CN1537545A

CN1537545A - 一种无糖型降脂颗粒及其制备方法

Info

Publication number: CN1537545A
Application number: CNA031089720A
Authority: CN
Inventors: 军杨; 杨军; 赵新先; 王静
Original assignee: SANJIU PHARMACEUTICAL CO Ltd; ANHUI PROV MEDICAL SCIENCE INST
Current assignee: Shandong Jingyutang Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2003-04-15
Filing date: 2003-04-15
Publication date: 2004-10-20
Anticipated expiration: 2023-04-15
Also published as: CN1291709C

Abstract

本发明公开了一种无糖型降脂颗粒及其制备方法，该降脂颗粒由按照葛根、山楂、首乌、泽泻和当归所含成分的理化性质进行工艺设计，在保留药材中的有效成分和组方疗效的前提下制备活性成分，然后只加入无糖甜味剂制成颗粒。

Description

一种无糖型降脂颗粒及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种无糖型中药降脂颗粒剂型，本发明还涉及该颗粒剂的制备方法。

背景技术

高脂血症临床上分为原发和继发两大类，系许多疾病中脂质和脂蛋白代谢紊乱的后果。因此，研究及治疗高脂血症与防治许多疾病有重要关系。特别是高脂血症引发动脉粥样硬化，导致心脑血管意外，病情凶险，预后不良。目前，临床上常用的降脂药物，均存在较大的副作用。且长期使用，部分药物可因胃肠反应大，引发脂溶性维生素吸收不良等后果。此外，由于人群的个体差异较大，对药物的疗效和反应也存大较大的不同和区别。而中药治疗高脂血症有一定疗效，在毒副作用方面优于西药，适合长期服用，如CN1263772A公开了一种降脂胶囊，它是由山楂、首乌、泽泻、柴胡、丹参、陈皮、莱菔子、郁金组成；具有健脾补肾疏肝、活血消积祛瘀功效，治疗脂肪肝、高脂血症总有效率达85％；CN1364512A公开了一种降脂排毒胶囊，选用大黄、首乌、决明子、泽泻，经乙醇提取，栀子、柴胡、莪术、山楂、茵陈蒿水提，制成胶囊，它可以治疗和预防高脂血症，降低血脂、消除血液流变学障碍，并且见效快、治愈率高和治疗周期短。

CN1156601A公开了一种降脂药，它是选用虎杖、郁金、香橼皮、荷叶、生山楂、生黄芪、五味子、炒白术、女贞子、肉苁蓉、淫羊藿、生大黄、泽泻，混合煎煮，浓缩制成，具有疏肝健脾、补肾益气、活血化瘀功效，可降低血液中胆固醇和甘油三酯的含量，增加高密度脂蛋白含量，加速脂质代谢的疗效。尽管如此，上述这些药物的疗效由于缺乏完整的试验资料和客观具体的实验数据的评价，所以都有待进一步考察。所以目前仍需根据传统中医学理论，结合当代中药研究成果，辩证与辩病相结合，选择适宜的中药配伍应用，开发一种既具有确切降脂调脂作用，副作用及反应相对较小，又利于长期服用，同时可调节人体机体功能和平衡的新型纯天然中药，这对治疗高脂血症，预防心脑血管疾病及老年性病变有着重要意义。尤其是，提供一种无糖型的降脂中药颗粒。

以单味药材如山楂、葛根、泽泻、何首乌治疗高脂血症、冠心病及动脉粥样硬化均有报道。以这些药物为主组成复方用于心血管疾病的治疗更为常见，从这些药物中可提取出治疗心血病疾病的有效部位或有效成分，如山楂酮治疗冠心病心绞痛，山里红浸膏治疗高脂血症，葛根黄酮治疗冠心病心绞痛，何首乌浸膏治疗高胆固醇血症，注射剂治疗冠心病，当归注射液治疗血栓性脉管炎，阿魏酸抑制血小板聚集，泽泻皂甙治疗高脂血症。但是至今为止，没有发现将这几味药物组合在一起制备更为有效地治疗高脂血症的无糖型降脂颗粒的文献报道。

发明内容

本发明的目的就是提供一种疗效确切的无糖型降脂颗粒。

本发明的另外一个目的是提供无糖型降脂颗粒的制备方法。

本发明无糖型降脂颗粒的活性成分是由下列重量百分比的原料水提物和10-20％泽泻粉组成：

葛根25-35、山楂25-35％、何首乌10-15％和当归5-10％。

优选活性成分是由下列重量百分比的原料制成的水提物和10-15％泽泻粉组成：

葛根28-33％、山楂29-34％、何首乌10-13％和当归5-8％。

更优选活性成分是由下列重量百分比的原料制成的水提物和15％泽泻粉组成：

葛根32％、山楂33％、何首乌12％和当归8％。

在上述原料中如果山楂选用炒山楂，何首乌选用制首乌，疗效更佳。炒山楂：按照九五版药典一部附录IID(药材炮制通则三.炮炙1.炒)中清炒法：取净山楂置热锅中，用文火炒至色变深时，取出，放凉，即可；制首乌：按照九五版药典一部附录IID(药材炮制通则三.炮炙7.炖)炖法：取净何首乌片，用黑豆汁拌匀，置瓷质容器中，密闭，用蒸气加热炖至汁液吸尽时，放凉，取出，干燥，即可。

本发明所述的无糖型降脂颗粒选用消食化积、活血化瘀、健脾补肾、清热利湿药物组方。方中以炒山楂、葛根为君药，消积去瘀、健脾和胃；泽泻为臣，协助君药，使其化瘀血而不伤新血，开郁气而不伤正气，使邪有出路，共同针对主症；佐以制首乌，功在填精补肾、养血益肝；使以当归，可补血活血、祛瘀生新，使血运通畅。以上诸药合用，补泻并施，标本同治，共奏行滞通脉之功。

本发明的无糖型降脂颗粒的活性成分的研制是源于名老中医的临床经验方，原方汤剂治疗高脂血症疗效确切。为了保留原汤剂的疗效，我们必须进行剂型的选择和工艺参数的研究。鉴于中药颗粒剂(冲剂)制备工艺多采用水煎煮提取所得浸膏加辅料制成颗粒，只需开水冲服，既克服了煎煮的麻烦，又能保留汤剂的特点，从而也就保留了临床疗效；另外，考虑本品适应症为高脂血症，患者多忌糖，因此，又不能按传统冲剂加糖份为辅料制成颗粒的方法，而是根据药材特性，选择含淀粉多，易于粉碎的药材(泽泻)打成细粉直接入药，既作为辅料赋形剂，又为主药，制成无糖悬性颗粒，剂量小，贮运、携带、使用都很方便，更加适用于临床需要。

无糖型降脂颗粒独特的加工工艺，使其制剂中包含了生药主要的活性成分，如黄酮、五环三萜皂甙等。无糖剂型，避免了药物赋形剂本身对疗效的干扰，特别适合需严格控制糖分摄入的患者。降脂颗粒具备的降低血液粘度，抑制血小板聚集等作用对改善机体微循环，调节血液流变学状态也起着良好的协调作用。

本发明的降脂颗粒是根据处方中各药材功能主治和有效化学成分的理化性质，将药材分成两组，采用不同的工艺处理。选择泽泻一味直接打粉入药，以便于药物有效物质保留和颗粒成型。泽泻性甘、寒，功效为利小便、清湿热，降血脂和抗脂肪肝，主治小便不利和高脂血症，为处方中主药之一。泽泻的主要化学成分含多种四环三萜酮醇的衍生物如泽泻醇、泽泻醇乙酸酯、胆碱、卵磷脂等。泽泻为块茎类药材，切片干燥后，质地坚硬，粉性较强，含有大量淀粉，极易粉碎过筛，同时也可避免提取过程中有效成分损失；而若用水煎煮则极易糊化，将其直接打粉入药，作为赋形剂代替糖粉、淀粉或糊精，以吸取浸膏制软材成型，使单剂量体积大大减小，达到疗效高、剂量小的要求。

选择葛根、山楂、何首乌和当归四味药材复方水提醇沉入药。葛根性甘凉，具有解肌退热、生津透疹、升阳止泻之功能。其主要化学成分为葛根素、大豆甙等黄酮类成分，具有明显的降血脂作用，较易溶于水、醇中；葛根为根茎类药材，含纤维量大，不易粉碎。山楂的主要化学成分为山楂酸、多种维生素、糖、黄酮、甙类、鞣质、蛋白质等，均易溶于热水和醇中；山楂为果实药材，质地较软，不易粉碎，采用水提醇沉工艺，可除去鞣质等杂质，而保留了山楂酸等有效成分。何首乌(制)性苦、甘、涩温，具有补肝肾、益精血、降胆固醇和β-脂蛋白、乌丝发之功能，主治血虚萎黄及高脂血症等；其主要含有羟基蒽醌甙类化合物如大黄酸、大黄素、大黄酚及糖甙类化合物，极性较大，能溶于热水和醇类；何首乌为块根类药材，制后质地较软，不易粉碎。当归性甘、辛、温，具有补血活血、调经止痛、润肠通便等功效，为方中使药；其主要成分有阿魏酸、烟酸、丁二酸、氨基酸等，易溶于热水和醇；另外，当归还含有藁本内酯、倍半萜类等挥发性成分，但含量很少。为使工艺不太复杂，水提醇沉时，此类成分有部分损失，因原方汤剂也为煎煮提取，从临床上看并不影响疗效。

综上通过对药味理化性质分析，将药材合并后水煎煮法提取其水溶性有效成分，同时提出的水溶性杂质，再用乙醇沉淀法除去是科学合理的。

本发明所述的活性成分还可以与药学上可接受的赋型剂一起制成颗粒剂。本品为降脂类药物，需制成无糖型。赋形剂采用药材细粉(见上述)。由于本品药味较多，口感较差，因此辅料只考虑矫味剂。从常用的甜味剂蛋白糖、甜叶菊糖等中筛选，确定以蛋白糖为辅料较为合适，加入量以实验口感评价，结果见表1。

表1蛋白糖加入量(％，g/g)与口感评价

加入量	2.5 5.5 8.5 10.0
加入量	2.5 5.5 8.5 10.0	口感评价	药味重有药味、略甜较甜甜几无甜味口感较好口感一般有余甜味

据此，辅料用量选择蛋白糖5.5％(g/g)。

以下我们对工艺条件进行了筛选研究。

(1)泽泻的粉碎：由于泽泻为直接打成细粉入药，会直接影响成品的质量和稳定性，因此对药材质量、含水量、卫生学等方面都应有较高的要求，应选择无虫蛀霉变的新鲜干燥品，先用饮用水洗净，再60℃烘干后投料，以尽量减少微生物的污染。为保证制剂质量和工艺的稳定性，我们对泽泻过100目筛后的出粉率进行了考察，结果见表2。

表2泽泻粉碎后出粉率

批号第一批第二批第三批

出粉率(％) 94.3 93.5 93.9

结果表明：泽泻药材直接打成细粉，出粉率较高，工艺是可行合理的。

(2)葛根等四味的水煎煮提取：葛根、山楂、何首乌、当归四味复方合并，以水煎煮提取有效成分，为使本工序科学合理，我们实验用正交优选法对水提工艺进行研究，并以君药葛根中葛根素的提取率为考察指标，以期筛选出最佳工艺条件。试验设计采用L₉(3⁴)正交表，以提取时间、提取次数、提取水量体裁衣个因素，每个因素选取常用的3个水平进行考察。取1/3处方量的四味药材共1473g，共9份，按表进行试验，结果见表3、4、5。指标成分葛根素的含量测定方法如下：

取各次试验提取液适量(相当于葛根药材2g)，精密量取，水溶蒸干，残渣以乙酸乙酯萦氏提取回流6小时，提取液蒸干后，残渣加甲醇溶解，定量转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，提取液作为供试品液；另取葛根素对照品，加甲醇制成每ml含1.0mg的溶液，作为对照品液，照薄层扫描法(九零版药典一部附录57页)试验，吸取供试品液5ul，对照品液1ul，4ul，分别点于同一硅胶GF₂₅₄₁薄层板上，以氯仿-乙酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，波长λ_S＝250nm，λ_R＝250nm进行扫描测定，计算，即得出折算成药材的含量。

表3水提取因素水平表

表4水提取正交试验结果

表5试验经过方差分析

方差来源离差平方和自由度均方 F值因素影响

A 4.81×10^-3 2 2.40×10^-3 17.65 较显著(P＜0.05)

B 1.38×10^-2 2 6.90×10^-3 50.73 显著(P＜0.05)

C 2.34×10^-3 2 1.17×10^-3 8.60 不显著(P＞0.05)

E(误差) 2.72×10^-4 2 1.36×10^-4

上述结果分析表明：各因素对葛根素的提取含量均有影响，大小顺序为B＞A＞C，即提取次数＞提取时间＞提取水量，三个因素的最佳组合条件B₃A₃C₂，因B因素有显著性影响，故必须提取3次，A因素、C因素影响不显著。若每次2小时，煎煮时间过长，从大生产考虑，耗能耗时，成本增中，故选择A₂，即每次1.5小时。为了验证方案的合理性和可操作性，我们又各取一个处方量的药材，对B₃A₃C₂(I)条件和B₃A₃C₂(II)条件组合进行对比试验三次，同样以葛根素含量为考察指标，测试方法同前，结果见表6。

表6不同试验条件比较(n＝30)

试验条件提取前葛根素含量(％) 提取后葛根素含量(％)

B₃A₃C₂(I) 0.260 0.239

B₃A₃C₂(II) 0.260 0.234

结果表明：两组条件对提取葛根素无明显差异，II组稍低于I组，但从工业化生产角度考虑，工时缩短了1.5小时，提取水量较少，省时节能，生产成本明显降低，又不影响产品质量。因此确定B₃A₃C₂条件更适合于工业化生产。即葛根、山楂、何首乌、当归四味用水提取3次，每次1.5小时，加水量为8倍。

5.醇沉除杂工艺：水提取工艺提出了各药味的水溶性成分，其中无用杂质成分如淀粉、鞣质、多糖、树脂、蛋白等大分子物质也被提出，这些成分不除去，将会影响成型工艺和制剂质量，如色泽、澄明度、口味、吸湿性等。我们试验采用一次醇沉法除杂。取已测葛茛素的同一批清膏(d＝1.05，60℃)，加乙醇调至不同浓度(60％、70％、80％)，搅匀后静置24小时，回收乙醇后，再测葛根素含量，结果见表7。

表7不同醇沉浓度对葛根素的影响

醇沉浓度醇沉前含量(％) 醇沉前含量(％) 保留率(％)

60％ 0.234 0.207 88.5

70％ 0.234 0.214 91.5

80％ 0.234 0.216 92.3

结果表明：70％和80％醇沉条件时葛根素损失很小，而60％醇沉后，由于尚有部分杂质未除尽，过滤时有一定困难，造成葛根素损失。考虑80％醇沉条件虽佳，但回收乙醇后再利用率不高，生产成本大大提高。因此，从生产角度考虑，确定用70％醇沉浓度为最佳条件。

6.制剂成型工艺

在进行颗粒成型工艺条件实验时，我们设计采用一次制粒法，即将水提醇沉并回收乙醇后的药液浓缩成不同的相对密度时，与泽泻细粉混合比关系进行摸索，以期找出一次成型的最稳定条件，试验结果见表8。

表8成型条件对照

药液相对密度(80℃) 清膏∶细粉(W∶W) 评价指标

1.30-1.35 1∶1.50 清膏过稠，干粉多，混合不匀。

1.25-1.30 1∶1.35 加少量乙醇，混合均匀，软材

适中好制剂。

1.20-1.25 1∶1.20

清膏过稀，干粉少，无法制粒。

结果表明：浓缩后清膏相对密度在1.25(80℃)时，加入泽泻细粉后，置搅拌机中充分混匀成软材，此时，清膏与细粉重量比例约为1∶1.35。因本品为混悬性颗粒，另加入2％羟甲基淀粉以助悬，效果更好。制粒后于60-80℃干燥后，过30目筛，分装，即可。

7.卫生学控制：因本品含生药粉末，在制备过程中，为保证制剂的卫生学符合要求，我们采用了(1)严格控制泽泻药材质量，无生虫、霉变；(2)用水清洗泥沙低温烘干，尽可能减少微生物污染，打粉过筛后，80-90℃干燥进一步灭菌；(3)对各工序中所用器皿及粉碎机均用75％乙醇擦净以消毒；(4)在无菌室或净化空气间操作；(5)制软材时加少量70％乙醇灭菌；(6)包装材料选铝箔袋密封，将杂菌和霉菌控制在最低限度。通过上述方法生产的中试产品，经卫生学检查都能符合规定。

最后，我们将本发明无糖型降脂颗粒制备工艺确定如下：将泽泻粉碎成粉，备用；将葛根、山楂、首乌、当归四味药材一起加水煎煮2-3次，每次1-1.5小时，合并水煎液，滤过，滤液浓缩，加乙醇使含醇量达70％，静置，取上清液回收乙醇，按照5.5％(g/g)的比例加蛋白糖浓缩得到清膏，取清膏加入泽泻粉，混匀制粒，干燥，即得。

具体的实施方式

实施例1

称取下列重量的原料：葛根1667g、炒山楂1667g、泽泻750g、制首乌667g、当归417g，备用；

将泽泻粉碎成粉，将葛根、当归、首乌和山楂四味加水煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05(60℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置，取上清液回收乙醇，按照5.5％的比例加入蛋白糖浓缩至相对密度为1.25-1.30(80℃)的清膏，取清膏加入泽泻细粉，混匀，干燥得到1000g颗粒。

实施例2

称取下列用量的中药材：葛根3500g、炒山楂3500g、泽泻1000g、制首乌1500g、当归500g，备用；

制备步骤同实施例1。

实施例3

称取下列用量的中药材：葛根3500g、炒山楂2500g、泽泻1500g、制首乌1500g、当归1000g，备用；

制备步骤同实施例1。

实施例 4

称取下列用量的中药材：葛根3200g、炒山楂3300g、泽泻1500g、制首乌1200g、当归800g，备用；

制备步骤同实施1。

实施例5

称取下列用量的中药材：葛根3100g、炒山楂3400g、泽泻1500g、制首乌1200g、当归800g，备用；

同实施例1的制备步骤。

实施例6

称取下列用量的中药材：葛根3300g、炒山楂3400g、泽泻1500g、制首乌1300g、当归500g，备用；

制备同实施例1的步骤。

Claims

1.一种无糖型降脂颗粒，它是由活性成分和/或无糖甜味剂组成，其中活性成分是由下列重量百分比的原料水提物和10-20％泽泻粉组成：

葛根25-35％、山楂25-35％、何首乌10-15％和当归5-10％。

2.按照权利要求1所述的无糖型降脂颗粒，其中活性成分是由下列重量百分比的原料制成的水提物和10-15％泽泻粉组成：

葛根28-33％、山楂28-33％、何首乌11-14％和当归6-9％。

3.按照权利要求2所述的无糖型降脂颗粒，其中活性成分是由下列重量百分比的原料制成的水提物和15％泽泻粉组成：

葛根32％、山楂32％、何首乌13％和当归8％。

4.按照权利要求1-3任何一项所述的无糖型降脂颗粒，其中原料中山楂用炒山楂，何首乌用制首乌。

5.按照权利要求1-4中任何一项所述的无糖型降脂颗粒，其中所述的无糖矫味剂为蛋白糖或甜叶菊糖。

6.按照权利要求5所述的无糖型降脂颗粒，其中无糖矫味剂为蛋白糖。

7.按照权利要求6所述的无糖型降脂颗粒，其中蛋白糖的含量为5.5％(g/g)。

8.权利要求1-7中任何一项所述的无糖型降脂颗粒的制备方法，它包括下列步骤：称取原料，将泽泻粉碎成粉，将葛根、当归、首乌和山楂四味加水煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃测相对密度为1.05，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置，取上清液回收乙醇，加蛋白糖浓缩至80℃测相对密度为1.25-1.30的清膏，取清膏加入泽泻细粉，混匀，即得。

9.按照权利要求8所述的无糖型降脂颗粒制备方法，其中蛋白糖加入量为5.5％(g/g)。