌小鼠的学习和记忆潜伏期并减少错误次数。结果表明Hyp对小鼠脑缺血再灌损伤有一定的保护作用。
大鼠MCAO再灌模型与人类临床上脑梗死相近,在该模型上,Hyp6.25、12.5、25.0mgmg/kg iv可明显降低缺血再灌损伤致大鼠异常神经症状的评分,12.5和25.0mg/kg的Hyp可显著抑制脑组织MDA含量的增高和减少脑组织梗死体积。结果表明Hyp对大鼠局灶性脑缺血再灌损伤有一定的保护作用。4-VO可致的大鼠全脑缺血再灌损伤,本研究发现Hyp50、100mg/kg可明显的促进缺血再灌损伤引起的脑电变化的恢复,并且明显地抑制缺血再灌损伤引起的脑组织中LDH、SOD和GSH-Px活性的降低和NO和MDA含量的增高。结果表明Hyp对大鼠局灶性和全脑缺血再灌损伤有一定的保护作用。在新生大鼠脑细胞缺氧再给氧模型上,Hyp可抑制缺氧再给氧诱导的脑细胞内酶的释放和脂质过氧化损伤,表现为明显地降低缺氧再给氧诱导的脑细胞培养液中的LDH活性和MDA含量的增高。
目前研究资料表明,自由基与脑缺血再灌损伤机制密切相关。MDA含量反映脂质过氧化程度,SOD和GSH-Px是体内两种重要的清除的氧自由基的抗氧化酶,二者的活性反映机体清除氧自由基的能力。NO有一个不对称电子,也属于自由基,但有更强的神经毒作用,有文献报道脑缺血后,脑组织中NO含量有显著增高,造成脑细胞进一步损伤。本研究表明Hyp可抑制缺血再灌损伤引起的脑组织SOD和GSH-Px活性的降低及MDA和NO含量的增高,提示Hyp的作用与其抗自由基氧化及抑制NO生成有关。本研究还表明Hyp对50mmol/L K+、去甲肾上腺素、150μmol/L Glu和1.5μmol/L诱导的新生大鼠脑细胞[Ca2+]i的增高均有明显的抑制作用,提示Hyp有钙拮抗作用,提示Hyp的抗脑缺血作用可能与抑制钙内流也有关。
综上所述,Hyp对大鼠和小鼠脑缺血再灌损伤有一定的保护作用,机制可能与抗自由基氧化、及抑制NO生成及抑制钙内流有关。
Claims (4)
1、一种金丝桃苷的提取方法,以黄蜀葵花为原料,包括粗提取物的制备及其精制和纯化,其特征在于:黄蜀葵花用至少5倍量80%乙醇溶液回流提取至少两次得到乙醇提取液,乙醇提取液经减压浓缩,分离后得到浓缩液体积与生药重之比为0.5~1:1的浓缩液(I),浓缩液(I)用水饱和的正丁醇溶液或水饱和的醋酸乙酯溶液萃取至少5次得到萃取液,萃取液经减压脱溶、真空干燥后得到粗提物;粗提物用乙醇和醋酸乙酯混合溶剂回流提取至少两次,得到精提液,乙醇与醋酸乙酯的体积比为1:4~8,精提液经减压脱溶、干燥后得到精提物;精提物用50%—95%乙醇溶液复结晶至少两次得到纯度≥90%的金丝桃苷。
2、根据权利要求1所述的提取方法,其特征在于:乙醇提取液经减压浓缩、分离后得到为原体积1/5的浓缩液(II),浓缩液(II)上HPD100或HPD600大孔吸附树脂层析柱,先水洗脱5~8柱体积,次用10%乙醇洗脱1~2柱体积,最后用70%乙醇洗脱至无Alcl3反应,收集70%乙醇洗脱液,经减压脱溶、真空干燥得到粗提物。
3、一种金丝桃苷制剂,是以金丝桃苷为活性成分的针剂制剂或口服制剂,其特征在于:由金丝桃苷和药用辅料加工的冻干粉针剂或水针剂或输液或滴丸或片剂或胶囊剂或软胶囊剂。
4、一种金丝桃苷的用途,其特征在于:金丝桃苷在制备治疗脑缺血疾病药物中的应用。
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