CN1545433A - 多层微孔膜 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种包含热塑性树脂的多层微孔膜，包括具有较高开孔比率的粗结构层和具有较低开孔比率的细结构层，其中所述粗结构层至少存在于厚度不低于5.0μm的一个膜表面中，所述细结构层的厚度不低于整个膜厚度的50％，和所述粗结构层和所述细结构层形成为一体。

Description

多层微孔膜
技术领域
本发明涉及具有优异的渗透性的微孔膜。更尤其，本发明涉及一种适用于从包含生理活性物质如蛋白质的溶液中去除微小物质如病毒的微孔膜。
背景技术
最近，可作为注射用溶液中的污染物存在的病源如病毒和病源蛋白质所涉及的问题已突出地成为一种危险情形。如果输液的包含生理活性物质如血浆衍生物，生物药物或血浆的液体制剂向人体给药，情况尤其如此。需要一种用于去除或失活这些病源的方法。
用于失活病毒的方法包括加热工艺和使用化学剂处理(例如溶剂/洗涤剂(S/D)处理)。但这些方法在其失活作用方面受限于病毒的种类。例如，加热工艺对于热稳定的病毒如肝炎A病毒不太有效。另外，S/D处理对没有脂类膜的病毒如微细小病毒基本上没有作用。在使用化学剂处理时，因为所用的化学试剂可向人体给药，需要一种用于去除化学剂的工艺。
膜过滤已知为一种用于物理去除病毒的方法。因为使用一种取决于病毒颗粒尺寸的膜过滤体系进行分离步骤，它对于所有的病毒是有效的，与病毒的化学或热性质无关。
病毒种类从最小的病毒如具有直径约18-24nm的微细小病毒或具有直径约25-30nm的脊髓灰质炎病毒至相对大的病毒如具有直径80-100nm的HIV。为了通过物理方式使用膜过滤去除这些种类的病毒，需要一种具有最大孔直径100nm或更低的微孔膜。最近已增加对用于去除小病毒如微细小病毒的体系的需求。
可通过去除病毒而用于纯化血浆衍生物和生物药物的病毒去除膜必须不仅具有病毒去除能力，而且具有对生理活性物质如白蛋白和球蛋白的高渗透性。为此，具有几个nm孔直径的超过滤膜和具有较小尺寸孔直径的反渗透膜不适用作病毒去除膜。
即使微孔膜具有适用于病毒去除的孔直径，在膜内具有大空隙和在表面皮层中具有合适的过滤特性的微孔膜，如超过滤膜在病毒去除时具有低可靠性。原因在于总是存在明显的缺陷如皮层中的针孔或裂缝和膜内的大空隙。皮层在此是指存在于膜的一面或两面上且与膜的内部区域相比具有更密实结构的非常薄的层。
具有从膜表面的一侧向另一侧孔直径连续增加的梯度结构的膜不适用于病毒去除。为了完全进行病毒去除，膜必须具有这样的结构，其中没有内空隙以及沿着厚度方向具有非常少或几乎没有孔直径连续改变的均相结构区域在某个厚度上存在。在这种结构中，产生一种一般称作″深度过滤″的过滤机理。结果，非常可靠的病毒去除能力可作为在膜厚度的每个微小区域中的病毒去除的总和而得到。
在最终制造工艺过程中，要用于病毒去除的微孔膜使用一些消毒处理进行处理以保证产品的安全。所用的消毒步骤包括：使用化学剂的方法，使用紫外照射或γ-射线照射的方法，使用蒸汽消毒的方法和类似方法。化学剂的使用可由于残余的痕量化学剂留在微孔膜中而对人体产生有害影响。使用紫外照射的消毒方法由于紫外射线的低透射率而不适用于最终工艺中的消毒。使用γ-射线照射的消毒方法由于在微孔膜中产生的照射损害而不可靠。似乎使用蒸汽是最安全的，可靠的和优选的方法。在这种情况下，用于微孔膜的材料要求具有热稳定性，因为膜要在高温下通过蒸汽消毒进行处理。
为了防止蛋白质(制剂的一种组分)吸附到微孔膜上，该膜应该优选是亲水的。因此，优选使用本身亲水的膜材料或通过后处理向膜中引入亲水性质。但如果使用亲水材料，膜的机械性能由于膜被水溶胀而明显下降。因此，优选首先通过用憎水材料构成膜的物理结构，和然后对所构成的膜的微孔表面进行亲水化而制备亲水微孔膜。
在工业生产血浆衍生物和生物药物时，优选使用对包含生理活性物质的溶液具有高渗透速率的膜以增加生产率。但包含生理活性物质如球蛋白的溶液包含大量的悬浮物质作为聚合物如二聚体或更多聚体。这些悬浮物质造成微孔膜的孔的堵塞。结果，过滤速率迅速下降。微孔直径的尺寸越小，该倾向越明显增加。结果，耐过滤性有时由于悬浮材料在膜表面上的聚集而迅速增加。为了减小该问题，通常使用具有较大孔直径的预过滤器以去除悬浮物质。但难以通过使用预过滤器完全去除悬浮物质。另外，因为使用两种过滤器导致成本增加，非常需要一种在存在悬浮物质时不导致堵塞的膜。
JP-A-7-265674公开了一种可用于从溶液中去除病毒的聚偏二氟乙烯膜，且术语″各向同性″用于其权利要求中。但″各向同性″膜通常由于悬浮物质在膜表面上的堵塞或聚集而造成处理量急剧下降的问题，因为微孔膜用于病毒去除时所用的液体一般包含生理活性物质和因此各种悬浮物质。
WO 99/47593公开了一种其表面层通过使用特定的冷却介质而具有改进的开孔比率的聚偏二氟乙烯膜，并描述，所述表面层可具有预过滤功能。但所述表面层的厚度不大于3μm，导致在过滤包含各种悬浮物质如蛋白质溶液的液体时不具有足够的预过滤作用的问题。
JP-A-7-173323公开了一种通过在冷却工艺中在相对的两个膜表面上产生冷却速率之间的差异而制成的聚偏二氟乙烯微孔膜。在该情况下，在冷却速率较慢的表面上的孔直径变得较大，和因此在膜的每个表面上提供孔直径之间的差异。这两个膜表面的孔直径比率在所述出版物的权利要求中被规定为4-10。在根据所述出版物的方法中，冷却速度沿着膜厚度方向连续变化，沿着膜厚度方向提供膜结构的连续改变，和进一步提供一种在这两个膜表面之间具有4倍以上的孔直径差异的明显的梯度结构。在这种制造方法中，不能得到具有高度精确均匀性以实现病毒去除所需的深度过滤的细结构层。
WO 91/16968公开一种作为用于从溶液中去除病毒的聚偏二氟乙烯膜的微孔膜，包括承载体，表面皮和存在于承载体和皮之间的中间多孔区域，它通过将聚合物溶液涂布和凝固到具有孔的承载体上和因此在所述承载体上形成皮层和中间多孔层而制成。但所述微孔膜不具有本发明的一体结构或细结构层。
本发明的公开内容
本发明的目的是提供一种具有优异的渗透性的微孔膜。本发明进一步的目的是提供一种具有足以去除病毒和类似物的性能和对于生理活性物质如蛋白质具有优异的渗透性的微孔膜。
为了解决上述问题，本发明人在潜心研究之后发现，一种具有足以去除病毒的性能和对于生理活性物质如蛋白质具有优异的渗透性的多孔膜可通过形成包括具有大开孔比率的粗结构层和具有小开孔比率的细结构层的多层结构而得到，并因此完成了本发明。
因此，本发明提供：
[1]一种包含热塑性树脂的多层微孔膜，包括具有较高开孔比率的粗结构层和具有较低开孔比率的细结构层，其中所述粗结构层至少存在于厚度不低于5.0μm的一个膜表面中，所述细结构层的厚度不低于整个膜厚度的50％，且所述粗结构层和所述细结构层形成为一体。
[2]按照上述[1]的多层微孔膜，其中所述粗结构层是开孔比率不低于整个膜厚度的平均开孔比率+2.0％的层和所述细结构层是开孔比率低于整个膜厚度的平均开孔比率+2.0％和在″开孔比率低于整个膜厚度的平均开孔比率+2.0％的层的开孔比率的平均值″±2.0％(包括两个边界值)范围内的层。
[3]按照上述[2]的多层微孔膜，其中所述粗结构层具有梯度结构，其中其开孔比率从膜表面向所述细结构层连续下降。
[4]按照任何一项上述[1]-[3]的多层微孔膜，其中所述粗结构层的膜表面的平均孔直径不低于通过气泡点方法测定的最大孔直径的2倍。
[5]按照任何一项上述[1]-[4]的多层微孔膜，其中所述粗结构层仅存在于膜表面的一侧。
[6]按照任何一项上述[1]-[5]的多层微孔膜，其中所述热塑性树脂是聚偏二氟乙烯树脂。
[7]按照任何一项上述[1]-[6]的多层微孔膜，其中通过气泡点方法测定的最大孔直径是10-100nm。
[8]一种用于制造按照上述[5]的多层微孔膜的方法，包括以下步骤(a)-(c)：
(a)成膜步骤：包含热塑性树脂和增塑剂的组合物在不低于所述热塑性树脂的晶体熔点的温度下加热以使它们均匀溶解并随后所述组合物从出料口挤出；
(b)形成粗结构层和细结构层的步骤：将所述膜与对所述热塑性树脂具有部分溶解度的非挥发性液体，在所述膜的一个表面上，在加热态下，在不低于100℃的温度下接触，并将所述膜的另一表面冷却，同时在以下定义的拉伸比率不低于1和不高于12的拉伸速率下将所述膜卷绕(take up)：
拉伸比率＝(膜的拉伸速率)/(组合物在出料口处的出料速率)；和
(c)去除显著部分的所述增塑剂和所述非挥发性液体的步骤。
[9]按照上述[8]的方法，其中包含热塑性树脂和增塑剂的所述组合物具有热诱导固体-液体相分离点。
[10]按照上述[8]或[9]的方法，其中所述热塑性树脂是聚偏二氟乙烯树脂。
[11]按照上述[10]的方法，其中所述增塑剂是选自邻苯二甲酸二环己酯，磷酸三苯酯，磷酸二苯基甲苯基酯和磷酸三甲苯酯的至少一种。
[12]按照上述[10]的方法，其中所述非挥发性液体是选自其酯链的碳链长度不大于7的邻苯二甲酸酯，己二酸酯和癸二酸酯，其酯链的碳链长度不大于8的磷酸酯和柠檬酸酯中的至少一种。
[13]通过按照任何一项上述[8]-[12]的方法得到的多层微孔膜。
[14]按照任何一项上述[1]-[7]和[13]的多层微孔膜，其中膜表面和其微孔的内表面被亲水化。
[15]按照任何一项上述[1]-[7]，[13]和[14]的多层微孔膜，它用于从包含生理活性物质的液体中去除病毒。
[16]按照任何一项上述[1]-[7]，[13]和[14]的多层微孔膜在从包含生理活性物质的液体中去除病毒中的用途。
[17]一种从包含生理活性物质的液体中去除病毒的方法，包括使用按照任何一项上述[1]-[7]，[13]和[14]的多层微孔膜。
附图的简要描述
图1是在实施例1中得到的中空纤维状膜的横截面在1,000放大倍数下通过扫描电子显微镜观察到的照片。
图2是在实施例1中得到的中空纤维状膜的内表面附近在15,000放大倍数下通过扫描电子显微镜观察到的照片。
图3是在实施例1中得到的中空纤维状膜的内表面(粗结构层侧)在6,000放大倍数下通过扫描电子显微镜观察到的照片。
实现本发明的最佳方式
本发明微孔膜的形状是平整膜型，中空纤维型和类似形状和可应用其任何形状但中空纤维在容易制造方面是优选的。
本发明多层微孔膜的厚度优选为15-1,000μm，更优选15-500μm和最优选20-100μm。薄于15μm的膜厚度由于倾向具有不足微孔膜强度而不是优选的。超过1,000μm的膜厚度由于倾向具有不足渗透性能而也不是优选的。
对本发明微孔膜必须具有较高开孔比率的粗结构层和较低开孔比率的细结构层，以及其中所述粗结构层至少存在于膜的一个表面上的多层结构。所述粗结构层是整个膜厚度中具有相对高开孔比率的部分，和通过向包含在蛋白质溶液和类似物中的悬浮物质提供预过滤功能而增加膜处理能力。另外，所述细结构层是在整个膜厚度中具有相对低开孔比率的部分，基本上规定了膜的孔直径。在预期用于去除微小颗粒如病毒的微孔膜中，该部分是用于束缚所述微小颗粒的层。
孔隙率和开孔比率在本发明中具有相同的基本概念，都对应于空隙部分在微孔膜的体积比率。但前者是由基于膜的横截面面积和长度，所述膜的重量和膜材料自身的真实密度计算的表观体积得到的值，而后者是空隙部分所占据的面积与膜的横截面面积的比率，通过图像分析膜横截面的电子显微镜照片而得到。在本发明中，后者针对沿着膜厚度方向的每个规定厚度而测定，并用于检查空隙部分沿着膜的厚度方向的体积比率变化。对于最大孔直径不超过300nm的膜，考虑到测量精度，开孔比率针对每1μm厚度而测定。
更具体地，开孔比率这样得到：将所观察到的横截面结构沿着相对微孔膜的膜表面垂直的方向划分成分别沿着厚度方向具有1μm厚度的区域，并随后通过图像分析计算每个划分区域中的空隙所占据的面积的分数。平均开孔比率通过将每个划分区域的开孔比率对一定范围的膜厚度平均而得到，而整个膜厚度的平均开孔比率通过将每个划分区域所得的开孔比率对整个膜厚度取平均而得到。
本发明微孔膜的孔隙率优选为30-90％，更优选40-85％和最优选50-80％。低于30％的孔隙率由于不足过滤速率而不是优选的，而超过90％的孔隙率由于不仅损失在去除病毒和类似物方面的可靠性而且微孔膜强度不足而也不是优选的。
本发明粗结构层的厚度不低于5.0μm。不低于5.0μm的粗结构层厚度可表现出足够的预过滤功能。粗结构层的厚度优选不低于7.0μm和更优选不低于10.0μm。另外，细结构层的厚度不低于整个膜厚度的50％。可以使用细结构层厚度不低于整个膜厚度50％的膜而不会降低对病毒和类似物的去除性能。它优选不低于55％和更优选不低于60％。
本发明中的粗结构层是存在于膜表面附近和具有沿着厚度方向测定的较高开孔比率的层，和是开孔比率(A)优选不低于整个膜厚度的平均开孔比率+2.0％的层[以下称作粗结构层(A)]，更优选+2.5％和最优选+3.0％。粗结构层的开孔比率的上限优选不超过整个膜厚度的平均开孔比率+30％，更优选不超过整个膜厚度的平均开孔比率+25％和最优选不超过整个膜厚度的平均开孔比率+20％。不低于整个膜厚度的平均开孔比率+2.0％的粗结构层的开孔比率提供足以不同于细结构层的大的结构差异，和可具有预过滤作用和增加微孔膜的处理能力。相反，超过整个膜厚度的平均开孔比率+30％的粗结构层的开孔比率由于粗结构层超过所需的较粗结构和不足预过滤功能而不是优选的。
本发明中的粗结构层优选具有从膜表面向细结构层连续下降的开孔比率的梯度结构。如此优选的原因在于，孔直径的连续下降以及开孔比率的连续下降据信能够逐步去除在表面附近的较大悬浮物质以及去除在更内区域处的较小悬浮物质，因此增加粗结构层的预过滤功能。在粗结构层和细结构层之间边界上的开孔比率的不连续显著变化不是优选的，因为悬浮物质在边界附近的聚集降低了过滤器速率。本文描述为开孔比率连续下降的梯度结构是指一种沿着膜厚度方向的一般倾向，因此可存在由于结构不一致或测量误差而造成的或多或少的在开孔比率方面的局部反转。
本发明中的粗结构层优选包括开孔比率不低于整个膜厚度的平均开孔比率+5.0％的层，更优选包括开孔比率不低于整个膜厚度的平均开孔比率+8.0％的层。包括开孔比率不低于整个膜厚度的平均开孔比率+5.0％的层的粗结构层是指具有足够大于细结构层的孔直径，使得粗结构层具有足够的预过滤功能的层。具有最大开孔比率的层优选存在于膜表面上或其附近。
如果本发明微孔膜用于去除液体中的病毒，优选的是，皮层不存在于所述微孔膜的表面上和通过气泡点方法测定的最大孔直径优选不低于10nm，更优选不低于15nm，考虑到对生理活性物质如球蛋白的渗透性或过滤速率。皮层的存在可由于包含在蛋白质溶液和类似物中的悬浮物质在表面上的聚集而造成渗透性的突然下降。皮层在此是指存在于膜表面附近和具有小于膜的内区域的孔直径，且其厚度一般来说不超过1μm的层。另外，通过气泡点方法测定的最大孔直径的上限取决于用于去除的目标如病毒的尺寸。但它优选不超过100nm，更优选不超过70nm和在去除小病毒的特殊情况下优选不超过50nm。最大孔直径在此是通过气泡点方法按照ASTM F316-86测定的值。
在所述微孔膜中，膜表面(其中粗结构层存在于其附近)的平均孔直径优选为通过气泡点方法测定的最大孔直径的至少2倍，更优选通过气泡点方法测定的最大孔直径的至少3倍。低于通过气泡点方法测定的最大孔直径的2倍的膜表面(其中粗结构层存在于其附近)的平均孔直径不是优选的，因为孔直径太小不能防止悬浮物质在表面上的聚集和过滤速率的下降。如果所述微孔膜用于病毒去除，膜表面(其中粗结构层存在于其附近)的平均孔直径优选不超过3μm，更优选不超过2μm。超过3μm的所述平均孔直径由于倾向降低预过滤功能而不是优选的。
在本发明中，细结构层是具有较低开孔比率的层，和优选为孔比率(B)低于整个膜厚度的平均开孔比率+2.0％和在[开孔比率低于整个膜厚度的平均开孔比率+2.0％的层的开孔比率的平均值]±2.0％(包括两个边界值)范围内的层[以下称作细结构层(B)]。在[开孔比率低于整个膜厚度的平均开孔比率+2.0％的层的开孔比率的平均值]±2.0％(包括两个边界值)范围内的细结构层的开孔比率是指，细结构层具有相对均相结构，这对于通过深度过滤去除病毒和类似物是重要的。细结构层的较高均匀性是更优选的，和开孔比率的变化范围优选为±2％，和更优选±1％。细结构层的优选例子是公开于WO 01/28667的球状石墨内空隙结构，和类似结构。
深度过滤所需的另一结构特性是对应于本发明细结构层的厚度的许多过滤步骤。细结构层基本上不低于整个膜厚度的50％，更优选不低于55％，和进一步更优选不低于60％。低于整个膜厚度50％的细结构层厚度不是优选的，因为该厚度可降低对病毒的去除性能，尽管这取决于膜厚度。
在本发明微孔膜中，可存在不属于所述粗结构层(A)或所述细结构层(B)的中间区域。中间区域在此是开孔比率低于整个膜的平均开孔比率+2.0％但在范围[开孔比率低于整个膜厚度的平均开孔比率+2.0％的层的开孔比率的平均值]±2.0％(包括两个边界值)之外。这种层一般存在于粗结构层(A)和细结构层(B)之间的边界部分中。
另外，在本发明微孔膜中，粗结构层和细结构层基本上形成为一体。粗结构层和细结构层的一体形成作用在此是指，粗结构层和细结构层在制造微孔膜时同时形成。在这种情况下，中间区域可存在于粗结构层和细结构层的边界部分中。因此，通过将具有相对小孔直径的层涂布到具有大孔直径的承载体上而制成的膜和通过层压具有不同孔直径的各种膜而制成的膜不包括在多层本发明微孔膜中。通过涂布或层压具有不同的孔直径的各种膜而制成的膜的缺陷在于，悬浮物质往往在承载体和涂覆层之间聚集，因为在两层之间孔的连接作用下降或孔直径急剧和不连续地变化。
本发明微孔膜的水渗透速率随着孔直径而变化，但优选为2×10-11-3×10-8，更优选5×10-11-1.5×10-8和最优选8×10-11-8.5×10-9。所述水渗透速率是转化成在膜厚度25μm下的速率时的值，单位为m3/m2/sec/Pa/25μm。低于2×10-11的水渗透速率不是优选的，因为作为分离膜不能得到实用的水渗透速率。另外，考虑到保持微孔膜的强度或病毒去除的可靠性，实际上不能得到超过3×10-8的水渗透速率。
本发明微孔膜至少在一个轴方向上的拉伸断裂强度优选为1×106-1×108N/m2，更优选1.5×106-8×107N/m2和最优选2×106-5×107N/m2。低于1×106N/m2的拉伸断裂强度不是优选的，因为它往往造成微孔膜的故障如通过弯曲，摩擦和外来物质所造成的损害或通过过滤时施加的压力而造成的破裂。相反，超过1×108N/m2的拉伸断裂强度没有特殊的问题，但这些强微孔膜实际上难以制造。
本发明微孔膜至少在一个轴方向上的拉伸断裂伸长率优选为10-2,000％，更优选20-1,500％和最优选30-1,000％。低于10％的拉伸断裂伸长率不是优选的，因为它往往造成微孔膜的故障如通过弯曲，摩擦和外来物质所造成的损害或通过过滤时施加的压力而造成的破裂。相反，超过2,000％的拉伸断裂伸长率没有特殊的问题。但这些微孔膜实际上难以制造。
本发明微孔膜包含热塑性树脂且所述热塑性树脂在膜中的比率优选不低于基于总树脂量的50％重量，更优选不低于70％重量和最优选不低于80％重量。基于总树脂量低于50％重量的热塑性树脂在膜中的比率不是优选的，因为它造成问题如膜的机械强度下降。
用于制造本发明微孔膜的热塑性树脂是用于常规压缩，挤塑，注射，吹胀和吹塑的结晶热塑性树脂，和包括聚烯烃树脂如聚乙烯树脂，聚丙烯树脂和聚(4-甲基-1-戊烯)树脂；聚酯树脂如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)树脂，聚(对苯二甲酸丁二醇酯)，聚(对苯二甲酸乙二醇酯)树脂，聚(萘二甲酸亚丁基酯)树脂和聚(对苯二甲酸环亚己基二亚甲基酯)树脂；聚酰胺树脂如尼龙6，尼龙66，尼龙610，尼龙612，尼龙11，尼龙12和尼龙46；氟树脂如聚偏二氟乙烯树脂，乙烯/四氟乙烯树脂和聚(氯三氟乙烯)树脂；聚亚苯基醚树脂；聚缩醛树脂和类似物。
另外，考虑到进行蒸汽消毒所需的耐热性，构成本发明微孔膜的至少一种热塑性树脂是具有晶体熔点优选140-300℃，更优选145-250℃和最优选150-200℃的热塑性树脂。另外，为了实现膜自身在与晶体熔点低于140℃的树脂共混时的耐热性，具有晶体熔点140-300℃的热塑性树脂的量优选不低于基于总树脂量的50％重量，更优选不低于70％重量和进一步更优选不低于80％重量。
通过共混至少一种具有晶体熔点140-300℃的热塑性树脂，可向微孔膜提供耐热性，用于适合在医学分离膜场合中采用的蒸汽消毒工艺或在其它工业场合中作为重要性能所需的高温过滤工艺。另一方面，晶体熔点超过300℃的热塑性树脂的使用使得难以在本发明制造方法中通过加热而均匀溶解树脂和增塑剂，因此加工性能变差。
在所述热塑性树脂中，聚偏二氟乙烯树脂由于热耐性和加工性能之间的良好的平衡而是尤其优选的。本文所述的聚偏二氟乙烯树脂是指一种在基本主链中包含偏二氟乙烯单元的氟树脂，和是一种一般来说简称作PVDF的树脂。作为这些聚偏二氟乙烯树脂，可以使用偏二氟乙烯(VDF)的均聚物和偏二氟乙烯(VDF)与一种或两种选自一体组六氟丙烯(HFP)，五氟丙烯(PFP)，四氟乙烯(TFE)，氯三氟乙烯(CTFE)和全氟甲基乙烯基醚(PFMVE)的一体的共聚物。所述均聚物也可通过与所述共聚物共混而使用。在本发明中，由于改进的结晶度和高微孔膜强度而优选使用包含30-100％重量均聚物的聚偏二氟乙烯树脂，且更优选使用单独的均聚物。
本发明微孔膜可以是亲水或憎水的。但为了过滤包含生理活性物质如蛋白质的溶液，膜表面或微孔表面优选为亲水的。一般，亲水性质的程度可通过接触角而评估。在25℃下的前进接触角和后退接触角的平均值优选不超过60度，更优选不超过45度和最优选不超过30度。作为一种简单的评估方法，如果水在微孔膜与水接触时自发渗入孔中，那么该微孔膜可被评估为足够亲水。
用于本发明的热塑性树脂的平均分子量优选为50,000-5,000,000，更优选100,000-2,000,000和最优选150,000-1,000,000。所述分子量是指通过测量通过凝胶渗透色谱(GPC)得到的重均分子量。对于分子量超过1,000,000的树脂，因为一般来说难以进行精确GPC测量，通过粘度方法得到的粘均分子量可用作可选对象。小于50,000的平均分子量由于较低熔体张力在熔体处理导致不好的加工性能或较低膜机械强度而不是优选的。大于5,000,000的平均分子量由于难以均相熔体混合而不是优选的。
以下描述用于本发明微孔膜的典型的制造方法。
用于本发明微孔膜的典型的制造方法包括以下(a)-(c)步骤：
(a)形成膜的步骤：包含热塑性树脂和增塑剂的组合物在不低于所述热塑性树脂的晶体熔点的温度下加热以使它们均匀溶解并随后所述组合物从出料口挤出；
(b)形成粗结构层和细结构层的步骤：将所述膜与对所述热塑性树脂具有部分溶解度的非挥发性液体，在所述膜的一个表面上在加热态下在不低于100℃的温度下接触和冷却所述膜的另一表面，同时所述膜在使得以下定义的拉伸比率变得不低于1和不高于12的拉伸速率下被引出：
拉伸比率＝(膜的拉伸速率)/(组合物在出料口处的出料速率)；和
(c)去除显著部分的所述增塑剂和所述非挥发性液体的步骤。
在包含热塑性树脂和增塑剂的组合物中，用于本发明的热塑性树脂的聚合物浓度优选为20-90％重量，更优选30-80％重量和最优选35-70％重量。低于20％重量的聚合物浓度导致缺点如降低的膜形成性能和不足的机械强度。另外，作为病毒去除膜，所得微孔膜的孔直径变得太大，导致不足的病毒去除性能。超过90％重量的聚合物浓度使得所得微孔膜的孔直径以及孔隙率太小，和因此将过滤速率降至不实用的水平。
作为用于本发明的增塑剂，使用可在不低于树脂的晶体熔点的温度下在与组合物中的热塑性树脂混合时形成均相溶液的非挥发性溶剂以制造微孔膜。在此提及的非挥发性溶剂是一种在大气压下沸点不低于250℃的溶剂。在环境温度20℃左右的增塑剂的形式可以是液体或固体。为了制造具有小孔直径和均相细结构层的膜以用于病毒去除，优选使用所谓的″固体-液体相分离″型增塑剂如在不低于环境温度的温度下在用热塑性树脂冷却均相溶液时具有热诱导型固体-液体相分离点的增塑剂。其中，尽管一些增塑剂在不低于环境温度的温度下在用热塑性树脂冷却均相溶液时具有热诱导液体-液体相分离点，液体-液体相分离型增塑剂的使用一般会使所得微孔膜的孔直径更大。增塑剂在此可单独或作为多种物质的混合物使用。
热诱导固体-液体相分离点可通过热分析(DSC)测量所述树脂的放热峰温度而测定，其中使用事先通过熔体混合包含特定浓度的热塑性树脂和增塑剂的组合物而制成的样品。另外，所述树脂的结晶点可类似地通过热分析使用事先通过熔体混合所述树脂而制成的样品而测定。
优选用于制造具有小孔直径和均相细结构层以用于病毒去除的膜的增塑剂包括公开于WO 01/28667的那些。即，它们是具有定义如下的相分离点降低常数α0-40℃的增塑剂，优选具有常数1-35℃的增塑剂和更优选具有常数5-30℃的增塑剂。超过40℃的相分离点降低常数由于降低孔直径的均匀性或降低强度而不是优选的。
α＝100×(Tc 0-Tc)÷(100-C)
[其中，α是相分离点降低常数(℃)，Tc 0是热塑性树脂的结晶点，Tc是热诱导固体-液体相分离点(℃)和C是热塑性树脂在组合物中的浓度(％重量)]。
例如，如果聚偏二氟乙烯树脂被选为热塑性树脂，尤其优选的增塑剂是邻苯二甲酸二环己基酯(DCHP)，磷酸三苯酯(TPP)，磷酸二苯基甲苯基酯(CDP)和磷酸三甲苯酯(TCP)。
本发明用于均匀溶解包含热塑性树脂和增塑剂的组合物的第一方法包括，将所述树脂引入连续树脂捏合装置如挤出机并随后在热熔化树脂时引入确定比率的增塑剂以对它们进行螺杆捏合，这样得到均相溶液。所装入的树脂的形状可以是粉末，粒剂或粒料中的任何形状。增塑剂的形状在环境温度下优选为液体，这样通过这种方法均匀溶解。作为挤出机，可以使用单个螺杆型挤出机，反旋双螺杆型挤出机和共旋双螺杆型挤出机。
用于均匀溶解包含热塑性树脂和增塑剂的组合物的第二方法包括，使用搅拌器如Henschel混合器预混合和分散树脂和增塑剂，并将如此得到的组合物引入连续树脂捏合装置如挤出机中以捏合该组合物，这样得到均相溶液。所引入的组合物的形状可以是淤浆(如果增塑剂在环境温度下是液体)，和粉末或粒剂(如果增塑剂在环境温度下是固体)。
用于均匀溶解包含热塑性树脂和增塑剂的组合物的第三方法是使用简单的树脂捏合装置如Brabender或磨机的方法，或在其它间歇型捏合容器中进行熔体捏合的方法。该方法尽管由于间歇工艺而生产率不好，但具有优点如简便性和高柔韧性。
在本发明中，包含热塑性树脂和增塑剂的组合物在步骤(a)中不低于热塑性树脂的晶体熔点的温度下加热，随后从T-模头，圆形模头或圆形纺丝头的出料口挤出成形状如平整膜或中空纤维，并随后转移至步骤(b)进行冷却和凝固以制成成型产品，其中形成细结构层且粗结构层在膜表面附近形成。
在本发明中，包含热塑性树脂和增塑剂的均匀加热和溶解的组合物从出料口挤出，且粗结构层和细结构层通过将所述膜与对于所述热塑性树脂具有部分溶解度的非挥发性液体，在膜的一个表面中在加热态下在不低于100℃的温度下接触并冷却膜的另一表面而形成，同时所述膜在使得以下定义的拉伸比率变得不低于1和不高于12的拉伸速率下拉伸；
拉伸比率＝(膜的拉伸速率)/(组合物在出料口处的出料速度)。
所述拉伸比率优选不低于1.5和不高于9，更优选不低于1.5和不高于7。低于1的拉伸比率降低加工性能，因为没有向膜提供张力，而超过12的拉伸比率使得难以形成具有足够的厚度的粗结构层，因为膜伸长太多。组合物在出料口处的挤塑速率在此由以下等式给出：
组合物在出料口处的挤塑速率＝(单位时间挤出的组合物的体积)/(出料口的面积)
挤塑速率的范围优选为1-60m/min，更优选3-40m/min。低于1m/min的挤塑速率造成问题如降低生产率和增加挤塑量的波动。相反，超过60m/min的挤塑速率可由于挤塑量太大而造成在出料口处的湍流，导致挤塑态的不稳定。
拉伸速率可根据挤塑速率设定但优选为1-200m/min，更优选3-150m/min。低于1m/min的拉伸速率降低生产率和膜形成性能，而超过200m/min的拉伸速率往往由于冷却时间较短和提供给膜的张力较大而造成膜破裂。
用于形成粗结构层的一种优选的方法是从出料口挤出包含热塑性树脂和增塑剂的组合物形成平整膜或中空纤维状膜，随后将如此形成的未硬化膜的至少一个表面与对热塑性树脂具有部分溶解度的非挥发性液体接触的方法。在该方法中，粗结构层通过使所接触的扩散到膜的内部和部分溶解热塑性树脂而形成。对热塑性树脂具有部分溶解度的液体在此是一种当与浓度50％重量的热塑性树脂混合时仅在不低于100℃的温度下可形成均相溶液的液体，和优选是在不低于100℃和不高于250℃的温度下可形成均相溶液的液体，和更优选是在不低于120℃和不高于200℃的温度下可形成均相溶液的液体。在低于100℃的温度下均匀溶解的液体作为接触液体的使用可造成缺点如由于包含热塑性树脂和增塑剂的组合物的溶液的不足冷却和凝固而降低膜形成性能，增加粗结构层的厚度超过所需和孔直径太大。可在低于250℃的温度下形成均相溶液的液体由于对热塑性树脂的溶解度较低而难以形成具有足够的厚度的粗结构层。另外，本文所述的非挥发性液体是一种在1个大气压下沸点超过250℃的液体。
例如，如果聚偏二氟乙烯树脂被选为热塑性树脂，可优选使用其酯链的碳链长度不大于7的邻苯二甲酸酯，己二酸酯和癸二酸酯，和其酯链的碳链长度不大于8的磷酸酯和柠檬酸酯；和邻苯二甲酸二庚基酯，邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙基酯，邻苯二甲酸二甲基酯，己二酸二丁基酯，癸二酸二丁基酯，磷酸三(2-乙基己基)盐，磷酸三丁基酯和乙酰基柠檬酸三丁基酯是尤其优选的。但其酯链具有环状结构如苯基，甲酚基或环己基基团的增塑剂，例如，邻苯二甲酸二环己酯(DCHP)，磷酸三苯酯(TPP)，磷酸二苯基甲苯基酯(CDP)和磷酸三甲苯酯(TCP)和类似物意外地不是优选的，因为这些增塑剂不太能够形成粗结构层。
用于引入粗结构层的接触液体的温度不低于100℃，优选不低于120℃和不高于热塑性树脂和增塑剂的均相溶液的温度，更优选不低于130℃和不高于[热塑性树脂和增塑剂的均相溶液的温度-10℃]。低于100℃的所述接触液体的温度往往由于对热塑性树脂的溶解度较低而使得难以形成具有足够的厚度的粗结构层。超过[热塑性树脂和增塑剂的均相溶液的温度]的温度降低膜形成性能。
如果粗结构层仅被引入微孔膜的一个表面，对应于细结构层一侧的另一表面的冷却方法可以是按照常规方法。即，可以使用一种通过与导热体接触进行冷却的方法。作为导热体，可以使用金属，水，空气或增塑剂自身。更具体地，这种用于引入粗结构层的方法是可能的，其中将包含热塑性树脂和增塑剂的均相溶液挤出通过T-模头和类似物形成片材，通过与金属辊接触并将不接触辊的另一膜表面与对热塑性树脂具有部分溶解度的非挥发性液体接触而冷却。另外，这种方法也是可能的，其中将包含热塑性树脂和增塑剂的均相溶液从圆形模头或圆形纺丝头挤出成管状或中空纤维状形式，将对热塑性树脂具有部分溶解度的非挥发性液体经过所述管或中空纤维的内部以在内表面侧形成粗结构层，和通过与冷却介质如水接触而冷却外部。
如果粗结构层被引入微孔膜的两个表面，包含热塑性树脂和增塑剂的均相溶液从T-模头，圆形模头或圆形纺丝头挤出成特定形状，随后在所述溶液的两个表面上与对热塑性树脂具有部分溶解度的非挥发性液体接触以形成粗结构层，然后冷却和凝固。该工艺中的冷却方法可按照常规方法。如果从与对热塑性树脂具有部分溶解度的非挥发性液体接触至开始冷却时的时间变得较长的，可产生缺点如膜形成性能下降和膜强度下降。因此，从与液体接触至开始冷却时的时间优选不大于30秒，更优选不大于20秒和最优选不大于10秒。
在用于本发明微孔膜的制造方法中，冷却和凝固时的冷却速率优选足够快以形成具有小孔直径的均匀细结构层。冷却速率优选不低于50℃/min，更优选100-1×105℃/min和进一步更优选200-2×104℃/min。更具体地，适合使用一种与金属制冷却辊或水接触的方法，和尤其是，与水接触是一种优选的方法，因为快速冷却可通过蒸发水而实现。
在本发明中，萃取溶剂使用以去除增塑剂。优选，萃取溶剂是一种用于热塑性树脂的不良溶剂和用于增塑剂的良溶剂且沸点低于微孔膜的熔点。这种萃取溶剂包括烃如己烷和环己烷；卤化烃如二氯甲烷和1，1，1-三氯乙烷；醇如乙醇和异丙醇；醚如二乙基醚和四氢呋喃；酮如丙酮和2-丁酮；和水。
本发明用于去除增塑剂的第一方法是将切成特定尺寸的微孔膜浸入包含萃取溶剂的容器，充分洗涤，随后通过空气干燥或热空气干燥而干燥附着的溶剂。优选重复这些浸渍和洗涤操作以减少微孔膜中的残余增塑剂。优选在一系列浸渍，洗涤和干燥操作过程中固定微孔膜的两端以抑制微孔膜的收缩率。
本发明用于去除增塑剂的第二方法是将微孔膜连续加料到填充有萃取溶剂的罐中，浸渍在罐中足够时间以去除增塑剂，随后干燥附着的溶剂。在该工艺中，为了提高萃取效率，优选采用一种熟知的方式如多阶段方法，其中罐的在侧被划分成多个小罐并将微孔膜以递减浓度顺序加料到小罐中，或反流动方法，其中萃取溶剂逆着微孔膜的前进方向加料以得到梯度浓度。在第一和第二方法中，重要的是基本上从微孔膜中去除增塑剂。″基本上去除″在此是指去除微孔膜中的增塑剂使得不损害作为分离膜的性能。增塑剂在微孔膜中的残余量优选不超过1％重量，和更优选不超过100ppm(重量)。增塑剂在微孔膜中的残余量可通过气体色谱或液体色谱定量测定。还优选在低于所述溶剂的沸点，优选低于沸点-5℃的范围内的温度下热萃取溶剂以加速增塑剂和溶剂的扩散和因此提高萃取效率。
在本发明中，如果在去除增塑剂的步骤之前，之后或前后对微孔膜进行热处理，可得到减少在增塑剂去除工艺过程中的收缩和提高膜强度和耐热性之类的效果。用于热处理的方法包括，将微孔膜放在热空气中，将微孔膜浸渍在加热介质中和将微孔膜与金属辊在升高的和调节的温度下接触。在固定尺寸状态下的热处理是优选的，这样尤其防止微孔的塌陷。
用于热处理的温度随着目的或热塑性树脂的熔点而变化，但对于用于病毒去除的聚偏二氟乙烯膜，该温度优选为121-170℃，和更优选125-165℃。121℃的温度一般用作高压力蒸汽消毒时的温度且在不低于此的温度下的热处理使得可以在高压力蒸汽消毒过程中防止收缩率或变形。超过170℃的温度可造成问题如在热处理过程中的膜破裂和微孔塌陷，因为温度接近聚偏二氟乙烯的熔点。
如果本发明微孔膜用于病毒去除，需要向该膜提供亲水性质以防由蛋白质吸附所引起的堵塞。用于亲水化的方法包括，例如，将微孔膜浸渍在包含表面活性剂的溶液中，随后干燥和使表面活性剂留在微孔膜中；通过照射光化射线如电子束或γ-射线或通过使用过氧化物而将亲水丙烯酸一体，甲基丙烯酸一体或类似物接枝到微孔膜的孔表面上；事先在成膜时共混亲水聚合物；和将微孔膜浸渍在包含亲水聚合物的溶液中，随后干燥，在微孔膜的孔表面上产生亲水聚合物的涂膜。在考虑到亲水性能的耐久性或亲水添加剂泄漏的可能性，接枝方法是最优选的。尤其是，为了在整个膜区域中的微孔的内表面上形成均匀亲水层，通过公开于JP-A-62-179540，JP-A-62-258711和USP No.4,885,086的辐射-诱导接枝聚合反应方法进行的亲水化处理是优选的。
通过辐射诱导接枝聚合反应方法进行的亲水化处理在此包括在构成微孔膜的树脂中产生自由基的步骤和将微孔膜与亲水一体接触的步骤。产生自由基并随后与亲水一体接触的方法或其顺序相反的方法都是可能的，但产生自由基并随后与亲水一体接触的方法是优选的，因为由亲水一体形成不太自由的低聚物。
在微孔膜与亲水一体接触时，亲水一体可以是气体，液体或溶液中的任何状态，但液体或溶液态是优选的，和溶液态对于形成均匀亲水化层是尤其优选的。
作为亲水一体，具有砜基团，羧酸基团，酰胺基团和中性羟基基团的丙烯酸和甲基丙烯酸一体可合适地使用，但具有中性羟基基团的一体在过滤包含蛋白质的溶液方面是尤其优选的。另外，在接枝亲水一体时，优选加入具有两个或多个乙烯基基团的一体作为交联剂以抑制亲水化层的溶胀。
在本发明中，可进一步进行其它的处理，只要不损害本发明微孔膜。其它的处理包括通过离子化辐射和类似物进行的交联处理和通过对表面的化学改性而引入功能基团。
在用于本发明的组合物中，可进一步根据目的混合其它的添加剂，如抗氧化剂，晶体成核剂，抗静电剂，阻燃剂，润滑剂和UV吸收剂。
本发明具有耐热性的微孔膜可用于各种各样的场合如为了医疗目的用于去除病毒和细菌，增稠或培养介质的分离膜；用于工业工艺以去除化学，处理水或类似物中的微小颗粒的过滤器；用于油/水分离或液体/气体分离的分离膜；用于纯化水源和污水的分离膜；用于锂离子电池和类似物的分离器；和用于聚合物电池，和类似物的固体电解质承载体。
本发明通过使用实施例详细描述。实施例中所示的试验方法如下：
(1)中空纤维的外径，内径和膜厚度
中空纤维状微孔膜的外径和内径通过使用实体显微镜对所述膜的垂直切割的横截面进行照相而测定。膜厚度计算为中空纤维的外径和内径之间差异的1/2。
(2)孔隙率
孔隙率使用以下等式根据多孔膜的体积和重量测量结果而计算。
孔隙率(％)＝[1-重量/(树脂密度×体积)]×100
(3)水渗透速率
纯水的水渗透量在25℃下通过死端过滤在恒定压力下测定。水渗透速率使用以下等式基于膜表面积，过滤压力(0.1MPa)，过滤时间和膜厚度而计算。水渗透速率(m3/m2/sec/Pa/25μm)＝渗透量/[膜表面积×压力差异×过滤时间×(25μm/膜厚度)]
(4)最大孔直径
最大孔直径(nm)通过转化按照ASTM F316-86由气泡点方法测得的气泡点(Pa)而得到。具有表面张力12mN/m的氟碳液体(全氟碳冷却剂FX-3250(商品名)，由Sumitomo 3M Ltd.制造)用作试验溶液以浸渍膜。
(5)拉伸断裂强度和拉伸断裂伸长率
拉伸试验使用由Shimadzu Corp.制造的″Autograph型号AG-A″在试验片长度：100mm；卡盘之间的距离(计量长度)：50mm；十字头速度：200mm/min；和测量温度：23±2℃的条件下进行。拉伸断裂强度和拉伸断裂伸长率通过以下等式由断裂负荷，断裂应变和膜的横截面面积计算。
拉伸断裂强度(N/m2)＝断裂负荷/膜的横截面面积
拉伸断裂伸长率(％)＝(断裂应变/卡盘之间的距离)×100
(6)对微孔膜的结构观察
将切成合适尺寸的微孔膜使用导电双面粘合剂胶带固定在样品夹具上，并涂布上金，得到用于观察的样品。结构观察在微孔膜的表面和横截面上使用高分辨率扫描电子显微镜(HRSEM)在加速电压5.0kV和规定的放大倍数下进行。
(7)开孔比率和平均开孔比率
如上所述，开孔比率这样得到：将所观察到的横截面结构沿着相对微孔膜的膜表面垂直的方向划分成分别沿着厚度方向具有1μm厚度的区域，并随后通过图像分析计算每个划分区域中的空隙所占据的面积的分数。在该步骤中，电子显微镜照相在15,000放大倍数下进行。平均开孔比率是一定膜厚度区域的开孔比率的平均值。
(8)粗结构层的厚度以及细结构层与整个膜厚度的比率
在上述对开孔比率的测量中，判断每个划分区域是否满足本说明书所述的细结构层和粗结构层的定义。即，粗结构层是存在于膜表面附近且沿着厚度方向测定的开孔比率大于整个膜厚度的平均开孔比率不低于2％的连续区域。细结构层是除粗结构层之外的区域，它沿着厚度方向测定的开孔比率在低于排除粗结构层的区域的平均开孔比率±2％的范围内。细结构层与整个膜厚度的比率是通过汇总每个足可相信的划分区域的厚度并随后将该总和除以整个膜厚度而得到的值。
(9)在粗结构层侧的表面的平均孔直径
存在于表面中的孔的数目和面积通过对粗结构层侧的表面上的结构观察结果进行图像分析而测定。环当量直径得自平均面积/孔，其中假设每个孔是环。该环当量直径用作粗结构层侧的表面的平均孔直径。用于该测量的电子显微镜照相在6,000放大倍数下进行。
(10)冷却速率
在冷却和凝固步骤中，冷却速率在冷却剂浴如水的情况下如下使用红外温度计测定。将熔融态的无色的透明组合物用冷空气冷却，且凝固温度在组合物开始因为结晶和凝固而变白时通过使用红外温度计测量组合物的温度而测定。然后，所述组合物被引入冷却剂浴中进行冷却和凝固，且组合物在刚接触冷却剂浴之前的温度使用红外温度计测定为起始温度。然后，凝固时间测定为当所述组合物与冷却剂浴接触时至当所述组合物因为冷却和凝固而变白时的时间。冷却速率根据以下等式计算：
冷却速率(℃/min)＝60×(起始温度-凝固温度)/凝固时间(秒)
(11)3％牛免疫球蛋白溶液的过滤试验
将由生命技术有限公司制造的牛免疫球蛋白溶液用日本药典所规定的生理盐水(由Otsuka药物有限公司制造)稀释至3％重量并随后用PLANOVA 35N(由Asahi Kasei Corp.制造)预过滤以去除外来材料，用作用于过滤的试验液体。通过液体色谱测定用于过滤的所述试验液体中的牛免疫球蛋白的分子量分布，结果发现，多聚体如二聚体或更多的比率是20％。用于过滤的所述试验液体通过死端过滤在过滤压力0.3MPa和过滤温度25℃下过滤，测定在过滤时间3小时内的积分渗透量和在开始过滤之后5min.，30min.和60min.时的渗透速率。
实施例1
将由44％重量聚偏二氟乙烯树脂(SOFEF1012，由SOLVAY制造，晶体熔点173℃)和56％重量邻苯二甲酸二环己酯(由OsakaOrg.Chem.Ind.Ltd.制造，工业级)在搅拌下使用Henschel混合器在70℃下混合，随后冷却得到粉末状材料，然后装入双螺杆挤出机(Laboplastimill型号50C 150，由Toyo Seiki Seisaku-Syo，Ltd.制造)的料斗和在210℃下熔体混合以实现均相溶解。随后，将组合物从一个由具有内径0.8mm和外径1.2mm的圆形孔组成的纺丝头在挤塑速率12m/min下挤出成中空纤维形式，同时二庚基邻苯二甲酸酯(由SankenChem.Co.，Ltd.制造)在130℃下在速率7ml/min下加料到中空部分。挤出物在热控制在40℃的水浴中冷却和固化，然后在速率60m/min(拉伸比率5倍)下卷绕到盘上。然后，邻苯二甲酸二环己酯和二庚基邻苯二甲酸酯通过用99％甲醇变性乙醇(由Imazu Chem.Co.，Ltd.制造，工业级)萃取而被去除并将附着的乙醇用水置换。所得膜随后在125℃下使用浸渍在水中的状态下的高压力蒸汽消毒设备(HV-85，由HirayamaSeisaku-Syo Co.，Ltd.制造)热处理1小时。膜在热处理过程中固定为恒定长度以防收缩率。在此之后，膜在炉在110℃下干燥以得到中空纤维状微孔膜。如此得到的微孔膜的最大孔直径是40nm，且通过扫描电子显微镜对膜横截面的观察结果表明，在内表面侧附近形成的粗结构层的厚度是12μm且细结构层与整个膜厚度的比率是82％。在中空纤维状膜的粗结构层侧的横截面的整个图像，内表面附近的放大照片和内表面的照片分别在图1，图2和图3中给出。从微孔膜的内表面侧沿着厚度方向的1μm厚度的每个划分区域的开孔比率和所述微孔膜的物理性能分别在表1和表2中给出。
实施例2
中空纤维状微孔膜按照实施例1得到，只是聚偏二氟乙烯树脂和邻苯二甲酸二环己酯熔体混合得到均匀溶解溶液，然后由纺丝头在挤塑速率9.5m/min(拉伸比率6.3倍)下挤出为中空纤维形式。如此得到的微孔膜的最大孔直径是40nm，且通过扫描电子显微镜对膜横截面的观察结果表明，在内表面侧附近形成的粗结构层的厚度是9μm且细结构层与整个膜厚度的比率是82％。该微孔膜的物理性能在表2中给出。
实施例3
中空纤维状微孔膜按照实施例1得到，只是聚偏二氟乙烯树脂和邻苯二甲酸二环己酯熔体混合得到均匀溶解溶液，然后由纺丝头在挤塑速率5.5m/min(拉伸比率10.9倍)下挤出为中空纤维形式。如此得到的微孔膜的最大孔直径是39nm，且通过扫描电子显微镜对膜横截面的观察结果表明，在内表面侧附近形成的粗结构层的厚度是7μm且细结构层与整个膜厚度的比率是84％。该微孔膜的物理性能在表2中给出。
对比例1
中空纤维状微孔膜按照实施例3得到，只是磷酸二苯基甲苯基酯(由Daihachi Chem.Ind.Co.，Ltd.制造，工业级)在7ml/min下加料到中空部分。如此得到的微孔膜的最大孔直径是38nm，且通过扫描电子显微镜对膜横截面的观察结果表明，在内表面侧附近形成的粗结构层的厚度是3μm且细结构层与整个膜厚度的比率是90％。该微孔膜的物理性能在表2中给出。
对比例2
中空纤维状微孔膜按照实施例3得到，只是二(2-乙基己基)磷酸盐(由Daihachi Chem.Ind.Co.，Ltd.制造，工业级)在7ml/min下加料到中空部分。如此得到的微孔膜的最大孔直径是39nm，且通过扫描电子显微镜对膜横截面的观察结果表明，在内表面侧附近形成的粗结构层的厚度薄于1μm且细结构层与整个膜厚度的比率是约100％。
实施例4
将由44％重量聚偏二氟乙烯树脂(SOFEF1012，由SOLVAY制造，晶体熔点173℃)和56％重量邻苯二甲酸二环己酯(由OsakaOrg.Chem.Ind.Ltd.制造，工业级)在搅拌下使用Henschel混合器在70℃下混合，随后冷却得到粉末状材料，然后装入双螺杆挤出机(Laboplastmill型号50C 150，由Toyo Seiki Seisaku-Syo，Ltd.制造)的料斗和在220℃下熔体混合以实现均相溶解。随后，将组合物从一个由具有内径0.8mm和外径1.2mm的圆形孔组成的纺丝头在挤塑速率5.5m/min下挤出成中空纤维形式，同时二庚基邻苯二甲酸酯(由SankenChem.Co.，Ltd.制造)在120℃下在速率7ml/min下加料到中空部分。挤出物在热控制在40℃的水浴中冷却和固化，然后在速率60m/min(拉伸比率10.9倍)下卷绕到盘上。冷却和凝固时的冷却速率是约5,000℃/min。然后，邻苯二甲酸二环己酯和二庚基邻苯二甲酸酯通过用n-己烷(由Kishida Chem.Co.，Ltd.制造，特等)萃取而被去除并将附着的己烷通过干燥而去除。所得膜随后在130℃下在炉中热处理1小时以得到中空纤维状微孔膜。膜在热处理过程中固定为恒定长度以防收缩率。如此得到的微孔膜的最大孔直径是38nm，且通过扫描电子显微镜对膜横截面的观察结果表明，在内表面侧附近形成的粗结构层的厚度是7μm且细结构层与整个膜厚度的比率是75％。该微孔膜的物理性能在表3中给出。
实施例5
中空纤维状微孔膜按照实施例4得到，只是邻苯二甲酸二丁酯在7ml/min下加料到中空部分。如此得到的微孔膜的最大孔直径是39nm，且通过扫描电子显微镜对膜横截面的观察结果表明，在内表面侧附近形成的粗结构层的厚度是12μm且细结构层与整个膜厚度的比率是60％。该微孔膜的物理性能在表3中给出。
对比例3
中空纤维状微孔膜按照实施例4得到，只是空气在7ml/min下加料到中空部分。如此得到的微孔膜的最大孔直径是37nm，且通过扫描电子显微镜对膜横截面的观察结果表明，该结构沿着膜厚度方向是均匀的，不存在粗结构层且细结构层与整个膜厚度的比率是100％。另外，具有低开孔比率的皮层已在该微孔膜的内表面中形成。该微孔膜的物理性能在表3中给出。
实施例6
中空纤维状微孔膜按照实施例4得到，只是磷酸三苯酯用作增塑剂和磷酸三(2-乙基己基)酯在7ml/min下加料到中空部分。如此得到的微孔膜的最大孔直径是40nm，且通过扫描电子显微镜对膜横截面的观察结果表明，在内表面侧附近形成的粗结构层的厚度是9μm且细结构层与整个膜厚度的比率是69％。该微孔膜的物理性能在表3中给出。
实施例7
通过实施例1得到的微孔膜使用接枝方法而亲水化。反应液体通过将丙烯酸羟丙基酯和聚(亚乙基二醇二甲基丙烯酸酯)溶解在25％vol.3-丁醇水溶液中使得前者和后者或化学品的浓度分别变成1.1％vol.和0.6％重量，并在使用以前在保持在40℃下的同时经受氮鼓泡20分钟。第一，所述微孔膜用100kGy Co60γ-射线在氮气氛下照射。将照射的膜在不高于13.4Pa的减压下放置15min，随后与上述反应液体在40℃下接触并进一步放置2小时。在此之后，将膜用乙醇洗涤，在60℃下真空干燥4小时，得到亲水化微孔膜。所得膜的重量增加是14％。如此得到的膜被发现在与水接触时自发水渗透至孔中。使用该膜对3％牛免疫球蛋白溶液的过滤试验表明，过滤速率下降较少且膜的堵塞也较少，如表4所示。
实施例8
亲水化微孔膜通过与实施例7类似的方法使用在实施例2中得到的膜而得到。如此得到的膜的重量增加是13％。所得膜被发现在与水接触时自发水渗透至孔中。使用该膜对3％牛免疫球蛋白溶液的过滤试验表明，过滤速率下降较少且膜的堵塞也较少，如表4所示。
实施例9
亲水化微孔膜通过与实施例7类似的方法使用在实施例3中得到的膜而得到。如此得到的膜的重量增加是12％。所得膜被发现在与水接触时自发水渗透至孔中。使用该膜对3％牛免疫球蛋白溶液的过滤试验表明，过滤速率下降较少且膜的堵塞也较少，如表4所示。
对比例5
亲水化微孔膜通过与实施例7类似的方法使用在对比例1中得到的膜而得到。如此得到的膜的重量增加是10％。所得膜被发现在与水接触时自发水渗透至孔中。使用该膜对3％牛免疫球蛋白溶液的过滤试验表明，过滤速率随着时间下降明显。这被认为是由于牛免疫球蛋白的多聚体堵塞了微孔膜的内表面侧的孔而造成。
表1
沿着膜厚度方向的区位  开孔比率(％) 每层的归属
1  69.5 粗结构层
2  68.4 粗结构层
3  67.9 粗结构层
4  67.5 粗结构层
5  66.9 粗结构层
6  66.9 粗结构层
7  66.5 粗结构层
8  66.2 粗结构层
9  65.5 粗结构层
10  64.3 粗结构层
11  62.6 粗结构层
12  60.4 粗结构层
13  59.4 中间区域
14  56.6 细结构层
15  56.3 细结构层
16  56.5 细结构层
17  56.2 细结构层
18  56.3 细结构层
33  56.8 细结构层
34  56.0 细结构层
35  56.5 细结构层
36  57.6 细结构层
37  55.4 细结构层
38  54.2 细结构层
69  55.9 细结构层
70  56.9 细结构层
71  57.0 细结构层
72  57.0 细结构层
73  56.7 细结构层
整个膜厚度的平均值  57.6
排除粗结构部分的平均值  55.7
表2
项 实施例1  实施例2 实施例3  对比例1
微孔膜的形式 中空纤维  中空纤维  中空纤维  中空纤维
内径[μm] 304  306  309  301
膜厚度[μm] 73  60  35  30
粗结构层的厚度[μm] 12  9  7  3
细结构层的比率[％] 82  82  84  90
在粗结构层侧的表面上的平均孔直径[μm] 0.42  0.44  0.39  0.29
孔隙率[％] 55  57  57  53
最大孔直径[nm] 40  40  38  38
水渗透速率(对于膜厚度25μ的减少值)[m3/m2/sec。/Pa] 8.0E-10  7.5E-10  7.3E-10  6.9E-10
表3
项   实施例4   实施例S   对比例3   实施例6
微孔膜的形式   中空纤维   中空纤维   中空纤维   中空纤维
内径[μm]   306   297   301   302
膜厚度[μm]   32   34   29   32
粗结构层的厚度[μm]   7   12   0   9
细结构层的比率[％]   75   60   100   69
孔隙率[％]   58   60   58   55
最大孔直径[nm]   38   39   37   40
水渗透速率(对于膜厚度25μ的减少值)[m3/m2/sec。/Pa]   7.8E-10   10.8E-10   4.5E-10   6.9E-10
拉伸断裂强度[N/m2]   3.33E7   3.86E7   3.35E7   3.46E7
拉伸断裂伸长率[％]   343   385   360   365
表4
 项 实施例7 实施例8 实施例9 对比例8
 3％IgG积分渗透量(3hr) 127 96 88 32
 3％IgG渗透速率1(5min) 66 64 96 86
 3％IgG渗透速率2(30min) 54 46 55 16
 3％IgG渗透速率3(60min) 46 37 33 4
 3％IgG渗透速率2/3％IgG渗透速率1 0.82 0.72 0.57 0.19
 3％IgG渗透速率3/3％IgG渗透速率1 0.70 0.58 0.34 0.05
工业实用性
本发明微孔膜具有合适的孔直径，具有较高开孔比率的粗结构层和具有较低开孔比率的均相细结构层，和因此可提供在过滤易受病毒污染的药物或其原料，生理活性物质的溶液时具有平衡良好的实用水平的病毒去除性能以及渗透性能的分离膜。

Claims (17)

1.一种包含热塑性树脂的多层微孔膜，包括具有较高开孔比率的粗结构层和具有较低开孔比率的细结构层，其中所述粗结构层至少存在于厚度不低于5.0μm的一个膜表面中，所述细结构层的厚度不低于整个膜厚度的50％，且所述粗结构层和所述细结构层形成为一体。
2.按照权利要求1的多层微孔膜，其中所述粗结构层是开孔比率不低于整个膜厚度的平均开孔比率+2.0％的层和所述细结构层是开孔比率低于整个膜厚度的平均开孔比率+2.0％和在＂开孔比率低于整个膜厚度的平均开孔比率+2.0％的层的开孔比率的平均值＂±2.0％(包括两个边界值)范围内的层。
3.按照权利要求2的多层微孔膜，其中所述粗结构层具有梯度结构，其中其开孔比率从膜表面向所述细结构层连续下降。
4.按照任何一项权利要求1-3的多层微孔膜，其中所述粗结构层的膜表面的平均孔直径不低于通过气泡点方法测定的最大孔直径的2倍。
5.按照任何一项权利要求1-4的多层微孔膜，其中所述粗结构层仅存在于膜表面的一侧。
6.按照任何一项权利要求1-5的多层微孔膜，其中所述热塑性树脂是聚偏二氟乙烯树脂。
7.按照任何一项权利要求1-6的多层微孔膜，其中通过气泡点方法测定的最大孔直径是10-100nm。
8.一种用于制造按照权利要求5的多层微孔膜的方法，包括以下步骤(a)-(c)：
(a)成膜步骤：包含热塑性树脂和增塑剂的组合物在不低于所述热塑性树脂的晶体熔点的温度下加热以使它们均匀溶解并随后所述组合物从出料口挤出；
(b)形成粗结构层和细结构层的步骤：将所述膜与对所述热塑性树脂具有部分溶解度的非挥发性液体，在所述膜的一个表面上，在加热态下，在不低于100℃的温度下接触并将所述膜的另一表面冷却，同时在以下定义的拉伸比率变得不低于1和不高于12的拉伸速率下将所述膜卷绕：
拉伸比率＝(膜的拉伸速率)/(组合物在出料口处的出料速率)；和
(c)去除显著部分的所述增塑剂和所述非挥发性液体的步骤。
9.按照权利要求8的方法，其中包含热塑性树脂和增塑剂的所述组合物具有热诱导固体-液体相分离点。
10.按照权利要求8或9的方法，其中所述热塑性树脂是聚偏二氟乙烯树脂。
11.按照权利要求10的方法，其中所述增塑剂是选自邻苯二甲酸二环己酯，磷酸三苯酯，磷酸二苯基甲苯基酯和磷酸三甲苯酯的至少一种。
12.按照权利要求10的方法，其中所述非挥发性液体是选自其酯链的碳链长度不大于7的邻苯二甲酸酯，己二酸酯和癸二酸酯，其酯链的碳链长度不大于8的磷酸酯和柠檬酸酯中的至少一种。
13.通过按照任何一项权利要求8-12的方法得到的多层微孔膜。
14.按照任何一项权利要求1-7和13的多层微孔膜，其中膜表面和其微孔的内表面被亲水化。
15.按照任何一项权利要求1-7，13和14的多层微孔膜，它用于从包含生理活性物质的液体中去除病毒。
16.按照任何一项权利要求1-7，13和14的多层微孔膜在从包含生理活性物质的液体中去除病毒中的用途。
17.一种从包含生理活性物质的液体中去除病毒的方法，包括使用按照任何一项权利要求1-7，13和14的多层微孔膜。
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