CN1527830A

CN1527830A - 用作pde4同工酶的抑制剂的醚衍生物

Info

Publication number: CN1527830A
Application number: CNA018230989A
Authority: CN
Inventors: �޲��ء�J��Ǯ��˹; 罗伯特·J·钱伯斯; v; 托马斯·V·马吉; 安东尼·马法特
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2001-01-31
Filing date: 2001-12-24
Publication date: 2004-09-08
Also published as: PA8537901A1; PL364910A1; AU2002222428A2; EP1373258B1; CZ20031902A3; SK8942003A3; AP2002002415A0; JP2004518689A; PE20020846A1; EA200300652A1; GT200200012A; ATE305467T1; US20070161681A1; MA26984A1; BR0116845A; KR20030070150A; IS6847A; US7183293B2; HUP0302891A2; ES2248231T3

Abstract

在通过嗜曙红细胞的激活和脱粒调节的疾病，尤其是哮喘、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病的治疗中用作PDE4抑制剂的式(I)化合物，其中j是0或1，条件是j是0时，n必须是2；k是0或1；m是1，2或3；n是1或2；W¹和W²是－O－；－S(＝O)_t－，其中t是0，1，或2，或－N(R³)－；Y是＝C(R¹ _a)－，或－[N(O)_k]－其中k是0或1；R¹ _a是－H，－F，－Cl，－CN，－NO2，－(C₁－C₄)烷基，－(C₂－C₄)炔基，氟化－(C₁－C₃)烷基，氟化－(C₁－C₃)烷氧基，－OR¹⁶，或－C(＝O)NR²² _aR²² _b；R^A和R^B是－H，－F，－CF₃，－(C₁－C₄)烷基，－(C₃－C₇)环烷基，苯基，或被0－3个R¹⁰取代的苄基；或R^A和R^B一起形成式(Ia)的螺环部分，其中r和s是0－4，条件是r+s，1但不大于5；且X^A是－CH₂－，－CHF，－CF₂，－NR¹⁵－，－O－，或－S(＝O)_t－，其中t是0，1；R^C和R^D与R^A和R^B相同，只是其中一个必须为－H；R¹和R²是－H，－F，－Cl，－CN，－NO₂，－(C₁－C₄)烷基，－(C₂－C₄)炔基，氟化－(C₁－C₃)烷基，－OR¹⁶，或－C(＝O)NR²² _aR²² _b；R³是－H，－(C₁－C₃)烷基，苯基，苄基，或－OR¹⁶；R⁴，R⁵和R⁶，D，J₁和J₂如本说明书中所定义。

Description

用作PDE4同工酶的抑制剂的醚衍生物

1.0参考有关的申请

参考同时待审的国际专利申请和基于其的美国申请，系列号PCT/IB98/00315，两者均于1998年3月10日提交(代理人登记号PC9762A)，并且在1998年10月15日公布为WO 98/45268；要求1997年4月4日提交的申请系列号60/043403(代理人登记号PC9762)的优先权，现已放弃；它公开了作为PDE4D同工酶的抑制剂的具有生物活性的烟酰胺衍生物，并且因此适用于炎症、呼吸和变应性疾病和病症的治疗。上述申请中没有向相关领域的普通技术人员公开有关本发明的新化合物或这些新化合物具有意外高水平的对PDE4D同工酶的抑制选择性。

还参考同时待审的1999年7月30日提交的申请系列号09/345,185(代理人登记号PC10096A)；要求1998年10月21日提交的申请系列号60/105,120(代理人登记号PC10096)的优先权，它公开了制备N-取代的烟酰胺衍生物的化合物和方法。然而，公开的化合物和方法与本发明化合物和方法的不同。

还进一步参考与本申请同日提交的同时待审的申请，代理人登记号PC11712；PC11848；PC11893；PC11894；PC11895；和PC11897，它们包括了其他种类的用作PDE4D同工酶的抑制剂的烟酰胺衍生物。所述同时待审申请的全部公开在此全文引入作为参考。

2.0发明背景

3′，5′-环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)包括一大类的酶，此类酶分为至少11个不同家族，它们在结构上、生物化学上和药理学上各不相同。各家族中的酶称作同功酶，或同工酶。此类酶中总共包括15个以上的基因产物，并且这些基因产物的差别剪接和翻译后加工导致了进一步的多样性。本发明主要涉及第四家族PDEs的四种基因产物，即，PDE4A，PDE4B，PDE4C，和PDE4D，和这些基因产物的抑制作用，包括PDE4D的选择性抑制作用。这些酶总称为PDE4同工酶家族的同工型和亚型。下文将更加详细地讨论PDE4同工酶亚型的基因组构，分子结构和酶促活性，差别剪接，转录调节和磷酸化作用，分布和表达和选择抑制作用。

所述的PDE4s特征在于第二信使环核苷酸，3′，5′-环一磷酸腺苷(cAMP)的选择性、高亲和性水解降解，和对抑制环戊苯吡酮的选择性。许多PDE4s的选择性抑制剂是在近几年发现的，并且在不同的疾病模型中已经证明了由这种抑制作用产生的有益药理学作用。参见，例如，Torphy等，Environ.Health Perspect.102 Suppl.10，79-84，1994；Duplantier等，J.Med.Chem.39 120-125，1996；Schneider等，Pharmacol.Biochem.Behav.50 211-217，1995；Banner和Page，Br.J.Pharmacol.114 93-98，1995；Barnette等，J.Pharmacol.Exp.Ther.273 674-679，1995；Wright等“Differential in vivoand in vitro bronchorelaxant activities of CP-80633，a selectivephosphodiesterase 4 inhibitor，”Can.J.Physiol.Pharmacol.75 1001-1008，1997；Manabe等“Anti-inflammatory and bronchodilator properties ofKF19514，a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor，”Eur.J.Pharmacol.332 97-107，1997；和Ukita等“Novel，potent，and selective phosphodiesterase-4 inhibitorsas antiasthmatic agents：synthesis and biological activities of a series of 1-pyridyl naphthalene derivatives，”J.Med.Chem.42 1088-1099，1999。所以，所属领域持续热衷于其他PDE4s的选择性抑制剂的发现。

本发明还涉及选择性PDE4抑制剂在多种炎症、呼吸和变应性疾病和病症的治疗性处理，尤其是在哮喘；慢性阻塞性肺病(COPD)包括慢性支气管炎，肺气肿，和支气管扩张；慢性鼻炎；和慢性鼻窦炎的治疗中的用途。然而迄今为止在所属领域中，用于哮喘和其他阻塞行呼吸道疾病的治疗中的一线治疗药是非选择性PDE抑制剂茶碱，以及己酮可可碱和IBMX，它们分别可以用式(0.0.1)，(0.0.2)，和(0.0.3)表示：

茶碱己酮可可碱

(0.0.1) (0.0.2)

IBMX

(0.0.3)

茶碱，它以PDE类作为其生物化学靶向之一，除了其良好的特有支气管扩张活性以外，还影响患有增高肺动脉压的患者的脉管***，抑制炎症细胞反应，和诱导嗜曙红细胞的凋亡。茶碱的副作用，最常见的是心率紊乱和恶心，也是通过PDE抑制作用介导的，然而，却使人们去寻找能够同时抑制体外免疫细胞功能和体内变应性肺炎的PDE类的更高选择性抑制剂，并且同时具有改进的副作用性能。在患有哮喘和其他阻塞性呼吸道疾病的患者的呼吸道内，PDE4是作为药物发现的靶向的最重要的PDE同工酶，因为其分布在呼吸道平滑肌和炎症细胞中。迄今现有技术中提出的几种PDE4抑制剂据称具有改进的治疗指数，涉及上述非选择性黄嘌呤类的心血管、胃肠道和中枢神经***副作用。

气流阻塞和呼吸道炎症是哮喘以及COPD的特征。虽然支气管哮喘的主要特征在于嗜曙红细胞性炎症，嗜中性粒细胞似乎在COPD的发病机理中起重要作用。所以，参与平滑肌松弛并也在嗜曙红细胞以及嗜中性粒细胞中发现的PDE类可能构成两种疾病进程的基本要素。涉及的PDE类包括PDE3类以及PDE4类，并且已经发现的支气管扩张抑制剂是选择性PDE3抑制剂和双重PDE3/4选择性抑制剂。这些的实例是米尔利酮，一种选择性PDE3抑制剂，以及扎达维林和帕拉芬郡，两者均为双重PDE3/4选择性抑制剂，它们分别可以由式(0.0.4)，(0.0.5)，和(0.0.6)表示：

米尔利酮扎达维林

(0.0.4) (0.0.5)

帕拉芬郡

(0.0.6)

然而，帕拉芬郡只有当吸入给药时才产生支气管扩张作用，而扎达维林仅仅产生中度和短时支气管扩张作用。米尔利酮，一种强心剂，诱发短时支气管扩张和轻度的抗诱发支气管收缩的保护作用，但具有明显的副作用，例如，心动过速和血压过低。不令人满意的结果也已经在弱选择性PDE4抑制剂替贝拉特和选择性PDE5抑制剂苯氮嘌呤酮中得到，它们可以由式(0.0.7)和(0.0.8)表示：

替贝拉特苯氮嘌呤酮

(0.0.7) (0.0.8)

现有技术中更加相关的成功是选择性PDE4抑制剂的发现和开发。

在体内，PDE4抑制剂减少嗜曙红细胞向变应原性刺激的动物的肺内的流入量，同时也减弱支气管收缩作用并提高变应原刺激后出现的支气管反应。PDE4抑制剂还抑制免疫细胞的活性，包括CD4⁺T-淋巴细胞，单核细胞，肥大细胞，和嗜碱性粒细胞；缩小肺水肿；抑制兴奋性非肾上腺素能非胆碱能神经传导(eNANC)；加强抑制非肾上腺素能非胆碱能神经传导(iNANC)；减少呼吸道平滑肌有丝***发生；和减小支气管扩张。PDE4抑制剂还抑制多种与COPD的病理生理学有关的炎症细胞，包括单核细胞/巨噬细胞，CD8⁺T-淋巴细胞，和嗜中性粒细胞的活性。PDE4抑制剂也减少血管平滑肌有丝***发生，和潜在干扰呼吸道表皮细胞产生促炎介体的性能。通过中性蛋白酶和酸水解酶从其颗粒的释放，和反应性氧物质的生成，嗜中性粒细胞导致与慢性炎症有关的组织破坏，并且进一步牵涉病症例如肺气肿的病理学。

迄今发现具有治疗优越性的选择性PDE4抑制剂包括SB-207,499，称作ARIFLO_，它由式(0.1.9)表示：

SB-207,499

(0.1.9)

SB-207,499，在5、10和15mg b.i.d.的剂量下经口给药，能够在包括大量患者的研究中的第2周产生比安慰剂明显增高的低谷FEV₁(1秒内用力呼气量)。另一种有效的选择性PDE4抑制剂，CDP840，被证明在以15和30mg的剂量经口给药9.5天后在一组患有支气管哮喘的患者中抑制对吸入的变应原的后期反应。CDP840可以表示为式(0.0.9)：

CDP840

(0.0.9)

PDE类也在阻塞性肺病，包括COPD的潜在治疗中得到研究。在在患有COPD患者的大型的SB-207,499研究中，接受15mg b.i.d.组的患者经历了低谷FEV₁的进行性改善，在第6周与160mL的安慰剂相比达到最大平均差，它代表了11％改进率。参见Compton等，“The efficacy ofAriflo(SB207499)，a second generation，oral PDE4 inhibitor，in patients withCOPD，”Am.J.Respir.Crit.Care Med.159，1999。患有严重COPD的患者已经观察到患有肺高血压，并且通过选择性PDE3抑制剂米尔利酮和依诺西酮的口服给药达到在临床条件下降低平均肺动脉压。依诺西酮也被证实减小因代偿失调的COPD住院的患者的呼吸道阻力，参见Leeman等，Chest91 662-6，1987。利用莫大吡酮的选择性PDE3抑制作用和苯氮嘌呤酮的选择性PDE5抑制作用，已经证明PDE3和5的联合抑制作用具有肺动脉环的松弛作用，其广义上相当于肺动脉平滑肌中发现的PDE同工酶的模式。参见Rabe等，Am.J.Physiol.266(LCMP 10)：L536-L543，1994.。米尔利酮和苯氮嘌呤酮的结构分别如上式(0.0.4)和(0.0.8)所示。依诺西酮和莫大吡酮可以分别表示为式(0.0.10)和(0.0.11)：

依诺西酮 Motapizone

(0.0.10) (0.0.11)

PDE4抑制剂对多种炎症细胞反应的影响可以用作进一步研究中定制和选择抑制剂的基础。这些影响包括cAMP的升高和嗜曙红细胞，嗜中性粒细胞和单核细胞中超氧化物生成、脱粒、趋化性和肿瘤坏死因子α(TNFα)释放。PDE4抑制剂可以诱发呕吐，即，恶心和呕吐，这被认为是一种副作用。当PDE4抑制剂首先对CNS适应征例如抑郁研究时，当环戊苯吡酮和旦布茶碱用于临床试验时该呕吐副作用变得很明显。环戊苯吡酮和旦布茶碱可以分别表示为式(0.0.12)和(0.0.13)：

环戊苯吡酮旦布茶碱

(0.0.12) (0.0.13)

PDE4抑制剂可以潜在引起呕吐的机理不确定，但PDE4抑制剂Ro-20-1724的研究提示，恶心和呕吐至少部分是通过大脑中的呕吐中心介导的。胃肠道副作用可以由局部作用引起，例如，环戊苯吡酮是胃腔壁细胞分泌酸的有效刺激物，并且导致酸过量，通过产生局部刺激，可能加剧胃肠道紊乱。Ro-20-1724可以表示为式(0.0.14)：

Ro-20-1724

(0.0.14)

努力减小或消除上述有时与PDE4抑制剂有关的副作用包括创造不能渗透中枢神经***的抑制剂，且通过吸入而不是口服施用PDE4抑制剂。

至于PDE4亚型A，B，C，和D，已经发现PDE4C对所有抑制剂不敏感；然而，对于亚型A，B，和D，仍然没有抑制剂特异性的明确证据，其确定为IC₅₀值存在10倍差异。虽然大多数抑制剂，尤其是RS-25,344，对于PDE4D非常有效，但这不相当于选择性。RS-25,344可以表示为式(0.0.15)：

RS-25,344

(0.0.15)

另一方面，在细胞类型的范围内对cAMP的升高具有立体选择性影响，如上式(0.0.9)所示的CDP840的研究结果已经证实，及其低活性对映异构体CT-1731，它表示为式(0.0.16)：

CT-1731

(0.0.16)

已经证明，有时环戊苯吡酮具有与脑膜内高亲和性结合位点相互作用的能力，并且随后该领域确定这个高亲和性环戊苯吡酮结合位点(S_r)，它区别于催化位点(S_c)，存在于截短的重组PDE4A和全长度重组PDE4B中。最近，在全部四中PDE4亚型上鉴别出S_r。参见Hughes等，Drug DiscoveryToday 2(3)89-101，1997。S_r的存在似乎对某些抑制剂例如环戊苯吡酮和RS-25,344抑制PDE4同工酶的催化活性的能力具有深刻影响。

抑制剂结合上残基的冲突也明显。PDE4B的催化区域内一个氨基酸代替(丙氨酸代替天冬氨酸)被证实环戊苯吡酮的抑制作用非常关键，并且这似乎是一类作用，因为有关的抑制剂RP-73,401和Ro-20-1724也对突变酶失去效力。然而，抑制剂对S_c或S_r的结合的作用，也就是cAMP的升高和细胞反应的抑制，目前还不完全清楚。

在豚鼠研究中发现RP-73,401在下面情况下具有活性：(1)抗原诱发的肺嗜曙红细胞血症和嗜曙红细胞过氧化物酶(EPO)的抑制作用，Banner，K.H.，“The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison withother anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways，”Pulm.Pharmacol.8 37-42，1995；(2)抗原诱导的支气管肺泡灌洗(BAL)嗜曙红细胞血症，Raeburn等，“Anti-inflammatory and bronchodilator properties ofRP73401，a novel and selective phosphodiesterase Type IV inhibitor，”Br.J.Pharmacol.113 1423-1431，1994；(3)抗原诱发的呼吸道嗜曙红细胞血症和血小板活化因子-(PAF)-和臭氧诱发的呼吸道超反应性(AHR)，Karlsson等，“Anti-inflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitorRP73401，”Int.Arch.Allergy Immunol.107 425-426，1995；和(4)IL-5诱发的肋膜嗜曙红细胞血症。RP-73,401，piclamilast的开发，已经停止。Piclamilast可以表示为式(0.0.17)：

Piclamilast(RP-73,401)

(0.0.17)

有关系列的化合物表示为RPR-132294和RPR-132703，大鼠研究已经证明在抗原诱发的支气管痉挛的抑制作用中具有活性；Escott等，“Pharmacological profiling of phosphodiesterase 4(PDE4)inhibitors and analysisof the therapeutic ratio in rats and dogs，”Br.J.Pharmacol.123(Proc.Suppl.)40P，1998；和Thurairatnam等，“Biological activity and side effect profile of RPR-132294 and RPR-132703 novel PDE4 inhibitors，”XV^th EFMC Int.Symp.Med.Chem.，1998。RPR-132294的结构可以表示为式(0.0.18)：

RPR-132294

(0.0.18)

另一个已经停止研发的化合物是WAY-PDA-641，filaminast，它在狗的研究中，被发现在seratonin诱发的支气管收缩中具有活性。Filaminast可以表示为式(0.0.19)：

Filaminast(WAY-PDA-641)

(0.0.19)

该领域现已提出在S_r具有高亲和性的PDE4抑制剂可能与呕吐有关并且增强胃酸分泌。RS-23,544，RP-73,401，和CP-80,633引起呕吐且在S_r具有高亲和性。CDP840和SB-207,499在S_r具有比较低的亲和性，但CDP840在S_c具有比SB-207,499明显增高的效价。已经证明CDP840在哮喘的治疗中具有显著的晚期反应的抑制作用而没有任何恶心或头痛的副作用。已被证实具有恶心和呕吐的副作用的另一PDE4抑制剂是BRL-61,063，也称作cipamfylline，它在下文中进一步说明。CDP840的研发现已停止，而CP-80,633，atizoram，现已进展到临床研究。CP-80,633和BRL-61,063可以分别表示为式(0.0.20)和(0.1.12)：

Atizoram(CP-80,633) Cipamfylline(BRL-61,063)

(0.0.20) (0.1.12)

研发中的另一化合物是LAS-31025，arofylline，在豚鼠研究中，发现它在抗原诱发的支气管收缩中具有活性；Beleta，B.J.，“Charaeterization ofLAS31025：a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma，”Third Int.Conf.On Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase：From Genes to Therapies，Glasgow，UK，1996，Abstract 73。LAS-31025，arofylline，可以表示为式(0.0.21)：

Arofylline(LAS-31025)

(0.0.21)

许多PDE4抑制剂正在研发中。例如，V-11294A对LPS刺激的离体TNF释放和PHA诱发的淋巴细胞增殖的作用现已在随机的、双盲的安慰剂对照研究中证实，发现其300mg的口服剂量有效降低TNF水平和淋巴细胞增殖作用；Landells等，”Oral administration of the phosphodiesterase(PDE)4 inhibitor，V11294A inhibits ex-vivo agonist induced cell activation，”Eur.Resp.J.12(Suppl.28)362s，1998；和Gale等，“Pharmacodynamic-pharmacokinetic(PD/PK)profile of the phosphodiesterase(PDE)4 inhibitor，V11294A，in human volunteers，”Am.J.Respir.Crit.Care Med.159 A611，1999。

化合物D4418在单一高剂量、随机的、安慰剂对照I期研究中施用给健康志愿者；Montana等，“Activity of D4418，a novel phosphodiesterase4(PDE4)inhibitor，effects in cellular and animal models of asthma andearlyclinical studies，″Am.J.Respir.Crit.Care Med.159 A108，1999。D4418是中等有效的PDE4抑制剂且IC₅₀为200nM。它具有良好的口服吸收作用；200mg剂量产生1.4g/ml的血浆C_max。D4418现已停止研发，因为其中等效价，并且已经被临床前研发候选物D4396替代。

V-11294A和D4418可以分别表示为式(0.0.22)和(0.0.23)：

V-11294A D4418

(0.0.22) (0.0.23)

另一种化合物，CI-1018，已经在54名对象中评估且在高达400mg的剂量下没有副作用；Pruniaux等，“The novel phosphodiesterase inhibitor CI-1018 inhibits antigeh-induced lung eosinophilia in sensitized brown-norway rats-comparison with rolipram，”Inflammation S-04-6，1999。CI-1018被证实具有良好的口服生物利用度(57％在大鼠中)和良好的口服效价并且在同样物种中具有5mg/kg的ED₅₀。CI-1018是较弱的PDE4抑制剂，在U937细胞中具有1.1μM的IC₅₀。CI-1018也被鉴定如同，或在结构上密切相关于，PD-168787，它在大鼠研究中被证实具有抑制抗原诱发的嗜曙红细胞血症的活性；Pascal等，“Synthesis and structure-activity relationships of 4-oxo-1-phenyl-3，4，6，7-tetrahydro-[1，4]-diazepino[6，7，1-hi]indolines：novel PDE4inhibitors，”215^th ACS，Dallas，USA，MEDI 50，1998。CI-1018和PD-168787的推断结构属于二氮杂庚因酮类，其核可以表示为式(0.0.24)：

(0.0.24)

上述化合物也在动物模型中进行了评估，证明其PDE4抑制活性。例如，V-11294A，在豚鼠研究中，发现具有抑制抗原诱发的支气管收缩的活性；Cavalla等，“Activity of V11294A，a novel phosphodiesterase4(PDE4)inhibitor，in cellular and animal models of asthma，”Amer.J.Respir.Crit.Care Med，155 A660，1997。D4418，在豚鼠研究中，发现具有抑制抗原诱发的早期和后期支气管收缩和BAL嗜曙红细胞血症的活性；Montana，等，同上。CI-1018，在大鼠研究中，发现具有抑制抗原诱发的嗜曙红细胞血症的活性；Burnouf，等，“Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4inhibitor，CI-1018，”215^th ACS Nat.Meeting，MEDI 008，1998。

其他正在研发中的化合物包括CDC-3052，D-22888，YM-58997，和roflumilast，它们可以分别表示为式(0.0.27)，(0.0.28)，(0.0.29)和(0.0.30)：

CDC-3052 D-22888

(0.0.27) (0.0.28)

YM-58977 Roflumilast

(0.0.29) (0.0.30)

CDC-3052已经停止研发，但成功之处在于是非常有效的PDE4抑制剂，例如由式(0.0.31)表示的化合物，并且是由式(0.0.32)表示的抗炎化合物CDC-801：

CDC-801

(0.0.31) (0.0.32)

式(0.0.32)的化合物据报导作为PDE4和TNF生成的抑制剂分别具有42pM和130nM的IC₅₀值；Muller等，“N-Phthaloyl beta-aryl-betaamino-derivatives：Potent TNF-alpha and PDE4 inhibitors，”217^th American ChemicalSociety，Annheim，Germany，MEDI 200，1999；和Muller等，“酞胺哌啶酮analogs and PDE4 inhibition，”Bioorg.Med.Chem.Letts.8 2669-2674，1998。

CDC-801得自一系列基于酞胺哌啶酮的化合物并且主要开发用来提高酞胺哌啶酮的TNF-α抑制活性用于自身免疫疾病的治疗。酞胺哌啶酮可以表示为式(0.0.33)：

酞胺哌啶酮

(0.0.33)

CDC-801也被研究用于节段性回肠炎的治疗，这是一种病因不明的通常涉及末代回肠的慢性肉芽肿性炎性疾病，并且形成瘢痕和肠壁变厚，这经常导致肠阻塞和瘘管和脓肿形成。节段性回肠炎在治疗后具有高复发率。

YM-58997对PDE4具有1.2nM的IC₅₀值；Takayama等，“Syntheticstudies on selective Type IV phosphodiesterase(PDE IV)inhibitors，”214^thAmerican Chemical Society，Las Vegas，USA，MEDI 245，1997。YM-58997具有1，8-萘啶-2-酮结构，如同YM-976。

Roflumilast已经研究用于治疗COPD和哮喘两者，并且在哮喘的体外豚鼠标准模型中具有3.5nM的IC₅₀值。roflumilast和表面活性剂在成人呼吸窘迫综合征(ARDS)的治疗中的应用也已公开。

AWD-12,281，它现在被称作loteprednol，被证明在变应性鼻炎的大鼠模型中具有活性，在下面有关变应性鼻炎部分中进一步说明并且利用PDE4抑制剂治疗它。AWD-12,281可以表示为式(0.0.34)：

氯替泼诺(AWD-12,281)

(0.0.34)

结构上与CDP840有关的化合物，如上式(0.0.9)所示，包括L-826,141，它据报导在支气管炎的大鼠模型中具有活性；Gordon等，“Anti-inflammatory effects of a PDE4 inhibitor in a rat model of chronic bronchitis，”Am.J.Respir.Crit.Care Med.159 A33，1999。另一种此类化合物与那些Perrier等报告的结构有关，“Substituted furans as inhibitors of the PDE4enzyme，”Bioorg.Med.Chem.Letts.9 323-326，1999，并且表示为式(0.0.35)：

CDP840

(0.0.9) (0.0.35)

发现是非常有效的PDE4抑制剂的其他化合物是那些由式(0.0.36)，(0.0.37)和(0.0.38)表示的化合物：

(0.0.36) (0.0.37) (0.0.38)

已经获得了在一个分子中结合PDE4和基质金属蛋白酶(MMP)抑制活性的化合物；Groneberg等，“Dual inhibition of phosphodiesterase 4 andmatrix metalloproteinases by an(arylsulfonyl)hydroxamic acid template，”J.Med.Chem.42(4)541-544，1999。此类化合物的两个实例表示为式(0.0.39)和(0.0.40)：

(0.0.39) (0.0.40)

利用豚鼠巨噬细胞PDE4试验式(0.1.36)和(0.1.37)的化合物各自的IC₅₀值是1nM和30nM。

称作KF19514和KF17625的化合物被证实在豚鼠研究中具有抑制下列疾病的活性：组胺诱导的和抗原诱发的支气管收缩；PAF诱发的肺嗜曙红细胞血症和抗原诱发的BAL嗜曙红细胞血症；乙酰胆碱(ACh)诱发的AHR；PAF诱发的BAL嗜曙红细胞血症和嗜中性粒细胞血症，和AHR；抗原诱发的支气管痉挛；和过敏性支气管收缩；Fujimura等，“Bronchoprotective effects of KF-19514 and cilostazol in guinea-pigs in vivo，”Eur.J.Pharmacol.327 57-63，1997；Manabe等，同上.；Manabe等，“KF19514，a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor，inhibits PAF-induced lunginflammatory responses by inhaled administration in guinea-pigs，”Int.Arch.Allergy Immunol.114 389-399，1997；Suzuki等，“New bronchodilators.3.imidazo[4，5-c][1，8]naphthyridin-4(5H)-ones，”J.Med.Chem.35 4866-4874，1992；Matsuura等，“Substituted 1，8-naphthyridin-2(1H)-ones as selectivephosphodiesterase IV inhibitors，”Biol.Pharm.Bull.17(4)498-503，1994；和Manabe等，“Pharmacological properties of a new bronchodilator，KF17625，”Jpn.J.Pharmacol.58(Suppl.1)238P，1992。KF19514和KF17625可以表示为式(0.0.41)和(0.0.42)：

KF19514 KF17625

(0.0.41) (0.0.42)

一系列二氢化茚二酮类化合物中报告的功效和无呕吐现象提示，副作用例如呕吐与PDE4酶的亲和力相对于对高亲和性环戊苯吡酮结合位点(HARBS)的比例有关的假说是错误的。此类二氢化茚二酮化合物可以表示为式(0.0.43)和(0.0.44)：

R＝苄氧基 (0.0.43)R＝[1，4′]-哌啶基-1′-羰氧基 (0.0.44)

此后获得的PDE4抑制剂属于多种其化学结构不同的种类。这些种类多种多样如菲啶和萘啶。一类PDE4抑制剂是木酚素例如T-440，它被证实具有抑制下列疾病的活性：抗原，组胺，LTD4，U-46619，Ach，神经激肽A和内皮素-1诱发的早期支气管收缩；变应原诱发的早期和晚期支气管收缩和BAL嗜曙红细胞血症；和臭氧诱发的AHR和呼吸道上皮损伤。此类化合物的PDE4抑制功效的最优化导致T-2585的发现，迄今公开的一种最有效的PDE4抑制剂，对豚鼠肺PDE4具有0.13nM的IC₅₀值。T-440和T-2585可以表示为式(0.0.45)和(0.0.46)：

T-440 T-2585

(0.0.45) (0.0.46)

另一类的PDE4抑制剂由苯并呋喃和苯并噻吩组成。特别是，呋喃和苯并二氢吡喃环已经用作环戊苯吡酮药效团的环戊基醚的替代物。此类化合物的一个实例是显然在结构上与BAY 19-8004有关的化合物，并且它可以表示为式(0.0.47)：

(0.0.47)

另一类苯并呋喃型化合物报告具有2.5nM的IC₅₀值，并且可以表示为式(0.0.48)：

(0.0.48)

具有相关结构的化合物，然而不是苯并呋喃类，特征在于稠合的dioxicin环且据报导在100nM下产生几乎完全的犬科气管PDE4抑制作用。这种化合物可以表示为式(0.0.49)：

(0.0.49)

喹啉类和喹诺酮类是其他类的PDE4抑制剂结构，而且它们用作环戊苯吡酮的儿茶酚部分的替代物。这种化合物和相似结构的两种化合物可以表示为式(0.0.50)，(0.0.51)和(0.0.52)：

(0.0.50) (0.0.51) (0.0.52)

嘌呤类，黄嘌呤类和喋啶类代表其他种类的迄今现有技术中已经描述过属于PDE4抑制剂的化合物。上述化合物V-11294A并且表示为式(0.0.22)，是一种嘌呤。现有技术中公开了一种PDE4抑制剂是黄嘌呤化合物，该类化合物属于茶碱类；Montana等，“PDE4 inhibitors，new xanthineahalogues，”Bioorg.Med.Chem.Letts.8 2925-2930，1998。黄嘌呤化合物可以表示为式(0.0.54)：

(0.0.54)

一种有效的属于喋啶喋啶类化合物的PDE4抑制剂被证实对PDE4具有16nM的IC₅₀值，其衍生自肿瘤细胞并在微摩尔浓度下抑制肿瘤细胞的生长；Merz等，“Synthesis of 7-Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidino pteridine and novel derivatives free of positional isomers.Potentinhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of malignant tumor cellgrowth，”J.Med.Chem.41(24)4733-4743，1998。喋啶PDE4抑制剂可以表示为式(0.0.55)：

(0.0.55)

三嗪类代表另一类的迄今现有技术中已经描述过属于PDE4抑制剂的化合物。两种此类三嗪已经描述在豚鼠呼吸道模型中表现出支气管扩张活性且是有效的弛缓药。这些化合物，它们可以表示为下式(0.0.56)和(0.0.57)，也是中等有效的PDE4抑制剂，分别具有150和140nM的IC₅₀值：

(0.0.56) (0.0.57)

一种具有接近于式(0.0.56)和(0.0.57)的化合物的推断结构的三嗪是UCB-29936，它在脓毒性休克的鼠科模型中被证实具有活性；Danhaive等，“UCB-29936，a selective phosphodiesterase Type IV inhibitor：therapeuticpotential in endotoxic shock，”Am.J.Respir.Crit.Care.Med.159 A611，1999。

所属领域努力还提高PDE4抑制剂对上述A至D亚型的选择性。目前PDE4同工酶的四种已知同工型(亚型)包括7个剪接变体，也在上文描述。PDE4D同工型mRNA表达在炎症细胞例如嗜中性粒细胞和嗜曙红细胞中，并且现有技术提示PDE4的D-选择性抑制剂产生良好的临床功效和降低的副作用。对PDE4D同工型的抑制作用具有选择性的烟酰胺衍生物已被公开；WO 98/45268；以及据报导萘啶衍生物是PDE4D选择性抑制剂；WO 98/18796。这些化合物可以分别表示为式(0.0.58)和(0.0.59)：

(0.0.58) (0.0.59)

现有技术中公开的另一种烟酰胺化合物可以用于CNS疾病例如多发性硬化的治疗中；GB-2327675；和现有技术中描述了是PDE4抑制剂的环戊苯吡酮衍生物，它是以等同亲和力同时结合人PDE4B2B上的催化位点和HARB位点；Tian等，“Dual inhibition of human Type 4 phosphodiesteraseisostates by(R，R)-(+/-)-methyl-3-acetyl-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-1-pyrrolidine carboxylate，”Biochemistry 37(19)6894-6904，1998。烟酰胺衍生物和环戊苯吡酮衍生物可以分别表示为式(0.0.60)和(0.0.61)：

(0.0.60) (0.0.61)

有关于选择性PDE4同工酶的其他背景信息可以参见现有技术中可以利用的公开出版物，例如，Norman，“PDE4 inhibitors 1999，”Exp.Opin.Ther.Patents 9(8)1101-1118，1999(Ashley Publications Ltd.)；和Dyke和Montana，“The therapeutic potential of PDE4 inhibitors，”Exp.Opin.Invest.Drugs8(9)1301-1325，1999(Ashley Publications Ltd.)。

3.0现有技术状况的说明

WO 98/45268(Marfat等)，公布于1998年10月15日，公开了具有作为PDE4D同工酶的选择性抑制剂活性的烟酰胺衍生物。这些选择性抑制剂表示为式(0.1.1)：

(0.1.1)

US 4,861,891(Saccomano等)，授权于1989年8月29日，公开了具有钙依赖性c-AMP磷酸二酯酶抑制剂作用并用作抗抑郁药的式(0.1.2)的烟酰胺化合物：

(0.1.2)

该专利中公开的典型化合物的烟酰胺核直接结合R¹基团，其定义为1-哌啶基，1-(3-吲哚基)乙基，C₁-C₄烷基，苯基，1-(1-苯基乙基)，或选择性被甲基，甲氧基，氯或氟一取代的苄基。R²取代基是双环[2.2.1]庚-2-基或

其中Y是H，F或Cl；和X是H，F，Cl，OCH₃，CF₃，CN，COOH，-C(＝O)(C₁-C₄)烷氧基，NH(CH₃)C(＝O)-(甲基氨基甲酰基)或N(CH₃)₂C(＝O)-(二甲基氨基甲酰基)。

US 4,692,185(Michaely等)公开了除草剂例如式(0.1.3)的那些：

(0.1.3)

其中R是(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₄)卤代烷基，或卤素。

EP 550 900(Jeschke等)公开了式(0.1.4)的除草剂和植物杀线虫剂(nematicide)：

(0.1.4)

其中n是0-3；R¹选自多种基团，但通常是H，6-CH₃，或5-Cl；R²是烷基，链烯基，链炔基，环烷基，芳基或芳烷基；R1和R2是卤素，CN，NO₂，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，芳基，芳氧基，或芳硫基；和R⁴是烷基。

EP 500 989(Mollner等)公开式(0.1.5)的ACE抑制剂：

(0.1.5)

其中n是0-3；R是OH，SH，COOH，NH₂，卤素，OR₄，SR₄，COOR₄，NHR₄或N(R₄)₂，其中R₄是低级烷基，选择性取代的芳基，或酰基；R₁是OH，低级烷氧基，选择性取代的芳基低级烷氧基，芳氧基，或二取代的氨基；R₂是低级烷基或氨基低级烷基；和R1和R2是卤素，NO₂，低级烷基，卤代低级烷基，芳基低级烷基，或芳基。公开的具体实例包括例如式(0.1.6)的化合物：

(0.1.6)

FR 2.140.772(Aries)公开了据称具有作为镇痛剂、镇定剂、退热剂、抗炎剂和抗风湿药用途的式(0.1.7)的化合物：

(0.1.7)

其中R是1或2取代基，选自低级烷基，三卤代甲基，烷氧基，和卤素；R′是H或烷基；和R″是氢或烷基。

JP 07 304775(Otsuka等)公开了萘啶和吡啶并吡嗪衍生物，其具有抗炎、免疫调节、镇痛、退热、抗变应性和抗抑郁作用。还公开了式(0.1.8)的中间体：

(0.1.8)

其中X可以是CH，和R和R′分别是低级烷基。

对于上述专利和公开的专利申请的内容，应理解只有WO98/45268(Marfat等)的内容涉及到PDE4同工酶的抑制作用。现有技术的状况也包括了有关化合物的信息，这些化合物在化学结构上完全不同于本发明的式(1.0.0)，但另一方面，它们具有类似于式(1.0.0)的化合物的生物活性。公开所述信息的代表性专利和公开的专利申请下面进一步说明。

US 5,552,438；US 5,602,157；和US 5,614,540(均属于Christensen)，它们皆共享同一优先权日1992年4月2日，涉及称作ARIFLO_的治疗剂，它们是式(0.1.9)的化合物且按照下述命名：

ARIFLO_

顺式-[4-氰基-4-(3-环戊基-氧基-4-

甲氧基苯基)环-庚烷-1-甲酸

(0.1.9)

式(0.1.9)的化合物属于US 5,552,438的范围内，它公开了一类式(0.1.10)的化合物：

(0.1.10)

其中R₁＝-(CR₄R₅)_rR₆，其中r＝0和R₆＝C_3-6环烷基；X＝YR₂其中Y＝O和R₂＝-CH₃；X₂＝O；X₃＝H；和X₄＝部分式(0.1.10.1)的部分

(0.1.10.1)

其中X₅＝H；s＝0；R₁和R₂＝CN；和Z＝C(O)OR₁₄，其中R₁₄＝H。US 5,602,157和US 5,614,540的内容不同于US 5,552,438并且彼此定义R₃基团，在ARIFLO_化合物其情形中，是CN。公开的ARIFLO_化合物的一个优选盐形式是三(羟基甲基)铵甲烷盐。

US 5,863,926(Christensen等)公开了ARIFLO_化合物的类似物，例如，式(0.1.11)的化合物：

(0.1.11)

WO 99/18793(Webb等)公开了一种制备ARIFLO_的方法和有关化合物的化合物。WO 95/00139(Barnette等)要求保护一种化合物，它具有约0.1或更高的IC₅₀比，该比值是将PDE IV催化形式以高亲和性结合环戊苯吡酮的IC₅₀，除以该形式以低亲和力结合环戊苯吡酮的IC₅₀；但从属权利要求限制了在1993年6月21日之前未知是PDE4抑制剂的化合物的保护范围。

WO 99/20625(Eggleston)公开了用于PDE₄和TNF介导的疾病的治疗中的式(0.1.12)的cipamfylline的晶体多晶型：

Cipamfylline

(0.1.12)

WO 99/20280(Griswold等)公开了一种治疗瘙痒症的方法，该方法包括施用有效量的PDE4抑制剂，例如，式(0.1.13)的化合物：

(0.1.13)

US 5,922,557(Pon)公开了CHO-K1细胞系，它稳定表达高水平的全长度低-Km cAMP特异性PDE4A酶，因此它被用来测试有效的PDE4酶抑制剂并且比较其在升高全细胞标本中的cAMP的效价的等级和其在破裂细胞标本中抑制磷酸二酯酶的性能。该专利进一步称发现现有技术中描述的可溶性酶抑制试验不能反映出该抑制剂体内作用的行为。由此公开了一种反映抑制剂体内作用的行为的改进的可溶性酶全细胞试验。它还公开了存在至少四种不同的PDE4同工型或亚型，而且各亚型被证实使剪接变体的数量增多，它们本身对于抑制剂可以具有不同的细胞定位和亲和力。

对于上述专利和公开的专利申请的内容，应理解所述的化合物具有如同式(1.0.0)的化合物的生物活性。然而同时，该领域技术人员将观察到，现有技术公开的化合物的化学结构不但彼此不同，而且与本发明的新化合物的化学结构也不同。现有技术状况还包括有关化学结构上不同于式(1.0.0)的化合物的信息，此外，它们不具有与式(1.0.0)的化合物相似的PDE4抑制活性。现有技术中公开的此类化合物常常具有类似于式(1.0.0)的化合物的治疗效用，即，在炎症、呼吸道和变应性疾病和病症的治疗中有这种治疗效用。特别是适合于某些酶的抑制剂和所谓白三烯途径中的受体的拮抗剂。尤其是在白三烯LTB₄和LTD₄的情形中。所以，公开此类其他信息的代表性专利和公布的专利申请如下所述。

花生四烯酸在环氧合酶-1和5-脂氧合酶的作用下代谢。5-脂氧合酶途径导致白三烯(LTs)的生成，白三烯类通过其对嗜中性粒细胞聚集，脱粒和趋化性；血管渗透性；平滑肌收缩性；和淋巴细胞的作用造成炎性反应。半胱氨酰白三烯类LTC₄，LTD₄，和LTE₄，在哮喘的发病机理中起重要作用。白三烯途径的构成如下图所示，它们是治疗干涉的靶标：

所以，能够干涉5-脂氧合酶途径的任意步骤的化合物提供了治疗性处理的机会。一种此类药物的实例是5-脂氧合酶抑制剂，弃白通，称作ZYFLO_的治疗剂，它可以表示为式(0.1.14)：

ZYFLO_

弃白通

(0.1.14)

另一种此类药物是LTD₄受体拮抗剂扎鲁司特，称作ACCOLATE_的治疗剂，它可以表示为式(0.1.15)：

ACCOLATE_

扎鲁司特

(0.1.15)

另一种此类LTD₄受体拮抗剂是孟鲁司特，称作SINGULAIR_的治疗剂，它可以表示为式(0.1.16)：

SINGULAIR_

孟鲁司特

(0.1.16)

另一类的上述治疗剂是LTB₄受体，并且该受体的拮抗剂实例是BIIL-260，一种可以表示为式(0.1.17)的治疗剂：

BIIL-260

(0.1.17)

是LTB₄受体拮抗剂的治疗剂的另一实例是CGS-25019c，它可以表示为式(0.1.18)：

CGS-25019c

(0.1.18)

现有技术的上述内容没有公开或提示该领域技术人员本发明的新化合物或其PDE4抑制活性以及在炎症、呼吸道和变应性疾病和病症的治疗中的治疗效用和治疗指数上获得的显著改进。

4.0发明概述

本发明涉及新的化合物，其具有作为磷酸二酯酶所谓“IV型”同功酶(“PDE4同工酶”)的抑制剂的生物活性。本发明的新化合物的实施方案具有PDE4同工酶的非选择性抑制剂的活性。所述新化合物的其他实施方案具有PDE4同工酶底物特异性，尤其是对D亚型。具有非选择性或D-选择性PDE4抑制剂活性的所述新化合物一般适用于多种炎症、变应性和呼吸道疾病和病症的治疗中，并且它们在阻塞性呼吸道疾病，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗性处理中产生非常显著的改善。

本发明涉及式(1.0.0)的化合物：

(1.0.0)

-其中-

-j是0或1；前提条件是当j是0时，n必须是2；

-k是0或1；

-m是1，2，或3；

-n是1或2；

-W¹和W²各自独立地为-O-；-S(＝O)_t-，其中t是0，1，或2；

或-N(R³)-其中R³具有下文所定义的相同含义；

-Y是＝C(R¹ _a)-，其中R¹ _a具有下文所定义的相同含义；

或-[N→(O)_k]-其中k是0或1；

-其中-

--R¹ _a选自-H；-F；-Cl；-CN；-NO₂；-(C₁-C₄)烷基；-(C₂-C₄)炔基；氟化-(C₁-C₃)烷基；氟化-(C₁-C₃)烷氧基；-OR¹⁶；and-C(＝O)NR²² _aR²² _b；

-其中-

---R²² _a和R²² _b各自独立地为-H；-CH₃；-CH₂CH₃；-CH₂CH₂CH₃；-CH₂(CH₃)₂；-CH₂CH₂CH₂CH₃；-CH(CH₃)CH₂CH₃；-CH₂CH(CH₃)₂；-C(CH₃)₃；环丙基；环丁基；或环戊基；

-R^A和R^B各自独立地选自下列基团：-H；-F；-CF₃；-(C₁-C₄)烷基；-(C₃-C₇)环烷基；苯基；和苄基；其中所述环烷基，苯基，和苄基部分各自独立地被0-3个取代基R¹⁰所取代；

-其中-

--R¹⁰选自下列基团：苯基；吡啶基；-F；-Cl；-CF₃；氧代(＝O)；-OR¹⁶；-NO₂；-CN；-C(＝O)OR¹⁶；-O-C(＝O)R¹⁶；-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-O-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-NR¹⁶R¹⁷；-NR¹⁶C(＝O)R¹⁷；-NR¹⁶C(＝O)OR¹⁷；-NR¹⁶S(＝O)₂R¹⁷；和-S(＝O)₂NR¹⁶R¹⁷；其中所述苯基或吡啶基被0-3个R¹¹所取代；

-其中-

---R¹¹是-F；-Cl；-CF₃；-CN；-NO₂；-OH；-(C₁-C₃)烷氧基；-(C₁-C₃)烷基；或-NR¹⁶R¹⁷；

-以及-

----R¹⁶和R¹⁷各自独立地选自下列基团：-H；-(C₁-C₄)烷基；-(C₂-C₄)烯基；-(C₃-C₆)环烷基；苯基；苄基；和吡啶基；其中所述烷基，烯基，环烷基，苯基，苄基，或吡啶基被0-3个选自-F，-Cl，-CF₃，-CN，和-(C₁-C₃)烷基的取代基取代；

-或-

-R^A和R^B一起，但是仅在m是1的情况下，形成式(1.2.0)的螺环部分：

(1.2.0)

-其中-

--r和s独立地为0 to 4，条件为r+s的和至少是1，但不大于5；

-和-

--X^A选自-CH₂-，-CH(R¹¹)-，或C(R¹¹)₂-，其中每个R¹¹彼此独立地进行选择，且每个具有上文定义的相同含义；-NR¹⁵-，其中R¹⁵具有下文定义的相同含义；-O-；和-S(＝O)_t-，其中t是0，1，或2；

-和-

部分式(1.2.0)的所述螺环部分的除定义X^A外的任何一个或多个碳原子被0-3个取代基R¹⁴所取代，其中R¹⁴具有下文定义的相同含义；其氮原子被0或1个取代基R¹⁵所取代，其中R¹⁵具有下文定义的相同含义；以及其硫原子被0或2个氧原子所取代；

-R^C和R^D具有与上文R^A和R^B定义的相同含义，只是它们中的一个是-H，以及它们彼此独立以及与R^A和R^B无关地进行选择；

-R¹和R²可以单独或一起出现在含有下文所定义的部分J²的含义的任何环上；以及R¹和R²各自独立地选自下列基团：-H；-F；-Cl；-CN；-NO₂；-(C₁-C₄)烷基；-(C₂-C₄)炔基；氟化-(C₁-C₃)烷基；-OR¹⁶；和-C(＝O)NR²² _aR²² _b；其中R¹⁶，R²² _a，和R²² _b具有上文定义的相同含义；

-R³是-H；-(C₁-C₃)烷基；苯基；苄基；或-OR¹⁶，其中R¹⁶具有上文定义的相同含义；

-R⁴，R⁵和R⁶可以单独或一起出现在含有下文所定义的部分J¹的含义的任何环上；以及R⁴，R⁵和R⁶各自独立地选自下列基团：

-(a) -H；-F；-Cl；-(C₂-C₄)炔基；-R¹⁶；-OR¹⁶；-S(＝O)_pR¹⁶；-C(＝O)R¹⁶；-C(＝O)OR¹⁶；-OC(＝O)R¹⁶；-CN；-NO₂；-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-OC(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-NR²² _aC(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-NR²² _aC(＝NR¹²)NR¹⁶R¹⁷；-NR²² _aC(＝NCN)NR¹⁶R¹⁷；-NR²² _aC(＝N-NO₂)NR¹⁶R¹⁷；-C(＝NR²² _a)NR¹⁶R¹⁷；-CH₂C(＝NR²² _a)NR¹⁶R¹⁷；-OC(＝NR²² _a)NR¹⁶R¹⁷；-OC(＝N-NO₂)NR¹⁶R¹⁷；-NR¹⁶R¹⁷；-CH₂NR¹⁶R¹⁷；-NR²² _aC(＝O)R¹⁶；-NR²² _aC(＝O)OR¹⁶；＝NOR¹⁶；-NR²² _aS(＝O)_nR¹⁷-S(＝O)_pNR¹⁶R¹⁷；和-CH₂C(＝NR²² _a)NR¹⁶R¹⁷；

-其中-

--p是0，1，或2；和R²² _a，R¹⁶，和R¹⁷具有上文定义的相同含义；

-(b)-(C₁-C₄)烷基；和-(C₁-C₄)烷氧基，当一个或多个R⁴，R⁵，或R⁶具有上文(a)下的-OR¹⁶的含义以及R¹⁶定义为-(C₁-C₄)烷基时；其中所述烷基和烷氧基各自独立地被下列取代基取代：0-3个取代基-F或-Cl；或0或1个取代基(C₁-C₂)烷氧基羰基-；(C₁-C₂)烷基羰基-；或(C₁-C₂)烷基羰基氧-；

-和-

-(c)芳基或杂环基部分，选自：苯基；苄基；呋喃基；四氢呋喃基；氧杂环丁烷基；噻吩基；四氢噻吩基；吡咯基；吡咯烷基；噁唑基；噁唑烷基；异噁唑基；异噁唑烷基；噻唑基；噻唑烷基；异噻唑基；异噻唑烷基；吡唑基；吡唑烷基；噁二唑基；噻二唑基；咪唑基；咪唑烷基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；哒嗪基；哌啶基；哌嗪基；***基；三嗪基；四唑基；吡喃基；氮杂环丁烷基；吗啉基，对噻嗪基；吲哚基；二氢吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋喃基；2-H-苯并吡喃基；苯并二氢吡喃基；苯并噻吩基；1-H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；喹啉基；异喹啉基；2，3-二氮杂萘基；喹唑啉基；喹喔啉基；和嘌呤基；其中所述芳基和杂环基部分各自独立地被0-2个取代基R¹⁴取代；

-其中-

--R¹⁴选自：-(C₁-C₄)烷基；-(C₃-C₇)环烷基；苯基；苄基；吡啶基；和喹啉基；其中所述烷基，环烷基，苯基，苄基，吡啶基，或喹啉基0，1，或2个取代基-F，-Cl，-CH₃，-OR¹⁶，-NO₂，-CN，或-NR¹⁶R¹⁷取代；且所述R¹⁴基进一步选自：-F；-Cl；-CF₃；氧代(＝O)；-OR¹⁶；-NO₂；-CN；-C(＝O)OR¹⁶；-O-C(＝O)R¹⁶；-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-O-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷； -NR¹⁶R¹⁷；-NR¹⁶C(＝O)R¹⁷；-NR¹⁶C(＝O)OR¹⁷；-NR¹⁶S(＝O)₂R¹⁷；或-S(＝O)₂NR¹⁶R¹⁷；其中R¹⁶和R¹⁷具有上文定义的相同含义；

-且其中-

---R¹⁵独立地选自下列基团：-H；-NR¹⁶R¹⁷；-C(＝O)R¹⁶；-OR¹⁶；-(C₁-C₄)烷基-OR¹⁶；-C(＝O)OR¹⁶；-(C₁-C₂)烷基-C(＝O)OR¹⁶；-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-(C₁-C₄)烷基；-(C₂-C₄)烯基；-(CH₂)_u-(C₃-C₇)环烷基，其中u是0，1或2；苯基；苄基；吡啶基；和喹啉基；其中所述烷基，烯基，烷氧基，环烷基，苯基，苄基，吡啶基或喹啉基被0-3个取代基R¹²所取代；其中R¹⁶和R¹⁷具有上文定义的相同含义；且

-其中-

----R¹²独立地选自下列基团：-F；-Cl；-CO₂R¹⁸；-OR¹⁶；-CN；-C(＝O)NR¹⁸R¹⁹；-NR¹⁸R¹⁹；-NR¹⁸C(＝O)R¹⁹；-NR¹⁸C(＝O)OR¹⁹；-NR¹⁸S(＝O)_pR¹⁹；-S(＝O)_pNR¹⁸R¹⁹，其中p是1或2；-(C₁-C₄)烷基；和-(C₁-C₄)烷氧基，在R¹²具有上述-OR¹⁶的含义且R¹⁶定义为-(C₁-C₄)烷基时；其中所述烷基和烷氧基各自独立地被0-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自：-F；-Cl；-(C₁-C₂)烷氧基羰基；-(C₁-C₂)烷基羰基；和-(C₁-C₂)烷基羰基氧；其中R¹⁶具有上文所定义的相同含义；以及

-其中-

-----R¹⁸和R¹⁹各自独立地选自：-H；-(C₁-C₄)烷基；和苯基；其中所述烷基或苯基被0-3个-F；或-Cl所取代；

-或当J¹是苯基时-

-(d)R⁵和R⁶一起形成选自下列部分式(1.3.1)至(1.3.15)：

(1.3.1) (1.3.2) (1.3.3) (1.3.4) (1.3.5)

(1.3.6) (1.3.7) (1.3.8) (1.3.9) (1.3.10)

(1.3.11) (1.3.12) (1.3.13) (1.3.14) (1.3.15)

-其中-

--R²⁰和R²¹各自独立地选自：-H；-F；-Cl；-CH₃；-CH₂F；-CHF₂；-CF₃；-OCH₃；和-OCF₃；

--R²³和R²⁴各自独立地为-H；-CH₃；-OCH₃；-CH₂CH₃；-OCH₂CH₃；-CH₂CH₂CH₃；-CH₂(CH₃)₂；-CH₂CH₂CH₂CH₃； -CH(CH₃)CH₂CH₃；-CH₂CH(CH₃)₂；-C(CH₃)₃；或不存在，在这种情况下虚线^---表示双键；

-J¹是包含饱和或不饱和碳环体系的部分，所述体系是3-至7-元单环，或7-至12-元稠合多环；条件是J¹不是不连续的或受限制的二芳基部分，如在下文J²下所定义的那样；以及其中所述碳环体系的一个碳原子任选可被选自N，O，和S的杂原子所取代；其中任选的是，其第二个碳原子，且进一步任选的是其第三个碳原子可被N所取代；

-其中-

定义J¹的所述部分在其任何环上被R⁴，R⁵和R⁶所取代，其中R⁵和R⁶具有上文所定义的相同含义；

-J²是包含饱和或不饱和碳环体系的部分，所述体系是3-至7-元单环，或7-至12-元稠合多环；条件是J²不是不连续的或受限制的二芳基部分；以及其中所述碳环体系的一个碳原子任选可被选自N，O，和S的杂原子所取代；其中任选其第二个碳原子，且进一步任选其第三个碳原子可被N所取代；

-其中-

定义J²的所述部分在其任何环上被R¹和R²所取代，其中R¹和R²具有上文所定义的相同含义；

-D独立地选自下列基团：

-(a)部分式(1.1.1)至(1.1.9)：

(1.1.1) (1.1.2) (1.1.3) (1.1.4)

(1.1.5) (1.1.6) (1.1.7) (1.1.8) (1.1.9)

-其中-

--“*”表示每个部分式(1.1.1)至(1.1.9)与式(1.0.0)的其余部分的连接点；

--q是1，2，或3，条件是其中q是2或3，在至少一种情况下或两种情况下R⁹分别为-H；

--v 0或1；

--W³ 是-O-；-N(R⁹)-，其中R⁹具有下文所定义的相同含义；或-OC(＝O)-；

--R⁷独立地选自下列基团：

--(1)-H；

--(2) -(C₁-C₆)烷基；-(C₂-C₆)烯基；或-(C₂-C₆)炔基；其中所述烷基，烯基或炔基被0-3个取代基R¹⁰所取代，其中R¹⁰具有上文所定义的相同含义；

--(3) -(CH₂)_u-(C₃-C₇)环烷基，其中u是0，1或2；且其中所述(C₃-C₇)环烷基进一步被0-3个取代基R¹⁰所取代，其中R¹⁰具有上文所定义的相同含义；

-和-

--(4)苯基或苄基，其中所述苯基或苄基独立地被0-3个取代基R¹⁰所取代，其中R¹⁰具有上文所定义的相同含义；

--R⁸独立地选自下列基团：

--(1)苯基；四唑-5-基；1，2，4-***-3-基；1，2，4-***-3-酮-5-基；1，2，3-***-5-基；咪唑-2-基；咪唑-4-基；咪唑啉-2-酮-4-基；1，3，4-噁二唑基；1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基；1，2，4-噁二唑-3-基；1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基；1，2，4-噁二唑-5-基；1，2，4-噁二唑-3-酮-5-基；1，2，5-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；吗啉基；对噻嗪基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；异噻唑基；吡咯基；吡唑基；琥珀酰亚氨基；戊二酰亚氨基；吡咯烷酮基；2-哌啶酮基；2-吡啶酮基；4-吡啶酮基；哒嗪-3-酮基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；

-和-

--(2)吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋喃基；1，3-二氢异苯并呋喃基；2H-1-苯并吡喃基；2-H-苯并吡喃基；苯并二氢吡喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；苯并***基；苯并三嗪基；2，3-二氮杂萘基；1，8-二氮杂萘基；喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑并[3，4-d]嘧啶基；嘧啶并[3，4-d]嘧啶基；咪唑并[3，4-d]嘧啶基；吡啶并吡啶基；蝶啶基；和1H-嘌呤基；

-其中-

上述(1)或(2)中所述的任何部分在下列方面被任选取代：(i)其任意一个或多个碳原子任选被取代基R¹⁴所取代，其中R¹⁴具有上文所定义的相同含义；(ii)所述部分的不是连接点的任意一个或多个氮原子任选被取代基R¹⁵所取代，其中R¹⁵具有上文所定义的相同含义，以及其所有的互变异构体形式；和(iii)所述部分的不是连接点的任意一个或多个硫原子被0，1，或2个氧原子所取代；

--R⁹选自：-H；-(C₁-C₄)烷基；-(C₃-C₇)环烷基；苯基；苄基；吡啶基；-C(＝O)OR¹⁶；-C(＝O)R¹⁶；-OR¹⁶；-(C₁-C₂)烷基-OR¹⁶；和-(C₁-C₂)烷基-C(＝O)OR¹⁶；其中R¹⁶具有上文所定义的相同含义；

和D进一步选自

-(b)a部分包含选自下列基团的-O-P(＝O)(OH)₂(磷酸基)；-PH(＝O)OH(次磷酸基)；-P(＝O)(OH)₂(膦酸基)；-[P(＝O)(OH)-O(C₁-C₄)烷基](烷基膦酰基)；-P(＝O)(OH)-O(C₁-C₄)烷基)(烷基氧膦基)；-P(＝O)(OH)NH₂(磷酰氨基)；-P(＝O)(OH)NH(C₁-C₄)烷基和-P(＝O)(OH)NHR²⁵(取代的磷酰氨基)；-O-S(＝O)₂OH(硫酸基)；-S(＝O)₂OH(磺酸基)；-S(＝O)₂NHR²⁶或-NHS(＝O)₂R²⁶(磺酰氨基)其中R²⁶是-CH₃，-CF₃，或邻-甲苯甲酰基；和酰基磺酰氨基，选自：-C(＝O)NHS(＝O)₂R²⁵；-C(＝O)NHS(＝O)₂NH₂；-C(＝O)NHS(＝O)₂(C₁-C₄)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)₂NH(C₁-C₄)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)₂N[(C₁-C₄)烷基]₂；-S(＝O)₂NHC(＝O)(C₁-C₄)烷基；-S(＝O)₂NHC(＝O)NH₂；-S(＝O)₂NHC(＝O)NH(C₁-C₄)烷基；-S(＝O)₂NHC(＝O)N[(C₁-C₄)烷基]₂；-S(＝O)₂NHC(＝O)R²⁵；-S(＝O)₂NHCN；-S(＝O)₂NHC(＝S)NH₂；-S(＝O)₂NHC(＝S)NH(C₁-C₄)烷基；-S(＝O)₂NHC(＝S)N[(C₁-C₄)烷基]₂；和-S(＝O)₂NHS(＝O)₂R²⁵；

-其中-

--R²⁵是-H；-(C₁-C₄)烷基；苯基；或-OR¹⁸，其中R¹⁸具有上文所定义的相同含义；

或其可药用的盐。

本发明特别涉及上述的式(1.0.0)的化合物，其中部分D包含作为R⁷的优选定义的下文部分式(1.1.45)至(1.1.47)所述的苯基，苄基，或环己基；或部分D包含部分式(1.1.4)的R⁸，其中v是0或1，包含选自下文部分式(1.1.11)至(1.1.44)所述的基团：

四唑-5-基 1，2，4-***-3-基 1，2，4-***-3-酮-5-基 1，2，3-***-5-基

(1.1.11) (1.1.12) (1.1.13) (1.1.14)

咪唑-2-基咪唑-4-基咪唑啉-2-酮-4-基 1，3，4-噁二唑基

(1.1.15) (1.1.16) (1.1.17) (1.1.18)

1，3，4-噁二唑- 1，2，4-噁二唑-3-基 1，2，4-噁二唑- 1，2，4-噁二唑-5-基

2-酮-5-基 5-酮-3-基

(1.1.19) (1.1.20) (1.1.21) (1.1.22)

1，2，4-噁二唑- 1，2，5-噻二唑-2-基 1，3，4-噻二唑基吗啉-3-基

3-酮-5-基

(1.1.23) (1.1.24) (1.1.25) (1.1.26)

对噻嗪-3-基噁唑基异噁唑基噻唑基

(1.1.27) (1.1.28) (1.1.29) (1.1.30)

异噻唑基吡咯基吡唑基琥珀酰亚氨基

(1.1.31) (1.1.32) (1.1.33) (1.1.34)

戊二酰亚氨基吡咯烷酮基 2-哌啶酮基 2-吡啶酮基

(1.1.35) (1.1.36) (1.1.37) (1.1.38)

4-吡啶酮基哒嗪-3-酮基吡啶基嘧啶基

(1.1.39) (1.1.40) (1.1.41) (1.1.42)

吡嗪基哒嗪基苯基苄基

(1.1.43) (1.1.44) (1.1.45) (1.1.46)

环己基

(1.1.47)

其中“*”表示每个部分式(1.1.11)至(1.1.47)与式(1.0.0)的其余部分的连接点；其中部分式(1.1.11)至(1.1.44)的每个碳原子被取代基R¹⁴任选取代；其中R¹⁴和R¹⁵具有上文定义的相同含义；以及所有互变异构体形式，以及其任选的N-氧化物形式；且进一步其中部分式(1.1.45)至(1.1.47)的每个碳原子被取代基R¹⁰任选取代；其中R¹⁰具有上文所定义的相同含义。

本发明进一步更具体涉及上述的式(1.0.0)的化合物，其中部分D尤其是下文所述的基团，选自上述的部分式(1.1.11)至(1.1.47)：

四唑-5-基 1，2，4-***-3-基 1，2，4-***-3-酮-5-基 1，2，3-***-5-基

(1.1.11) (1.1.12) (1.1.13) (1.1.14)

咪唑-2-基咪唑-4-基咪唑啉-2-酮-4-基 1，3，4-噁二唑-

2-酮-5-基

(1.1.15) (1.1.16) (1.1.17) (1.1.19)

1，2，4-噁二唑- 1，2，4-噁二唑- 吡唑基琥珀酰亚胺基

5-酮-3-基 3-酮-5-基

(1.1.21) (1.1.23) (1.1.33) (1.1.34)

戊二酰亚胺基 2-吡啶酮 4-吡啶酮哒嗪-3-酮基

(1.1.35) (1.1.38) (1.1.39) (1.1.40)

吡啶基嘧啶基苯基环己基

(1.1.41) (1.1.42) (1.1.45) (1.1.47)

本发明进一步特别涉及上述式(1.0.0)的化合物，其中部分D包含部分式(1.1.4)的R⁸，其中v是0或1，以及所述部分式(1.1.4)的R⁸选自部分式(1.4.1)至(1.4.28)：

吲哚基二氢吲哚基异二氢吲哚基苯并[b]呋喃基

(1.4.1) (1.4.2) (1.4.3) (1.4.4)

2，3-二氢苯并-呋喃 1，3-二氢异苯并-呋 2H-1-苯并吡喃基苯并二氢吡喃基

基喃基；hthalanyl

(1.4.5) (1.4.6) (1.4.7) (1.4.8)

苯并噻吩基 1H-吲唑基苯并咪唑基苯并噁唑基

(1.4.9) (1.4.10) (1.4.11) (1.4.12)

苯并异噁唑基苯并噻唑基 2H-1，2-苯并噻嗪基苯并***基

(1.4.13) (1.4.14) (1.4.15) (1.4.16)

喹啉基异喹啉基 1，8-二氮杂萘基 2，3-二氮杂萘基

(1.4.17) (1.4.18) (1.4.19) (1.4.20)

喹唑啉基喹喔啉基 1H-吡唑并[3，4-d]- 嘧啶并[5，4-d]-

嘧啶基嘧啶基

(1.4.21) (1.4.22) (1.4.23) (1.4.24)

咪唑并-[1，2-a]-吡吡啶并吡啶基蝶啶基 1H-嘌呤基

啶基

(1.4.25) (1.4.26) (1.4.27) (1.4.28)

其中“*”表示与式(1.0.0)的其余部分的连接点；其中每个碳原子被取代基R¹⁴任选取代；其中R¹⁴和R¹⁵具有上文定义的相同含义；和所有互变异构体形式，和任选的其N-氧化物形式。

本发明进一步涉及式(1.0.0)的化合物，其中J¹尤其包含选自下列的基团：苯基；吡咯基；吡咯烷基；呋喃基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；哌啶基；哌嗪基；咪唑基；咪唑烷基；噁唑基；异噁唑基；吗啉基；噻唑基；吲哚基；喹啉基；异喹啉基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；奎宁环基；和氮杂双环[3.3.0]辛烷基；单环-(C₃-C₇)环烷基部分；单环-(C₅-C₇)环烯基部分，选自：环戊烯基，环己烯基，和环庚烯基；和双环-(C₇-C₁₀)环烷基或-(C₇-C₁₀)环烯基部分，选自：降冰片烷基，降冰片烯基，双环[2.2.2]辛烷基，双环[3.2.1]辛烷基，双环[3.3.0]辛烷基，双环[2.2.2]辛-5-烯基，双环[2.2.2]辛-7-烯基，双环[3.3.1]壬烷基，环癸烷基，和金刚烷基。

本发明进一步特别涉及式(1.0.0)的化合物，其中特别是以这样的方法选择J¹和取代基R⁴，R⁵，和R⁶使得所述式(1.0.0)的化合物的左手端部由下列部分式(2.0.1)至(2.0.72)表示：

(2.0.1) (2.0.2) (2.0.3) (2.0.4)

(2.0.5) (2.0.6) (2.0.7) (2.0.8)

(2.0.9) (2.0.10) (2.0.11) (2.0.12)

(2.0.13) (2.0.14) (2.0.15) (2.0.16)

(2.0.17) (2.0.18) (2.0.19) (2.0.20)

(2.0.21) (2.0.22) (2.0.23) (2.0.24)

(2.0.25) (2.0.26) (2.0.27) (2.0.28)

(2.0.29) (2.0.30) (2.0.31) (2.0.32)

(2.0.33) (2.0.34) (2.0.35) (2.0.36)

(2.0.37) (2.0.38) (2.0.39) (2.0.40)

(2.0.41) (2.0.42) (2.0.43) (2.0.44)

(2.0.45) (2.0.46) (2.0.47) (2.0.48)

(2.0.49) (2.0.50) (2.0.51) (2.0.52)

(2.0.53) (2.0.54) (2.0.55) (2.0.56)

(2.0.57) (2.0.58) (2.0.59) (2.0.60)

(2.0.61) (2.0.62) (2.0.63) (2.0.64)

(2.0.65) (2.0.66) (2.0.67) (2.0.68)

(2.0.69) (2.0.70) (2.0.71) (2.0.72)

本发明进一步涉及式(1.0.0)的化合物，其中J²尤其包含选自下列的基团：苯基；吡咯基；吡咯烷基；呋喃基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；哌啶基；哌嗪基；咪唑基；咪唑烷基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；吲哚基；喹啉基；异喹啉基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；吗啉基；奎宁环基；和氮杂双环[3.3.0]辛烷基；单环-(C₃-C₇)环烷基部分；单环-(C₅-C₇)环烯基部分，选自：环戊烯基，环己烯基，和环庚烯基；和双环-(C₇-C₁₀)环烷基或-(C₇-C₁₀)环烯基部分，选自：降冰片烷基，降冰片烯基，双环[2.2.2]辛烷基，双环[3.2.1]辛烷基，双环[3.3.0]辛烷基，双环[2.2.2]辛-5-烯基，双环[2.2.2]辛-7-烯基，双环[3.3.1]壬烷基，环癸烷基，和金刚烷基。

本发明进一步尤其涉及式(1.0.0)的化合物，其中特别以这样的方法选择J²和取代基R¹和R²使得所述式(1.0.0)的化合物的该右手端部由下述部分式(2.5.1)至(2.5.50)表示。

(2.5.1) (2.5.2) (2.5.3) (2.5.4)

(2.5.5) (2.5.6) (2.5.7) (2.5.8)

(2.5.9) (2.5.10) (2.5.11) (2.5.12)

(2.5.13) (2.5.14) (2.5.15) (2.5.16)

(2.5.17) (2.5.18) (2.5.19) (2.5.20)

(2.5.21) (2.5.22) (2.5.23) (2.5.24)

(2.5.25) (2.5.26) (2.5.27) (2.5.28)

(2.5.29) (2.5.30) (2.5.31) (2.5.32)

(2.5.33) (2.5.34) (2.5.35) (2.5.36)

(2.5.37) (2.5.38) (2.5.39) (2.5.40)

(2.5.41) (2.5.42) (2.5.43) (2.5.44)

(2.5.45) (2.5.46) (2.5.47) (2.5.48)

(2.5.49) (2.5.50)

本发明还进一步涉及式(1.0.0)的化合物，特征在于其中m是1的其右侧由部分式(1.0.5)表示：

(1.0.5)其中“*“是表示部分式(1.0.5)的基团与式(1.0.0)的化合物的其余部分的连接点的符号，其中R^A和R^B均为-H，或一个是-H且另一个是-CH₃，或两者均为-CH₃，或两者结合在一起形成螺-环丙基或螺-环丁基；R¹是-H，-OCH₃，或2′-F；R²是-H；且选择部分J²和D使得部分式(1.0.5)的所述基团选自下文所述的部分式(1.5.1)至(1.5.54)。当部分J²是苯基时，其2′-位的位置如部分式(1.5.1)中所示：

(1.5.1) (1.5.2) (1.5.3)

(1.5.4) (1.5.5) (1.5.6)

(1.5.7) (1.5.8) (1.5.9)

(1.5.10) (1.5.11) (1.5.12)

(1.5.13) (1.5.14) (1.5.15)

(1.5.16) (1.5.17) (1.5.18)

(1.5.19) (1.5.20) (1.5.21)

(1.5.22) (1.5.23) (1.5.24)

(1.5.25) (1.5.26) (1.5.27)

(1.5.28) (1.5.29) (1.5.30)

(1.5.31) (1.5.32) (1.5.33)

(1.5.34) (1.5.35) (1.5.36)

(1.5.37) (1.5.38) (1.5.39)

(1.5.40) (1.5.41) (1.5.42)

(1.5.43) (1.5.44) (1.5.45)

(1.5.46) (1.5.47) (1.5.48)

(1.5.49) (1.5.50) (1.5.51)

(1.5.52) (1.5.53) (1.5.54)

-其中-

--“*”表示由部分式(1.5.1)至(1.5.54)所表示的部分式(1.0.5)的每个所述基团与式(1.0.0)的其余部分的连接点。

本发明进一步涉及一种通过调节人嗜曙红细胞的激活和脱粒治疗患有PDE4同工酶介导的疾病或病症的对象的方法，包括给需要这种治疗的对象给药治疗有效量的上述式(1.0.0)的化合物。类似地，本发明还涉及用于这类治疗的药物组合物，含有上述式(1.0.0)的化合物，以及药学上可接受的载体。

本发明涉及含有上述式(1.0.0)的化合物的PDE4同工酶抑制剂，其适用于治疗或预防一种或多种选自下面的疾病、障碍和病症：

-任意类型、病因或发病机理的哮喘；或选自下面一种的哮喘：特应性哮喘；非特应性哮喘；变应性哮喘；特应性支气管IgE-介导的哮喘；支气管哮喘；自发性哮喘；真哮喘；病生理紊乱引起的内因性哮喘；环境因素引起的外因性哮喘；原因未知或不明的自发性哮喘；非特应性哮喘；支气管炎性哮喘；肺气肿性哮喘；运动引起的哮喘；职业哮喘；细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性哮喘；非变应性哮喘；初期哮喘；气喘性儿童综合征；

-慢性或急性支气管收缩；慢性支气管炎；小呼吸道阻塞；和肺气肿；

-任意类型、病因或发病机理的阻塞性或炎性呼吸道疾病；或选自下面一种的阻塞性或炎性呼吸道疾病：哮喘；尘肺病；慢性嗜曙红细胞性肺炎；慢性阻塞性肺部疾病(COPD)；包括慢性支气管炎的COPD，与其有关的肺气肿或呼吸困难；特征在于不可逆的、进行性呼吸道阻塞的COPD；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，和其它药物疗法继发的呼吸道超反应性的恶化；

-任意类型、病因或发病机理的尘肺病；或选自下面一种的尘肺病：矾土肺或铝土矿工人的疾病；煤矽肺或矿工性哮喘；石棉肺或蒸汽装配工哮喘；石末沉着病或燧石病；吸入鸵鸟毛尘引起的驼鸟毛尘肺；吸入铁屑引起的肺铁末沉着病；矽肺或磨工病；棉屑沉着病或棉尘哮喘；和滑石粉尘肺病；

-任意类型、病因或发病机理的支气管炎；或选自下面一种的支气管炎：急性支气管炎；急性喉气管的支气管炎；花生性支气管炎；卡他性支气管炎；格鲁布性支气管炎；干性支气管炎；传染性气喘性支气管炎；产出性支气管炎；葡萄球菌或链球菌性支气管炎；和囊状支气管炎；

-任意类型、病因或发病机理的支气管扩张；或选自下面一种的支气管扩张：柱状支气管扩张；囊状支气管扩张；梭状支气管扩张；毛细管支气管扩张；胆囊支气管扩张；干性支气管扩张；和滤泡支气管扩张；

-季节变应性鼻炎；或常年性变应性鼻炎；或任意类型、病因或发病机理的鼻窦炎；或选自下面一种的鼻窦炎：脓性或非脓性鼻窦炎；急性或慢性鼻窦炎；和筛骨、额骨、上颌骨或蝶骨鼻窦炎；

-任意类型、病因或发病机理的风湿性关节炎；或选自下面一种的风湿性关节炎：急性关节炎；急性痛风性关节炎；慢性炎性关节炎；变性关节炎；传染性关节炎；Lyme关节炎；增生性关节炎；牛皮癣性关节炎；和椎骨关节炎；

-痛风，和发热和与炎症有关的疼痛；

-任意类型、病因或发病机理的嗜曙红细胞相关性疾病；或选自下面一种的嗜曙红细胞相关性疾病：嗜曙红细胞血症；肺浸润嗜曙红细胞血症；Loffler综合征；慢性嗜曙红细胞性肺炎；热带肺嗜曙红细胞血症；支气管肺炎曲霉病；曲霉肿；含有嗜曙红细胞的肉芽肿；变应性肉芽肿脉管炎或Churg-Strauss综合征；结节性多动脉炎(PAN)；和***性坏死性结节性脉管炎；

-特应性皮炎；或变应性皮炎；或变应性或特应性湿疹；

-任意类型、病因或发病机理的荨麻疹；或选自下面一种的荨麻疹：免疫介导的荨麻疹；补体介导的荨麻疹；致荨麻疹物质引起的荨麻疹；物理因素引起的荨麻疹；应激引起的荨麻疹；特发性荨麻疹；急性荨麻疹；慢性荨麻疹；血管水肿；胆碱能荨麻疹；正染色体显性形式或获得形式的冷荨麻疹；接触性荨麻疹；巨大荨麻疹；和丘疹性荨麻疹；

-任意类型、病因或发病机理的结膜炎；或选自下面一种的结膜炎：光化性结膜炎；急性卡他性结膜炎；急性触染性结膜炎；变应性结膜炎；特应性结膜炎；慢性卡他性结膜炎；脓性结膜炎；和春季性结膜炎；

-任意类型、病因或发病机理的眼色素层炎；或选自下面一种的眼色素层炎：全部或部分的眼色素层的炎症；前眼色素层炎；虹膜炎；睫状体炎；虹膜睫状体炎；肉芽肿眼色素层炎；非肉芽肿眼色素层炎；晶状体抗原性眼色素层炎；后眼色素层炎；脉络膜炎；和脉络膜视网膜炎；

-牛皮癣；

-任意类型、病因或发病机理的多发性硬化症；或选自下面一种的多发性硬化症：原发性进行性多发性硬化症；和反复缓解性多发性硬化症；

-任意类型、病因或发病机理的自身免疫/炎性疾病；或选自下面一种的自身免疫/炎性疾病：自身免疫血液病；溶血性贫血；可塑性贫血；单纯红细胞性贫血；特发性血小板减少性紫癜；***性红斑狼疮；多软骨炎；硬皮病；韦格内氏肉芽肿病；皮肤肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；史约二氏综合征；特发性口炎性腹泻；自身免疫炎性肠病；溃疡性结肠炎；节段性回肠炎；内分泌的opthamopathy；格雷夫斯病；肉样瘤病；牙槽炎；慢性过敏性肺炎；原发性胆汁性肝硬变；少年糖尿病或I型糖尿病；前眼色素层炎；肉芽肿或后眼色素层炎；角膜结膜炎；传染性角膜结膜炎；扩散性间质肺纤维变性或间质肺纤维变性；特发性肺纤维变性；囊性纤维变性；牛皮癣性关节炎；具有和没有肾病变综合的肾小球性肾炎；急性肾小球性肾炎；特发性肾病综合征；微小病变肾病；炎性/高增殖性皮肤病；牛皮癣；特应性皮炎；接触性皮炎；变应性接触性皮炎；良性家族性天疱疮；红斑性天疱疮；落叶状天疱疮；和寻常性天疱疮；

-器官移植后的异源移植物排异的预防；

-任意类型、病因或发病机理的炎性肠病(IBD)；或选自下面一种的炎性肠病：溃疡性结肠炎(UC)；胶原性结肠炎；息肉状结肠炎；透壁性结肠炎；和节段性回肠炎(CD)；

-任意类型、病因或发病机理的脓毒性休克；或选自下面一种的脓毒性休克：肾衰竭；急性肾衰竭；恶病质；疟疾性恶病质；垂体性恶病质；***性恶病质；心脏性恶病质；肾上腺性恶病质或艾迪生氏病；癌性恶病质；和人免疫缺陷病毒(HIV)感染导致的恶病质；

-肝损伤；

-肺高血压；和低氧症引起的肺高血压；

-骨损失病；原发性骨质疏松症；和继发性骨质疏松症；

-任意类型、病因或发病机理的中枢神经***疾病；或选自下面一种的中枢神经***疾病：抑郁；帕金森氏病；学习和记忆损伤；迟发性运动障碍；药物依赖；动脉硬化性痴呆；和伴随杭廷顿氏舞蹈病的痴呆，Wilson病，震颤麻痹，和丘脑萎缩；

-感染，尤其被病毒感染，其中所述的病毒提高其宿主中的TNF-α生成，或其中所述的病毒对其宿主中TNF-α的上调敏感使其复制或其它病毒活性不利地被增强，包括选自下面一种的病毒：HIV-1，HIV-2，和HIV-3；巨细胞病毒，CMV；流感病毒；腺病毒；和疱疹病毒，包括带状疱疹和单纯疱疹病毒；

-酵母菌和真菌感染，其中该酵母菌和真菌对TNF-α的上调敏感或诱发其宿主中TNF-α的生成，例如，真菌性脑膜炎；特别是当与用于治疗***性酵母菌和真菌感染选择的其它药物联合给药时，所述其他药物包括但不限于，polymixins，例如，多链丝霉素B；咪唑类，例如，克霉唑，益康唑，咪康唑，和酮康唑；***类，例如，氟康唑和itranazole；和两性霉素类，例如，两性霉素B和脂质体两性霉素B；和

-缺血性再灌注损伤；自身免疫性糖尿病；视网膜自身免疫性；慢性淋巴细胞白血病；HIV感染；红斑狼疮；肾脏和输尿管疾病；泌尿生殖器和胃肠疾病；和***疾病。

特别是，式(1.0.0)的化合物适用于治疗(1)炎性疾病和病症包括：关节炎，风湿性关节炎，风湿性脊椎炎，骨关节炎，炎性肠病，溃疡性结肠炎，慢性血管球性肾炎，皮炎，和节段性回肠炎；(2)呼吸疾病和病症包括：哮喘，急性呼吸窘迫综合征，慢性肺炎性疾病，支气管炎，慢性阻塞性呼吸疾病，和矽肺病；(3)感染性疾病和病症包括：脓毒症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒症，中毒性休克综合征，细菌、病毒和真菌感染引起的发热和肌痛，和流感；(4)免疫疾病和病症包括：自身免疫性糖尿病，***性红斑狼疮，移植物抗宿主反应，同种移植物排斥，多发性硬化，牛皮癣，和变应性鼻炎；和(5)其他疾病和病症包括：骨再吸收疾病；再灌注损伤；感染或恶性肿瘤继发的恶病质；人获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发的恶病质，人免疫缺陷病毒(HIV)感染，或AIDS有关的复合症(ARC)；瘢痕形成；疤痕组织形成；I型糖尿病；和白血病。

本发明进一步涉及式(1.0.0)的化合物与选自下列的一种或多种物质的组合物：(a)白三烯生物合成抑制剂：5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂和5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，选自弃白通；ABT-761；fenleuton；替波沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；式(5.2.8)的N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；式(5.2.10)的2，6-二-叔丁基酚腙类；式(5.2.11)的甲氧基四氢吡喃类化合物，其包括Zeneca ZD-2138；式(5.2.12)的化合物SB-210661和与它类似的化合物；L-739,010所属的吡啶基-取代的2-氰基萘类化合物；L-746,530所属的2-氰基喹啉类化合物；MK-591，MK-886，和BAYx1005所属的吲哚和喹啉类化合物；(b)白三烯LTB₄，LTC₄，LTD₄，和LTE₄的受体拮抗剂，选自酚噻嗪-3-酮类的化合物，L-651,392属于此类化合物；CGS-25019c所属的脒基类化合物；ontazolast所属的苯并噁唑胺化合物；BIIL 284/260所属的苯甲脒类化合物；和扎鲁司特，ablukast，猛鲁司特，普仑司特，维卡司特(MK-679)，RG-12525，Ro-245913，iralukast(CGP 45715A)，和BAYx7195所属类型的化合物；(c)PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；(d)5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂；或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；(e)5-脂氧合酶(5-LO)二元抑制剂和血小板活化因子(PAF)的拮抗剂；(f)白三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB₄、LTC₄、LTD₄和LTE₄的拮抗剂；(g)抗组胺H₁受体拮抗剂，包括西替利嗪，氯雷他定，desloratadine，甲美芳铵，阿司咪唑，氮_斯汀和氯苯那敏；(h)胃保护H₂受体拮抗剂；(i)经口或局部给药的用于减轻充血用途的α₁-和α₂-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经药，包括丙己君，苯福林，苯丙醇胺，伪麻黄硷，萘甲唑啉盐酸盐，羟甲唑啉盐酸盐，四氢唑啉盐酸盐，噻洛唑林盐酸盐和盐酸乙基去甲肾上腺素；(j)与5-脂氧合酶(5-LO)的抑制剂联合的α₁-和α₂-肾上腺素受体激动剂；(k)抗胆硷能药，包括异丙托溴铵；tiotropium bromide；氧托溴铵；哌仑西平；和替伦折平；(l)β₁-至β₄-肾上腺素受体激动剂，包括异丙喘宁、异丙肾上腺素，喘息定、舒喘宁、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗，特布他林、间羟喘息定、比托特罗甲磺酸盐和吡布特罗；(m)methylxanthanines，包括甲基茶硷和氨茶硷；(n)色甘酸钠；(o)毒蕈硷受体(M1，M2，和M3)拮抗剂；(p)COX-1抑制剂(NSAIDs)；COX-2选择性抑制剂包括罗非克西；和一氧化氮NSAIDs；(q)胰岛素类生长因子I型(IGF-1)模拟物；(r)环缩松；(s)具有低全身性副作用的吸入糖皮质激素，包括***，***龙，9-去氟肤轻松，醋酸曲安缩松，倍氯美松双丙酸酯，布地缩松，丙酸氟替卡松，和糠酸莫米他松；(t)类胰蛋白酶抑制剂；(u)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(v)抗内源性炎症实体的单克隆抗体；(w)IPL 576；(x)抗肿瘤坏死因子(TNFα)药，选自Etanercept，英夫单抗，和D2E7；(y)DMARDs，包括来氟米物；(z)TCR肽；(aa)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(bb)IMPDH抑制剂；(cc)粘着分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(dd)组织蛋白酶；(ee)MAP激酶抑制剂；(ff)葡萄糖-6磷酸盐脱氢酶抑制剂；(gg)激肽-B₁-和B₂-受体拮抗剂；(hh)与亲水性基团联合的亚金硫基形式的金；(ii)免疫抑制剂，如环孢菌素，硫唑嘌呤，和氨甲蝶呤；(jj)抗痛风药，选自秋水仙碱；(kk)黄嘌呤氧化酶抑制剂，如别嘌呤醇；(ll)促尿酸排除剂，如丙磺舒，磺吡酮，和苯溴马隆；(mm)抗肿瘤剂，尤其是抗有丝***药物，包括长春花生物碱，例如长春碱和长春新碱；(nn)生长激素促分泌剂；(oo)基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂，所述基质金属蛋白酶如溶基质素类，胶原酶类，和明胶酶类，以及聚集蛋白聚糖酶，胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质素-1(MMP-3)，溶基质素-2(MMP-10)，溶基质素-3(MMP-11)；(pp)转化生长因子(TGF_β)；(qq)血小板衍生生长因子(PDGF)；(rr)成纤维细胞生长因子，如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(ss)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(tt)辣椒辣素霜；(uu)止吐剂NK-1和NK₃受体拮抗剂，选自NKP-608C；SB-233412(talnetant)；和D-4418；(vv)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892。

发明详述

5.0化合物

本发明涉及新的化合物，其可以表示为下式(1.0.0)：

(1.0.0)

本发明的化合物的最广义范围在发明概述有关的部分4.0中限定。所述化合物的进一步描述在下面提供，也就是不同类型和组的实施方案，以及具体实施方案，其特征并举例式(1.0.0)的化合物。所述化合物的优选的和更优选的实施方案也作说明，但应理解此类优选的描述无论如何不限制本发明有关化合物的范围。

本文所用的术语“-(C₁-C₃)烷基”，“-(C₁-C₄)烷基”，和“-(C₁-C₆)烷基”，以及其相当的变型，包括这些脂肪族基团的支链和直链构象。因此，上述术语包括除了直链本体甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，和正己基外，还包括支链本体异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，异戊烷(2-甲基丁烷)，2-甲基戊烷，3-甲基戊烷，1-乙基丙烷，和1-乙基丁烷。上述术语的含义还适用于取代或未取代的所述术语。因此，术语“氟化-(C₁-C₃)烷基”包括正丙基和异丙基脂肪族基团的各种氟化类型。

本文所用的术语“3-至7-元单环的饱和或未饱和的碳环系″包括这类饱和的单环碳环系如环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，和环庚烷。上述术语还包括这类单不饱和的单环碳环系，如环戊烯，环己烯，和环庚烯；以及芳族单环碳环系如亚苯基。

本文所用的术语“稠合的或不连续的多环”和“稠合多环”首先是指具有两个或多个环的碳环系，尤其是双环的和三环的，更尤其是双环的，其中环是稠合的，即，存在至少一对桥头碳原子。这些多环系可以是饱和或不饱和的。其次，上述术语指具有两个或多个环的碳环系，其中所述环是不连续的，即，它们通过单或双共价键彼此连接且不存在桥头碳原子。这些多环系也可以是饱和或不饱和的。

部分J¹可以是不连续的，而部分J²可以不是不连续的。本发明还提供的是J²可以不具有联芳基或不连续的部分的含义。本文所用的术语″联芳基″是指如上文刚定义的稠合多环系，其中(1)桥头碳原子通过键相连，即，所述桥头碳原子之间不存在其它碳原子；以及(2)杂原子，如果存在的话，只包含在三环的或更高的多环稠合环系中。并且，如早已提及的，J²可以不是不连续的，如上文刚刚定义的术语。

因此，联芳基和可以包含J¹的定义但可以不包含J²的定义的不连续环系的类型特别包括下列：联苯基；亚联苯基；芴；9H-咔唑；菲啶；菲；2，2’-联吡啶；亚氨基联苄基(iminodibenzyl)；2，2’-二喹啉；萘；2-苯基萘；1-苯基萘；二苯基甲烷；1-苯基哌啶；1-苯基哌嗪；联苄；甘菊蓝；4，4’-二苯基-2，2’-二吡啶基；1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷；4，5-二苯基噁唑；2，5-二苯基噁唑；联苯-2-吡啶基甲烷和联苯-4-吡啶基甲烷；3，6-二苯基-1，2，4，5-四嗪；1-苄基哌嗪；1-苄基哌啶；2-苄基吡啶，3-苄基吡啶和4-苄基吡啶；4，5-二苯基咪唑；吩噻嗪；吩噁嗪；吩嗪；1-苯基-3，4-二氢化萘；2-苯基茚；2-苯基吲哚；4-苯基吗啉；2-苯基苯并噻唑；2-苯基苯并噁唑；和2-苯基苯并咪唑。

另一方面，上述类型的联芳基和不连续环系可以包含J¹的含义。作为进一步的说明，应当理解的是，如，萘基部分是本文所定义的联芳基，因为它是具有桥头碳原子之间的键的稠合双环，且不存在杂原子。另一方面，喹啉基部分，尽管也是具有桥头碳原子之间的键的稠合双环，不是本文所定义的联芳基，因为还存在氮杂原子，且“联芳基”的定义要求在这种情况下稠合环系是三环或更高级的多环。联苯基部分是不连续环系的实例，因此，其可以是J¹的含义，但可以不是J²的含义。

在此使用的，术语“饱和或不饱和碳环系，它是7-至12-员，稠合的或不连续的多环”，包括这类饱和稠合二-和三环碳环系，例如降冰片烷，双环[2.2.2]辛烷基，双环[3.2.1]辛烷基，双环[3.3.0]辛烷基，双环[3.3.1]壬烷基，环癸烷基，和金刚烷基。上述术语也包括单不饱和二-和三环碳环系例如降冰片烯基，双环[2.2.2]辛-5-烯基，和双环[2.2.2]辛-7-烯基；以及此类芳族二-和三环碳环系例如萘基和亚联苯基。上述术语还包括芳族不连续二环碳环系例如亚联苯基。

上述术语和描述的范围内包括的碳环系还包括下述部分：其中任选其一个碳原子可以被选自N，O，或S的杂原子代替，并且其中选择N，任选其第二碳原子可以被选自N，O，和S的杂原子取代。所得的部分包括吡咯基；吡咯烷基；呋喃基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；哌啶基；哌嗪基；咪唑基；咪唑烷基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；吲哚基；喹啉基；异喹啉基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；吗啉基；喹宁环基；和氮杂双环[3.3.0]辛烷基。

在此使用的式(1.0.0)的化合物，以及与其有关的其他式和部分式，其中其一个或多个氮原子组分表示为[N→(O)]，它或它们包括该氮原子的任选氮氧化物形式。其中当有不止一个这样的氮氧化物形式时，它们彼此独立地选择。而且，应理解该氮氧化物形式还可以表示为“[N→(O)_u]”，其中u是0或1。

式(1.0.0)的化合物的核心部分是式(1.0.1)的烟酰胺：

(1.0.1)，其来自烟酸。然后，通过将Y部分定义为＝C(R¹ _a)-，或-[N→(O)_k]-，其中k是0或1，且其中当k为1时，符号→(O)表示呈其N-氧化物形式的氮杂原子，来详细说明该核心部分。应当指出的是，在定义R⁸的含N的杂环基部分中，任选一个或多个包含所述杂环基部分的N-杂原子可以呈所述N-杂原子的N-氧化物形式。因此，涉及刚刚描述的N-氧化物的考虑因素也适用于这类定义R⁸的含N-氧化物的部分。

当Y为-[N→(O)_k]-含义时，本发明的化合物是嘧啶类。式(1.0.0)的化合物的嘧啶基是本发明范围的重要部分。但优选的是，式(1.0.0)的化合物具有定义为＝C(R¹ _a)-的Y部分，其中取代基R¹ _a独立地选自形成式(1.0.0)的化合物的其它取代基。

除-H外，＝C(R¹ _a)-部分的R¹ _a定义为选自下列基团：-F；-Cl；-CN；-NO₂；-(C₁-C₄)烷基；-(C₂-C₄)炔基；氟化-(C₁-C₃)烷基；氟化-(C₁-C₃)烷氧基；-OR¹⁶；和-C(＝O)NR¹² _aR¹² _b；其中R¹² _a和R¹² _b各自独立地为：-H；-CH₃；-CH₂CH₃；-CH₂CH₂CH₃；-CH₂(CH₃)₂；-CH₂CH₂CH₂CH₃；-CH(CH₃)CH₂CH₃；-CH₂CH(CH₃)₂；-C(CH₃)₃；环丙基；环丁基；或环戊基；

但是，优选的是，＝C(R¹ _a)-部分的R¹ _a取代基具有下列定义：-H；-F；-Cl；-CH₃；-OCH₃；或-(C₂-C₄)炔基；更优选的是R¹ _a是-F或-H。

应当注意的是，R¹ _a具有几个取代基定义，尤其是-F，与J²部分上的R¹和R²取代基相同。在其中Y是＝C(R¹ _a)-，且J¹部分和J²部分均具有苯基的优选含义的式(1.0.0)的化合物的实施方案中，烟酰胺核心的5-位上的取代基和连接到其酰胺部分的苄基的2′-位上的取代基，选自相同的定义组，但彼此独立地进行选择。其中涉及这类取代基，且其中j是1，k是0，n是1，R^C和R^D均为-H，且Y是＝C(R¹ _a)-的本发明的实施方案可以由下列通式(1.0.2a)和子通式(1.0.2b)表示：

(1.0.2a)

(1.0.2b)

在本发明的这类实施方案中，5-位(R¹ _a)和2′-位(R¹)取代基起着调节式(1.0.0)的整个化合物的药理学和药物动力学性能的相同作用，如药效、底物特异性(选择性)，和理化性能。在这类本发明的化合物的优选实施方案中，R¹和R¹ _a取代基均具有相同的含义，其是-H或-F。

5.1.0端部部分D是部分式(1.1.1)-(1.1.9)的部分

D选自上文进一步说明的部分式(1.1.1)至(1.1.9)所定义的部分组。定义D基的部分式(1.1.1)至(1.1.5)的部分通常但不是必须是酸、酰胺和用作是酸和酰胺模拟物的杂环基，但它们不限于这些类型的官能团。定义D基的部分式(1.1.6)至(1.1.9)的部分通常但不是必须是叔醇及其模拟物，尤其是类似的酰基和腈部分，但它们不限于这些类型的官能团。本文所述的其它部分可以应用在式(1.0.0)的化合物的右侧。这些部分是生物等排的，因为它们允许包含其的式(1.0.0)的化合物实现PDE4抑制作用，该抑制作用尤其相当于其它部分，尤其是酸、酰胺和醇部分所实现的作用。

5.1.1 D是部分式(1.1.1)，(1.1.2)，或(1.1.3)的部分

其中D基的定义由部分式(1.1.1)；(1.1.2)；和(1.1.3)表示的本发明的实施方案如下所示：

(1.1.1) (1.1.2) (1.1.3)

用于定义D基的多个优选部分之一是部分式(1.1.1)的部分，其中R⁷为-H，这是该取代基的优选含义。当在式(1.0.0)中，R⁷是氢且m是1，2，或3时，得到单羧酸，且该基团变成低级链烷酸。但是，作为D基定义的苯甲酸是本发明的不太优选的实施方案。

R¹⁰是定义R⁷的部分的任选取代基，且可以存在多至三个这类取代基。R¹⁰取代基的定义包括苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基又被多至3个取代基R¹¹任选取代，其中R¹¹是-F，-Cl，-CN，-NO₂，-OH，-(C₁-C₃)烷氧基，-(C₁-C₃)烷基，或-NR¹⁶R¹⁷。在包括这类这类R¹¹取代的优选实施方案中，有1或2取代基R¹¹具有含义：-F，-Cl，-CH₃，-OCH₃，-OH，-CN，或-N(CH₃)₂。优选的是，有0或1个这类R¹¹取代基且当存在时，它是-F或-Cl。R¹⁰取代基的含义进一步包括：-F，-Cl，-CF₃，氧代(＝O)，-OR¹⁶，-NO₂，-CN，-C(＝O)OR¹⁶，-O-C(＝O)R¹⁶，-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷，-O-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷，-NR¹⁶R¹⁷，-NR¹⁶C(＝O)R¹⁷，-NR¹⁶C(＝O)OR¹⁷，-NR¹⁶S(＝O)₂R¹⁷，或-S(＝O)₂NR¹⁶R¹⁷。

子取代基R¹⁶和R¹⁷包含：-H；-(C₁-C₄)烷基，优选-CH₃；-(C₂-C₄)烯基；-(C₃-C₆)环烷基，优选环丙基；苯基；苄基；或吡啶基。所述烷基，烯基，环烷基，苯基，苄基，或吡啶基又被多至3个取代基-F，-Cl，或-CN任选取代。在上述R¹⁰的附加定义中，优选的是R¹⁰取代基(如果存在)是被下列基团任选取代的吡啶基：-F，-Cl，-OCH₃，-CN，-NO₂，或-NR¹⁶R¹⁷，其中R¹⁶和R¹⁷独立地为-H或-CH₃；或R¹⁰取代基，如果存在是-F，-Cl，-CF₃，-CN，-NO₂，-C(＝O)OR¹⁶，或-NR¹⁶R¹⁷，其中R¹⁶和R¹⁷独立地为-H或-CH₃。

包含基于上述的R⁷和R⁹的优选含义的部分式(1.1.1)的部分的式(1.0.0)的化合物的这些和其它优选实施方案特别包括由部分式(3.5.1)至(3.5.15)表示的下列基团：

(3.5.1) (3.5.2) (3.5.3) (3.5.4) (3.5.5)

(3.5.6) (3.5.7) (3.5.8) (3.5.9) (3.5.10)

(3.5.11) (3.5.12) (3.5.13) (3.5.14)

(3.5.15)

D基由部分式(11.2)表示，其中氮原子由R⁹取代，其中R⁹为-H；-(C₁-C₄)烷基；-(C₃-C₇)环烷基；苯基；苄基；-C(＝O)OR¹⁶；-C(＝O)R¹⁶；-OR¹⁶；-(C₁-C₂)烷基-OR¹⁶；或-(C₁-C₂)烷基-C(＝O)OR¹⁶；其中R¹⁶是-H或-(C₁-C₄)烷基。R¹⁶优选是-H或-CH₃。

因此，其中D基由部分式(1.1.2)表示的本发明的实施方案可以由下列部分式(4.1.1)至(4.1.5)表示：

(4.1.1) (4.1.2) (4.1.3) (4.1.4) (4.1.5)

其中D的定义是酰胺基的那些实施方案由部分式(1.1.3)表示：

(1.1.3)

包含基于上述R⁷和R⁹定义的部分式(1.1.3)的部分的式(1.0.0)的化合物的其它优选实施方案特别包括由部分式(4.5.1)至(4.5.20)表示的下列基团：

(4.5.1) (4.5.2) (4.5.3) (4.5.4) (4.5.5)

(4.5.6) (4.5.7) (4.5.8) (4.5.9) (4.5.10)

(4.5.11) (4.5.12) (4.5.13) (4.5.14) (4.5.15)

(4.5.16) (4.5.17) (4.5.18) (4.5.19) (4.5.20)

5.1.2D是部分式(1.1.4)的部分

本发明的优选实施方案还包括其中端部部分，落在部分式(1.1.4)的范围内的那些式(1.0.0)的化合物，即，当D具有部分式(1.1.4)的定义时，这类实施方案包括在D部分的范围内：

(1.1.4)

其中R⁸是单环或双环杂环基，其选自：四唑-5-基；1，2，4-***-3-基；1，2，4-***-3-酮-5-基；1，2，3-***-5-基；咪唑-2-基；咪唑-4-基；咪唑啉-2-酮-4-基；1，2，4-噁二唑-3-基；1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基；1，2，4-噁二唑-5-基；1，2，4-噁二唑-3-酮-5-基；1，3，4-噁二唑基；1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基；噁唑基；异噁唑基；吡咯基；吡唑基；琥珀酰亚氨基；戊二酰亚氨基；吡咯烷酮基；2-哌啶酮基；2-吡啶酮基；4-吡啶酮基；哒嗪-3-酮基；哒嗪-3-酮基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；吗啉基；对噻嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋喃基；1，3-二氢异苯并呋喃基；2H-1-苯并吡喃基；2-H-苯并吡喃基；苯并二氢吡喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；苯并***基；苯并三嗪基；2，3-二氮杂萘基；1，8-二氮杂萘基；喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑并[3，4-d]嘧啶基；嘧啶并[3，4-d]嘧啶基；咪唑并[3，4-d]嘧啶基；吡啶并吡啶基；蝶啶基；和1H-嘌呤基。

部分式(1.1.3)和(1.1.4)类似，且应当注意其之间的区别。部分式(1.1.3)和(1.1.4)如下所示：

(1.1.3) (1.1.4)

当v是0时，R⁸直接连接到式(1.0.0)的化合物的其余部分，因此，它容易与其中R⁷通过酰胺桥部分-C(＝O)NR⁹-连接到式(1.0.0)的化合物的其余部分上的部分式(1.1.3)的部分区分开来。另一方面，当v是1时，R⁸和R⁷部分均通过酰胺桥部分-C(＝O)NR⁹-连接到式(1.0.0)的化合物的其余部分。在这种情况下，部分式(1.1.3)和(1.1.4)的部分之间的区别包括R⁸和R⁷含义之间的区别。上文已详细描述了这种区别。

为了方便下文的描述，首先一起对待单环杂环基部分和双环杂环基部分，然后作为单独的基团进行讨论。

苯基、苄基或杂环基部分的任何一个或多个碳原子被0-3个取代基R¹⁴取代，其中R¹⁴具有上文针对部分式(1.1.1)，(1.1.2)，和(1.1.3)已经讨论的含义和优选含义。任何一个或多个氮原子，应当被理解为仅在杂环基部分的情况下出现，且其不是所述杂环基部分的连接点，被多至3个取代基R¹⁵任选取代。不是所述杂环基部分的连接点的在杂环基部分中出现的任何硫原子被0，1，或2氧原子取代。

任选氮杂环基取代基R¹⁵包含：-H；-NR¹⁶R¹⁷；-C(＝O)R¹⁶；-OR¹⁶，优选是-OCH₃；-(C₁-C₄)烷基-OR¹⁶；-C(＝O)OR¹⁶；-(C₁-C₂)烷基-C(＝O)OR¹⁶；-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-(C₁-C₄)烷基，优选是-CH₃；-(C₂-C₄)烯基；-(CH₂)_u-(C₃-C₇)环烷基，其中u是0，1或2，优选是环丙基；苯基；苄基；吡啶基；或喹啉基。如此包括的烷基，烯基，烷氧基，环烷基，苯基，苄基，吡啶基和喹啉基被多至2个取代基R¹²任选取代。

子取代基R¹²包括：-F；-Cl；-CO₂R¹⁸；-OR¹⁶；-CN；-C(＝O)NR¹⁸R¹⁹；-NR¹⁸R¹⁹；-NR¹⁸C(＝O)R¹⁹；-NR¹⁸C(＝O)OR¹⁹；-NR¹⁸S(＝O)_pR¹⁹；-S(＝O)_pNR¹⁸R¹⁹，其中p是1或2，优选是2；-(C₁-C₄)烷基，优选是-CH₃；和-(C₁-C₄)烷氧基，其中R¹²的定义为上述-OR¹⁶且R¹⁶定义为-(C₁-C₄)烷基，优选R¹²是-OCH₃；其中所述烷基和烷氧基又被多至3个取代基-F；-Cl；-(C₁-C₂)烷氧基羰基；-(C₁-C₂)烷基羰基；和-(C₁-C₂)烷基羰基氧任选取代。R¹⁸和R¹⁹取代基独立地选自-H；-(C₁-C₂)烷基，优选是-CH₃；或苯基；且被多至3个-F；或-Cl任选取代。

上文及下文进一步说明的部分式(1.1.11)至(1.1.34)中没有示出R⁹取代基，因为R⁹取代基仅连接到不形成所连接的杂环部分的整体组成部分的氮原子上。R⁹取代基是任选的，因为R⁹取代基的定义包括“-H”，且在式(1.0.0)的化合物的许多实施方案中，这是R⁹的优选定义。R⁹的另一优选定义是-CH₃。

还指出的是，取代基R⁹和R¹⁵之间的区别，在部分D的任一定义中，两者均连接到氮原子上。取代基R¹⁵仅连接到任一杂环部分的整体组成部分的氮原子上，所述杂环部分通过部分式(1.1.4)的R⁸取代基且特别是通过上文所示并在下文进一步说明的部分式(1.1.11)至(1.1.34)的更具体的杂环部分进行定义。另一方面，R⁹取代基仅连接到氮原子上，该氮原子又连接到由部分式(1.1.2)，(1.1.3)，和(1.1.5)定义的杂环部分的不是整体组成部分的部分上。R¹⁵取代基可以连接到一个或多个氮原子上，所述氮原子可以存在于部分式(1.1.4)范围内的任何部分上，该部分表征为包含或含有含氮的杂环部分。

作为其中D基的定义为部分式(1.1.4)范围内的部分的本发明优选的亚属实施方案，下文示出一组部分式(1.1.11)至(1.1.44)：

四唑-5-基 1，2，4-***-3-基 1，2，4-***-3-酮-5-基 1，2，3-***-5-基

(1.1.11) (1.1.12) (1.1.13) (1.1.14)

咪唑-2-基咪唑-4-基咪唑啉-2-酮-4-基 1，3，4-噁二唑基

(1.1.15) (1.1.16) (1.1.17) (1.1.18)

2-酮-5-基 5-酮-3-基

(1.1.19) (1.1.20) (1.1.21) (1.1.22)

3-酮-5-基

(1.1.23) (1.1.24) (1.1.25) (1.1.26)

对噻嗪-3-基噁唑基异噁唑基噻唑基

(1.1.27) (1.1.28) (1.1.29) (1.1.30)

异噻唑基吡咯基吡唑基琥珀酰亚胺基

(1.1.31) (1.1.32) (1.1.33) (1.1.34)

戊二酰亚胺基吡咯烷酮基 2-哌啶酮基 2-吡啶酮基

(1.1.35) (1.1.36) (1.1.37) (1.1.38)

4-吡啶酮基哒嗪-3-酮基吡啶基嘧啶基

(1.1.39) (1.1.40) (1.1.41) (1.1.42)

吡嗪基哒嗪基

(1.1.43) (1.1.44)

为了提供式(1.0.0)的化合物的有关D基的优选实施方案的进一步说明，其中D基是部分式(1.1.4)的部分，且v是0或1，且R⁸是单环杂环基，下文示出一组部分式(4.8.1)至(4.8.80)，在这类优选实施方案中D部分从该组中选择：

(4.8.1) (4.8.2) (4.8.3) (4.8.4)

(4.8.5) (4.8.6) (4.8.7) (4.8.8)

(4.8.9) (4.8.10) (4.8.11) (4.8.12)

(4.8.13) (4.8.14) (4.8.15) (4.8.16)

(4.8.17) (4.8.18) (4.8.19) (4.8.20)

(4.8.21) (4.8.22) (4.8.23) (4.8.24)

(4.8.25) (4.8.26) (4.8.27) (4.8.28)

(4.8.29) (4.8.30) (4.8.31) (4.8.32)

(4.8.33) (4.8.34) (4.8.35) (4.8.36)

(4.8.37) (4.8.38) (4.8.39) (4.8.40)

(4.8.41) (4.8.42) (4.8.43) (4.8.44)

(4.8.45) (4.8.46) (4.8.47) (4.8.48)

(4.8.49) (4.8.50) (4.8.51) (4.8.52)

(4.8.53) (4.8.54) (4.8.55) (4.8.56)

(4.8.57) (4.8.58) (4.8.59) (4.8.60)

(4.8.61) (4.8.62) (4.8.63) (4.8.64)

(4.8.65) (4.8.66) (4.8.67) (4.8.68)

(4.8.69) (4.8.70) (4.8.71) (4.8.72)

(4.8.73) (4.8.74) (4.8.75) (4.8.76)

(4.8.77) (4.8.78) (4.8.79) (4.8.80)

其中D基是部分式(1.1.4)的部分且v是0或1的本发明的优选实施方案还包括：其中部分R⁸是选自下列基团的双环杂环基：吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋喃基；1，3-二氢异苯并呋喃基；2H-1-苯并吡喃基；2-H-苯并吡喃基；苯并二氢吡喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；苯并***基；苯并三嗪基；2，3-二氮杂萘基；1，8-二氮杂萘基；喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑并[3，4-d]嘧啶基；嘧啶并[3，4-d]嘧啶基；咪唑并[3，4-d]嘧啶基；吡啶并吡啶基；蝶啶基；和1H-嘌呤基。

为了提供式(1.0.0)的化合物的有关D基的优选实施方案的进一步说明，其中D基是部分式(1.1.4)的部分，且v是0或1，且R⁸是双环杂环基，下文示出一组部分式(5.0.1)至(5.0.28)，在这类优选实施方案中D部分从该组中选择：

吲哚基二氢吲哚基异二氢吲哚基苯并[b]呋喃基

(5.0.1) (5.0.2) (5.0.3) (5.0.4)

2，3-二氢苯并- 1，3-二氢异苯并-呋 2H-1-苯并吡喃基苯并二氢

呋喃基喃基；phthalanyl 吡喃基

(5.0.5) (5.0.6) (5.0.7) (5.0.8)

苯并噻吩基 1H-吲唑基苯并咪唑基苯并噁唑基

(5.0.9) (5.0.10) (5.0.11) (5.0.12)

苯并异噁唑基苯并噻唑基 2H-1，2-苯并噻嗪基苯并***基

(5.0.13) (5.0.14) (5.0.15) (5.0.16)

喹啉基异喹啉基 1，8-二氮杂萘基 2，3-二氮杂萘基

(5.0.17) (5.0.18) (5.0.19) (5.0.20)

喹唑啉基喹喔啉基 1H-吡唑并[3，4-d]-嘧嘧啶并[5，4-d]-

啶基嘧啶基

(5.0.21) (5.0.22) (5.0.23) (5.0.24)

咪唑并-[1，2-a]- 吡啶并蝶啶基 1H-嘌呤基

吡啶基吡啶基

(5.0.25) (5.0.26) (5.0.27) (5.0.28)

其中“*”表示与式(1.0.0)的其余部分的连接点；且其中每个碳原子被取代基R¹⁴任选取代；且其中R¹⁴和R¹⁵具有上文定义的相同含义；以及其所有互变异构体形式，和任选的其N-氧化物形式。

5.1.3D是部分式(1.1.5)的部分

式(1.0.0)的化合物的其它实施方案，其中D部分包含部分式(1.1.5)范围内的基团：

(1.1.5)

其中q是1，2，或3，条件是当q是2或3时，R⁹在至少一种情况下或两种情况下分别为-H；W³是-O-；-N(R⁹)-；或-OC(＝O)-，其中R⁹具有上文所定义的相同含义；且R⁷具有上文所定义的相同含义。

在部分式(1.1.5)的化合物的优选实施方案中，q是1或2，R⁹是-H，或-CH₃；W³是-O-，-O(C＝O)-，或-NH-；且R⁷是上文描述的一个优选部分。

其中D部分在部分式(1.1.5)的范围内的式(1.0.0)的化合物的代表性实施方案由部分式(6.0.1)至(6.0.6)表示：

(6.0.1) (6.0.2) (6.0.3)

(6.0.4) (6.0.5) (6.0.6)

5.1.4D不是羧酸

式(1.0.0)的化合物的实施方案包括其中D部分不是羧酸而是磷酸或硫酸或其衍生物的那些。D部分可以选自大量的这类衍生物，且其包括：-O-P(＝O)(OH)₂(磷酸基)；-PH(＝O)OH(次磷酸基)；-P(＝O)(OH)₂(膦酸基)；-[P(＝O)(OH)-O(C₁-C₄)烷基](烷基膦酰基)；-P(＝O)(OH)-O(C₁-C₄)烷基)(烷基氧膦基)；-P(＝O)(OH)NH₂(磷酰氨基)；-P(＝O)(OH)NH(C₁-C₄)烷基和-P(＝O)(OH)NHR²⁵(取代的磷酰氨基)；-O-S(＝O)₂OH(硫酸基)；-S(＝O)₂OH(磺酸基)；-S(＝O)₂NHR²⁶或-NHS(＝O)₂R²⁶(磺酰氨基)，其中R²⁶是-CH₃，-CF₃，或邻-甲苯甲酰基；和酰基磺酰氨基，选自-C(＝O)NHS(＝O)₂R²⁵；-C(＝O)NHS(＝O)₂NH₂；-C(＝O)NHS(＝O)₂(C₁-C₄)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)₂NH(C₁-C₄)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)₂N[(C₁-C₄)烷基]₂；-S(＝O)₂NHC(＝O)(C₁-C₄)烷基；-S(＝O)₂NHC(＝O)NH₂；-S(＝O)₂NHC(＝O)NH(C₁-C₄)烷基；-S(＝O)₂NHC(＝O)N[(C₁-C₄)烷基]₂；-S(＝O)₂NHC(＝O)R²⁵；-S(＝O)₂NHCN；-S(＝O)₂NHC(＝S)NH₂；-S(＝O)₂NHC(＝S)NH(C₁-C₄)烷基；-S(＝O)₂NHC(＝S)N[(C₁-C₄)烷基]₂；和-S(＝O)₂NHS(＝O)₂R²⁵；其中R²⁵是-H；-(C₁-C₄)烷基；苯基；或-OR¹⁶，其中R¹⁶具有上文所定义的相同含义。

其中D是磷酸或硫酸或其衍生物的优选式(1.0.0)的化合物的实施方案是：其中D是-P(＝O)(OH)NHR²⁵(取代的磷酰氨基)；-S(＝O)₂NHR²⁶或-NHS(＝O)₂R²⁶(磺酰氨基)；或-C(＝O)NHS(＝O)₂R²⁵(酰基磺酰氨基)；其中R²⁶和R²⁵具有上文所定义的相同含义。这些优选实施方案的一些可以由部分式(6.5.1)至(6.5.9)表示：

(6.5.1) (6.5.2) (6.5.3)

(6.5.4) (6.5.5) (6.5.6)

(6.5.7) (6.5.8) (6.5.9)

5.1.5D是部分式(1.1.6)至(1.1.9)的部分

式(1.0.0)的化合物的其它实施方案，其中D部分包含部分式(1.1.6)至(1.1.9)的范围内的基团：

(1.1.6) (1.1.7) (1.1.8) (1.1.9)

其中R⁷，R⁸，R¹⁶，和R¹⁷具有上文定义的相同含义。例如，R¹⁶和R¹⁷各自独立选自：-H；-(C₁-C₄)烷基；-(C₂-C₄)烯基；-(C₃-C₆)环烷基；苯基；苄基；和吡啶基；其中所述烷基，烯基，环烷基，苯基，苄基，或吡啶基被0-3个选自-F，-Cl，-CF₃，-CN，和-(C₁-C₃)烷基的取代基取代。

部分式(1.1.6)和(1.1.9)的酮基与羰基连接本体相同，但所连接的基团R⁷或R⁸不同：

(1.1.6) (1.1.9)

部分式(1.1.6)的部分中的R⁷的定义与上文进一步的定义相同，但在式(1.0.0)的化合物的优选实施方案中，R⁷尤其是-H；-(C₁-C₆)烷基，优选是甲基，乙基，异丙基，或叔丁基；-(C₂-C₆)烯基，优选2-丙烯基；-(C₂-C₆)炔基，优选乙炔基。R⁷的这些定义中的每一个被多至3个取代基R¹⁰任选取代。R¹⁰的定义与上文的定义相同，但优选是苯基或吡啶基，其被多至3个R¹¹任选取代，其中R¹¹优选是-F，-CF₃，-CN，-CH₃，或-OCH₃。R¹⁰还优选为：-F，-CF₃，-OR¹⁶，-CN；-C(＝O)OR¹⁶，-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷，-NR¹⁶R¹⁷；或-NR¹⁶S(＝O)₂R¹⁷，其中R¹⁶和R¹⁷优选是-H，甲基，乙基，环丙基，苯基，苄基，或被多至3个-F，或1个-CF₃，-CN，或-CH₃任选取代的吡啶基。

R⁷的定义还可以是-(CH₂)_u-(C₃-C₇)环烷基，其中u优选是0或1且其中(C₃-C₇)环烷基优选是环丙基，环戊基，或环己基，其被多至3个取代基R¹⁰任选取代，其中R¹⁰具有与上一段刚定义的优选含义相同的含义。

R⁷还定义为苯基或苄基，其中所述苯基或苄基被多至3个取代基R¹⁰任选取代，其中R¹⁰具有与上一段刚定义的优选含义相同的含义。

部分式(1.1.9)的部分中的R⁸的定义与上文进一步描述的相同，但在式(1.0.0)的化合物的优选实施方案中，R⁸的定义尤其是：四唑-5-基；1，2，4-***-3-基；1，2，3-***-5-基；咪唑-2-基；咪唑-4-基；1，3，4-噁二唑基；1，2，4-噁二唑-3-基；1，2，4-噁二唑-5-基；1，2，5-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；吗啉基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；异噻唑基；吡咯基；吡唑基；吡啶基；吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋喃基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；苯并***基；喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；或喹喔啉基。

R⁸的任意上述特别优选的定义在碳原子上被R¹⁴任选取代，其中R¹⁴具有上文所定义的相同含义；且在氮原子上被R¹⁵任选取代，其中R¹⁵具有上文所定义的相同含义。部分式(1.1.9)的部分的所有互变异构体形式尤其包括在这类氮原子取代基中。所述部分的硫原子被1或2个氧原子任选取代。

为了说明落在部分式(1.1.6)，(1.1.7)，(1.1.8)，和(1.1.9)范围内的D的其它含义，下文示出代表在部分式(1.1.7)范围内的不同含义的部分式(3.3.1)至(3.3.15)的部分：

(1.1.7)

(3.3.1) (3.3.2) (3.3.3) (3.3.4) (3.3.5)

(3.3.6) (3.3.7) (3.3.8) (3.3.9) (3.3.10)

(3.3.11) (3.3.12) (3.3.13) (3.3.14) (3.3.15)

D的其它含义是部分式(1.1.8)的范围内的那些，其中腈基，-C≡N，用作部分式(1.1.7)的羟基的生物等排替换。因此，下文示出代表部分式(1.1.8)范围内的不同含义的部分式(3.8.1)至(3.8.10)的部分：

(1.1.8)

(3.8.1) (3.8.2) (3.8.3) (3.8.4) (3.8.5)

(3.8.6) (3.8.7) (3.8.8) (3.8.9) (3.8.10)

为了说明在部分式(1.1.6)，(1.1.7)，(1.1.8)，和(1.1.9)的范围内的D的其它含义，下文示出代表在部分式(1.1.6)和(1.1.9)的范围内的不同含义的部分式(3.9.1)至(3.9.9)的部分：

(1.1.6) (1.1.9)

(3.9.1) (3.9.2) (3.9.3) (3.9.4) (3.9.5)

(3.9.6) (3.9.7) (3.9.8) (3.9.9)

(3.9.10) (3.9.11) (3.9.12) (3.9.13) (3.9.14)

(3.9.15) (3.9.16) (3.9.17) (3.9.18) (3.9.19)

(3.9.20) (3.9.21) (3.9.22) (3.9.23) (3.9.24)

(3.9.25) (3.9.26) (3.9.27) (3.9.28) (3.9.29)

(3.9.30) (3.9.31) (3.9.32) (3.9.33) (3.9.34)

(3.9.35) (3.9.36) (3.9.37) (3.9.38)

(3.9.39)

5.2键W ¹ 和(R ⁴ -，R ⁵ -，和R ⁶ )-取代的部分J ¹

通过使所述核心的吡啶基或嘧啶基环的2-位碳原子上与含部分J¹的环形成键，进一步说明烟酰胺核心。在优选的实施方案中，该部分J¹具有苯环的含义，其被部分R⁶对位取代，被部分R⁵间位取代，或在其余位置被部分R⁴取代，得到部分式(1.0.3)的部分：

(1.0.3)

其中W¹具有含义-O-；-S(＝O)_t-，其中t是0，1，或2；或-N(R³)-，其中R³是-H；-(C₁-C₃)烷基；苯基；苄基；或-OR¹⁶；优选是-H或-CH₃。

在本发明的其他实施方案中，W¹具有含义-S(＝O)_t-，其中t是0，1，或2；且优选具有含义-S-，由此形成硫醚键。当硫醚键的硫原子被氧化时，得到亚磺酰基或磺酰基键。另一实施方案中，其中W¹具有-N(R³)-的含义，形成氨基键，其优选是-NH-。然而，所述的氮原子可以被取代且在这种情况下，优选该取代基是-CH₃。

R⁴，R⁵和R⁶取代基的含义选自同组的定义，但应理解这些含义是在彼此独立的基础上选择。R⁵和R⁶也可以是-H。所以，其中部分J¹具有苯环的含义，苯环的对-(R⁶)，间-(R⁵)，或邻-(R⁴)-位可以被取代，或全部三个位置可以被取代，或这些位置的任何组合可以被取代。然而，优选地，在式(1.0.0)的化合物中，对-和/或间-位被取代，而不是邻-位被取代。

当部分J¹具有苯环的优选含义时，R⁵和R⁶也可以一起形成选自下面详细描述的一组部分式。R⁵和R⁶的这些含义的一些一起构成式(1.0.0)的化合物的优选实施方案。

R⁵和R⁶可以是-H。除了-H以外，R⁵和R⁶可以特别是-F；-Cl；-CN；-NO₂；-C(＝O)R¹⁶；-OR¹⁶；-C(＝O)OR¹⁶；或-NR¹⁶R¹⁷。当R⁵是-H和R⁶是-F时得到本发明的优选实施方案。在本发明的另一优选实施方案中，R⁵和R⁶也可以-OR¹⁶，其中R¹⁶是氢；(C₁-C₄)烷基；或(C₃-C₆)环烷基；其中所述的烷基和环烷基被0-3个选自F和Cl的取代基取代。其他优选实施方案是那些其中R¹⁶是甲基；二氟甲基；乙基；或环戊基的方案。

药物化学家应懂得从上述那些中对取代基的选择将受到该取代基对得到的整个分子的物理-化学性质性质的影响。现有技术提供了基于上述取代基选择快速和容易合成大量化学上非常相似化合物的能力，并且此后在快

速体外试验法中测试所得分子的相对有效性。常常用于该领域的组合化学合成和试验方法已经大大扩展到可以快速评估取代基联合形式的数量。通过利用这些技术获得的信息允许某些选择的合理预测，这些选择以本发明的不同实施方案的形式存在。在此详细描述此类优选实施方案。

本发明的优选实施方案进一步包括那些其中R⁵和R⁶两者都是-F；其中R⁵是-H和R⁶是-F；和其中R⁶是-H和R⁵是-F；-OR¹⁶，例如，-OCH₃，-OCH₂F，-OCHF₂，或-OCF₃；-CN；-COOH；-COOCH₃；-CONH₂；-OCOCH₃；或-NH₂的方案。最优选的实施方案是那些其中R⁵是-H和R⁶是-F；R⁵是-CN和R⁶是-H；和R⁵是-NO₂，-NH₂，-CN，-OCH₃，或-C(＝O)CH₃，和R⁶是-H的方案。

R⁵和R⁶也可以选自包含-(C₁-C₄)烷基和-(C₁-C₄)烷氧基的取代基，其中所述的烷基和烷氧基被0-3个取代基-F或-Cl；或0或1个取代基(C₁-C₂)烷氧基羰基-；(C₁-C₂)烷基羰基-；或(C₁-C₂)烷基羰氧基-取代。

5.3.0J ¹ 是苯基且R ⁵ 和R ⁶ 结合在一起

当部分J¹具有苯环的优选含义时，R⁵和R⁶还可以一起构成选自部分式(1.3.1)至(1.3.15)的部分：

(1.3.1) (1.3.2) (1.3.3) (1.3.4) (1.3.5)

(1.3.6) (1.3.7) (1.3.8) (1.3.9) (1.3.10)

(1.3.11) (1.3.12) (1.3.13) (1.3.14) (1.3.15)

其中R²⁰和R²¹各自独立地选自-H；-F；-Cl；-CH₃；-CH₂F；-CHF₂；-CF₃；-OCH₃；和-OCF₃；和R²³和R²⁴各自独立地为-H；-CH₃；-OCH₃；-CH₂CH₃；-OCH₂CH₃；-CH₂CH₂CH₃；-CH₂(CH₃)₂；-CH₂CH₂CH₂CH₃；-CH(CH₃)CH₂CH₃；-CH₂CH(CH₃)₂；-C(CH₃)₃；或不存在，在该情况下虚线^---代表双键。对于部分式(1.3.13)的部分，其氮原子组分表示为[N(→O)]且由此包括该氮原子的任选氮氧化物形式，彼此独立地进行选择。应理解，所述的氮氧化物形式还可以表示为N(→O)_j]，其中j是0或1，如式(1.0.0)中。

当部分J¹具有苯环的优选含义，和其中R⁵和R⁶一起构成部分式(1.3.1)的部分且R²⁰和R²¹都是氢时，与其相连的苯基一起构成1，3-苯并二氧杂环戊烯基。类似地，部分式(1.3.4)的结构形成1，4-苯并二噁烷。

当部分J¹具有苯环的优选含义，和其中R⁵和R⁶一起构成部分式(1.3.1)至(1.3.15)的部分且R²³和R²⁴如上定义时，形成苯并呋咱，苯并噻嗪烷，***，和其他类似基团，以及其取代的衍生物，特别包括下列部分式(2.1.1)至(2.1.20)的部分：

(2.1.1) (2.1.2) (2.1.3) (2.1.4) (2.1.5)

(2.1.6) (2.1.7) (2.1.8) (2.1.9) (2.1.10)

(2.1.11) (2.1.12) (2.1.13) (2.1.14) (2.1.15)

(2.1.16) (2.1.17) (2.1.18) (2.1.19) (2.1.20)

其中当虚线^---在部分式(2.1.18)，(2.1.19)和(2.1.20)中代表双键，其中无氧原子与相应的氮原子连接，而当表示为单键时，其中氧原子与该相应氮原子相连。

有机分子制备领域的普通技术人员懂得，式(1.0.0)的化合物，其中R⁵和R⁶一起构成上述部分式(2.1.2)，(2.1.3)，(2.1.7)，(2.1.8)，(2.1.10)，(2.1.12)和(2.1.14)的部分以互变异构形式存在，并且所述部分式(2.1.2)，(2.1.3)，(2.1.7)，(2.1.8)，(2.1.10)，(2.1.12)和(2.1.14)的各部分具有互变异构体配对物。这些互变异构体与氢和一个或多个π-键的位移有关，并且如果需要，普通技术人员能够很容易判断或测定存在何种互变异构形式或何种最稳定。

包含上述部分式(2.11)至(2.1.20)的部分的那类更优选的优选实施方案是其中R⁵和R⁶结合在一起形成选自下列部分式的部分式(2.1.1)，(2.1.4)至(2.1.6)，(2.1.11)，和(2.1.16)至(2.1.20)的方案：

(2.1.1) (2.1.4) (2.1.5) (2.1.6) (2.1.11)

(2.1.16) (2.1.17) (2.1.18) (2.1.19) (2.1.20)其中当虚线^---在部分式(2.1.18)，(2.1.19)，和(2.1.20)中表示双键，其中无氧原子与相应的氮原子连接，而当表示为单键时，其中氧原子与该相应氮原子相连。

本发明的优选实施方案直接由R⁵和R⁶一起构成选自部分式(1.3.1)，(1.3.11)，(1.3.12)，和(1.3.15)的部分的定义得到：

(1.3.1) (1.3.11) (1.3.12) (1.3.15)

所以，还得到部分式(1.0.15)至(1.0.18)的部分：

(1.0.15) (1.0.16) (1.0.17) (1.0.18)

其中R²³是-H或-CH₃；和W具有含义-O-；-S(＝O)_t-，其中t是0，1，或2；或-N(R³)-，其中R³如同在此定义且优选H或CH₃。在式(1.0.0)的优选化合物中，W具有-O-的含义，由此形成醚键使苯并稠合二环杂环连接于烟酰胺核心。

式(1.0.0)的化合物的优选实施方案中，R²³和R²⁴都不存在，除此类由部分式(1.3.11)所述的该类化合物之外，其中R²³或R²⁴中只有一个可以不存在。因此，应当认识到，当R²³和R²⁴都不存在时，虚线：---表示双键，所得苯并稠合的二环杂环的苯基部分无法具有该部分式所示的全部双键，因为结果不允许在该苯基部分中出现五价碳原子。

所以，当R²³和R²⁴都不存在时，所得的化合物特征在于如上面部分式(1.0.16)和(1.0.17)所示的结构。

在式(1.0.0)的化合物的其他实施方案中，部分式(1.3.1)表示的苯并稠合的二环杂环上的取代基R²⁰和R²¹是-H，-F，-Cl，-CH₃，-CH₂F，-CHF₂，或-CF₃。优选地，R²⁰和R²¹都是-H或-F，在该情况中所得化合物的特征在于上面部分式(1.0.15)所示的结构，或其相应的二氟类似物(未示出)。部分式(1.3.9)至(1.3.13)部分所示的苯并稠合的二环杂环上的取代基R²³和R²⁴各自独立地是-H；-CH₃；-OCH₃；或不存在，在该情况下虚线^---代表双键。当然，应理解当R²³和R²⁴不存在时；该苯并稠合的二环杂环上的苯基部分中没有五价碳原子。所得的苯并稠合的二环杂环结构如上面部分式(1.0.16)至(1.0.18)所示。

5.3.1J ¹ 不是苯基

除J¹具有苯基的优选含义的本发明的那些实施方案以外，本发明还定义了式(1.0.0)有关的化合物，其中J¹具有上面定义为包括饱和或不饱和碳环系的部分的含义，该碳环系是3-至7-元单环，或是7-至12-元稠合的或不连续的多环；其中任选所述碳环系的一个碳原子可以被选自N，O，和S的杂原子代替，且当选择N时，任选其第二个碳原子被选自N，O或S的杂原子代替。本发明进一步涉及式(1.0.0)的化合物，其中J¹尤其包括选自下列的基团：苯基；吡咯基；吡咯烷基；呋喃基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；哌啶基；哌嗪基；咪唑基；咪唑烷基；噁唑基；异噁唑基；吗啉基；噻唑基；吲哚基；喹啉基；异喹啉基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；奎宁环基；和氮杂双环[3.3.0]辛烷基；单环-(C₃-C₇)环烷基部分；单环-(C₅-C₇)环烯基部分，选自：环戊烯基，环己烯基，和环庚烯基；和双环-(C₇-C₁₀)环烷基或-(C₇-C₁₀)环烯基部分，选自：降冰片烷基，降冰片烯基，双环[2.2.2]辛烷基，双环[3.2.1]辛烷基，双环[3.3.0]辛烷基，双环[2.2.2]辛-5-烯基，双环[2.2.2]辛-7-烯基，双环[3.3.1]壬烷基，环癸烷基，和金刚烷基。

本发明尤其进一步涉及式(1.0.0)的化合物，其中特别J¹和取代基R⁴，R⁵，和R⁶以这样的方法选择使该式(1.0.0)的化合物的左侧端部由下列部分式(1.8.1)至(1.8.72)表示：

(1.8.1) (1.8.2) (1.8.3) (1.8.4)

(1.8.5) (1.8.6) (1.8.7) (1.8.8)

(1.8.9) (1.8.10) (1.8.11) (1.8.12)

(1.8.13) (1.8.14) (1.8.15) (1.8.16)

(1.8.17) (1.8.18) (1.8.19) (1.8.20)

(1.8.21) (1.8.22) (1.8.23) (1.8.24)

(1.8.25) (1.8.26) (1.8.27) (1.8.28)

(1.8.29) (1.8.30) (1.8.31) (1.8.32)

(1.8.33) (1.8.34) (1.8.35) (1.8.36)

(1.8.37) (1.8.38) (1.8.39) (1.8.40)

(1.8.41) (1.8.42) (1.8.43) (1.8.44)

(1.8.45) (1.8.46) (1.8.47) (1.8.48)

(1.8.49) (1.8.50) (1.8.51) (1.8.52)

(1.8.53) (1.8.54) (1.8.55) (1.8.56)

(1.8.57) (1.8.58) (1.8.59) (1.8.60)

(1.8.61) (1.8.62) (1.8.63) (1.8.64)

(1.8.65) (1.8.66) (1.8.67) (1.8.68)

(1.8.69) (1.8.70) (1.8.71) (1.8.72)

上文已经讨论了具有连接到取代的苯基的醚、硫醚或磺酰基键的烟酰胺核的特性，其形成式(1.0.0)的化合物的左侧。式(1.0.0)的化合物的右侧包括，在其中J²具有苯基的优选含义的优选实施方案中，被取代基R¹和R²取代的苄基。优选，仅存在单一的取代基R¹或R²，单一的取代基R¹或R²在2′-位，苄基在4-位被包含取代基R^A，R^B，和D的部分取代。式(1.0.0)的化合物优选的右侧可以由式(1.0.4)表示：

(1.0.4)

5.4.0J ² 是被R ¹ 和R ² 取代的苯基

R¹和R²取代基各自独立地选自：-H；-F；-Cl；(C₁-C₃)烷基；氟化-和/或氯化的-(C₁-C₃)烷基；氟化-和/或氯化的-(C₁-C₃)烷氧基；(C₂-C₄)炔基；-CN；-NO₂；-OR¹⁶；和-C(＝O)NH₂。当R¹和/或R²是-H时，在任何位置，尤其是苯基的2-位上都没有取代基连接到式(1.0.0)的分子的左侧的其余部分。这类实施方案并非与本发明的具有取代基，尤其是在苯基的2-位上具有取代基的化合物一样优选。因此，在本发明的化合物的一些优选实施方案中，R¹和R²的含义定义为-H；-Cl；-F；氯化的-和/或氟化的-(C₁-C₃)烷基；氯化的-和/或氟化-(C₁-C₃)烷氧基；或(C₂-C₄)炔基。

当涉及六-元碳环系如在环己基，苯基，或吡啶基的情况下，特别优选的是定义J²的这类部分在其1-和4-位连接，即，所述部分的连接点彼此呈对位关系。但是，定义J²的这类6-元碳环系的结构在式(1.0.0)的化合物的范围内，如，其中连接点在所述六-元碳环系的1-和2-位，或在1-和3-位。

优选的是，在由R¹或R²取代基占据的分子位置处具有卤素基，因为它通常使得性能得以改进。本发明的范围内包括：R¹或R²是小的亲脂基，包含：-Cl或-F；氯化的-和/或氟化-(C₁-C₃)烷基；或氯化的-和/或氟化的-(C₁-C₃)烷氧基。因此，R¹或R²取代基的含义，以及包括定义-C或-F；氯化的-和/或氟化的-(C₁-C₃)烷基；或氯化的-和/或氟化-(C₁-C₃)烷氧基的式(1.0.0)的化合物的任何其它取代基选自下列基团：

-F， -CH₂F， -CHF₂， -CF₃， -CH₂CHF₂，

-CH₂CHCF₂， -CH₂CF₃， -CHFCH₂F， -CHFCHF₂， -CHFCF₃，

-CF₂CF₂CF₃， -O-CH₂F， -O-CHF₂， -O-CF₃， -O-CH₂CH₂F，

-O-CH₂CHF₂， -O-CH₂CF₃， -O-CHFCH₂F， -O-CHFCHF₂， -O-CHFCF₃，

-O-CF₂CH₂F， -O-CF₂CHF₂， -O-CF₂CF₃，

通过使用该类部分作为R¹和R²取代基得到的整个分子的选择性可以取决于亲脂部分与PDE4或PDE4D酶底物的相应亲脂区的构象排列，或可以取决于所得到的整个分子的亲脂性的变化。不管实现这类选择性的实际机理如何，所有这些实施方案都在本发明的范围内。

5.4.1J ² 不是苯基

本发明上文还定义了涉及式(1.0.0)的化合物，其中J²具有上面定义为包括饱和或不饱和碳环系的部分的含义，该碳环系是3-至7-元单环，或是7-至12-元稠合稠合的或不连续的多环；其中任选所述碳环系的一个碳原子可以被选自N，O，或S的杂原子代替，且当选择N时，任选其第二个碳原子被选自N，O或S的杂原子代替。本发明进一步涉及式(1.0.0)的化合物，其中J²尤其包括选自下列的基团：苯基；吡咯基；吡咯烷基；呋喃基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；哌啶基；哌嗪基；咪唑基；咪唑烷基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；吲哚基；喹啉基；异喹啉基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；吗啉基；奎宁环基；和氮杂双环[3.3.0]辛烷基；单环-(C₃-C₇)环烷基部分；单环-(C₅-C₇)环烯基部分，选自：环戊烯基，环己烯基，和环庚烯基；和双环-(C₇-C₁₀)环烷基或-(C₇-C₁₀)环烯基部分，选自：降冰片烷基，降冰片烯基，双环[2.2.2]辛烷基，双环[3.2.1]辛烷基，双环[3.3.0]辛烷基，双环[2.2.2]辛-5-烯基，双环[2.2.2]辛-7-烯基，双环[3.3.1]壬烷基，环癸烷基，和金刚烷基。

本发明尤其还进一步涉及式(1.0.0)的化合物，其中特别是以这样的方法选择J²和取代基R¹和R²使得所述式(1.0.0)的化合物的右侧端部的该部分由下列部分式(3.0.1)至(3.0.47)表示：

(3.0.1) (3.0.2) (3.0.3) (3.0.4)

(3.0.5) (3.0.6) (3.0.7) (3.0.8)

(3.0.9) (3.0.10) (3.0.11) (3.0.12)

(3.0.13) (3.0.14) (3.0.15) (3.0.16)

(3.0.17) (3.0.18) (3.0.19) (3.0.20)

(3.0.21) (3.0.22) (3.0.23) (3.0.24)

(3.0.25) (3.0.26) (3.0.27) (3.0.28)

(3.0.29) (3.0.30) (3.0.31) (3.0.32)

(3.0.33) (3.0.34) (3.0.35) (3.0.36)

(3.0.37) (3.0.38) (3.0.39) (3.0.40)

(3.0.41) (3.0.42) (3.0.43) (3.0.44)

(3.0.45) (3.0.46) (3.0.47)

5.5R ^A 和R ^B 取代基

上述部分式(1.0.4)的基团在4-位被包含取代基D，R^A，和R^B的可由部分式(1.1.8)表示的部分所取代：

(1.1.8)

其中m是1，2，或3。在本发明的化合物的优选实施方案中，m具有含义0或1。当m时1，存在部分-[R^A-C-R^B]_m-，且R^A和R^B优选各自独立地选自：-H和(C₁-C₄)烷基；更优选是-H和-CH₃。

在本发明的其它优选实施方案中，R^A和R^B可以结合在一起，但仅在m是1的情况下，形成式(1.2.0)的螺环部分：

(1.2.0)

其中r和s独立地是0-4，条件是r+s之和至少是1，但不超过5；X^A是-CH₂，-CHR¹¹，或-C(R¹¹)₂-，其中各R¹¹彼此独立地选择和各R¹²具有本文定义的含义；-NR¹⁵-，其中R¹⁵具有本文定义的含义；-O-；或-S(＝O)_t，其中t是0，1，或2；和该螺部分在其任意一个或多个碳原子上被0-3个取代基R¹⁴取代，其氮原子上被0或1个取代基R¹⁵取代，并且其硫原子被0或2个氧原子取代。所以，尤其得到部分式(1.2.1)至(1.2.12)说明的部分：

(1.2.1) (1.2.2) (1.2.3) (1.2.4) (1.2.5) (1.2.6)

(1.2.7) (1.2.8) (1.2.9) (1.2.10) (1.2.11) (1.2.12)

其中t是0，1，或2；和R¹⁴和R¹⁵具有本文定义的含义。

R¹⁴取代基的优选含义包括：-F；-Cl；＝O；-OH；-CH₃；-OCH₃；-C(＝O)OH；-C(＝O)NH₂；-NH₂；-NHCH(CH₃)₂；-NHC(＝O)CH₃；-NHC(＝O)OCH₂CH₃；-NHS(＝O)₂CH₃；和-S(＝O)₂NH₂，得到这些部分如部分式(3.1.1)至(3.1.34)所示的那些：

(3.1.1) (3.1.2) (3.1.3) (3.1.4) (3.1.5)

(3.1.6) (3.1.7) (3.1.8) (3.1.9) (3.1.10)

(3.1.11) (3.1.12) (3.1.13) (3.1.14) (3.1.15)

(3.1.16) (3.1.17) (3.1.18) (3.1.19)

(3.1.20) (3.1.21) (3.1.22) (3.1.23)

(3.1.24) (3.1.25) (3.1.26) (3.1.27)

(3.1.28) (3.1.29) (3.1.30) (3.1.31)

(3.1.32) (3.1.33) (3.1.34)

5.6R ^C 和R ^D 取代基

如上所述，R^C和R^D具有如上定义R^A和R^B的相同含义，除了其中之一必须是-H之外，并且它们彼此独立且与R^A和R^B无关地进行选择。所以，上面有关式(1.0.0)详细说明的化合物的R^A和R^B取代基的全部具体和优选实施方案，就是有关式(1.0.0)的化合物的R^C和R^D取代基的全部具体和优选实施方案。

5.7部分-[N(R ³ )]_j-

下标j具有0或1的含义。当j的优选含义为1时，存在部分-N(R³)-且式(1.0.0)的化合物有关核心的左侧的结构基本为烟酰胺。氮原子取代基R³优选选自：-H；-(C₁-C₃)烷基；和-(C₁-C₃)烷氧基；和更优选是：H；-CH₃；或-OCH₃。在式(1.0.0)的化合物的最优选实施方案中，R³的含义为H。

当J¹和J²的优选含义为苯基时；j的含义为0，相比于其中j是1其不是优选的含义，部分-N(R³)-不存在且式(1.0.0)的化合物基本是烟酰基部分，即，相对于核心的左侧的酮结构。核的左手侧的这类酮结构和作为J部分的优选定义一起，由式(1.0.7)表示：

(1.0.7)

其中所有取代基及其组成部分，即，D；W；Y；k，m，和n；R¹，R²，R⁴，R⁵，和R⁶；和R^A，R^B，R^C，和R^D；大多数部分，具有在此详细描述的相同具体和优选含义，如其中j是1且化合物核心的左侧的结构是烟酰胺的情况。

5.8式(1.0.0)的优选亚属和类实施方案

在上文的描述中，已经说明了式(1.0.0)的化合物的各个优选方面。作为本发明的范围和内容的进一步说明，提供式(1.0.0)的化合物的亚属实施方案。这类优选实施方案包括，但不限于，下列段落(i)至(viii)所述的那些：

(i)式(1.0.0)的化合物，其中m是1或2，且n是1；◆R^A和R^B是-H，-CF₃，或-(C₁-C₆)烷基，该烷基被0或1个-F，-Cl，-CF₃，-CN，-NH₂，或-C(＝O)NH₂所取代，或两者结合在一起是被0或1个-F，-Cl，-CF₃，或-CN取代的螺-(C₃-C₆)环烷基-；◆R^C和R^D之一是-H，且另一个是-H，-(C₁-C₄)烷基，或苯基，每个被0或1个-F，-Cl，或-CN取代；◆W¹是-O-或-S-；◆W²是-O-；◆Y是＝C(R¹ _a)-，其中R¹ _a是-H，-F，-Cl，-CN，-CH₃，或-OCH₃；◆R¹和R²为-H，-F，-Cl，-CN，-NO₂，-OH，-CH₃，-OCH₃，-OCHF₂，或-OCF₃；◆R³是-H或-CH₃；◆R⁴是-H，-F，-CN，-NO₂，-OH，-CH₃，或-OCH₃；◆J¹是苯基；◆R⁵和R⁶结合在一起形成部分式(1.3.1)的部分，其中R²⁰和R²¹为-H或-CH₃；或部分式(1.3.11)，(1.3.12)，或(1.3.15)的部分，其中R²³和R²⁴不存在或为-H，或-CH₃；◆J²是苯基，降冰片烷基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，或环己基；◆以及D是-C(＝O)OR⁷，其中R⁷是-H或-CH₃；-C(＝O)NH₂；或四唑-5-基；

(ii)上段(i)的化合物，其中R^A和R^B均为-CH₃，或一个是-CH₃且另一个是-CH(CH₃)₂或-C(CH₃)₃，或一个是-H且另一个是-CH₃或-CF₃，或两者结合在一起是螺环丙基或螺环丁基；◆R^C和R^D之一是-H且另一个是-H或-CH₃；W¹是-O-；◆Y是＝C(R¹ _a)-其中R¹ _a是-H，-F，或-Cl；◆R¹和R²是-H，-F，或Cl；◆R³是-H；◆R⁴是-H；◆R⁵和R⁶结合在一起形成部分式(1.3.1)或(1.3.11)的部分，其中R²³和R²⁴均不存在；◆J²是苯基，噻吩基，或环己基；◆以及D是-C(＝O)OR⁷，其中R⁷是-H或-CH₃；-C(＝O)NH₂；或四唑-5-基；

(iii)上段(ii)的化合物，其中R^A和R^B均为-CH₃，或两者结合在一起是螺环丙基；◆R^C和R^D之一是-H且另一个是-H或-CH₃；◆Y是＝C(R¹ _a)-，其中R¹ _a是-H，-F，或-Cl；◆R¹和R²为-H，-F，或Cl；◆R³是-H；◆R⁴是-H；◆R⁵和R⁶结合在一起形成部分式(1.3.11)的部分，其中R²³和R²⁴均不存在；◆J²是苯基；◆以及D是-C(＝O)OR⁷，其中R⁷是-H或-CH₃；-C(＝O)NH₂；或四唑-5-基；

(iv)上段(iii)的化合物，其中R^A和R^B均为-CH₃；◆R^C和R^D均为-H；◆Y是＝C(R¹ _a)-，其中R¹ _a是-H；◆以及R¹和R²之一是-H且另一个是-F；

(v)上段(iii)的化合物，其中Y是＝C(R¹ _a)-，其中R¹ _a是-F；◆以及R¹和R²均为-H；

(vi)上段(ii)的化合物，其中R^A和R^B均为-CH₃，或两者结合在一起是螺环丙基；◆R^C和R^D之一是-H且另一个是-H或-CH₃；◆Y是＝C(R¹ _a)-，其中R¹ _a是-H，-F，或-Cl；◆R¹和R²为-H，-F，或Cl；◆R³是-H；◆R⁴是-H；R⁵和R⁶结合在一起形成部分式(1.3.1)的部分，其中R²⁰和R²¹均为-H；◆J²是苯基；◆以及D是-C(＝O)OR⁷，其中R⁷是-H或-CH₃；-C(＝O)NH₂；或四唑-5-基；

(vii)上段(vi)的化合物，其中R^A和R^B均为-CH₃；◆R^C和R^D均为-H；◆Y是＝C(R¹ _a)-，其中R¹ _a是-H；◆R¹和R²之一是-H且另一个是-F；以及

(viii)上段(vii)的化合物，其中Y是＝C(R¹ _a)-，其中R¹ _a是-F；◆以及R¹和R²均为-H。

上文已经描述了式(1.0.0)的化合物的各种优选方面。作为本发明的范围和内容的进一步描述，提供包含式(1.0.0)的化合物的实施方案的具体化合物。这类式(1.0.0)包括，但不限于下列式(5.5.1)至(5.5.106)的化合物：

本发明的详细描述

6.0制备式(1.0.0)的化合物的方法

下文的合成方案(10.0.0)说明属于醚酸的式(1.0.0)的化合物的合适的制备方法，其中W¹和W²均为-O-，J²是苯基，以及D是部分式(1.1.1)的部分。

合成方案(10.0.0)

其中R¹是-H或-F；R^A和R^B为-H或(C₁-C₄)烷基；R¹ _a和J¹具有上文定义的相同含义；以及R¹⁶和R¹⁷必须具有相同的含义。

下文的合成方案(10.1.0)说明属于***类的式(1.0.0)的化合物的合适的制备方法，其中W¹和W²均为-O-，J²是苯基，以及D是部分式(1.1.4)的部分，其中v是0且R⁸是***。合成方案(10.1.0)的第一步说明式(1.0.0)的醚酰胺的制备。

合成方案(10.1.0)

其中R¹是-H或-F；R^A和R^B为-H或(C₁-C₄)烷基；R¹ _a和J¹具有上文定义的相同含义；以及R¹⁴具有上文所述的含义，且优选是甲基，苯基，或异丙基。

下文的合成方案(10.2.0)说明式(1.0.0)的外消旋的氨基醚酯化合物的合适的制备方法，其中W¹和W²均为-O-，J²是苯基，以及D是部分式(1.1.1)的部分。

合成方案(10.2.0)

其中R^A和R^B具有上文定义的相同含义。

下文的合成方案(10.3.0)说明式(1.0.0)的对映体氨基醚酯化合物的合适的制备方法，其中W¹和W²均为-O-，J²是苯基，以及D是部分式(1.1.1)的部分。

合成方案(10.3.0)

其中R^A和R^B具有上文定义的相同含义。

下文的合成方案(10.4.0)说明制备式(1.0.0)的苯基，吡啶基，和四唑基醚化合物的其它合适的方法，其中W¹和W²均为-O-，J²是苯基，以及D是部分式(1.1.4)的部分，其中v是0以及R⁸是吡啶基或四唑基。

合成方案(10.4.0)

其中R¹是-H或-F；R^A和R^B均为-H或(C₁-C₄)烷基；Q是CH或N；X是卤素；以及R¹ _a和J¹具有上文定义的相同含义。

发明详述

7.0药用盐和其他形式

本发明的上述化合物可以以属于该化合物的酸、酯或其他化学种类的化合物的形式使用。在本发明的范围内还使用其按照所属领域已知方法衍生自不同有机和无机酸和碱的药学可接受盐的形式的那些化合物。

式(1.0.0)的化合物的药学可接受盐形式大部分通过常规方法制备。当式(1.0.0)的化合物含有羧酸基团时，其适当盐可以通过该化合物与适当碱的反应来制成生成相应的酸加成盐。此类碱的实例是碱金属氢氧化物包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如，乙醇钾和丙醇钠；和多种有机碱例如哌啶，二乙醇胺，和N-甲基谷氨酸盐。还包括式(1.0.0)的化合物的铝盐。

对于某些式(1.0.0)的化合物酸加成盐可以通过用药学可接受有机和无机酸，例如，氢卤化物例如氢氯化物，氢溴化物，氢碘化物处理该化合物而形成；其他无机酸及其相应盐例如硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，等；和烷基-和一-芳基磺酸盐例如乙磺酸盐，甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其他有机酸及其相应盐例如乙酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，抗坏血酸盐等。

所以，式(1.0.0)的化合物的药学可接受酸加成盐包括，但不限于：乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，精氨酸盐(arginate)，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐(besylate)，硫酸氢盐，亚硫酸氢盐，溴化物，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，辛酸盐，氯化物，氯代苯甲酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，磷酸二氢盐，二硝基苯甲酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，富马酸盐，半乳糖二酸盐(由粘酸)，半乳糖醛酸盐，葡庚糖酸盐，葡萄糖酸盐，谷氨酸盐，甘油磷酸盐，半琥珀酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，马尿酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，碘化物，羟乙磺酸盐，异丁酸盐，乳酸盐，乳糖醛酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，偏磷酸盐，甲烷磺酸盐，甲基苯甲酸盐，磷酸一氢盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，油酸盐，pamoate，果胶酸盐，过硫酸盐，苯基乙酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，膦酸盐，邻苯二甲酸盐。

此外，本发明的化合物的碱加成盐包括，但不限于铝，铵，钙，铜，三价铁，亚铁，锂，镁，锰，二价锰，钾，钠，和锌盐。上述盐中优选铵盐；碱金属钠和钾盐；和碱土金属钙和镁盐。衍生自药学可接受有机无毒碱的式(1.0.0)的化合物的盐包括，但不限于伯、仲和叔胺的盐，取代的胺包括天然取代的胺，环状胺，和碱性离子交换树脂，例如，精氨酸，甜菜碱，咖啡因，氯普鲁卡因，胆碱，N，N′-二苄基亚乙基二胺(苄星)，二环己基胺，二乙醇胺，二乙胺，2-二乙胺乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡糖，组氨酸，哈胺，异丙基胺胺，利多卡因，赖氨酸，葡甲胺，N-甲基-D-葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤类，可可碱，三乙醇胺，三乙胺，三甲胺，三丙胺，和三-(羟基甲基)-甲基胺(丁三醇胺)。

本发明的含有碱性含氮基团的化合物可以用此类试剂季铵化，所述试剂例如(C₁-C₄)烷基卤化物，例如，甲基，乙基，异丙基和叔丁基氯化物，溴化物和碘化物；硫酸二(C₁-C₄)烷基酯，例如，硫酸二甲基，二乙基和二戊基酯；(C₁₀-C₁₈)烷基卤化物，例如，癸基，十二烷基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂基氯化物，溴化物和碘化物；和芳基-(C₁-C₄)烷基卤化物，例如，苄基氯和苯乙基溴。此类盐能够制备溶于水和溶于油的本发明的化合物。

在上述药用盐中优选的那些包括，但不限于乙酸盐，苯磺酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，半琥珀酸盐，马尿酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，羟乙磺酸盐，扁桃酸盐，葡甲胺，硝酸盐，油酸盐，磺酸盐，三甲基乙酸盐，磷酸钠盐，硬脂酸盐，硫酸盐，磺基水杨酸盐，酒石酸盐，硫羟苹果酸盐，对甲苯磺酸盐，和三-(羟基甲基)-甲基胺。

碱性式(1.0.0)的化合物的酸加成盐以常规方法通过游离碱形式与足够量的所需酸接触生成盐。游离碱可以通过使盐形式与碱接触并以常规方法分离游离碱再生。游离碱形式在一些物理性质上多少不同于其各自盐形式，例如在极性溶剂中的溶解性，但在本发明的目的上这些盐等同于其各自的游离碱形式。

如上所述，式(1.0.0)的化合物的药学可接受碱加成盐是与金属或胺，例如碱金属和碱土金属，或有机胺形成的。优选的金属是钠，钾，镁，和钙。优选的有机胺是N，N′-二苄基亚乙基二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，N-甲基-D-葡糖胺，和普鲁卡因。

本发明的酸性化合物的碱加成盐是以常规方法通过游离酸与足够量的所需碱接触来制备生成盐。游离酸形式可以通过该盐形式与酸接触且以常规方法分离该游离酸形式得到再生。游离酸形式在物理性质上多少不同于其各自的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解性，但在本发明的目的上这些盐等同于其各自的游离碱形式。

多重盐形式属于本发明的范围内，其中本发明的化合物含有多于一个能够形成药学可接受盐的基团。典型多重盐盐形式的实例包括，但不限于酒石酸氢盐，二乙酸盐，二富马酸盐，二葡甲胺，二磷酸盐，二钠，和三氢氯化物。

根据上述内容，可以看出在此使用的术语“药学可接受盐”是指以其盐形式使用的含有式(1.0.0)的化合物的活性成分，尤其是其中所述的盐形式赋予该活性成分比该活性成分的游离形式或该活性成分早先使用的某些其他盐形式改进了的药代动力学性质。该活性成分的药学可接受盐形式也可以开始赋予该活性成分以预期的先前没有的药代动力学性质，和可以积极影响该活性成分的药效学和其在机体内的治疗活性。

所述活性成分的可以受到有益影响的药代动力学性质包括，例如，该活性成分转移穿过细胞膜的方法，其可以直接和主动影响该活性成分的吸收作用、分布和生物转化和***。虽然药物组合物的给药途径是重要的，并且各种解剖学、生理学和病理学因素可以明显影响生物利用度，该活性成分的溶解度常常依赖于其使用的具体盐形式的特性。而且，所属领域技术人员理解，活性成分的水溶液将提供该活性成分进入被治疗患者机体内的最快速吸收作用，而酯溶液和混悬浮液，以及固体剂型，将导致该活性成分的低速吸收作用。

对于安全、方便和经济的原因，式(1.0.0)的活性成分的口服摄取是最优选的给药途径，但此类口服剂型的吸收作用可以受到下列情况的不利影响；物理特性例如极性，胃肠道粘膜的刺激引起的呕吐，消化酶和低pH的破坏，在食物和其他药物存在下无规律的吸收作用或推进，和粘膜的酶、消化液或肝脏作用下代谢。该活性成分配制为不同的药学可接受盐形式，可以有效克服或减少口服剂型的吸收作用面临的一个或多个上述问题。

按照本发明所述方法制备的式(1.0.0)的化合物可以由反应混合物分离，其中最后通过有机化合物制备领域化学技术人员已知的常规方法制成。在分离时化合物可以通过已知方法纯化。多种方法和技术可以用作分离和纯化的方法，包括，例如，蒸馏；重结晶；柱色谱；离子交换色谱；凝胶色谱；亲和色谱；制备薄层色谱；和溶剂萃取。

7.1立体异构体

式(1.0.0)范围内的化合物可以是其组成原子能够在空间上以两种或多种方法排列，虽然具有相同的连接方法。所以，该化合物存在立体异构体的形式。Sys-trans异构是一类的立体异构。当立体异构体彼此是非叠加镜像时，它们是具有手性或手性***面。

当两个或更多个不对称碳原子存在于式(1.0.0)的化合物中时，在各个这样的碳原子上存在两个可能构型。当存在两个不对称碳原子时，例如，存在四种可能的立体异构体。而且，这四个可能的立体异构体可以排列为6对可能的立体异构体对，它们彼此不同。为了使具有多于一个不对称碳原子的一对分子是对映体，它们必须在每个不对称碳上具有不同的构型。那些不是呈对映体相关的对具有不同的立体化学关系，称作非对映异构关系。不是对映体的立体异构体称作非对映异构体，或更常常称作非对映体。

式(1.0.0)的化合物的所有这些公知的立体化学方面是本发明的组成部分。在本发明的范围内由此包括是立体异构体的式(1.0.0)的化合物，和其中这些是对映体，独立对映体，所述对映体的外消旋混合物，和人工，即制备的含有不同比例的对映体的混合物，其不同于在外消旋混合物中发现的对映体的比例。式(1.0.0)的化合物包括是非对映异构体的立体异构体，属于所述化合物范围内的独立非对映异构体以及上述两种或多种的非对映异构体的以任何比例的混合物。

例如，在式(1.0.0)的化合物中有一个不对称碳原子的情况中，得到其(-)(R)和(+)(S)对映体；在所述化合物范围内包括其所有药学可接受盐形式，前药和代谢产物，它们在治疗上有活性且适用于治疗或预防在此所述的疾病和病症。当式(1.0.0)的化合物以(-)(R)和(+)(S)对映体的形式存在时，所述化合物的范围内还包括单独的(+)(S)对映体，或单独的(-)(R)对映体，在这种情况中全部、基本上全部或大多数的治疗活性仅仅存在于所述一个对映体之中，和/或不良副作用仅仅存在在所述一个对映体之中。在两种对映体的生物活性之间基本上没有差异的情况中，所述式(1.0.0)的化合物的范围内进一步包括(+)(S)对映体和(-)(R)对映体一起存在成为外消旋混合物或成为以其成比例量的任何比例的非外消旋混合物。

例如，当存在时一对或一组的式(1.0.0)的化合物的对映体的特定生物活性和/或物理和化学性质，可以提示所述的对映体以一定比例应用构成最终的治疗产物。譬如，在一对对映体的情况中，它们可以以例如下列比例使用例如90％(R)-10％(S)；80％(R)-20％(S)；70％(R)-30％(S)；60％(R)-40％(S)；50％(R)-50％(S)；40％(R)-60％(S)；30％(R)-70％(S)；20％(R)-80％(S)；和10％(R)-90％(S)。在评估式(1.0.0)的化合物的存在的各种对映体之后，可以以常规方法测定构成最终治疗产物的一种或多种的具有某些需要特性的所述对映体的成比例量。

7.2同位素

式(1.0.0)的化合物的范围内还包括其同位素标记形式。式(1.0.0)的化合物的同位素标记形式与该化合物相同，但事实上所述化合物的一个或多个原子被具有不同于该原子原子质量和质量数的原子质量和质量数的原子替代，其常常可以在自然界中发现。容易商购且可以按照已知方法掺杂在式(1.0.0)的化合物中的同位素的实例，包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如，分别是²H，³H，¹³C，¹⁴C，¹⁵N，¹⁸O，¹⁷O，³¹P，³²P，³⁵S，¹⁸F，和³⁶Cl。含有一个或多个上述同位素和/或其他原子的其他同位素的式(1.0.0)的化合物预期在本发明的范围内。

同位素标记的式(1.0.0)的化合物可以以多种有益方法使用。例如，同位素标记的式(1.0.0)的化合物，例如，结合放射性同位素例如³H或¹⁴C的化合物，将用于药物和/或底物组织分布试验。这些放射性同位素，即，氚，³H，和碳-14，¹⁴C，尤其优选在于其制备的方便性和良好的检测性。重同位素，例如，氘，²H，在式(1.0.0)的化合物中的结合将提供基于该同位素标记化合物的更高代谢稳定性的治疗优越性。更高的代谢稳定性直接转化为体内半衰期增加或减小剂量需求，这在绝大多数情况中将构成本发明的优选实施方案。同位素标记的式(1.0.0)的化合物常常可以通过实施合成方案和相关描述、实施例和制备例公开的方法来制备，容易获得的同位素标记的试剂代替其相应的非-同位素标记的试剂。

对于利用该化合物的氧化代谢作用通过一级动态同位素作用，也可以将氘²H，结合在式(1.0.0)的化合物中。一级动态同位素效应是化学反应速率的改变，由于其同位素核的替代，它是由该同位素替代之后共价键形成所需要的基态能量的改变引起的。重同位素的替代常常导致化学键基态能量的降低，由此引起限速键断裂步骤的速率的减慢。如果键断裂发生在或接近沿多产物反应的坐标的鞍点区域，产物分布的比例可以大大改变。例如，当氘结合位于非可交替位点的碳原子上时，k_M/k_D的速率差＝2-7是典型的。这种速率差，成功地适于氧化不稳定的式(1.0.0)的化合物，可以严重影响该化合物的体内分布且得到提高的药代动力学性质。

在发现和开发治疗剂中，所属领域技术人员寻找最佳的药代动力学参数同时保持理想的体外性质。合理推测，许多具有不良药代动力学分布的化合物存在对氧化性代谢不稳定的缺陷。体外肝脏微粒体试验目前用来提供有关这种氧化性代谢过程的有价值信息，由此通过耐受该氧化性代谢能够获得具有改进的稳定性的氘代式(1.0.0)的化合物的合理设计。由此获得式(1.0.0)的化合物的药代动力学性能的明显改进，并且可以定量表达，也就是提高体内半衰期(t/2)，最高治疗效应的浓度(C_max)，剂量反应取线下面积(AUC)，和F；和减小清除率，剂量和商品成本。

通过上述举例说明，可以制备具有多个氧化性代谢的潜在位点，例如苄基氢原子和氮原子α位的氢原子的式(1.0.0)化合物，成为一系列的类似物，其中氢原子的多种联合被氘原子替代，由此一些、大多数或全部的这些氢原子被氘原子代替。半寿期测定提供耐受氧化性代谢的改善程度的有利和精确的测定方法。以这种方法测定出，母体化合物的半衰期可以被通过氘代氢的替代延长达100％。

在式(1.0.0)的化合物中的氘代氢替代也可以用来获得母体化合物的代谢分布的有益改变，是减小和消除不良毒性代谢物的途径。例如，其中毒性代谢物引起氧化碳-氢，C-H，键断裂，有理由期望氘代类似物大大减小和消除了不良代谢物的生成，即使在特定氧化作用不是决定速率的步骤时。

其他现有技术中有关氘代氢替代的信息可以参见，例如，Hanzlik等，J.Org.Chem.55 3992-3997，1990；Reider等，J.Org.Chem.52 3326-3334，1987；Foster，Adv.Drug Res.14 1-40，1985；Gillette等，Biochemistry33(10)2927-2937，1994；和Jarman等，Carcinogenes 16(4)683-688，1993中。

发明详述

8.0治疗用途和临床目标

下面的内容涉及所述式(1.0.0)的化合物可以实施的治疗用途，并且适合解释与这些治疗用途有关的临床目标。该内容也阐明多种体外试验和动物模型实验的内容，由此能够提供足以确定和证实式(1.0.0)化合物的治疗实用性的数据。

式(1.0.0)的化合物的治疗实用性适合于患有本申请所述疾病或病症且因此需要该治疗的患者或对象。无论施用给动物或给人，该有益结果均为治疗性的。在此所用的术语″动物″和″多种动物″目的仅在于指出人类之与动物王国的其他成员不同。式(1.0.0)的化合物在哺乳动物且特别是人的治疗中具有治疗用途。哺乳动物类的所有主要亚门(subdivision)属于本发明有关在此所述治疗性处理的接受者的范围内。哺乳动物从宠物到人均有价值并因此可能成为治疗的对象。这尤其适用于哺乳动物中的犬科和猫科属。其他有价值的哺乳动物是驯养动物，并且从无法治疗本申请所述疾病和病症的不利经济效果的角度看，按照本发明对它们进行的治疗是适宜的。这种尤其适用于哺乳动物中的马、牛、猪和羊科。

式(1.0.0)的化合物抑制PDE4同工酶并由此具有广泛的治疗用途，如下文进一步所述，这归因于同工酶的PDE4家族在所有哺乳动物的生理机能中发挥重要作用。PDE4同工酶所实现的酶促作用是3′，5′-一磷酸腺苷(cAMP)在促炎白细胞中的细胞内水解。也就是cAMP负责介导机体内多种激素的效应，其结果是，PDE4抑制在不同生理过程中发挥重要作用。现有技术中有大量文献描述了PDE抑制剂对不同炎性细胞反应的影响，除cAMP升高以外，包括抑制超氧化物生成，脱粒作用，趋化性以及嗜曙红细胞、嗜中性白细胞和单核细胞中肿瘤坏死因子(TNF)的释放。

PDE4首次是在1985被鉴定，Nemoz等Biochem.Pharmacol.34 2997-3000，1985，而PDE4抑制剂咯利普兰和旦布茶碱的早期研究是在临床试验中用于对CNS适应征，例如抑郁。此后，已经确立PDE4是炎性白细胞中的主要磷酸二酯酶。PDE4的4种亚型，即PDE4A，PDE4B，PDE4C，和PDE4D，广泛分布在人组织内，通过其mRNAs的存在来测定。PDE4D表达在肾脏、胸腺、小肠和结肠组织中，并且强大表达在脑、肺、骨骼肌、***和外周血白细胞(PBL)组织中。它在心脏、胎盘、肝脏、胰腺、脾和卵巢组织中仅仅是弱表达。PDE4A和PDE4B也强大表达在脑和骨骼肌组织中，但只弱表达在胎盘、肝脏和卵巢组织。PDE4C强大表达在骨骼肌组织中，但也弱表达在卵巢组织内。在大多数的上述组织内通常检测不到PDE4C。

同工酶的PDE4家族是在参与慢性炎性疾病的细胞类型中所发现的磷酸二酯酶的主要形式，而且在骨髓衍化的细胞种类中，只有血小板不表达PDE。PDE4是免疫和炎症细胞中的主要cAMP-代谢酶，并且是呼吸道平滑肌内两种主要cAMP-代谢酶中的一种。PDE4仅仅存在于嗜中性白细胞、嗜曙红细胞、嗜碱性细胞和单核细胞中，而在巨噬细胞中PDE3和PDE1的活性，以及在T淋巴细胞中PDE7的活性也已经被证实。利用体外试验已经证实了PDE的抑制剂的有益抗炎效果，现已确立这样的化合物能够抑制：人单核细胞、嗜曙红细胞和嗜中性白细胞中的超氧化物生成；嗜碱性细胞、巨噬细胞和嗜中性白细胞中介体的释放；和单核细胞和巨噬细胞中TNFα的释放。PDE抑制剂也抑制炎性细胞如单核细胞和单核细胞衍化的巨噬细胞、肺肥大细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、肺泡巨噬细胞和嗜曙红细胞的介体释放。

迄今已经观察到体内有益的抗炎效果，包括抑制微管渗漏到敏化豚鼠的肺内，并降低支气管超反应性和短尾猴在反复抗原刺激后的嗜曙红细胞血症。目前也证实了PDE4抑制剂能有效抑制单核吞噬细胞的TNFa释放。

8.1哮喘

一种可用PDE4，尤其是式(1.0.0)的化合物范围内的PDE4D抑制剂治疗的最重要呼吸性疾病是哮喘，这是一种全球面临的逐渐普遍的慢性疾病，其特征在于间歇性可逆呼吸道梗阻、呼吸道反应亢进和炎症。哮喘的原因仍然不确定，但哮喘的最常见病理表现是呼吸道的炎症，这种炎症即使在患有轻度哮喘的患者的呼吸道中也可能很严重。基于支气管活组织检查和灌洗研究，已经清楚地证实哮喘牵涉到肥大细胞、嗜曙红细胞和T-淋巴细胞向患者呼吸道内的浸润。特应性哮喘中支气管肺泡灌洗(BAL)表现出白介素(IL)-3、IL-4、IL-5和粒细胞/巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)的激活，这提示T-协助子(helper)2(Th-2)-样T-细胞群的存在。

式(1.0.0)的化合物抑制人嗜曙红细胞中的PDE4，因此适用于特应性和非特应性哮喘。术语“特应性”是指对普通环境的抗原发展I型(直接)过敏性反应的遗传性素质。最常见的临床表现是变应性鼻炎，而支气管哮喘、特应性皮炎和食物过敏不常出现。所以，在此所用的术语″特应性哮喘″是″变应性哮喘″的同义词，即支气管哮喘，它是过敏性人体中的一种变应性表现。在此所用的术语″非特应性哮喘″是指所有其他哮喘，尤其是自发性和″真性″哮喘，其是有多种因素，包括剧烈运动、刺激性粒子、心理应激等引起。

式(1.0.0)的化合物治疗特应性哮喘或非特应性哮喘中的应用已经确立且通过PDE的抑制、嗜曙红细胞活化的抑制的模型，以及下述细胞浸润模型证实。

变应性短尾猴子的肺炎--在本方法中评估了本发明的治疗剂抑制蛔虫(Ascaris)抗原诱发的短尾猴子对象中支气管肺泡灌洗液的炎症细胞含量增加的性能。利用交叉设计，8-10蛔虫敏感性短尾猴子用载体或药物处理。在适当的预处理时，将各猴子麻醉(***10m/kg+赛拉嗪1mg/kg，i.m.)并且***带胶管管头的气管内插管。支气管肺泡灌洗(BAL)利用一个15ml的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤进行，该盐水经***到气管内插管的儿科导光纤维支气管镜引入且楔入到第3至5层支气管。轻轻抽吸灌洗液并收集在注射器内。BAL完成之后，各动物接受2分钟暴露于猪蛔虫(Ascaris suum)气雾剂下，其在先前的试验中是呼吸***的抗性成双倍。令各猴子返回其笼内且在24小时后对相反侧的肺用15ml PBS进行第二次灌洗。首次试验后1周，将对照和处理的猴子对调并重复该试验。为了测定各种白细胞的百分组成，由各猴子BAL样本通过在500rpm下在Cytospin离心机中离心2×150ul灌洗液2分钟得到2个涂片。该图谱用Diff-Quick染色用于分化细胞计数且通过标准形态学标准鉴定细胞。通过在20ml Isoton中稀释20μl的样本，随后加入3滴Zapoglobin以溶解红细胞并用Coulter计数器读取样本来测定总白细胞数/ml的BAL液。将在预先用抗原刺激与抗原刺激后24小时，药物处理存在或不存在下，支气管肺泡灌洗中嗜曙红细胞、细胞因子或介体水平增高的比例之间进行比较。

在上述试验模型中，本发明治疗剂的联合形式在0.001-0.1mg/kg i.v或0.01-10.0mg/kg p.o.或0.001-0.1mg/kg i.t.的剂量范围内表现出抗炎活性。

另一种基于使用灵长类的有效试验公开在Turner等，″Characterization ofa primate model of asthma using anti-allergy/anti-asthma agents，″InflammationResearch 45 239-245，1996中。

抗炎活性-本发明治疗剂的联合形式的抗炎活性通过由人全血中交联葡聚糖珠刺激的LTE4生成测定的对嗜曙红细胞激活的抑制作用来证实。LTE4的全血试验用交联葡聚糖珠作为刺激剂。试验前一天，用Sigmacote(Sigma，Cat#SL-2)硅化玻璃管。萃取血液之前，在DMSO 1000×中稀释化合物，加入1μl的DMSO或化合物到各管内，并将管的支架放置在37℃水浴中。将血液抽吸到肝素化Vacutainer管#6480中(143USP单位肝素钠，10moi)，10管＝100ml血液。将血液管放置到两个50ml锥形管内。取1ml的全血至各个含有DMSO或化合物的硅化管内，涡旋且随后在37℃下温育15分钟。为了制备交联葡聚糖G-15珠(Pharmacia，Cat#17-0020-01)混悬浮液，加入3.3g的交联葡聚糖G-15，与20ml的PBS在100ml烧杯内混和，随后用磁搅拌棒混和。15分钟之后，将100μl的交联葡聚糖G-15珠加入到各管内但交联葡聚糖管除外，该管提供LTE4释放的基线值。涡旋和在37℃下温育90分钟。90分钟温育结束后，加入20μl的15％EDTA，在1000rpm下涡旋且离心5分钟。随后取出并保藏血浆样本用于分析。通过Cayman半胱氨酰基-LT ELISA试剂盒(Cat#520501)测定LTE4水平。百分抑制率按照100×1-(药物处理样本中的LTE4浓度/非药物处理对照样本中的LTE4浓度)计算。

式(1.0.0)的化合物在上述试验方法中产生活性的浓度范围是0.0001μM-20.0M，并且优选实施方案是在0.5nM-1000nM的浓度范围内具有活性。

从上文可以看出，式(1.0.0)的化合物适用于炎性或阻塞性呼吸道疾病或其他涉及呼吸道阻塞的病症的治疗。特别是它们适用于支气管哮喘的治疗。

鉴于其抗炎活性，它们对呼吸道超反应性的影响，和它们与PDE同工酶抑制作用有关的性能，特别是作为选择性PDE4抑制剂，式(1.0.0)的化合物适用于治疗、特别是预防性治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病。因此，通过在长时间内持续和有规律的给药，式(1.0.0)的化合物有效提供抗支气管收缩或其他阻塞性或炎性呼吸道疾病继发的症状发作的复发。式(1.0.0)的化合物也有效控制、减轻或逆转此类疾病的基础状态。

由于认识到其支气管扩张活性，式(1.0.0)的化合物在例如慢性或急性支气管收缩的治疗中用作支气管扩张药，并且用于阻塞性或炎性呼吸道疾病的症状治疗。

本发明整个说明书和权利要求书中使用的与阻塞性或炎性呼吸道疾病有关的术语″疗法″和″治疗″应理解为，包括预防和症状模式的治疗。

鉴于上面描述，可以看出本发明还涉及一种治疗哺乳动物中呼吸道超反应性的方法；涉及一种影响哺乳动物支气管收缩的方法；并且具体地，涉及一种治疗需要的哺乳动物对象中阻塞性或炎性呼吸道疾病，尤其是哮喘的方法，该方法包括给该哺乳动物施用有效量的式(1.0.0)的化合物。

本发明适用的阻塞性或炎性呼吸道疾病包括哮喘；尘肺病；慢性嗜曙红细胞性肺炎；慢性阻塞性呼吸道或肺部疾病(COAD或COPD)；和成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，以及其它药物治疗(例如阿斯匹林或β-激动剂疗法)继发的呼吸道超反应性的恶化。

式(1.0.0)的化合物适用于任何类型、病因或发病机理的哮喘的治疗；包括病理生理性紊乱导致的内因性哮喘、某些环境因素引起的外因性哮喘，和原因不知或不明的基本哮喘。式(1.0.0)的化合物适用于变应性(特应性/支气管性/IgE-介导的)哮喘的治疗；并且它们也适用于非特应性哮喘的治疗中，包括，例如支气管炎性、运动引起的和职业性哮喘；感染性哮喘是微生物引起的后遗症，尤其是细菌、真菌、原生动物或病毒感染；和其它非变应性哮喘，例如，初期哮喘(气喘性婴儿综合征)。

式(1.0.0)的化合物进一步适用于任何类型、病因或发病机理的尘肺病的治疗中；包括，例如，矾土肺(铝土矿工人的疾病)；煤矽肺(矿工哮喘)；石棉肺(汽管装配工气喘)；石末肺(石末沉着肺)；吸入鸵鸟羽毛粉尘引起的鸵鸟毛尘病；吸入铁微粒引起的铁质沉着病；矽肺(磨工疾病)；棉屑沉着病(棉屑气喘)；和滑石粉肺病。

8.2慢性阻塞性肺部疾病(COPD)

式(1.0.0)的化合物还进一步适用于COPD或COAD的治疗中，包括慢性支气管炎，肺气肿或有关的呼吸困难。COPD特征在于不可逆的、进行性呼吸道阻塞。慢性支气管炎与大软骨呼吸道中粘膜下层的粘液分泌腺的增生和肥大有关。杯状细胞增生、粘膜和粘膜下炎性细胞浸润、水肿、纤维变性、粘液栓和增加的平滑肌均在末端和呼吸性细支气管中发现。已知细呼吸道是呼吸道阻塞的主要位点。肺气肿特征在于肺泡壁的破坏和肺弹性的丧失。许多危险因素也被证实与COPD的发生有关。吸烟与COPD之间的关系是公认的。

其它危险因素包括暴露在煤尘和多种遗传因子下。参见Sandford等，″Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease，″Eur.Respir.J.10 13801391，1997。COPD的发生率在增高并成为工业化国家的人群的一个沉重经济负担。COPD本身在临床上表现出多种不同形式，从无患者劳动能力丧失的简单慢性支气管炎到伴随慢性呼吸衰竭的严重残废状态。

COPD特征在于呼吸道的炎症，如同哮喘的情况，但在患者的支气管肺泡灌洗液和唾液中发现的炎性细胞是嗜中性白细胞而不是嗜曙红细胞。在COPD患者中发现高水平的炎症介体，包括IL-8、LTB₄，和TNF-α，并且在此类患者的支气管的上皮和上皮下发现被T-淋巴细胞和巨噬细胞浸润。通过使用β-激动剂和抗胆硷能的支气管扩张药可以提供对COPD患者的症状缓解，但该疾病的进程仍然没有改变。目前COPD采用茶硷治疗，但成功的不多，即使它减少了COPD患者的唾液中的嗜中性白细胞数。甾族化合物也无法提供更多作为COPD满意治疗剂的承诺。

所以，式(1.0.0)的化合物治疗COPD及其有关和涉及的阻塞呼吸疾病的应用，代表了该领域中的巨大进步。本发明不限于任何具体作用模式或任何通过使用式(1.0.0)的化合物达到预期治疗目标的途径的假说。然而，现有技术认识到PDE4是嗜中性白细胞和巨噬细胞中的主要PDE；Cheng等，″Synthesis and in vitro profile of a novel series of catechol benzoimidazoles.Thediscovery of potent，selective phosphodiesterase Type IV inhibitors with greatlyattenuated affinity for the[3H]rolipram binding site，″Bioorg.Med.Chem.Lett.51969-1972，1995；Wright等″Differential inhibition of human neutrophilfunctions：role of cyclic AMP-specific，cyclic GMP-insensitivephosphodiesterase，″Biochem.Pharmacol.40 699-707，1990；Schudt等，″Influence of selective phosphodiesterase inhibitor on human neutrophilfunctions and levels of cAMP和Cai，″Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.344 682-690，1991；和Tenor等，″Cyclic nucleotide phosphodiesteraseisoenzyme activities in human alveolar macrphages，″Clin.Exp.Allergy 25 625-633，1995。

为了能够更好地理解本发明，在此推定式(1.0.0)的化合物在嗜中性白细胞中抑制PDE4，导致减弱的趋化性、激活作用、粘着和脱粒作用；Schudt等，如上.；Nelson等，″Effect of selective phosphodiesterase inhibitors on thepolymorphonuclear leucocyte respiratory burst，″J.Allergy Clin.Immunol.86801-808，1990；和Bloeman等，″Increased cAMP levels in stimulated neutrophilinhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells，″Am.J.Physiol.272L580-587，1997。

还推定式(1.0.0)的化合物减少外周血嗜中性白细胞中PDE4介导的超氧化物阴离子生成，和它们调节PDE4s介导的白三烯合成；Wright等，如上；Schudt等，如上；Bloeman等，如上；Al Essa，等，″Heterogeneity ofcirculating and exudated polymorphonuclear leucocyte in superoxide-generatingresponse to cyclic AMP and cyclic AMP-elevating agents：investigation of theunderlying mechanism，″Biochem.Pharmacol.49 315-322，1995；Ottonello等，″Cyclic AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced bygranulocyte-macrophage colony stimulationg factor(GM-CSF)in adherentneutrophil，″Clin.Exp.Immunol.101 502-506，1995；和Ottonello等，″Tumournecrosis factor alpha-induced oxidative burst in neutrphils adherent tofibronectin：effects of cyclic AMP-elevating agents，″Br.J.Haematol.91 566-570，1995。

进一步推定式(1.0.0)的化合物抑制CD11b/CD18的表达；Berends等，″Inhibition of PAF-induced expression of CD11b and shedding of L-selectin onhuman neutrophil and eosinophil by the type-IV selectiv PDE inhibitor，rolipram，″Eur.Respir.J.10 1000-1007，1997；和Derian等，″Inhibition ofchemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium bycAMP modulators，″J.Immunol.154 308-317，1995。

进一步推断式(1.0.0)的化合物抑制肺泡巨噬细胞PDE4s，由此减少趋化因子和TNF-α的释放；并且式(1.0.0)的化合物提高抗炎细胞因子IL-10的合成并促进其从单核细胞的释放，由此能够减少滑液单核细胞的TNF-α、IL-1β和GM-CSF的生成，从而增强式(1.0.0)的PDE4抑制作用的总抗炎性能；Schudt等，″PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs，″Eur.Respir.J.81179-1183，1995；和Kambayashi等，″Cyclic nucleotide phosphodiesterase TypeIV participates in the regulation of IL-10 and the subsequent inhibition of TNF-αlpha和IL-6 release by endotoxintimulated macrophage，″J.Immunol.155 4909-4916，1995。

临床试验已经证实了PDE4抑制剂在治疗人患者中COPD中的用途。用上式(0.1.9)所示的SB-207,499，在15mg的剂量下每天2次共6周的治疗证明使FEV，和最大肺活量(FVC)的增加；Brown，W.M.，″SB-207499，″Anti-inflamm.Immunomodulatory Invest.Drugs 1 39-47，1999。在4周试验中还证明了SB-207,499的临床功效，其提供了FEVI改善的证据；并且在COPD患者每天接受2次15mg的6周试验中也提供FEV改善的证据；Brown，如上。SB-207,499已经在上面进一步说明并由式(0.1.9)表示：

SB-207,499

(0.1.9)

8.3支气管炎和支气管扩张

根据式(1.0.0)的化合物具有的上述特殊和多样抑制活性，它们适用于任何类型、病因或发病机理的支气管炎的治疗中，包括，例如，急性支气管炎，其具有短暂但严重的过程并且是由于接触寒冷、呼吸刺激物质或急性感染引起的；急性喉气管支气管炎，它是非白喉性哮吼的一种形式；花生性支气管炎，它是由于花生仁存在于支气管内引起的；卡他性支气管炎，它是伴随大量粘液脓性排出物的急性支气管炎的一种形式；慢性支气管炎，它是伴随静止阶段后或多或少趋于复发的长期持续形式的支气管炎，由于急性支气管炎或慢性全身性疾病的反复发作，特征在于咳嗽的发作，通过或多或少的咳痰，和通过肺组织的继发病变；格鲁布性支气管炎，其特征在于剧烈咳嗽和呼吸困难的阵发；干性支气管炎，其特征在于唾液分泌不足；传染性气喘性支气管炎，其是哮喘病人中呼吸道感染后支气管痉挛症状恶化的一种综合征；增生性支气管炎，它是与排痰性咳嗽有关的支气管炎；葡萄球菌或链球菌的支气管炎，其是由葡萄球菌或链球菌引起的；并且肺泡性支气管炎，其中炎症浸润肺泡，有时在胸膜下可见黄白色肉芽样粒。

支气管扩张是支气管的慢性扩张，特征在于呼气恶臭和阵发性咳嗽和粘液脓性物质的咳出。它可以影响管的均匀性，在该情况中称作柱状支气管扩张，或者它可以发生在不规则袋中，在这种情况中称作囊状支气管扩张。当扩张的支气管具有末端球状膨大时，使用术语纺锭状支气管扩张。在其中扩张情况是细支气管的情形中，称作毛细管支气管扩张。如果支气管的扩张呈球形，该状况称作囊状支气管扩张。干性支气管扩张发生在感染为间歇性的情况中，并且它可以伴随咯血，血或带血唾液的咳出。在干性支气管扩张的静止期，出现的咳嗽是非产出性的。囊状支气管扩张是支气管扩张的一种，其中被感染区域中的淋巴样组织逐渐变大，并且发射到支气管腔，可以严重扭曲和部分阻塞支气管。因此，式(1.0.0)的化合物适于不同上述类型的支气管扩张的有益治疗，这是其PDE4同工酶抑制作用的直接结果。

式(1.0.0)的化合物作为支气管扩张药或支气管解痉剂在治疗支气管哮喘、慢性支气管炎和有关疾病和障碍中的用途，通过利用该领域的公知体内动物模型来证实，包括下面段落所述的那些。

体外支气管解痉活性-式(1.0.0)的化合物引起豚鼠气管平滑肌松弛的能力在下面试验中证实。豚鼠(350-500g)用硫喷妥钠(100mg/kg i.p.)处死。将气管切开并切除长2-3cm的切片。在另一软骨平板上将该气管从横断面截断得到深3-5mm的组织环。弃去近端和远端环。将各环垂直放在不锈钢支持器上，其中之一固定在器官浴的底部上，而另一个连接于等长传感器。这些环浸浴在37℃的Krebs溶液(组成μM：NaHCO₃ 25；NaCI 113；KCI4.7；MgSO₄-7H₂O 1.2；KH₂PO₄ 1.2；CaCl₂ 2.5；葡萄糖11.7)和通入O₂/CO₂(95∶5，v/v)的气体。以这种方法制成的环，预装1g，产生自发性紧张，并且在平衡期(45-60m)后，随着解痉药的加入松弛。为确定解痉活性，将试验式(1.0.0)的化合物溶解在生理盐水中并以5m的间隔加入递增量的器官浴(organ bath)从而得到累积浓度-效应曲线。

在上述试验模型中，式(1.0.0)的化合物在0.001-1.0μM的浓度范围下产生豚鼠气管环标本的浓度相关性松弛。

本发明的治疗剂的联合形式的抗炎活性通过抑制脂多糖(LPS)刺激的人全血中的TNFα生成来证实。化合物是在β-激动剂(10ng/ml)和消炎痛(1uM)的存在下分析。制备在过滤的RPMI 1640中的250ml试验缓冲液200mMHEPES。下面试验是在室温下长台上进行。制备″IP″鸡尾酒是在50ml聚丙烯管中加入0.4ml的消炎痛(储备液4mM)和0.4ml的β激动剂(储备液0.04mg/ml)用试验缓冲液调至终体积(f.v.)为40ml。从粉状化合物制备在DMSO中的储备液，得到200或60mM储备液。在玻璃瓶或微管中进行8个点的半对数连续稀释。将0.01ml的各种化合物稀释液加入到5ml聚丙烯管中，管中加入0.490ml试验缓冲液和0.50ml″IP″鸡尾酒至f.v.1.0ml(该化合物试验终浓度(f.c.)为100-0.1uM.)。制备LPS溶液将0.08ml LPS(储备液1mg/ml)加入到40ml试验缓冲液至f.c.为2ug/ml。制备2％DMSO溶液，通过将200ulDMSO加入到9.8ml试验缓冲液。取10ml的IP鸡尾酒加入到2％DMSO溶液内。该鸡尾酒用于对照孔使消炎痛试验的f.c.为1uM且β激动剂的f.c.为10ng/ml。此后在组织培养盖下进行。将0.0125ml的稀释化合物加入到U形底灭菌Costar 96孔平板#3790中的适当孔内。将0.0125ml LPS加入到所有孔(f.c.0.1ug/ml)除阴性对照孔之外。常常从每个供体的4个绿顶(green tops)抽取新鲜人全血(～22ml/96-孔平板)到保持在37℃的灭菌肝素化管中，将0.225ml的全血加入到平板中。加盖，在37℃下温育，并且摇动4小时。平板在2000rpm下离心10分钟。制备ELISA标准品。取100ul血清到平底平板中。通过取15ul并加入285ul RD6稀释剂1∶20稀释。在-20℃冷冻。为了分析，融化并加入200ul到R & D Systems TNFα ELISA中。按照R & D Systems方案处理平板。在450nm下用SoffMax Pro.Analyze读取平板并用Java Fitter解析从而测定IC50值。绘制表示为对照百分率的数据的剂量反应曲线。各化合物最少为6个一式三份点。用Java Fitter曲线拟合程序在″IC50 fix both″参数下计算IC50。

在上述试验模型中，本发明的治疗剂的联合稀释在0.001-1.0μM的浓度范围中产生对TNFα生成的浓度相关性抑制作用。

8.4变应性和其它类型的鼻炎；鼻窦炎

变应性鼻炎特征在于是鼻塞、瘙痒、水性鼻液溢、喷嚏和临时性嗅觉缺失。变应性鼻炎分为两种疾病种类，季节性和常年性，其中前者归因于花粉或户外的霉菌孢子，而后者归因于普通变应原例如细室尘、动物头皮屑，和霉菌孢子。变应性鼻炎一般表现为早期反应和后期反应。早期反应与肥大细胞脱粒作用有关，而后期反应特征在于嗜曙红细胞、嗜碱性细胞、单核细胞和T-淋巴细胞的浸润。许多炎性介体也通过这些细胞释放，它们均可能导致后期反应中所表现的炎症。

季节性变应性鼻炎的最常见形式是花粉热，其特征在于急性结膜炎和流泪和瘙痒、鼻粘膜的肿胀、鼻粘膜炎、喷嚏的突然发作，并且常常伴随气喘性症状。式(1.0.0)的化合物尤其适用于花粉热的有益治疗。

可以用式(1.0.0)的化合物作为治疗剂的其它类型的鼻炎包括急性卡他性鼻炎，其是头部中涉及鼻粘膜的急性充血的感冒，特征在于干燥且随后粘膜增加粘液分泌，阻碍通过鼻的呼吸，和某些疼痛；萎缩性鼻炎，其是慢性的，特征在于粘膜和腺体的消耗；化脓性鼻炎，其是慢性鼻炎伴随脓的形成；和血管舒缩性鼻炎，其是非变应性鼻炎，其中血管紧张和渗透性短暂改变，如同变应性鼻炎的症状，由微凉、疲劳、愤怒和焦虑等刺激引起。

在变应性鼻炎和哮喘之间存在明显的关联。变应性鼻炎常常伴随哮喘，和现已证实治疗变应性鼻炎将改善哮喘。流行病学数据也证明了严重鼻炎和更严重的哮喘之间的关联。例如，化合物D-22888，处于治疗变应性鼻炎治疗的临床前开发中，被证明具有强抗变应性作用并抑制抗原刺激的猪的鼻液溢。参见Marx等″D-22888-a new PDE4 inhibitor for the treatment ofallergic rhinitis and other allergic disorders，″J.Allergy Clin.ImmunoL 99S444，1997。另一试验化合物，AWD12,281被证明在变应性鼻炎的大鼠模型中具有活性。参见Poppe等″Effect of AWD 12-281，a new selectiv PDE-4inhibitor，loteprednol and beclomethasone in models of allergic rhinitis andairway inflammation in brown norway-rats，″Am.J.Respir.Crit.Care Med.A95，1999。化合物D-22888和AWD-12,281在上面已经进一步描述并分别由式(0.0.28)和(0.0.34)表示：

D-22888 Loteprednol(AWD-12,281)

(0.0.28) (0.0.34)

鼻窦炎与鼻炎有关，也就是在解剖学上接近并且在某些情况中共享病因和发病机理。鼻窦炎是鼻窦的炎症，该标志可以是化脓性或非化脓性的，以及急性或慢性的。这依赖于炎症定位在鼻窦何处，该病症称作筛骨、额骨、上颌骨或蝶骨鼻窦炎。筛骨窦是旁鼻窦的一种，位于筛骨。额骨鼻窦是成对旁鼻窦之一，位于额骨。上颌骨鼻窦是成对旁鼻窦之一，位于颌骨体。所以，式(1.0.0)的化合物适于急性或慢性鼻窦炎的有益治疗，尤其是慢性鼻窦炎。

8.5风湿性关节炎，骨关节炎，疼痛，发热，和痛风

关节炎被定义为关节的炎症，并且风湿性关节炎是主要在关节的慢性***性疾病，通常具体地，特征在于滑膜和关节结构的炎性病变，和肌肉萎缩和骨骼疏松。风湿性关节炎的后期特征在于关节僵硬和畸形。风湿性关节炎是致残的自身免疫性疾病，其病因不明，该疾病影响着约1％的人群。在此所用的术语″风湿性关节炎″是指该领域中熟知的关节炎的适用有关和相关形式均包括在此范围内，因为这些也可以用于式(1.0.0)的化合物治疗。所以，术语″风湿性关节炎″包括急性关节炎，它是特征在于由炎症、感染或创伤导致的疼痛、发热、红色和炎性肿胀的关节炎；急性痛风性关节炎，它是与痛风有关的急性关节炎；慢性炎性关节炎，它是慢性疾病例如风湿性关节炎中关节的炎症；变性关节炎，它是骨关节炎；感染性关节炎，它是由细菌、立克次氏体、支原体属、病毒、真菌或寄生物引起的关节炎；Lyme关节炎，它是与Lyme 20病有关的大关节的关节炎；增生性关节炎，它是具有滑膜增生的关节炎症，在风湿性关节炎中可见；牛皮癣性关节炎，它是一种综合征，其中出现与炎性关节炎有关的牛皮癣；和椎骨关节炎，它是涉及椎间盘的炎症。

风湿性关节炎导致进行性关节破坏的三种主要病理特征是炎症，异常细胞和体液反应，和滑膜增生。风湿性关节炎的特定细胞病理学包括T-细胞和单核细胞的存在。T-细胞，它是主要的记忆T-细胞，占由风湿性关节炎患者的滑膜组织回收的细胞的高达50％；并且在相同组织中发现单核细胞，30-50％是抗原表现细胞，它是疾病的自身免疫特性的指征。促炎细胞因子，例如，IL-1、IL4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13和TNF-α，是关节组织损失、炎症、增生、血管翳形成和骨再吸收的主要原因。参见Firestein，.G S.和Zvaifier，W.J.，″How important are T-cells in chronic rheumatoid synovitis？″Arth.Rheum.33 768-773，1990。这已经通过例如TNF-α的单克隆抗体(Mabs)在RA临床试验中显示希望的事实证实；Maini等，″Beneficial effects oftumor necrosis factor-alpha(TNF-α blockade in rheumatoid arthritis(RA)，″Clin.Exp.Immunol.101 207-212，1995。

式(1.0.0)的PDE4抑制剂适于风湿性关节炎的治疗，这是其抑制多种炎症细胞包括嗜碱性细胞、嗜曙红细胞，和肥大细胞的活性的性能的结果。式(1.0.0)的化合物的这些抑制活性在上文中已经进一步描述，因为它们通过释放反应性氧物质、***素和炎性细胞因子(例如IL-5、IFN-γ和TNF-α)而具有宽范围的体外抗炎作用。进一步参见Cohan等，″In vitro pharmacologyof the novel phosphodiesterase Type IV inhibitor，CP-80,633，″J.Pharm.Exp.Ther.278 1356-1361，1996；和Barnette等，″SB207499(Ariflo)，a potent andselective second generation phosphodiesterase 4 inhibitor：in vitro anti-inflammatory actions，″J.Pharm.Exp.Ther.284 420-426，1998。式(1.0.0)的PDE4抑制剂也适于风湿性关节炎的治疗，因为其在抑制多种不同因素截断的T-细胞增殖中的有效性，包括抗原类，例如房尘螨，现有技术中已经证明；Barnette等，如上。式(1.0.0)的化合物促进单核细胞释放细胞因子IL-10的性能，能够减少滑液单核细胞的TNF-α、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13和GM-CSF的生成，进一步增强式(1.0.0)的PDE4抑制剂的总抗炎性能；Kambayashi等，如上。而且，式(1.0.0)的化合物抑制刺激单核细胞释放TNF-α从的性能可以与炎症的动物模型有关，其中证明抗炎效果与TNF-α蓄积的抑制相对应。一种这样的动物模型涉及在小鼠中经口给予PDE4抑制剂对LPS诱发的TNF-α释放的抑制作用；Cheng等，″The phosphodiesteraseType 4(PDE4)inhibitor CP-80,633 elevates cyclic AMP levels and decreasesTNF-α production in mice：effect of adrenalectomy，J.Pharm.Exp.Ther.280621-626，1997。另一种此类动物模型涉及通过经口给予咯利普兰(环戊苯吡酮)对角叉菜胶诱发的大鼠爪水肿的抑制；Singh等，″Synovial fluid levels oftumor necrosis factor a in the inflamed rat knee：Modulation bv dexamethasoneand inhibitors of matix metalloproteinases and phosphodiesterases，″Inflamm.Res.46(Suppl.2)S153-S154，1997。

痛风是指一种嘌呤代谢障碍，并且完全恶化的痛风表现为高尿酸血症的不同合并、复发、由结晶尿酸一钠一水合物诱发的特性急性炎性关节炎、这种结晶砂砾性沉积在肢体关节内和四周，这可以导致关节破坏和严重跛残，和尿酸尿石病。风湿性痛风是风湿性关节炎的另一个名称。砂砾性的痛风是其中出现尿酸钠的痛风石或白垩沉积的痛风。一些治疗剂同时适合于治疗痛风及其伴随性炎症，例如，保泰松和秋水仙碱；而其它治疗剂只具有促尿酸尿性质，例如，磺吡酮和苯溴马隆。

发热，或热病，可能是许多不同因素中任一因素的结果，但对于本发明，该发热或者表现为咽结膜热或风湿热，或表现在炎症过程中。炎症的伴发症是疼痛，尤其是患有风湿性关节炎和痛风的关节和***。

所以，式(1.0.0)的PDE4抑制化合物在痛风、发热和炎症有关的疼痛的治疗中具有有益效果。

风湿性关节炎的动物模型在现有技术中还用于证明PDE4抑制剂对TNF-α的体内调节及其在风湿性关节炎治疗中的实用性之间的关系的目的。咯利普兰的活性已经在现有技术的急性炎症的动物模型中，例如小鼠佐剂关节炎模型中，得到证实；Sekut等，″Anti-inflammatory activity ofphosphodiesterase(PDE)IV inhibitors in acute and chronic models ofinfalmmation，″Olin.Exp.Immunol.100(1)126-132，1995。咯利普兰在胶原II诱发的关节炎(CIA)中模型在sc.或ip.注射之后减轻疾病严重性的性能在现有技术中已经证实；Nyman等，″Amelioration of collagen 11 induced arthritis inrats by Type IV phosphodiesterase inhibitors rolipram，′Olin.Exp.IrnmunoL 108415-419，1997。在该研究中咯利普兰的给药方案是在关节炎开始之前2mg/kg每天2次共5天，并且明显延迟关节炎症状的出现。停止治疗之后，试验动物发展关节炎并达到与对照组相同的关节炎最高评分。在同样的研究中咯利普兰还在出现关节炎的时间点以3mg/kg每天给药2次。这种治疗明显改变疾病的发展，由此停止了严重性的进程，并且在停止治疗后，关节炎评分没有达到在未处理动物中观察到的水平。研究人员还能够证明在局部淋巴节中TNF-α和IFN-γmRNA表达的强烈下调，这提示咯利普兰的主要作用产生在炎症过程的效应期。Nyman等，如上。

体外人单核细胞的TNF-α生成的抑制-式(1.0.0)的化合物对人单核细胞的体外TNF-α生成的抑制作用可以按照EP 411 754(Badger等)和WO90/15534(Hanna)所述的方案测定。该参考文献还描述了内毒素休克的两种模型，它们可以用来测定式(1.0.0)的化合物的体内抑制活性。这些模型中采用的方案详细说明且试验化合物由内毒素注射诱发的TNF-α的血清水平降低证明阳性结果。

在动物模型例如那些涉及链球菌细胞壁(SCW)诱发的关节炎中选择性PDE4抑制剂例如RP73401已被证明具有显著的疾病改善作用，尤其是改善关节破坏、滑膜炎和纤维变性；Souness等，″Potential of phosphodiesteraseType IV inhibitor in the treatment of rheumatism arthritis，″Drugs 1 541-553，1998。

特别感兴趣的是风湿性关节炎的治疗观察到，PDE4抑制剂在疾病的作用位点具有阳性效果。例如，已经证实RP73401减少胶原II处理过的小鼠的爪关节的血管翳/软骨界面处TNF-αmRNA表达。Souness等，如上。RP73401也在风湿性关节炎患者中以安慰剂对照、双盲期II试验进行临床研究，该试验的35名风湿性关节炎患者给予400pg的所述化合物每天3次(t.i.d)。所述化合物能够引起与C-反应性蛋白和IL-6血清水平有关的临床改善作用的积极趋势。Chikanza等，″The clinical effects of RP73401phosphodiesterase Type 4 inhibitor in patients with rheumatism arthritis，″Br.J.RheumatoL 36：Abstr.Suppl.1，186，1997。

用U-937细胞测试完整组织中增加的cAMP蓄积-另一种适合证明式(1.0.0)的化合物的PDE4抑制活性的试验是抑制利用得自人单核细胞系的U-937细胞，该细胞已经被证明含有大量的PDE4。为了评估在完整细胞中的PDE4活性，将未分化的U-937细胞在约10⁵细胞/反应管的密度与浓度范围在0.01-1000μM的试验化合物一起温育1分钟，并且与1uM的***素E2一起继续温育4分钟。引发反应5分钟之后，通过加入17.5％高氟酸溶解细胞，此后通过加入1M碳酸钾使pH达到中性。反应管中的cAMP含量用RIA技术测定。实施该试验的详细方案由Brooker等描述在，″Radioimmunoassay ofcyclic AMP and cyclic GMP，″Adv.Cyclic Nucleotide Res.10 1-33，1979中。

8.6嗜曙红细胞相关的疾病

上面已经描述了式(1.0.0)的PDE4抑制化合物抑制嗜曙红细胞激活的性能作为其总抗炎活性的组成部分。所以，式(1.0.0)的化合物适于嗜曙红细胞相关性疾病的治疗。此类疾病包括嗜曙红细胞血症，它是血液中异常大量的嗜曙红细胞的形成和蓄积。该疾病的名称衍变自″曙红″，一种含有fiuorescein的溴衍生物的玫瑰色染剂或染料，它很容易使患者血液中的“嗜曙红白细胞”染色，由此易于鉴定。抗炎用本发明治疗的特定嗜曙红细胞性疾病是肺浸润嗜曙红细胞血症，其特征在于肺实质被嗜曙红细胞浸润。这种疾病尤其包括单纯性肺嗜酸细胞浸润症(Loffler′s syndrome)，它是一种特征在于肺部短暂浸润的疾病，伴随咳嗽、发热、呼吸困难和嗜曙红细胞血症。

其它嗜曙红细胞疾病包括慢性嗜曙红细胞性肺炎，它是慢性间隙性肺病，特征在于咳嗽、呼吸困难、不舒服、发热、盗汗、体重丧失、嗜曙红细胞血症，和肺外周中的胸膜暴露的非节段、非迁移性浸润；热带肺嗜曙红细胞血症，它是潜隐性丝虫病的亚急性或慢性形式，常常涉及马来布鲁丝病、班氏吴策线虫或感染动物的丝虫，发生在热带地区，并且特征在于插曲似夜间喘鸣和咳嗽，显著增高的嗜曙红细胞血症，和肺的扩散性reticulonodular浸润；支气管肺曲霉病，它是Aspergillus funga对支气管和肺的感染，导致特征在于鼻窦和肺内炎性肉芽肿损害的病症，而且在皮肤、耳朵、眼眶中，并且有时在骨和脑膜中，造成曲霉肿，通过支气管或肺腔中曲霉属移生形成的最常见类型的真菌球。

术语″肉芽肿的″是指含有肉芽，并且术语″肉芽肿″是指单核炎性细胞的小节性有界聚集或装配上皮细胞的修饰巨噬细胞的收集，通常被淋巴细胞边围绕，提示在损害四周常见纤维变性。一些肉芽肿含有嗜曙红细胞。肉芽肿的形成代表由不同感染性或非感染性因素引发的慢性炎症反应。许多此类肉芽肿的病症用式(1.0.0)的化合物治疗，例如，变应性肉芽肿性脉管炎，也称作Churg-Strauss综合征，它是***性坏死性血管炎的一种形式，其中存在明显的肺部相关，一般表现为嗜曙红细胞血症，肉芽肿反应，并且常常是严重的哮喘。有关疾病是结节性多动脉炎(PAN)，其特征在于复合性炎症和破坏性动脉损害，并且是涉及小和中动脉的***性坏死性血管炎的一种形式，具有由被感染器官***，特别是肺的梗塞和瘢痕形成导致的迹象和症状。可以按照本发明治疗的其它嗜曙红细胞相关性疾病是那些感染呼吸道引起或导致对与任何式(1.0.0)的化合物无关的治疗剂产生反应的疾病。

8.7特应性皮炎、荨麻疹、结膜炎和眼色素层炎

特应性皮炎是一种在具有瘙痒低皮肤阈值的遗传素质的个体中发现的慢性炎性皮肤病，它常常伴随变应性鼻炎、花粉热和哮喘，并且其主要特征在于非常瘙痒。特应性皮炎也称作变应性皮炎，和变应性或特应性湿疹。

特应性皮炎(AD)在幼儿中是最常见的慢性炎性皮肤病，它影响儿童人群中的10％-15％。特应性皮炎常常与哮喘和***反应有关，因此被称作是所谓″特应性三联症″之一，因为它经常发生在患有哮喘和/或变应性鼻炎的个体中。参见Leung Dy

m，Atopic Dermatitis：From Pathogenesis To Treatment，R.G.LandesCo.，Austin，Texas，1-226，1996。所以，与特应性皮炎有关的免疫机能障碍用PDE4抑制剂的治疗剂治疗。例如，据报导咯利普兰，Ro-201724，和旦布茶碱对得自正常患者和患有特应性皮炎的对象的人外周血单核细胞(HPBM)的增殖具有浓度相关的抑制作用。分别参见Torphy等，Drugs和the Lung，Eds.Page和Metzger，Raven Press，New York，1994；和O′Brien，Mol.MedicineToday，369，1997。中性研究还证明得自特应性皮炎患者的HPBM的增殖反应对PDE4抑制比得自正常对象的HPBM增殖更加敏感。

分泌表达皮肤淋巴细胞相关抗原的T-细胞的Th2型细胞因子在local IgE反应的诱导和嗜曙红细胞在这种疾病中的募集中起重要作用。特应性皮炎中观察到的慢性炎症视为是多种相互依赖性因素的结果，例如反复或持续接触变应原，这可以导致Th2细胞扩张。现已证实在特应性皮炎患者血液中变应原特应性T-细胞导致的IL-4、IL-5和IL-3水平增高的频率增大。参见Leung Dym等，″Allergic and immunological skin disorders，″JAMA278(22)1914-1923，1997。这是明显的，因为IL-4和IL-3诱发血管细胞粘着分子-1(VCAM-1)的表达，它是一种参与单核细胞和嗜曙红细胞迁移到组织炎症位点的粘着分子。而且，IL-5是嗜曙红细胞激活的关键介体，它是特应性疾病的共同特征。

cAMP在淋巴细胞和嗜碱性细胞中的浓度增高早已被认为与那些细胞减少介体释放有关，并且最近据报导作用于H2受体的组胺提高cAMP水平并抑制鼠Th2细胞中IL-4生成。所以，推测存在特应性疾病，例如特应性皮炎，受损的β-肾上腺素能反应或白细胞炎症反应的高PDE4活性。减弱的cAMP反应可能由PDE4活性增高导致，其具有遗传基础或是一种获得性病症。

现已进行了将特应性患者的不同T-细胞与健康志愿者的不同的T-细胞比较研究，结果证明特应性细胞中增高的cAMP-PDE活性与特应性皮炎中异常的炎性和免疫细胞功能有关。此外，得自特应性白细胞的PDE4酶对PDE4抑制剂比对得自正常细胞的PDE4酶更加敏感，已经证明差别高达14倍。参见Chan和Hanifin，″Differential inhibitory effects of cAMP phosphodiesteraseisoforms in atopic and normal leucocyte，″J.Lab.Clin.Med.，121(1)44-51，1993。用PDE4抑制剂处理得自特应性供体的外周血单核细胞增殖的抑制作用中也可以看到增高的敏感性。例如，现已发现咯利普兰在抑制PHA刺激的特应性皮炎PBMC的增殖时比在抑制PHA刺激的正常PBMC的增殖时更有效，并且是IC₅₀＝280nM比IC₅₀＝2600nM。

此外，现已证实选择性PDE4抑制剂的结构多样性可有效减轻豚鼠中的皮肤嗜曙红细胞血症，该病是由多种因素例如PAF、花生四烯酸、酵母聚糖活化的血浆和皮肤过敏反应的蛋白介导。参见Beasley等，″Synthesis andevaluation of a novel series of phosphodiesterase 4 inhibitor.A potentialtreatment for asthma，″Bioorg.Med.Chem.Letts.8 2629-2634，1998。此类数据显示了PDE4抑制剂在治疗嗜曙红细胞衍化的皮肤病中的实用性。这种治疗是提高局部给药的方法，例如，在临床试验中给20名患者局部atizoram涂敷在两侧共8天，发现有效抑制全部的试验炎症参数，表现出定性和定量的改善作用同时没有副作用。参见Hanifin等，″Type 4 phosphodiesterase inhibitorhave clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis，″J.Invest.DermatoL 107 51-56，1996。

所以，式(1.0.0)的PDE4抑制剂适合于上述特应性皮炎的有益治疗。式(1.0.0)的化合物治疗性应用也可产生有益结果的相关领域是荨麻疹的治疗。荨麻疹是一种血管反应，常常是短暂的，包括上部真皮，出现扩张和毛细管渗透性增高引起的局部水肿，并且特征在于风块或荨麻疹的恶化。许多不同的刺激能够诱发荨麻疹反应，并且可以按照病因分类，如：免疫介导，可以包括免疫或非免疫机理的补体介导，致荨麻疹物质诱发的，生理因素引起的，应激诱发的，或特发的。该病症也可以根据发作的持续时间划分为急性或慢性。在深层真皮或皮下或粘膜下组织中相同的反应是血管水肿。

可以用本发明的式(1.0.0)的化合物治疗的最常见类型的荨麻疹是胆硷能性荨麻疹，其特征在于在红斑区域的四周出现特别的点状风块，被认为是非免疫过敏性反应，其中由副交感神经或运动神经末端释放的乙酰胆碱诱导介体从肥大细胞释放，并且通过运动、应激或环境高热引起；冷荨麻疹，它是冷空气、水或物体促成的荨麻疹，存在两种形式：以正染色体显性形式，它与发热、关节痛和白细胞增多有关，损害表现是红斑、烧灼丘疹和斑疹，和以更常见的获得形式，它常常是特发的和自身限制的；接触性荨麻疹，这是一种有益暴露在迅速可吸收致荨麻疹剂下引起的局部或全身性暂时性风块-和-潮红；巨大荨麻疹，它是血管水肿；和丘疹性荨麻疹，它是一种持续皮疹，表现对昆虫叮咬的过敏性反应。

所以，式(1.0.0)的PDE4抑制剂适于上述不同类型的荨麻疹的有益治疗。式(1.0.0)的化合物的治疗性应用产生有益结果的相关领域是多种眼科用途，特别是结膜炎和眼色素层炎的治疗。

结膜是一种柔弱性膜，它衬在眼睑内层并与巩膜表面接触。结膜炎是结膜的一种炎症，其一般由与排出物有关的结膜充血组成。可以用式(1.0.0)的化合物治疗的最常见类型的结膜炎，是由紫外线导致的光化性结膜炎；急性卡他性结膜炎，它是急性、感染性结膜炎，与冷或粘膜炎有关且特征在于鲜明的充血、水肿、半透明的丧失，和粘膜或粘液脓性排出物；急性触染性结膜炎，它是由埃及嗜血菌引起的粘液脓性传染性结膜炎，具有与急性卡他性结膜炎相同的症状并称作″红眼″；变应性结膜炎，它是花粉热的一部分；特应性结膜炎，它是由空中传播的变应原引起的即时类型的变应性结膜炎，例如花粉、粉尘、孢子和动物皮屑；慢性卡他性结膜炎，它是轻度的慢性结膜炎，只伴随轻微的充血和粘膜排出；脓性结膜炎，它是一种由细菌或病毒引起的急性结膜炎，特别是***、脑膜炎球菌、肺炎球菌和链球菌引起的结膜炎，并且特征在于结膜的严重炎症和大量脓排出；和春季结膜炎，它是季节性出现的双侧结膜炎，原因不明，感染儿童尤其是男孩，并且特征在于扁平丘疹和浑浊、胶状的渗出物。所以，式(1.0.0)的PDE4抑制剂适于上述多种类型的结膜炎的有益治疗。式(1.0.0)的化合物产生有益结果的治疗性应用的相关领域是眼色素层炎的治疗。

眼色素层是眼睛的血管中间层或被膜，包括虹膜、睫状体和脉络膜。眼色素层炎是部分或全部的眼色素层的炎症并常常包括眼睛的其它被膜，即巩膜和角膜，和视网膜。可以用式(1.0.0)的化合物治疗的最常见类型的眼色素层炎是前眼色素层炎，它是涉及虹膜和/或睫状体结构的眼色素层炎，包括虹膜炎，睫状体炎，和虹膜睫状体炎；肉芽肿眼色素层炎，它是眼色素层束任何部分，特别是后面部分的眼色素层炎，特征在于四周是淋巴细胞的上皮样细胞和巨大T-细胞的节状聚集；非肉芽肿眼色素层炎，它是眼色素层束前部的炎症，即虹膜和睫状体；phacoantigenic眼色素层炎，它是晶状体引起的uveitides的一种，是与交感性眼炎类似的严重眼色素层炎，在囊外晶状体手术或其它囊创伤后数周或数月内观察到；和后眼色素层炎，它是涉及眼睛的后段的眼色素层炎，包括脉络膜炎和脉络膜视网膜炎。所以，式(1.0.0)的PDE4抑制剂适宜上述不同类型眼色素层炎的有益治疗。

8.8牛皮癣

牛皮癣是一种常见的慢性鳞状皮肤病，具有多基因遗传性和波动过程，其特征在于微脓肿和海绵状脓疱，以及红斑、干燥、不同大小的鱼鳞斑。牛皮癣是感染约2％人群的常见皮肤病，并且在美国每年超过150万患者就医治疗。牛皮癣常常复发且在某些情况中可能非常衰弱患者。牛皮癣的病因不明，但似乎是具有遗传素质的自身免疫性疾病。

牛皮癣在皮肤的感染区域中包括大量T-细胞浸润，并且在真皮中浸润CD4⁺淋巴细胞和在表皮中浸润CD8⁺淋巴细胞。这些淋巴细胞分泌IL-2、IFN-γ和TNF-α，其改变角质细胞的增殖作用和分化。而且，5％-10％的牛皮癣患者恶化为牛皮癣性关节炎，其症状非常类似于风湿性关节炎的症状。上述PDE4抑制剂的广谱抗炎活性，能够这些抑制剂用于有效治疗牛皮癣。

已经证实，在初级培养物中，表皮基底细胞用PDE4抑制剂Ro 20-1724的处理导致cAMP浓度增高3倍。还证明牛皮癣性表皮切片和角膜刀切的牛皮癣性表皮切片用Ro 20-1724的处理与对照相比使cAMP浓度明显提高。具体而言，观察到在角膜刀的牛皮癣性表皮中cAMP浓度升高1395％。PDE4抑制剂也被证明提高局部或***性给药抑制许多介体的炎性反应。例如，已经证明咯利普兰在小鼠中在0.03mg/只耳朵的局部剂量下可以抑制巴豆油诱发的耳炎症。在两个双盲试验中与载体相比已经证实了选择性PDE4抑制剂Ro 20-1724的有效性，其中证明改善牛皮癣损害同时没有***性或皮肤副作用。

8.9多发性硬化症和其它炎性自身免疫性疾病

硬化症是硬化或***，并且尤其是指炎症部分的硬化，和***的高度形成部分的硬化和间隙物质的疾病中的硬化。术语″硬化症″主要用于***沉积引起的神经***的硬化或表示血管的硬化。多发性硬化症(MS)是一种疾病，其中中枢神经***的白质中存在不同大小的脱髓鞘作用的焦点，有时扩展到灰质，导致乏力、共济失调、感觉异常、言语紊乱，和视觉不适。多发性硬化症是病因不明且涉及多种缓解和复发的长期过程的疾病。

多发性硬化症是自身免疫性疾病，其除了慢性炎症和脱髓鞘以外，还导致中枢神经***中的神经胶质增生。数种疾病亚型，包括原发性进行性多发性硬化症，和反复缓解性多发性硬化症。这些疾病亚型可以在发病过程的基础、炎症类型和使用的磁共振成象(MRI)上彼此区分。基础发病机理也可以在多发性硬化症过程中改变，炎症基础的过程随后被涉及脱髓鞘和轴索损伤的过程代替。参见Weilbach和Gold，″Disease modifying treatments formultiple sclerosis.What is on the horizon？″CNS Drugs 11 133-157，1999。

在多发性硬化症中炎性损害定位且扩展到中枢神经***的整个白质，虽然特征在于脱髓鞘的硬化斑是该疾病的特征。所以，脱髓鞘的发展是通过少突神经胶质细胞的坏死引起的，并且脱髓鞘与主要由T-细胞和巨噬细胞组成的渗出物有关，它们与局部细胞例如星形细胞、小神经胶质细胞和微血管脑内皮细胞一起，表达II类主要组织相容性复合体(MHC)。这些细胞由此参与抗原提呈和炎症反应，并且许多促炎细胞因子，包括TNF-α、TNF-β、IL-1、IL-6和IFN-γ已经在多发性硬化症患者的脑组织中被鉴定，并且其存在一般活性损害有关。特别是TNF-α是注意的焦点，因为它介导体外髓磷脂和少突神经胶质细胞损伤，诱导星形细胞表达表面粘着分子，并且与血-脑屏障的***有关。

动物模型已经证实TNF-α在多发性硬化症中的作用，例如，在实验变应性脑脊髓炎(EAE)中抗TNF抗体或可溶性TNF受体的给予显示出具有保护作用。参见Selmaj等，″Prevention of chronci relapsing experimentalautoimmune encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor，″J.Neuroimmunol.56 135-141，1995。TNF-αmRNA的水平与EAE的进程之间的直接关系已被报导。参见Reeno等，″TNF-αlpha expression by residentmicroglia and infiltrating leukocytes in the central nervous system of mice withexperimental allergic encephalomyelitis：regulation by the Th1 cytokines，″J.Immunol.154 944-953，1995。进一步证实TNF-α是多发性硬化症的一种介体的证据是，在该疾病的过程中多发性硬化症患者的脑脊液中TNF-α的浓度增高。而且，在中枢神经***中过度表达TNF-α的转基因小鼠显示出特发性脱髓鞘的迹象，而转基因TNF-α剔除小鼠显示保护作用。参见Probert等，″Spontaneous inflammation demyelinating disease in transgenic mice showingcentral nervous system-specific expression of tumor necrosis factor alpha，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92 11294-11298，1995；和Liu等，″TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autommune-mediated demyelination，″Nature Med.478-83，1998。

由于PDE4抑制剂还减少TNF-α，它们有益于多发性硬化症的治疗，因为TNF-α在介导多发性硬化症中起关键作用，如上所述。例如，在实验变应性脑脊髓炎的狨模型中，已经发现咯利普兰抑制临床症状的出现并消除MRI成象中的异常。在咯利普兰对SJL小鼠中的慢性复发性试验变应性脑脊髓炎的影响的研究中，已经证实咯利普兰减轻该模型的临床症状和病变。参见Genain等，″Prevention of autoimmune demyelination in non-humanprimates by a cAMP-specific phosphodiesterase，″Proc.Nati.Acad.Sci.USA.923601-3605，1995；和Sommer等，″Therapeutic potential of phosphodiesteraseType 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease，″J.Neuroimmunol.79 54-61，1997。

除抑制PDE4活性和TNF-α的生成外，式(1.0.0)的化合物还具有作为免疫抑制剂的活性并且尤其适合于治疗自身免疫性疾病，其中炎症是该自身免疫性疾病的组成部分，或其中炎症是该自身免疫性疾病的部分病因，或其中炎症参与自身免疫性疾病。另一方面，式(1.0.0)的化合物是适用于炎症治疗的抗炎药，其中自身免疫反应是该炎症疾病的组成部分，或其中自身免疫反应是该炎症疾病的部分病因，或其中自身免疫反应参与该炎症疾病。所以，式(1.0.0)的化合物适合于治疗多发性硬化症，如上文进一步讨论的。

可以用含式(1.0.0)的化合物的治疗剂治疗的其它自身免疫/炎症疾病包括，但不限于：自身免疫性血液病，例如溶血性贫血、可塑性贫血、单纯红细胞贫血和特发性血小板减少性紫癜；***性红斑狼疮；多软骨炎；硬皮病；韦格内氏肉芽肿病；皮肤肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；Stevens-Johnson综合征；特发性口炎性腹泻；自身免疫炎性肠病，例如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎；内分泌opthamopathy；格雷夫斯病；肉样瘤病；牙槽炎；慢性过敏性肺炎；原发性胆汁肝硬变；幼年糖尿病(I型糖尿病)；前眼色素层炎和肉芽肿(后)眼色素层炎；角膜结膜炎和传染性角膜结膜炎；弥散性间质肺纤维变性(间质肺纤维变性)；特发性肺纤维变性；囊纤维变性；牛皮癣性关节炎；肾病综合征存在或不存在的肾小球性肾炎，包括急性肾小球性肾炎，特发性肾病综合征，和微小病变肾病综合征；炎症/超增殖性皮肤病，包括上文讨论的牛皮癣和特应性皮炎，接触性皮炎，变应性接触性皮炎，良性家族性天疱疮，红斑性天疱疮，落叶状天疱疮和寻常性天疱疮。

而且，式(1.0.0)的化合物可以用作免疫抑制剂用于防止器官移植后的异源移植排异，而所述的器官通常包括得自骨髓的组织、肠、心脏、肾脏、肝脏、肺、胰、皮肤和角膜。

8.10炎性肠病

溃疡性结肠炎(UC)是一种在结肠内的慢性、复发性溃疡，主要是粘膜和粘膜下层，其原因不明，并且它在临床上表现为痛性痉挛腹部疼痛，直肠出血和血液、浓和粘液的稀排出物同时缺乏***物颗粒。有关肠的疾病包括胶原性结肠炎，它是一种病因不明的结肠炎，其特征在于胶原性物质沉积在结肠上皮的下面，并且标志为痉挛性腹部疼痛同时液体和电解质吸收的明显减少导致水样腹泻；息肉状结肠炎，它是与假息肉的形成有关的溃疡性结肠炎，即，在溃疡区之间粘膜的水肿炎性岛；和透壁性结肠炎，它是完全厚度的肠的炎症，不是粘膜和粘膜下疾病，通常具有非干酪性肉芽肿的形成，其临床上类似于溃疡性结肠炎，但其中溃疡经常纵或深，该疾病常常是节段的，狭窄形成是共有的，并且瘘管，特别是在***处，是常见的并发症。

节段性回肠炎(CD)是病因不明的慢性肉芽肿炎性疾病，涉及胃肠道的任何部分，但常常在末端回肠并且肠壁的瘢痕形成和增厚，经常导致肠梗阻，和瘘管和脓肿形成，和治疗后具有高复发率。溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和上述有关疾病总称为炎性肠病(IBD)。这些疾病是病因不明的慢性、自发复发疾病，它们是免疫学介导的且其发病机理已经通过利用动物模型和高等免疫技术确定。参见Bickston和Caminelli，″Recent developments inthe medical therapy of IBD，″Curr.Opin.Gastroenterol.14 6-10，1998；和Murthy等，″Inflammatory bowel disease：A new wave of therapy，″Exp.Opin.Ther.Patents 8(7)785-818，1998。虽然溃疡性结肠炎的发病率保持相对稳定，节段性回肠炎的发病率明显增加。

炎性肠病的现有疗法包括5-氨基水杨酸，皮质类固醇，和免疫调节剂例如硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，和氨甲蝶呤。这些药物具有宽范围的辅因子且无法改变疾病本身，因此不断需要更有效的治疗剂。式(1.0.0)的化合物能够有益治疗炎性肠病，这归因于其抑制TNF-α的生成的性能，因为TNF-α在炎性肠病中引起免疫细胞激活、增殖，和介体释放。参见Radford Smith和Jewell，″Cytokine and inflammatory bowel disease.″Baillieres Clin.Gasteroenterol.10 151-164，1996。在患有炎性肠病的患者的粪和肠粘膜中也检测到TNF-α。而且，对节段性回肠炎的利用TNF单克隆抗体的早期临床研究显示出巨大的希望。

如上所述，选择性PDE4抑制剂在体外和体内对用多种介体刺激后的外周血单核细胞释放TNF-α的抑制作用具有显著的影响。选择性PDE4抑制剂arofylline被证明当在本领域结肠炎模型中试验时具有有益效果。而且，在本领域的葡聚糖硫酸酯诱发的结肠炎模型中，证明咯利普兰和选择性PDE4抑制剂LAS31025具有与***龙相当的有益效果。两种试验化合物能够减轻出血和炎症迹象。参见Puig等″Curative effects of phosphodiesterase 4inhibitor in dextran sulfate sodium induced colonitis in the rat，″Gastroenterology114(4)A1064，1998。其它人员采用另外的模型来证明选择性PDE4抑制剂具有胃肠保护作用的性能。例如，现有证明脂多糖诱发的大鼠中红细胞外渗和狗中的肠低灌注可以用选择性PDE4抑制剂咯利普兰和旦布茶碱缓解。参见Cardelus等，″Inhibiting LPS induced bowel erythrocyte extravasation inrats，and of mesenteric hypoperfusion in dogs，by phosphodiesterase inhibitor，″Eur.J.Pharmacol.299 153-159，1996；和Cardelus等，″Protective effects ofdenbufylline against endotoxin induced bowel hyperplasia，″Met.Find.Exp.Clin.Pharmacol.17(Suppl.A)142，1995。

8.11脓毒性休克，肾衰竭，恶病质，和感染

脓毒性休克是与无法抵抗的感染有关的休克，尽管也可以由其它细菌、病毒、真菌和原生动物导致，最常见的是被革兰氏阴性菌感染。脓毒性休克被认为是由内毒素或其它感染剂的产物对血管***的作用导致，使大量体积的血液隐退到毛细管和静脉中。还包括补体和激肽***的激活和组胺、细胞因子、***素和其它介体的释放。

现已在内毒素诱发的大鼠急性肾衰竭的模型中证明，选择性PDE4抑制剂，Ro-201724，以10g/kg/分钟的后处理进行可以明显增加尿内cAMP分泌，显著减轻内毒素诱发的肾血管抵抗力的增高并减少肾血流和肾小球滤过率。Ro201724也显示提高内毒素治疗的大鼠的存活率。参见Carcillo等，Pharmacol.Exp.Ther.279 1197，1996。在患有脓毒性休克的患者中还研究了己酮可可碱。在该研究中，24名个体符合被选择脓毒性休克的标志，其中12名在24小时期间接受1mg/kg/hr的己酮可可碱，同时其余12名作为对照组。24小时后发现治疗组中的TNF-α水平明显降低，而IL-6水平明显增高。

在另一研究中，证明用己酮可可碱以5-50mg/kg i.p.3X的预处理，或用选择性PDE4抑制剂咯利普兰以10-30mg/kg i.p.3x的预处理，和用旦布茶碱以0.1-3mg/kg i.p.3x的预处理，减少大鼠中脂多糖诱发的肠红细胞外渗，并且旦布茶碱比己酮可可碱在抑制脂多糖诱发的肠系膜血流减少中高100倍，并且不影响肾血流或心指数。参见Cardelus等，如上，Eur.J.Pharmacol。

肾衰竭是肾脏失去在正常血浆水平代谢产物在正常负载条件下的能力，或失去使电解质保持在正常摄取条件下的能力。在急性情形中，特征是***且常常尿少或无尿，同时血钾过高和肺水肿。以上述选择性PDE4抑制剂的活性为基础，已经证明选择性PDE4抑制剂适于治疗肾衰竭，尤其是急性肾衰竭。参见Begany等，″Inhibition of Type IV phosphodiesterase byRo-20-1724 attenuates endotoxin-induced acute renal failure，″J.Pharmacol.Exp.Thera.278 37-41，1996。还参见授权给University of Pittsburgh的WO98/00135。所以，式(1.0.0)的化合物适于治疗肾衰竭，特别是急性肾衰竭。

恶病质是一种全身性疾病的深度和显著状态，其特征在于全身性病态和营养不良。恶病质可以是多种成因因素的最终结果，例如，可以是由多种不同单细胞生物或微生物的任一种导致的感染，包括细菌、病毒、真菌和原生动物。疟疾性恶病质具有代表性且包括一系列的慢性本质的症状，它们是由严重疟疾的在先发作造成的，主要体征是贫血、皮肤苍白、黄色巩膜、脾大和肝大。恶病质的另一原因是体液或其它器官功能的丧失或恶化，例如，垂体恶病质包括一系列的有益脑下垂体的功能的丧失导致的症状，包括肺结核、性功能的丧失、脑下垂体靶腺的萎缩、低体温、淡漠和昏迷。***性恶病质是与晚期肾衰竭的其它***性症状有关的恶病质。心性恶病质包括心脏病导致的消瘦。肾上腺素恶病质，或艾迪生氏病，是特征在于低血压、体重减轻、食欲减退和虚弱的疾病，由肾上腺皮质计算缺乏导致。归因于肺结核-或自身免疫-引起的的肾上腺皮质的破坏，其导致醛固酮和皮质醇的缺乏。

恶病质也可以是多种类型的疾病状态。癌性恶病质包括在恶性肿瘤中看见的虚弱、消瘦状况。恶病质也可以是被人免疫缺陷病毒(HIV)感染的后果，并且包括常常称作获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的症状。式(1.0.0)的化合物适用于治疗上述不同类型的恶病质，这归因于其具有下调或一种TNF-α释放的能力。本发明的选择性PDE4抑制剂对外周血单核细胞在它们被多种介体刺激后的TNF-α释放的抑制作用具有显著影响。TNF-α释放参与或在疾病或病症中起介导作用，其病因涉及或包括致病的，即不健康的，过度或上调TNF-α释放。

式(1.0.0)的化合物的PDE4抑制作用进一步适于治疗感染，尤其是病毒感染，其中所述的病毒使其宿主中的TNF-α的生成增高，或其中所述的病毒对其宿主中的TNF-α的上调敏感使其复制或其它生命活动有害性地增强。此类病毒包括，例如，HIV-1，HIV-2，和HIV-3；巨细胞病毒，CMV；流感；腺病毒；和疱疹病毒，尤其是带状疱疹和单纯疱疹。

式(1.0.0)的PDE4抑制化合物进一步适于治疗酵母菌和真菌性感染，其中所述的酵母菌和真菌对宿主中TNF-α上调敏感或引起TNF-α生成。抑制可以以这种方法治疗的具体疾病是真菌性脑膜炎。式(1.0.0)的化合物也在与其它选择用来制备***性酵母菌和真菌感染的药物联合，即联合给药产生有益效果。此类可选择的药物包括，但不限于polymixins，例如，多链丝霉素(Polymycin)B；咪唑类，例如，克霉唑，益康唑，咪康唑，和酮康唑；***类，例如，氟康唑和itranazole；和两性霉素类，例如，两性霉素B和脂质体两性霉素B。在此对式(1.0.0)的化合物和选择治疗***性酵母菌和真菌感染的药物使用的术语″联合给药″，是指和包括(a)所述的化合物和药物当一起配制为单一剂型时同时施用给对象；(b)当各自配制为独立剂型时基本上同时施用所述化合物和药物给对象；和(c)当各自配制时相继施用所述化合物和药物给对象且持续给药并其间存在明显的时间间隔。

8.12肝损伤

除了TNF-α的上述副作用外，还在人体中引起肝衰竭，一种在许多动物模型中证实的现象。例如，在T-细胞介导的肝衰竭的急性模型中，咯利普兰在用刀豆球蛋白A或葡萄球菌的肠毒素B刺激之前30分钟以0.1-10mg/kgi.p.给药，它证明TNF-α和INF-γ浓度的显著降低，同时明显提高IL-10水平。参见Gantner等，J.Pharmacol.Exp.Ther.280 53，1997。在同样的研究中，还证实咯利普兰抑制刀豆球蛋白A诱发的IL-4释放。肝脏特应性酶ALT、AST和SDH的血浆活性也在该研究中得到评估，因为其水平的任何增高将表示大块肝脏细胞的破坏。还发现接受刀豆球蛋白A的幼鼠，或接受半乳糖胺/葡萄球菌肠毒素B的半乳糖胺敏化小鼠，用咯利普兰在0.1-10mg/kgi.p.下的预处理，咯利普兰剂量依赖性地抑制上述血浆酶活性。所以，式(1.0.0)的化合物适于治疗T-细胞疾病，例如肝衰竭。

8.13肺高血压

已知磷酸二酯酶水解血管扩张性第二信使cAMP和cGMP的活性，可以提高氧不足引起的肺高血压(HPH)。低氧症向组织供应氧的减少降低至生理水平以下，虽然血液对组织的灌注是充分的。导致的肺高血压特征在于在肺动脉循环中压力增高，即，心收缩期高于30mmHg且心脏舒张期高于12mm.Hg。利用从正常大鼠和低氧症诱发的肺高血压的大鼠分离的肺动脉环的模型，证实选择性PDE4抑制剂咯利普兰增强异丙肾上腺素和弗司扣林的松弛活性。使用米力农(米尔利酮)也可以观察到相同作用，该物质是选择性PDE3抑制剂，由此支持PDE3和PDE4两者的抑制作用从而明显提高了低氧症诱发的肺高血压中的肺动脉松弛。参见Wagner等，J.Pharmacol.Exp.Ther.282 1650，1997。所以，式(1.0.0)的化合物适于治疗肺高血压，尤其是低氧症诱发的肺高血压。

8.14骨损失病

骨损失病，更常称作骨质疏松症，是低骨质和微体系结构破坏的病症，其导致骨折和小创伤。继发性骨质疏松症归因于***性疾病或药疗法例如糖皮质激素。现已攻克的原发性骨质疏松症，应视为包括两种情况：I型骨质疏松症，其是归因于绝经期的***缺乏的小梁骨损失，和II型骨质疏松症，其是由长期改型无效、饮食不当和甲状旁腺轴随年龄的活化引起的的皮质和小梁骨损失。成年骨质的主要调节方法包括身体活动、生殖内分泌状态和钙摄取，并且骨的最佳维持方法需要在所有三个方面达到充分。

现已证实选择性PDE4抑制剂适于骨损失病的、特别是骨质疏松症的治疗。旦布茶碱携带Walker 256/S的大鼠中对骨损失的作用和对矿化节形成和破骨细胞氧细胞的形成的作用已经在骨髓培养体系中进行研究。现已发现旦布茶碱的连续口服给药抑制了携带Walker 256/S的大鼠的股骨的骨矿物密度的减小，并且恢复骨质和股骨干骺端中每个小梁骨表面的破骨细胞和成骨细胞的数量。还发现旦布茶碱的给药导致矿化节数目的增加和破骨细胞氧细胞数量在体外骨髓培养体系中的减少。这些有益结果是PDE4抑制作用特有的并且通过双丁酰cAMP模拟，证明PDE4同工酶通过cAMP中在骨更新中发挥重要作用。参见Miyamoto等，Biochem.Pharmacol.54 613，1997；Waki等，″Effects of XT-44，a phosphodiesterase 4 inhibitor，in osteoblastgenesisand osteoclastgenesis in culture and its therapeutic effects in rat osteopeniamodels，″Jpn.J.Pharmacol.79 477-483，.1999；和JP 9169665授权于Miyamoto(1997)。所以，式(1.0.0)的选择性PDE4抑制剂适于治疗涉及骨损失的疾病，尤其是骨质疏松症。

8.15CNS疾病

PDE4选择性抑制剂咯利普兰最初开发作为抗抑郁药在临床试验中连续用于该适应征。此外，已经证实选择性PDE4抑制剂在其它中枢神经***疾病中产生有益效果，包括帕金森氏病，Hulley等，″Inhibitors of Type IVphosphodiesterase reduce the toxicity of MPTP in substantia nigra neurons invivo，″Eur.J.Neurosci.7 2431-2440，1995；以及学习和记忆损伤，Egawa等，″Rolipram and its optical isomers，phosphodiesterase 4 inhibitor，attenuate thescopolamineinduced impairments of learning and memory in rats，″Jpn.J.Pharmacol.75 275-281，1997；Imanishi等，″Ameliorating effects of rolipramon experimentally induced impairments of learning and memoryin rodents，″Eur.J.Pharmacol.321 273-278，1997；和Barad et aL，″Rolipram，a Type IV-specificphosphodiesterase，facilitates the establishment of long-lasting long-termpotentiation and improves memory″Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95 15020-15025，1998。

PDE4抑制剂治疗迟发性运动障碍和药物依赖性中的用途也已在现有技术中公开，WO 95/28177和JP 92221423(1997)，均授权给both Meiji SeikaKaisha Ltd。发现PDE4同工酶在控制中脑神经元中的多巴胺生物合成中起主要作用；所以，PDE4抑制剂适于治疗与中脑神经元内和其四周多巴胺有关和介导的障碍和疾病，Yamashita等，″Rolipram，a selective inhibitor ofphosphodiesterase Type 4，pronouncedly enhances the forskolin-inducedpromotion of dopamine biosynthsis in primary cultured rat mesencephalicneurons，″Jpn.J.Pharmacol.75 91-95，1997。

式(1.0.0)的PDE4抑制化合物进一步适于治疗动脉硬化性痴呆和皮层下痴呆。动脉硬化性痴呆，也称作血管痴呆和多梗塞性痴呆，是具有逐步恶化过程的以一系列小中风的形式的痴呆，并且由脑血管疾病引起的神经缺损的不规则分布。皮层下痴呆是由影响皮层下脑结构的损害引起的，并且特征在于记忆丧失和处理信息或产生知识反应的减慢。包括伴随杭廷顿氏舞蹈病、Wilson病、震颤麻痹和丘脑萎缩的痴呆。

8.16其它治疗用途

已经证明PDE4抑制剂适于缺血性再灌注损伤的治疗中，Block等，″Delayed treatment with Rolipram protects against neuronal damage followingglobal ischemia in rats，″NeuroReport 8 3829-3832，1997和Belayev等″Protectionagainst blood-brain barrier disruption in focal cerebral ischemia by the Type IVphosphodiesterase inhibitor BBB022：a quantitative study，″Brain Res.787277285，1998；自身免疫性糖尿病的治疗中，Liang等，″Thephosphodiesterase inhibitor pentoxifylline and rolipram prevent diabetes in NODmice，″Diabetes 47 570-575，1998；视网膜自身免疫性的治疗中，Xu等，″Protective effect of the Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram in EAU：protection is independent of the IL-I0-inducing activity，″Invest.Ophthalmol.Visual Sci.40 942-950，1999；慢性淋巴细胞白血病的治疗中，Kim和Lerner，″Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as atherapeusic agents in chronic lymphocytic leukemia，″Blood 92 24842494，1998；HIV感染的治疗中，Angel等，″Rolipram，a specific Type IV phosphodiesteraseinhibitor，is a potent inhibitor of HIV-1 replication，″AIDS 9 1137-1144，1995和Navarro等，″Inhibition of phosphodiesterase Type IV suppresses humanimmunodeficiency virus Type 1 replication and cytokine production in primary T-cells：involvement of NF-kappaB and NFAT，″J.Virol.72 4712-4720，1998；红斑狼疮的治疗中，授权于Fujisawa Pharm.Co.Ltd的JP10067682(1998)，.；肾脏和输尿管疾病的治疗中，授权于Schering AG的DE4230755(1994)；泌尿生殖和胃肠疾病的治疗中，授权于Schering AG的WO94/06423；和***疾病的治疗中，授权于Porssmann的WO 99/02161和授权于Stief的WO 99/02161。

按照上述说明，应理解式(1.0.0)的化合物适合于下列疾病、障碍和病症的任何一种或多种的有益治疗：

-痛风，和发热和与炎症有关的疼痛；

-特应性皮炎；或变应性皮炎；或变应性或特应性湿疹；

-牛皮癣；

-任意类型、病因或发病机理的自身免疫/炎性疾病；或选自下面一种的自身免疫/炎性疾病：自身免疫血液病；溶血性贫血；可塑性贫血；单纯红细胞性贫血；特发性血小板减少性紫癜；***性红斑狼疮；多软骨炎；硬皮病；韦格内氏肉芽肿病；皮肤肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；史约二氏综合征；特发性口炎性腹泻；自身免疫炎性肠病；溃疡性结肠炎；节段性回肠炎；内分泌的opthamopathy；格雷夫斯病；肉样瘤病；牙槽炎；慢性过敏性肺炎；原发性胆汁性肝硬变；少年糖尿病或I型糖尿病；前眼色素层炎；肉芽肿或后眼色素层炎；角膜结膜炎；传染性角膜结膜炎；扩散性间质肺纤维变性或间质肺纤维变性；特发性肺纤维变性；囊性纤维变性；牛皮癣性关节炎；具有和没有肾变病综合的肾小球性肾炎；急性肾小球性肾炎；特发性肾病综合征；微小病变小病变肾病；炎性/高增殖性皮肤病；牛皮癣；特应性皮炎；接触性皮炎；变应性接触性皮炎；良性家族性天疱疮；红斑性天疱疮；落叶状天疱疮；和寻常性天疱疮；

-器官移植后的异源移植物排异的预防；

-肝损伤；

-肺高血压；和低氧症引起的肺高血压；

-骨损失病；原发性骨质疏松症；和继发性骨质疏松症；

-感染，尤其被病毒感染，其中所述的病毒提高其宿主中的TNF-α生成，或其中所述的病毒对其宿主中TNF-α的上调每个使其复制或其它病毒活性不利地被增强，包括选自下面一种的病毒：HIV-1，HIV-2，和HIV-3；巨细胞病毒，CMV；流感病毒；腺病毒；和疱疹病毒，包括带状疱疹和单纯疱疹病毒；

-酵母菌和真菌感染，其中该酵母菌和真菌对TNF-α的上调敏感或诱发其宿主中TNF-α的生成；特别是当与用于治疗***性酵母菌和真菌感染选择的其它药物联合给药时，所述其他药物包括但不限于，polymixins，例如，多链丝霉素B；咪唑类，例如，克霉唑，益康唑，咪康唑，和酮康唑；***类，例如，氟康唑和itranazole；和两性霉素类，例如，两性霉素B和脂质体两性霉素B；和

发明详述

9.0与其它药物和疗法的联合

本发明考虑其中式(1.0.0)的化合物是本发明所述治疗方法中使用的唯一治疗剂的实施方案，无论是单用或更经常地，与药学可接受载体一起制成给药于患者的适当剂型。本发明考虑式(1.0.0)的化合物与一种或多种附加治疗剂联合给药于患者达到某种特别理想的最终治疗效果的联合形式。第二治疗剂可以是一种或多种式(1.0.0)的化合物，或一种或多种现有技术已知和在此详述的PDE4抑制剂。更典型地，第二治疗剂应选自不同种类的治疗剂。这些选择详述如下。

在此所用的术语″联合用药″，″联合给药″，和″与...联合″，是指式(1.0.0)的化合物与一种或多种治疗剂，意思是，并且是指和包括下面含义：(a)所述化合物和治疗剂的所述联合形式同时施用给需要治疗的患者，当这些成分配制在同一剂型中该剂型基本上同时释放上述成分给患者；(b)化合物和治疗剂的所述联合形式基本上同时施用给需要治疗的患者，当这些成分彼此分开配制在独立剂型时该剂型基本上同时被所述患者摄取，由此上述成分基本上同时释放给该患者患者；(c)化合物和治疗剂的联合形式顺序施用给需要治疗的患者，当这些组分彼此分开配制在独立剂型中时该剂型在连续时间被所述患者摄取同时每次摄取之间存在显著的时间间隔，由此这些成分在基本上不同的时间释放给该患者；和(d)化合物和治疗剂的所述联合形式顺序施用给需要治疗的患者，当这些成分一起配制在同一剂型中时该剂型以控制方法释放这些组分，由此它们并行地、连续地和/或重叠地在相同和/或不同时间被该患者摄取。

9.1与白三烯生物合成抑制剂：5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂和5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂

一种或多种式(1.0.0)的化合物与白三烯生物合成抑制剂，即5-脂氧合酶抑制剂和/或5-脂氧合酶活化蛋白拮抗剂联合使用，构成本发明的实施方案。如上所述，5-脂氧合酶(5-LO)是代谢花生四烯酸的两组酶中的一组，另一组是环氧合酶，COX-1和COX-2。5-脂氧合酶活化蛋白是一种18kDa膜结合的、花生四烯酸结合蛋白，其被5-脂氧合酶刺激细胞花生四烯酸的转化。花生四烯酸转化为5-氢过氧二十碳四烯酸(5-HPETE)，和这条途径最终导致炎性白三烯类的生成；因此，阻滞5-脂氧合酶活化蛋白或5-脂氧合酶酶本身为有益干涉该途径提供了预定靶向。一种此类5-脂氧合酶抑制剂是式(0.1.14)所示的弃白通，其在上下文中均可找到。适合与式(1.0.0)的化合物形成治疗联合形式的白三烯合成抑制剂的种类是下列：

(a)氧化还原反应活性剂，其包括N-羟基脲类；N-烷基异羟肟酸类；***盐；羟基苯并呋喃类；羟胺类；和儿茶酚类；参见Ford-Hutchinson等，″5-lipoxygenase，″Ann.Rev.Biochem.63 383-417，1994；Weitzel和Wendel，″Selenoenzymes regulate the activity of leucocyte 5-lipoxydase via the peroxidetone，″J.Biol.Chem.268 6288-92，1993；Bjornstedt等″Selenite incubated withNADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide，which inhibitslipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active siteiron，″Biochemistry 35 8511-6，1996；和Stewart等，″Structure-activityrelationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitor，″J.Med.Chem.401955-68，1997；

(b)能够抑制白三烯体外合成的烷基化剂和与化SH基反应的化合物；参见Larsson等，″Effects of 1-chloro-2，4，6-trinitro benzene on 5-lipoxygenaseactivity and cellular leukotriene synthesis，″Biochem.Pharnacol.55 863-71，1998；和

(c)5-脂氧合酶的竞争性抑制剂，基于噻喃并吲哚和甲氧基烷基噻唑结构，它们可以用作5-脂氧合酶的非氧化还原反应抑制剂；参见Ford-Hutchinson等，同上；和Hamel等，″Substituted(pyridylmethyoxyl)napthalensas potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitor-synthesis，biologicalprofile，and pharmacokinetics of L-739,010，″J.Med.Chem.40 2866-75，1997。

arachidonoyl hydroxyamate抑制5-脂氧合酶的观察结果导致临床有效选择性5-脂氧合酶抑制剂的发现，例如式(0.1.14)和(5.2.1)所示的N-羟基脲衍生物弃白通和ABT-761：

弃白通 ABT-761

(0.1.14) (5.2.1)

另一种N-羟基脲化合物是fenleuton(Abbott-76745)，其由式(5.2.2)表示：

Fenleuton

(5.2.2)

弃白通包括在授权于Abbott Laboratories的US 4,873,259(Summers等)中，它公开了含吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩的脂氧合酶抑制性化合物，其可以由式(5.2.3)表示：

(5.2.3)

其中R₁是H；(C₁-C₄)烷基；(C₂-C₄)链烯基；或NR₂R³，其中R₂和R₃是H；(C₁-C₄)烷基；或OH；X是O；S；SO₂；或NR₄，其中R₄是H；(C₁-C₆)烷基；(C₁-C₆)烷酰基；芳酰基；或烷基磺酰基；A是(C₁-C₆)亚烷基；或(C₂-C₆)亚链烯基；n是1-5；和Y是H；卤素；OH；CN；卤素取代的烷基；(C₁-C₁₂)烷基；(C₂-C₁₂)链烯基；(C₁-C₁₂)烷氧基；(C₃-C₈)环烷基；(C₁-C₈)硫代烷基；芳基；芳氧基；芳酰基；(C₁-C₁₂)芳基烷基；(C₂-C₁₂)芳基链烯基；(C₁-C₁₂)芳基烷氧基；(C₁-C₁₂)芳硫基烷氧基；或芳基的取代衍生物；芳氧基；芳酰基；(C₁-C₁₂)芳基烷基；(C₂-C₁₂)芳基链烯基；(C₁-C₁₂)芳基烷氧基；(C₁-C₁₂)芳硫基烷氧基；其中该取代基是卤素；NO₂；CN；或(C₁-C₁₂)-烷基烷氧基和卤素取代的烷基；Z是O或S；和M是H；药学可接受阳离子；芳酰基；或(C₁-C₁₂)烷酰基。

有关化合物公开在US 4,769,387(Summers等)；US4,822,811(Summers)；US 4,822,809(Summers和Stewart)；US4,897,422(Summers)；US 4,992,464(Summers等)；和US 5,250,565(Brooks和Summers)；它们分别在此全文引入作为参考。

弃白通或其任何上述衍生物与式(1.0.0)的化合物联合构成本发明的实施方案。

Fenleuton公开在US 5,432,194；US 5,446,062；US 5,484,786；US 5,559,144；US 5,616,596；US 5,668,146；US 5,668,150；US 5,843,968；US 5,407,959；US 5,426,111；US 5,446,055；US 5,475,009；US 5,512,581；US 5,516,795；US 5,476,873；US 5,714,488；US 5,783,586；US 5,399,699；US 5,420,282；US 5,459,150；和US 5,506,261；它们分别在此全文引入作为参考。此类N-羟脲和5-脂氧合酶的有关抑制剂和炎症白三烯的合成的进一步描述可以参见WO 95/30671；WO 96/02507；WO 97/12865；WO97/12866；WO 97/12867；WO 98/04555；和WO 98/14429。

替波沙林是具有短寿体内活性的双重COX/5-LO抑制剂，它导致两个系列的杂化化合物的开发，它们是分别由式(5.2.4)和(5.2.5)表示的N-羟脲类和异羟肟酸：

(5.2.4) (5.2.5)

其中R¹至R⁴是H；Cl；CH₃；乙基；异丙基；或正丙基；或R³和R⁴一起是(CH₂)₅或(CH₂)₂O(CH₂)₂；和R⁵是甲基；乙基；异丙基；甲氧基；三氟甲基；氯甲基；丙酸乙酯；苯基；2-呋喃基；3-吡啶基；或4-吡啶基。参见Connolly等，“N-hydroxylurea and hydroxamic acid inhibitors ofcyclooxygenase and 5-lipoxygenase，”Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters9 979-984，1999。

另一种N-羟脲化合物是Abbott-79175，它由式(5.2.6)表示：

Abbott-79175

(5.2.6)

Abbott-79175具有比弃白通更长的作用时间；Brooks等，J.Pharm.Exp.Therapeut.272 724，1995。

另一种N-羟基脲化合物是Abbott-85761，它由式(5.2.7)表示：

Abbott-85761

(5.2.7)

Abbot-85761是通过一种均匀、物理上稳定的几乎单分散性的制剂的气雾给药传递到肺；Gupta等，“Lung delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor，Abbott-85761，in beagle dogs，”International Journal of Pharmaceutics 147 207-218，1997。

Fenleuton，Abbott-79175，Abbott-85761或任何其上述衍生物或替波沙林，与式(1.0.0)的化合物联合构成本发明的实施方案。

由于阐明了5-LO的生物合成途径，目前还在争议抑制5-脂氧合酶或者拮抗肽或非肽白三烯受体是否更适宜。5-脂氧合酶的抑制剂被任为优于LT-受体拮抗剂，因为5-脂氧合酶抑制剂阻断了全谱5-LO产物的作用，而LT-拮抗剂具有较窄的作用。然而，本发明的实施方案包括式(1.0.0)的化合物与LT-拮抗剂以及5-LO抑制剂的联合形式，如下所述。具有不同于上述N-羟脲和异羟圬酸类的化学结构的5-脂氧合酶的抑制剂也可以与式(1.0.0)的化合物联合使用构成本发明的进一步实施方案。不同类型的一个实例是式(5.2.8)的N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺：

(5.2.8)

其中X是O或S；R′是甲基，异丙基，正丁基，正辛基，或苯基；和R是正戊基，环己基，苯基，四氢-1-萘基，1-或2-萘基，或被Cl，F，Br，CH₃，OCH₃，SCH₃，SO₂CH₃，CF₃，或异丙基一-或二-取代的苯基。一种优选的化合物是式(5.2.9)的化合物：

(5.2.9)

这些化合物的进一步描述可以参见Beers等，“N-(5-substituted)thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-lioxygenase，”Bioorganic& Medicinal Chemistry 5(4)779-786，1997。

另一类不同的5-脂氧合酶抑制剂是2，6-二-叔丁基苯酚腙类，描述在Cuadro等，“Synthesis and biological evaluation of 2，6-di-tert-butyl phenolhydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors，”Bioorganic & Medicinal Chemistry 6173-180，1998。此类的化合物表示为式(5.2.10)：

(5.2.10)

其中“Het”是苯并噁唑-2-基；苯并噻唑-2-基；吡啶-2-基；吡嗪-2-基；嘧啶-2-基；4-苯基嘧啶-2-基；4，6-二苯基嘧啶-2-基；4-甲基嘧啶-2-基；4，6-二甲基嘧啶-2-基；4-丁基嘧啶-2-基；4，6-二丁基嘧啶-2-基；和4-甲基-6-苯基嘧啶-2-基。

式(5.2.8)的N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺，或式(5.2.10)的2，6-二-叔丁基苯酚腙类，或其任何上述衍生物，与式(1.0.0)的化合物联合构成本发明的实施方案。

另一类不同的5-脂氧合酶抑制剂是甲氧基四氢吡喃类化合物，ZenecaZD-2138属于此类化合物。ZD-2138表示为式(5.2.11)：

(5.2.11)

ZD-2138在许多物种中口服时具有高选择性和高活性，并已经在哮喘和风湿性关节炎的治疗中通过口服给药得到评估。有关ZD-2138及其衍生物的详细情况公开在Crawley等，J.Med.Chem.，35 2600，1992；和Crawley等，J.Med.Chem.36 295，1993中。

另一类不同的5-脂氧合酶抑制剂是SmithKline Beecham化合物SB-210661所属的那类。SB-210661由式(5.2.12)表示：

(5.2.12)

两类其他不同和相关的5-脂氧合酶抑制剂包括Merck Frosst发现的一系列的吡啶基-取代的2-氰基萘化合物和一系列的2-氰基喹啉化合物。这两类的5-脂氧合酶抑制剂的实例分别是式(5.2.13)和(5.2.14)表示的L-739,010和L-746,530：

L-739,010 L-746,530

(5.2.13) (5.2.14)

有关L-739,010和L-746,530的详情公开在Dubé等，“Quinolines aspotent 5-lipoxygenase inhibitors：synthesis和biological profile of L-746,530，”Bioorganic & Medicinal Chemistry 8 1255-1260，1998；和WO95/03309(Friesen等)中。

包括式(5.2.11)的Zeneca ZD-2138的甲氧基四氢吡喃类化合物；或式(5.2.12)的主导化合物SB-210661及其所属于的该类化合物；或多组的L-739,010属于其中的吡啶基-取代的2-氰基萘化合物，或一系列L-746,530属于其中的吡啶基取代的2-氰基喹啉化合物；或上述种类化合物的任何上述衍生物，与式(1.0.0)的化合物联合构成本发明的实施方案。

除了5-脂氧合酶酶以外，在白三烯的生物合成中起重要作用的其他内源性物质是5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)。这种作用是一种间接作用，与5-脂氧合酶的直接作用相反。然而，5-脂氧合酶活化蛋白的拮抗剂用于抑制白三烯的细胞合成，因此业也与式(1.0.0)的化合物联合构成本发明的实施方案。

结合5-脂氧合酶活化蛋白且由此阻断花生四烯酸的内源池的利用的化合物目前已经从吲哚和喹啉结构合成；参见Ford-Hutchinson等，同上；Rouzer等“MK-886，a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitorblocks and reverses the membrane association of 5-lipoxygenase in ionophore-challenged leukocytes，″J.Biol.Chem.265 1436-42，1990；和Gorenne等，“{(R)-2-quinolin-2-yl-methoxyl)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid}(BAYx1005)，a potent leukotriene synthesis inhibitor：effects on anti-IgE challenge in humanairways，”J.Pharmacol.Exp.Ther.268 868-72，1994。

MK-591，它被称作quiflipon钠，由式(5.2.15)表示：

(5.2.15)

上述吲哚和喹啉类的化合物和属于此类的具体化合物MK-591、MK-886和BAYx1005，或上述种类化合物的任何上述衍生物，与式(1.0.0)的化合物联合构成本发明的实施方案。

9.2与白三烯LTB₄，LTC₄，LTD₄和LTE₄的受体拮抗剂

一种或多种的式(1.0.0)的化合物与白三烯LTB₄，LTC₄，LTD₄LTE₄的受体拮抗剂联合使用。这些白三烯类化合物中介导炎症反应最重要的是LTB₄和LTD₄。对于这些白三烯的受体的拮抗剂种类如下面的段落所述。

4-溴-2，7-二甲氧基-3H-吩噻嗪-3-酮类化合物，包括L-651,392，是LTB₄的有效受体拮抗剂，公开在US 4,939,145(Guindon等)和US 4,845,083(Lau等)中。L-651,392由式(5.2.16)表示：

L-651,392

(5.2.16)

一类包括CGS-25019c的脒基化合物公开在US 5,451,700(Morrissey和Suh)；US 5,488,160(Morrissey)；和US 5,639,768(Morrissey和Suh)中。这些LTB₄的受体拮抗剂典型例子为CGS-25019c，它表示为式(5.2.17)：

CGS-25019c

(5.2.17)

Ontazolast，是苯并噁唑胺(benzoxaolamine)类化合物的一个，它是LTB₄的受体拮抗剂，公开在EP 535 521(Anderskewitz等)；并且表示为式(5.2.18)：

Ontazolast

(5.2.18)

同一组研究人员还发现了一类苯甲脒(benzene carboximidamides)，它们是LTB₄的受体拮抗剂，公开在WO 97/21670(Anderskewitz等)；和WO98/11119(Anderskewitz等)；并且其实例为BIIL 284/260，由式(5.2.19)表示：

BIIL284/260

(5.2.19)

zafirlukast是LTC₄，LTD₄，和LTE₄的受体拮抗剂，它以商品名Accolate_销售。它属于一类杂环酰胺衍生物，公开在US4,859,692(Bernstein等)；US 5,319,097(Holohan和Edwards)；US5,294,636(Edwards和Sherwood)；US 5,482,963；US 5,583,152(Bernstein等)；和US 5,612,367(Timko等)中。Zafirlukast由(5.2.20)表示：

扎鲁司特

(5.2.20)

Ablukast是LTD₄的受体拮抗剂且被称作Ro 23-3544/001，并且由式(5.2.21)表示：

Ablukast

(5.2.21)

孟鲁司特是LTD₄的受体拮抗剂，它以商品名Singulair_出售且公开在US 5,565,473中。孟鲁司特由式(5.2.22)表示：

孟鲁司特

(5.2.22)

其他LTD₄的受体拮抗剂包括普仑司特，维卡司特(MK-679)，RG-12525，Ro-245913，iralukast(CGP 45715A)，和BAYx7195。

上述包括L-651,392的酚噻嗪-3-酮类的化合物；包括CGS-25019c的脒基类化合物；包括Ontazolast的苯并噁唑安类化合物；以BIIL 284/260为代表的苯carboximidamides类化合物；包括扎鲁司特；Ablukast和孟鲁司特的杂环酰胺衍生物和属于此类的化合物；或上述种类化合物的任何上述衍生物，与式(1.0.0)的化合物联合构成本发明的实施方案。

9.3与其它治疗剂形成进一步的联合形式

一种或多种式(1.0.0)的化合物与其它治疗剂以及非治疗剂一起使用形成联合形式，其是本发明的进一步实施方案且用于治疗许多这里所述不同的疾病、障碍和病症。该实施方案包括一种或多种式(1.0.0)的化合物以及一种或多种下列药剂：

(a)PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；

(b)5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂；或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；

(c)5-脂氧合酶(5-LO)二元抑制剂和血小板活化因子(PAF)的拮抗剂；

(d)白三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB₄、LTC₄、LTD₄和LTE₄的拮抗剂；

(e)抗组胺H₁受体拮抗剂，包括西替利嗪，氯雷他定，desloratadine，甲美芳铵，阿司咪唑，氮_斯汀和氯苯那敏；

(f)胃保护H₂受体拮抗剂；

(g)经口或局部给药的用于减轻充血用途的α₁-和α₂-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经药，包括丙己君，苯福林，苯丙醇胺，伪麻黄硷，萘甲唑啉盐酸盐，羟甲唑啉盐酸盐，四氢唑啉盐酸盐，噻洛唑林盐酸盐和盐酸乙基去甲肾上腺素；

(h)与5-脂氧合酶(5-LO)的抑制剂联合的α₁-和α₂-肾上腺素受体激动剂；

(i)抗胆硷能药，包括异丙托溴铵；

i)(1-至β₄-肾上腺素受体激动剂，包括异丙肾上腺素，舒喘宁，沙丁胺醇，福莫特罗，沙美特罗，特布他林，间羟喘息定，比托特罗甲磺酸盐，和吡布特罗；

(k)茶硷和氨茶硷；

(I)色甘酸钠；

(m)毒蕈硷受体(M1，M2，和M3)拮抗剂；

(n)COX-1抑制剂(NSAIDs)；COX-2选择性抑制剂，包括罗非克西；和一氧化氮NSAIDs；

(o)胰岛素类生长因子I型(IGF-1)模拟物；

(p)环缩松；

(q)具有低全身性副作用的吸入糖皮质激素，包括氟尼缩松，曲安奈德，倍氯美松双丙酸酯，丙酸氟替卡松，和糠酸莫米他松；

(r)类胰蛋白酶抑制剂；

(s)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；

(t)抗内源性炎症实体的单克隆抗体；

(u)IPL 576；

(v)抗肿瘤坏死因子(TNFα)药，包括Etanercept，英夫单抗，和D2E7；

(w)DMARDs，包括来氟米物；

(x)TCR肽；

(y)白介素转化酶(ICE)抑制剂；

(z)IMPDH抑制剂；

(aa)粘着分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；

(bb)组织蛋白酶；

(cc)MAP激酶抑制剂；

(dd)葡萄糖-6磷酸盐脱氢酶抑制剂；

(ee)激肽-B₁-和B₂-受体拮抗剂；

(ff)与多种亲水性基团一起的亚金硫基形式的金；

(gg)免疫抑制剂，例如，环孢菌素，硫唑嘌呤，和氨甲蝶呤；

(hh)抗痛风药，例如，秋水仙碱；

(ii)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；

(jj)促尿酸排除剂，例如，丙磺舒，磺吡酮，和苯溴马隆；

(kk)抗肿瘤剂，尤其是抗有丝***药物，包括长春花生物碱，例如长春碱和长春新碱；

(ll)生长激素促分泌剂；

(mm)基质金属蛋白酶的抑制剂(MMPs)，即溶基质素类，胶原酶类，和明胶酶类，以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质素-1(MMP-3)，溶基质素-2(MMP-10)，溶基质素-3(MMP-11)；

(nn)转化生长因子(TGF_β)；

(oo)血小板衍生生长因子(PDGF)；

(pp)成纤维细胞生长因子，例如，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；

(qq)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；

(rr)辣椒辣素霜；

(ss)止吐剂，包括NK-1受体拮抗剂和D-4418；和

(tt)抗抑郁药。

发明详述

10.0药物组合物和制剂

下面的描述涉及式(1.0.0)的化合物与需要的其它治疗剂或非治疗剂一起与大部分常规药学可接受载体联合形成适合不同途径给药的剂型，其适用于任何指定患者，并且适合于任何被治疗指定患者的疾病、障碍或病症。

式(1.0.0)的化合物的优选给药途径是通过用常规方法制备和衍变的口服和气溶胶制剂。有关此类制剂的制备和给予需治疗患者的方法的详细信息在下文中讨论。

本发明的药物组合物含有任何一种或多种上述本发明的抑制化合物，或其上述药学可接受盐，以及根据相关领域中对其性质和预期性能熟知的药学可接受载体。

可以与载体物质联合生成单一剂型的活性成分的量应根据被治疗宿主和具体给药方法而变化。然而，应当理解，对于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将依赖于多种因素，包括所用具体化合物的活性、患者体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、***率、合并药物和主治医师的判断和被治疗特定疾病的严重性。若有的话，活性成分的量也可以依赖于联合给药的治疗或预防剂。

上述本发明的化合物可以以属于所述化合物的酸、酯或其它化学种类给药。本发明的范围内包括使用那些由多种有机和无机酸和碱按照上述和所属领域熟知的方法衍生的药学可接受盐的形式的化合物。含有式(1.0.0)的化合物的活性成分常常以其盐的形式使用，尤其是其中该盐形式赋予该活性成分比所述活性成分的游离形式或以前使用的所述活性成分的一些其他盐形式改进了的药代动力学性质。该活性成分的药学可接受盐形式也可以最初赋予该活性成分先前没有的预期药代动力学性质，并且可以积极影响该活性成分在机体内的治疗活性的药效学。

可以受到有利影响的所述活性成分的药代动力学性质包括，例如，所述活性成分转移通过细胞膜的方法，它可能直接和正面影响该活性成分的吸收、分布、生物转化和***。尽管药物组合物的给药途径是重要的，而多种解剖学、生理学和病理学因素可以决定性地影响生物利用度，所述活性成分的溶解度常常依赖于所用具体盐形式的特性。此外，所属领域技术人员理解，所述活性成分的水溶液将使该活性成分非常快速吸收到被治疗患者体内，而类脂溶液和混悬浮液，以及固体剂型，将使活性成分难以快速吸收。所述活性成分的口服摄取由于安全、方便和经济的原因是最优选的给药途径，但这种口服剂型的吸收可以受到物理特性例如极性，胃肠粘膜的刺激引起的呕吐，消化酶和低pH的破坏，食品和其它药物存在下不规则吸收和推进，在粘膜、肠内菌丛或肝的酶作用下代谢的不利影响。所述活性成分成为不同药学可接受盐形式的制剂可以有效克服或减轻上述口服剂型的吸收所面临的一个或多个问题。

在上述药学盐中，优选的那些盐包括，但不限于乙酸盐，besylate，柠檬酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，半琥珀酸盐，马尿酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，羟乙基磺酸盐，扁桃酸盐，葡甲胺，硝酸盐，油酸盐，膦酸盐，新戊酸盐，磷酸钠盐，硬脂酸盐，硫酸盐，磺基水杨酸盐，酒石酸盐，硫羟苹果酸盐，甲苯磺酸盐，和氨基丁三醇。

多元盐形式在本发明的范围内，其中本发明的化合物含有一个以上的能够形成药学可接受盐的基团。典型多元盐形式的实例包括，但不限于二酒石酸盐，二乙酸盐，二富马酸盐，二葡甲胺盐，二磷酸盐，二钠盐和三盐酸盐。

本发明的药物组合物包含任何一种或多种上述本发明的抑制化合物，或其上述药学可接受盐，以及根据相关领域熟知其性质和预期性能的药学可接受载体。

在此使用的术语″载体″包括可接受稀释剂、赋形剂、辅剂、载体、增溶助剂、粘度改性剂、防腐剂和所属领域技术人员熟知的在最终药物组合物中产生有益性质的其它试剂。为了说明此类载体，下列是可用于本发明药物组合物中的药学可接受载体简述，并且此后在不同种类的成分的详细描述中说明。典型载体包括但不限于，离子交换组合物；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如，人血清白蛋白；磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；氢化棕榈油；水；盐或电解质，例如，醇溶蛋白硫酸盐，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠和锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素基物质，例如，羧甲基纤维素钠；聚乙二醇；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物；和羊毛脂。

更具体地，本发明的药物组合物中使用的载体包括不同种类的添加剂，它们独立地选自基本上由下列段落所述那些。

加入酸化和碱化剂得到预期或预定pH并且包括酸化剂，例如，乙酸，冰醋酸，苹果酸，和丙酸。可以使用强酸例如盐酸、硝酸和硫酸，但不优选。碱化剂包括，例如，依地醇，碳酸钾，氢氧化钾，硼酸钠，碳酸钠和氢氧化钠。含有活性胺基团的碱化剂例如二乙醇胺和三乙醇胺也可以采用。

当药物组合物在压力下以气雾剂给药时需要气溶胶抛射剂。所述的抛射剂包括，例如，可接受的氟氯烃，例如二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷和三氯一氟甲烷；氮；或挥发性烃，例如丁烷、丙烷、异丁烷或其混合物。

包括抗细菌、抗真菌和抗原生动物剂在内的抗微生物剂加入到局部涂敷在皮肤区域的药物组合物中，这些皮肤区域可能已经患有不良病症或者持续磨损或刀伤使皮肤被细菌、真菌或原生动物感染。抗微生物剂包括这样的化合物例如苄醇、氯丁醇、苯基乙醇、醋酸苯基汞、山梨酸钾和山梨酸。抗真菌剂包括这样的化合物例如苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠。

抗微生物防腐剂加入到本发明的药物组合物中从而保护它们抵抗潜在有害微生物的生长，它们常常侵入水相，但在某些情况中也可以在组合物的油相中生长。由此，具有水和脂溶性的防腐剂是理想的。适当的抗微生物防腐剂包括，例如，对羟基苯甲酸的烷基酯、丙酸盐、苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、甲醋吡喃酮钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、乙内酰脲衍生物、季铵化合物和阳离子聚合物、咪唑啉脲、diazolidinyl脲，和乙二胺四乙酸(EDTA)三钠。防腐剂优选以该组合物总重量的约0.01％-约2.0％(重量)的量使用。

加入抗氧剂保护所述药物组合物的所有组分不被组合物本身或使用环境中存在的氧化剂的破坏或降解，例如，anoxomer，棕榈酸抗坏血酸，丁基化羟基苯甲醚，丁基化羟基甲苯，次磷酸，偏亚硫酸氢钾，没食子酸丙基辛酯和十二烷基酯，偏亚硫酸氢钠，二氧化硫和生育酚类。

缓冲剂用来维持组合物形成时的预期pH，不受外部因素和组合物组分的移动平衡的影响。缓冲剂可以选自所属领域技术人员制备药物组合物所熟悉的，例如，醋酸钙、偏磷酸钾、磷酸二氢钾和酒石酸。

螯合剂用来帮助维持药物组合物的离子强度且结合并有效除去破坏性化合物和金属，而且包括，例如，依地酸二钾、依地酸二钠和依地酸。

皮肤活性剂加入到本发明的药物组合物中，由此它们局部涂敷，并且包括，例如，创伤愈合剂例如肽衍生物、酵母菌、泛醇、己雷琐辛、苯酚、盐酸四环素、核纤层蛋白和激动素；治疗皮肤癌的视黄酸类，例如，视黄醇、全反维生素A酸、异维生素A酸、苯壬四烯酸、阿维A酸、阿维A和阿罗洛尔；治疗皮肤感染的柔和抗细菌药，例如，间苯二酚，水杨酸，过氧苯甲酰，红霉素-过氧苯甲酰，红霉素，和克林霉素；治疗体癣、脚癣、念珠菌病和花斑癣的抗真菌剂，例如，灰黄霉素，唑类如咪康唑，益康唑，伊曲康唑，氟康唑，和酮康唑，和烯丙胺类例如萘替芬和特非那定；治疗皮肤单纯疱疹、带状疱疹和水痘的抗病毒剂，例如，阿昔洛韦，泛昔洛韦和valacyclovir；治疗瘙痒症、特应性和接触性皮炎的抗组胺药，例如苯海拉明，特非那定，阿司咪唑，氯雷他定，西替利嗪，阿伐斯汀和替美斯汀；减轻疼痛、刺激和瘙痒的局部麻醉剂，例如苯佐卡因，利多卡因，二丁卡因，和普拉莫星盐酸盐；缓解疼痛和炎症的局部麻醉剂，例如，水杨酸甲酯，樟脑，薄荷醇，和雷琐酚；预防感染的局部抗菌剂，例如，洁尔灭和聚维酮碘；和维生素类及其衍生物例如生育酚，醋酸生育酚，视黄酸和视黄醇。

分散剂和助悬剂用在制备稳定制剂的助剂并且包括，例如，poligeenan，聚乙烯吡咯酮，和二氧化硅。

润肤剂是使皮肤、尤其是由于失水过多造成的干燥皮肤柔软和光滑的试剂，优选非油性和水溶性的。此类试剂用在局部涂敷用的本发明的药物组合物中，并且包括″例如，烃油和蜡，甘油三酯，乙酰化甘油单酯，C₁₀-C₂₀脂肪酸的甲基和其它烷基酯，C₁₀-C₂₀脂肪酸，C₁₀-C₂₀脂肪醇，羊毛脂和衍生物，多元醇酯例如聚乙二醇(200-600)，聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，蜡酯，磷脂，和甾醇；用于制备水包油乳液的乳化剂；赋形剂，例如，月桂氮_酮和聚乙二醇一甲基醚；保湿剂，例如，山梨糖醇，甘油和透明质酸；软膏基质，例如，矿脂，聚乙二醇，羊毛脂，和泊咯沙姆；渗透促进剂，例如，二甲基异山梨醇，二乙二醇一乙基醚，1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮和二甲基亚砜(DMSO)；防腐剂，例如，洁尔灭，苄索氯铵，对羟基苯甲酸烷基酯，乙内酰脲衍生物，氯化十六烷基吡啶鎓，对羟基苯甲酸丙酯，季铵化合物例如苯甲酸钾，和硫柳汞；螯合剂包括环糊精类；溶剂，例如，丙酮，醇，水合戊烯，丁醇，玉米油，棉籽油，乙酸乙酯，甘油，己二醇，异丙醇，异硬脂醇，甲醇，二氯甲烷，矿物油，花生油，磷酸，聚乙二醇，聚氧化丙烯15硬脂基醚，丙二醇，丙二醇二乙酸酯，芝麻油，和纯水；稳定剂，例如，糖二酸钙和百里酚；表面活性剂，例如，拉匹氯铵；laureth 4，即，α-十二烷基-ω-羟基-聚氧乙烯或聚乙二醇单十二烷基醚。

乳化剂，包括乳化剂和硬化剂和乳液辅剂，当它们构成本发明的药物组合物的基质时用于制备水包油乳液。所述的乳化剂包括，例如，非离子乳化剂例如C₁₀-C₂₀脂肪醇和与2-20mol的环氧乙烷或环氧丙烷缩合的C₁₀-C₂₀脂肪醇，与2-20mol环氧乙烷缩合的(C₆-C₁₂)烷基酚，乙二醇的一和二C₁₀-C₂₀脂肪酸酯，C₁₀-C₂₀脂肪酸一甘油酯，二甘醇，MW 200-6000的聚乙二醇，MW 200-3000的聚丙二醇，和特别是山梨糖醇，脱水山梨糖醇，聚氧化乙烯山梨糖醇，聚氧化乙烯脱水山梨糖醇，亲水性蜡酯，十六醇十八醇混合物，油醇，羊毛脂醇类，胆甾醇，一和二甘油酯类，甘油一硬脂酸酯，聚乙二醇一硬脂酸酯，混合的乙二醇和聚乙二醇的一和二硬脂酸酯，丙二醇一硬脂酸酯和羟丙基纤维素。也可以使用含有活性胺基的乳化剂且典型地包括阴离子乳化剂例如脂肪酸皂，如，C₁₀-C₂₀脂肪酸的钠、钾和三乙醇铵皂；碱金属、铵或取代铵(C₁₀-C₃₀)烷基硫酸盐，(C₁₀-C₃₀)烷基磺酸盐和(C₁₀-C₃₀)烷基乙氧基醚磺酸盐。其它适当的乳化剂包括蓖麻油和氢化蓖麻油；卵磷脂；和2-丙烯酸的聚合物与丙烯酸的聚合物的混合物，皆与糖的烯丙基醚和/或季戊四醇交联，具有不同的粘度且产品名为carbomer 910，934，934P，940，941，和1342。也可以使用含活性胺基的阳离子乳化剂，包括那些基于季铵、吗啉鎓和吡啶鎓的化合物。同样地，可以使用具有活性胺基的两性乳化剂，例如椰油甜菜碱类，月桂基二甲基胺氧化物和椰油基咪唑啉。有效的乳化和硬化剂还包括鲸蜡醇和硬脂酸钠；和乳化辅剂，例如油酸，硬脂酸和硬脂醇。

赋形剂包括，例如，月桂氮_酮和聚乙二醇一乙基醚。

当本发明的药物组合物局部涂敷时，可以使用渗透促进剂，它们包括，例如，二甲基异山梨糖醇，二乙二醇一乙基醚，1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮，和二甲基亚砜(DMSO)。这样的组合物还典型地包括软膏基质，例如，矿脂，聚乙二醇，羊毛脂和泊咯沙姆，其是聚氧化乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物，它们也可以充当表面活性剂或乳化剂。

防腐剂用来保护本发明的药物组合物不受周围微生物的降解破坏，并且包括，例如，洁尔灭，苄索氯铵，对羟基苯甲酸的烷基酯，乙内酰脲衍生物，氯化十六烷基吡啶鎓，一硫代甘油，苯酚，苯氧基乙醇，对羟基苯甲酸甲酯，咪唑烷基脲，甲醋吡喃酮钠，对羟基苯甲酸丙酯，季铵化合物，尤其是聚合物例如polixetonium氯化物，苯甲酸钾，甲醛合次硫酸钠，丙酸钠和硫柳汞。

螯合剂用于提高本发明的药物组合物的稳定性且包括，例如，能够与多种物质形成包合复合物的天然环状低聚糖家族的环糊精类，并且环大小不同，它们在环内具有6-、7-和8-葡萄糖残基，常常被分别称作α-环糊精类，β-环糊精类和γ-环糊精类。适当的环糊精包括，例如，α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，δ-环糊精和阳离子化环糊精类。

可以用于制备本发明的药物组合物的溶剂包括，例如，丙酮，醇，水合戊烯，丁醇，玉米油，棉籽油，乙酸乙酯，甘油，己二醇，异丙醇，异硬脂醇，甲醇，二氯甲烷，矿物油，花生油，磷酸，聚乙二醇，聚氧化丙烯15硬脂基醚，丙二醇，丙二醇二乙酸酯，芝麻油，和纯水。

适合使用的稳定剂包括，例如，糖二酸钙和百里酚；

硬化剂通常用于局部涂敷的制剂中，目的在于提供所需粘度和操作特性并包括，例如，鲸蜡基酯蜡，肉豆蔻醇，石蜡，合成石蜡，乳化蜡，微晶蜡，白蜡和黄蜡。

糖常常用来为本发明的药物组合物提供多种所需特性从而改进获得的结果，并包括，例如，单糖类，二糖类和多糖类例如葡萄糖，木糖，果糖，reose，核糖，戊糖，***糖，阿洛糖，tallose，阿_糖，甘露糖，半乳糖，乳糖，蔗糖，赤藓糖，甘油醛，或它们任意联合形式。

表面活性剂用于为本发明的多组分药物组合物提供稳定性，提高这些组合物的现有性质，并且使组合物具有新的理想特性。表面活性剂用作湿润剂、消泡剂，用于减小水的表面张力，并且作为乳化剂、分散剂和渗透剂，包括，例如，拉匹氯铵；laureth 4，即，α-十二烷基-O-羟基-聚氧乙烯或聚乙二醇单十二烷基醚；laureth 9，即，每分子平均约9个氧化乙烯的聚乙二醇单十二烷基醚的混合物；一乙醇胺；壬苯聚醇4，9和10，即，聚乙二醇一(对-壬基苯基)醚；壬苯聚醇15，即，α-(对-壬基苯基)-ω-羟基十五(氧化乙烯)；壬苯聚醇30，即，α-(对-壬基苯基)-ω-羟基三十(氧化乙烯)；poloxalene，即，聚乙二醇-聚丙二醇型的非离子聚合物，MW＝约3000；泊咯沙姆，在上面软膏基质中讨论过；polyoxy 8，40和50硬脂酸酯，即，聚氧乙烯，α-氢-ω-羟基-；十八烷酸酯；polyoxy 10油基醚，即，聚氧乙烯，α-[(Z)-9-十八烯基-ω-羟基-；聚山梨酯20，即，脱水山梨糖醇，单十二烷酸酯，聚氧乙烯；聚山梨酯40，即，脱水山梨糖醇，单十六烷酸酯，聚氧乙烯；聚山梨酯60，即，脱水山梨糖醇，单十八烷酸酯，聚氧乙烯；聚山梨酯65，即，脱水山梨糖醇，三个十八烷酸酯，聚氧乙烯；聚山梨酯80，即，脱水山梨糖醇，单9-癸烯酸酯，聚氧乙烯；聚山梨酯85，即，脱水山梨糖醇，三-9-十八烯酸酯，聚氧乙烯；十二烷基硫酸钠；脱水山梨糖醇一月桂酸酯；脱水山梨糖醇一油酸酯；脱水山梨糖醇一棕榈酸酯；脱水山梨糖醇一硬脂酸酯；脱水山梨糖醇倍半油酸酯；脱水山梨糖醇三油酸酯；和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯。

本发明的药物组合物可以用非常简单的方法制备，这些方法是所属领域普通技术人员熟知的。当本发明的药物组合物是简单水和/或其它溶剂的溶液时，整个组合物的多种组分是以任何实际顺序混合，这极大地取决于便利的因素。那些具有低水溶性但在与水相同共溶剂中具有足够溶解度的组分，可以全部溶解在该共溶剂中，此后将共溶剂溶液加入到载体的水部分中，由此使其中的溶质溶解在水中。为了协助这种分散/溶解过程，可以使用表面活性剂。

当本发明的药物组合物是乳液的形式时，该药物组合物的组分按照下面通用方法混合在一起。首先将连续水相加热至温度约60-约95℃，优选约70-约85℃，温度的选择取决于组成水包油乳液的组分的物理和化学性质。一旦该连续水相达到其选定温度，在此阶段加入的最终组合物组分与水混合并在高速搅拌下分散在其中。随后，水的温度重新达到其约初始水平，此后将含有下面阶段的组合物的组分在中速搅拌下加入到该组合物混合物中且持续混合约5-约60分钟，优选约10-约30分钟，这取决于前两步的组分。此后，使组合物混合物被动或主动地从约20℃冷却至约55℃，加入在该阶段的所有组分，此后加入足够量的水达到在完整组合物中其最初预定的浓度。

按照本发明，药物组合物可以是灭菌可注射制剂的形式，例如灭菌可注射水或油混悬浮液。这种混悬浮液可以按照所属领域的已知技术用适当分散或湿润剂和助悬剂配制。该无菌可注射制剂也可以是在无毒非肠道可接受稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液或混悬浮液，例如成为在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受载体和可使用的溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，灭菌、不挥发性油常常用作溶剂或悬浮介质。鉴于这个目的，可以使用任何适合的非挥发性油，包括合成一或二甘油酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物用于可注射剂的制备中，天然药学可接受的油也适宜，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧化乙烯化的衍生物。这些油溶液或混悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如Rh，HCIX或类似醇。

本发明的药物组合物可以经口服以任何口服可接受剂型给药，包括，但不限于，胶囊，片剂，水混悬浮液或溶液。在口服使用的片剂的情形中，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，常用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当需要水混悬浮液口服使用时，将活性成分与乳化和助悬剂混合。如果需要，也可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。或者，本发明的药物组合物可以以直肠给药的栓剂形式给药。这些可以通过该药物与室温下为固体直肠温度下为液体的适当非刺激性赋形剂混合来制备，由此融化在直肠内释放出药物。此类物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇类。

本发明的药物组合物也可以局部给药，尤其是当治疗的靶位包括通过局部涂敷容易进入的区域或器官，包括眼、皮肤或下部肠道的疾病。适当的局部制剂很容易制备用于这些区域和器官。

下部肠道的局部使用可以以上述直肠栓剂，或者适当的灌肠剂进行。也可以使用局部活性透皮贴剂。

为局部使用，所述药物组合物可以配制为含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性成分的适当软膏。本发明化合物局部给药的载体包括，但不限于，矿物油、液体石蜡、白矿脂、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所述的药物组合物可以配制为含有悬浮或溶解在一种或多种药学可接受载体中的活性成分的适当洗剂或霜剂。适当载体包括，但不限于，矿物油、脱水山梨糖醇一硬脂酸酯、聚山梨酯、鲸蜡酯蜡、硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

本发明范围内的药物组合物，包括那些其中需要治疗的有效量的包括本发明化合物在内的活性成分，用于治疗或预防上述PDE4、尤其是PDE4D活性的调节介导或有关的疾病、障碍和病症，是以适合***给药的剂型提供。此类药物组合物将含有所述活性成分以适当的液体形式通过下列方法给药：(1)注射剂或输注剂，其是动脉内、皮内或透皮、皮下、肌肉内、脊柱内、鞘内或静脉内给药的，其中所述的活性成分：(a)作为溶质含在溶液中；(b)含在乳液的不连续相中，或注射或输注时可转化的反相乳液的不连续相中，该乳液含有适当的乳化剂；或(c)作为悬浮固体含在混悬浮液中成为胶体或微粒形式，该混悬浮液含有适当的助悬剂；(2)作为储库注射或输注到适当机体组织或腔体内，其中该组合物使该活性成分储存且此后延迟释放、缓释和/或控制释放该活性成分达到***性分布；(3)该药物组合物以适当固体形式滴注、吸入或吹入到适当机体组织或腔体内，其中所述的活性成分：(a)含在提供该活性成分延迟、缓慢和/或控制释放的固体植入组合物中；(b)含在吸入到肺内的微粒组合物中；或(c)含在吹入适当机体组织或腔体内的微粒组合物中，其中该组合物选择性地提供该活性成分的延迟、缓慢和/或控制释放；或(4)该药物组合物以适合该活性成分口服给药的固体或液体形式摄取，其中所述的活性成分含在固体剂型中；或(b)含在液体剂型中。

上述药物组合物的具体剂型包括(1)作为一种特定植入物的栓剂，含有室温下为固体但在体温下融化的基质，缓慢释放活性成分同时它们浸渗到机体的周围组织内，其中该活性成分被吸收和转运达到***性给药；(2)固体口服剂型选自(a)延迟释放的口服片剂、胶囊、囊形片(caplet)、锭剂、糖锭和复合微粒剂；(b)肠溶包衣片和胶囊，其防止在胃内释放和吸收以实现在远离被治疗患者胃端给药；(c)缓释口服片剂、胶囊和微粒剂，其提供活性成分以控制方法在长达24小时内的***性给药；(d)快速溶解片；(e)微囊溶液；(f)口服糊剂；(g)掺混或被掺混在被治疗患者的食物中的颗粒剂；和(h)液体口服剂型，选自溶液、混悬浮液、乳液、反相乳液(inversemulsion)、酏剂、浸膏剂、酊剂和浓缩液。

本发明范围内的药物组合物，包括那些其中需要的治疗有效量的包括本发明化合物在内的活性成分，用于治疗或预防上述PDE4、尤其是PDE4D活性的调节介导或有关的疾病、障碍和病症，是以适合局部施用给被治疗患者的剂型提供，其中该药物组合物含有所述的活性成分，其以适当的液体形式通过下列方法给药：(1)注射或输注到局部位点，该位点位于动脉内、关节内、软骨内、肋内、囊内、皮内或透皮、束内、韧带内、髓内、肌肉内、鼻尼、神经内、眼内(即眼部给药)、骨内、骨盆内、心包内、脊柱内、胸骨内、滑膜内、跗骨内或鞘内；包括使所述活性成分延迟释放、控释和/或缓释进入所述局部位点的组分；其中活性成分含在：(a)作为溶质含在溶液中；(b)含在乳液的不连续相内，或注射或输注时可转化的反相乳液的不连续相中，该乳液含有适当乳化剂；或(c)作为悬浮固体含在混悬浮液中成为胶体或微粒形式，该混悬浮液含有适当助悬剂；或(2)作为储库注射或输注该活性成分到局部位点；其中该组合物使该活性成分储存且此后延迟释放、缓释和/或控制释放该活性成分进入局部位点，并且其中该组合物还含有确保该组合物具有预定局部活性且没有***性转换活性的组分；或者其中该组合物含有所述的活性成分以适当固体形式通过下列方法传输该抑制剂：(3)滴注、吸入或吹入到所述局部位点，其中该活性成分含在：(a)植入所述局部位点的固体植入物组合物内，该组合物选择性地提供该活性成分延迟、缓慢和/或控制释放；(b)吸入到局部位点(包括肺)内的微粒组合物中；或(c)吹入局部位点内的微粒组合物中，其中该组合物含有确保该活性成分具有预定局部活性同时没有显著***性转移活性的组分，并且选择性地提供该活性成分的延迟、缓慢和/或控制释放到局部位点。为了眼部使用，该药物组合物可以在等渗、pH调整的灭菌盐水中配制为微粉悬浮液，或优选成为存在于等渗、pH调整的灭菌盐水中的溶液，含有或不含有防腐剂例如洁尔灭。或者，为了眼部使用，该药物组合物可以在软膏例如矿脂中配制。

本发明的药物组合物也可以利用雾化器、干粉吸入器或测量剂量吸入器通过鼻气雾剂或吸入给药。此类组合物按照药剂领域的公知技术制备且可以制备成盐水溶液，利用苄醇或其它适当防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氢氟烃类和/或其它常规增溶剂或分散剂。

如上所述，本发明的式(1.0.0)的活性成分可以作为药物组合物以适当液体形式通过注射或输注***性给予被治疗患者。在患者的机体内存在许多位点和器官***，它们允许适当配制的药物组合物，当经注射或输注时，渗透到被治疗患者的全身和所有器官***。注射是强制的药物组合物的单剂量给药，通常利用注射器进行，注入到所涉及的组织。注射的最常见类型是肌肉内、静脉内和皮下。相反，输注是药物组合物逐渐引入到所涉及的组织内。输注的最常见类型是静脉内。其它类型的注射或输注包括动脉内、皮内或透皮(包括皮下)或脊柱内，尤其是鞘内。在这些液体药物组合物中，活性成分可以作为溶质含在溶液中。这是最常见和最优选类型的此类组合物，但需要活性成分是具有合理良好水溶性的盐形式。水(或盐水)是此类组合物的最优选溶剂。有时可以使用过饱和溶液，但它们存在稳定性问题，使它们不适用于每天使用。

如果无法获得式(1.0.0)的一些化合物的具有必要程度的水溶解度的形式，因为有时可能发生，所属领域技术人员可以制备乳液，它是一种液体的小球，即不连续或内相，在整个第二液体，即连续或外相中的分散体，同时它们是不能混合的。通过使用药学可接受的乳化剂使两种液体保持乳化状态。由此，如果活性成分是水溶性油，它可以以不连续相的乳液中给药。另外当活性成分是不溶于水但可以溶解在与水不混溶的溶剂中时，可以采用乳液。虽然活性成分最常用在不连续相或内相，其称作水包油乳液，但它也可以用在反相乳液的不连续或内相，该乳液常常称作油包水乳液。其中活性成分溶于水并作为简单水溶液给药。然而，反相乳液在注射或输注时逆转到含水介质例如血液中，并且提供使活性成分在该含水介质中具有比在使用水溶液时更快速和有效的分散作用的优点。利用该领域熟知的适当的、药学可接受的乳化剂可以制备反相乳液。当活性成分具有有限的水溶性时，也可以作为悬浮固体以胶体或微粒形式在混悬浮液中给药，该混悬浮液利用适当的、药学可接受的助悬剂制备。含有活性成分的悬浮固体也可以配制为延迟释放、缓释和/或控释组合物。

虽然***性给药最经常通过注射或输注液体来进行，但许多情况中这是不利的或者必须要求活性成分作为固体给药。固体的***性给药通过滴注、吸入或吹入以适当固体形式含有活性成分的药物组合物来实现。活性成分的滴注可能需要将固体植入组合物安放在适当的机体组织或腔体内。植入物可以含有生物相容性和可生物侵蚀物质的基质，固体活性成分的微粒分散在其中，或者，其中可以捕获液体活性成分的小球或孤立细胞。理想地，基质被机体分解和完全吸收。基质的组合物也优选能够在长时间内，例如数月内，提供活性成分的控释、缓释和/或延迟释放。

术语″植入物″最常代表含有活性成分的固体药物组合物，而术语″储库″通常意味着含有活性成分的液体药物组合物，活性成分沉积在任何适当的机体组织或腔体内形成贮药库或池，它们缓慢移动到周围组织和器官并且最终变为***性分布。然而，现有技术中不总是严格依附这些区别，所以，考虑本发明的范围内包括液体植入物和固体储库，并且甚至是混合的固体和液体形式。栓剂可以考虑作为一种植入物，因为它们含有室温下为固体但在患者体温下融化的基质，缓慢释放活性成分由此它们浸渗到患者机体的周围组织内，在那里活性成分被吸收且转运实现***性给药。

***性给药也可以通过吸入或吹入粉末，即含有活性成分的微粒组合物来完成。例如，粉末形式的活性成分可以用使微粒制剂雾化的常规装置吸入到肺内。活性成分以微粒制剂形式也可以通过吹入给药，即通过简单撒布或使用雾化微粒制剂的常规装置吹出或分散在适当机体组织或腔体内。这些微粒组合物也可以按照公知原理和已知材料配制为提供使活性成分的延迟释放、缓释和/或控制。

可以使用本发明活性成分的***性给药的其它方法或者是液体或者是固体形式，包括透皮、鼻内和经眼途径。特别是，按照公知给药技术制备的透皮贴剂可以制备并敷在被治疗患者的皮肤，此后活性成分由于其配制溶解度特性迁移透过表皮并进入患者皮肤的真皮层，在那里被摄取成为患者全身循环的组成部分，最终在所需的长时间内提供活性成分的***性分布。还包括植入物，它们安放在皮肤的表皮层下，即在被治疗患者的皮肤的表皮和真皮之间。此类植入物按照公知原理和给药技术中常用的材料配制，并且可以配制为提供活性成分的控释、缓释和/或延迟释放进入到患者的全身循环中。这样的表皮下植入物产生与透皮贴剂相同的安装条件和给药效率，但不会被对象降解、损伤或由于与患者皮肤顶层接触意外除去的限制。

在含有式(1.0.0)的活性成分的药物组合物的上述描述中，对于所述的药物组合物使用了等同含义的短语：″给予″、″给药”、″施用″和″使用″。在此使用的这些短语是指通过在此所述的任何给药途径给需要治疗的患者提供本发明的药物组合物，其中所述的活性成分是式(1.0.0)的化合物或其前药、衍生物或代谢产物，它们有效治疗该患者的由PDE4、尤其是PDE4D活性的调节介导或有关的疾病、障碍或病症。本发明的范围内包括任何其它化合物，它们在施用给患者时，能够直接或间接提供式(1.0.0)的化合物。此类化合物被认为是前药，并且许多现成方法可以用来制备式(1.0.0)的化合物的前药形式。

有效治疗或预防由PDE4、尤其是PDE4D活性调节介导或有关的疾病、障碍或病症的式(1.0.0)的化合物的剂量或给药速率，依赖于多种因素，例如抑制剂的性质、患者大小、治疗目标、被治疗病理的本质、使用的具体药物组合物，和主治医师的观察结果和结论。

例如，当剂型是口服如片剂或胶囊时，式(1.0.0)的化合物的适当剂量水平在约0.1μg/kg-约50.0mg/kg体重/天，优选约5.0μg/kg-约5.0mg/kg体重/天，更优选约10.0μg/kg-约1.0mg/kg体重/天，并且最优选在20.0μg/kg-约0.5mg/kg体重/天之间的活性成分。

当剂型是局部给药到支气管和肺时，例如，通过粉末吸入器或雾化器的装置，式(1.0.0)的化合物的适当剂量水平在约0.001μg/kg-约10.0mg/kg体重/天，优选约0.5μg/kg-约0.5mg/kg体重/天之间，更优选约1.0μg/kg-约0.1mg/kg体重/天，并且最优选在约2.0μg/kg-约0.05mg/kg体重/天之间的活性成分。

使用10kg和100kg的代表性体重来举例说明每天雾化的局部剂量的范围，它可能按照上述内容使用，式(1.0.0)的化合物合适剂量水平约1.0-10.0μg和500.0-5000.0mg/天之间，优选在约5.0-50.0μg和5.0-50.0mg/天之间，更优选在约100.0-1000.0μg和10.0-100.0mg/天之间，并且最优选在200.0-2000.0μg和约5.0-50.0mg/天之间的含式(1.0.0)的化合物的活性成分。这些剂量范围代表每天对于指定患者的活性成分的总剂量。每天的给药次数应依赖于药理学和药代动力学因素，如活性成分的半衰期，它们反映出其分解代谢和清除的速率，以及该活性成分达到需要这种治疗功效的患者中的最小和最佳血浆或其它体液水平。

在决定每天给药次数和活性成分每次给药的量时也必需考虑许多其它因素。重要的所述其它因素是被治疗患者的个体反应。因此，例如，当用所述的活性成分治疗或预防哮喘，并且经气雾吸入到肺内局部给药时，用分配装置的acuation(即吸入器的喷射)构成的1-4个剂量，应每天给药，各剂量含有约50.0μg-约10.0mg的活性成分。

所述式(1.0.0)的化合物可以可控制释放组合物，如慢释放或快速(即刻)释放组合物给药。所述式(1.0.0)的化合物的可控制释放组合物可用本领域技术人员众所周知的方法制备。例如，可制备具有最多三或甚至四剂型具有不同释放曲线的治疗产品的制剂。至于所述即刻释放组分，在一个实施方案中，该即刻释放剂型组分提供产品传送(deliver)的治疗剂总剂量的约20％到约50％。至于所述延迟释放组分，释放时间可用所述治疗剂在所述包衣中的浓度和/或包衣厚度来控制。这些剩余剂型传送剩余的所述治疗剂。如使用一种以上延迟释放剂型，每个所述延迟释放剂型可提供大约等量的治疗剂，但它们也可配制成提供不同量。每个所述剂型可包含同种治疗剂，但每个所述剂型也可包含一种以上，或不同的治疗剂。

所述可控制释放组合物的即刻释放部分可为给药后迅速分解的成分的混合物以释放所述治疗剂。它可以分散的丸或颗粒的形式与所述组合物的其它组分混合或压缩。可即刻释放组分的物质包括，例如，微晶纤维素，玉米淀粉，预凝胶化淀粉，马铃薯淀粉，大米淀粉，羧甲基钠淀粉，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素，脱乙酰壳多糖，羟基脱乙酰壳多糖，羟甲基化-脱乙酰壳多糖，交联脱乙酰壳多糖，交联羟甲基脱乙酰壳多糖，麦芽糖糊精，甘露糖，山梨糖醇，右旋糖，麦芽糖，果糖，葡萄糖，左旋糖，蔗糖，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，丙烯酸衍生物，例如，Carbopol和Eudragit，聚乙二醇，例如，低分子量PEGs PEG2000-10000，及高分子量PEGs，例如，分子量在20,000道尔顿以上的Polyox。这些物质经常存在浓度于1.0-60％(W/W)的范围。

需要将可控制释放组合物中的其它成分作为溶解所述治疗剂，或在摄取或给药后分解一些其它组分的助剂。这些成分包括表面活性剂，例如，十二烷基磺酸钠，甘油酸钠，失水山梨糖醇单甘油酸酯，失水山梨糖醇单油酸酯，聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯，甘油单硬脂酸酯，甘油单油酸酯，甘油单丁酸酯，非-离子表面活性剂，例如，来自Pluronic，或其它具有表面活性特性的物质。所有这些成分可结合应用并经常存在浓度于0.05-15％(W/W)的范围。

本发明所用的可控制释放制剂的非-pH-敏感延迟释放组分可与上述即刻释放组分成分具有相同成分，但有附加聚合物添加入所述组合物，或用作形成的丸或颗粒的包衣。用于获得所述组合物所适用的延迟释放的物质为，例如，分子量在4,000道尔顿以上的聚乙二醇(PEG)，例如，Carbowax和Polyox，蜡，例如，白蜡或蜂蜡，石蜡，丙烯酸衍生物，例如，Eudragit，丙二醇，和乙基纤维素。通常，这些物质是该组合物的0.5-25％(W/W)的范围。

本发明所用的可控制释放制剂的pH-敏感，也就是，肠释放组分可与上述即刻释放组分具有相同成分，但有附加聚合物添加入所述组合物，或用作形成的丸或颗粒的包衣。用作此目的的这类物质为邻苯二甲酸醋酸纤维素，Eudragit L，及其它纤维素衍生物的邻苯二甲酸酯，其存在浓度可在4-20％(W/W)。

本发明所用的可控制释放制剂的持续释放组分可具有与上述即刻释放组分相同的成分，但有附加聚合物添加入所述组合物，或用作形成的丸或颗粒的包衣。用作此目的的这类物质为乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素，硝化纤维素，Eudragit R，及Eudragit RL，Carbopol，和分子量在8,000道尔顿以上的聚乙二醇，其存在浓度可在4-20％(W/W)。

形成本发明所用的可控制释放组合物的基础的所述颗粒单位可以胶囊所含有的分散的丸或颗粒的形式，或以埋置在片剂内或悬于液体悬浮液的颗粒的形式。给药所述可控制释放制剂可通过，例如，舌下的，跨黏膜的，经皮的，或非肠胃的途径，并优选口服给药。

在本发明所用的可控制释放制剂的具体实施方案中，所述式(1.0.0)的化合物的制剂优选地以具有形成惰性组分核心的活性丸为基，该丸可包含平均大小为14-35筛目的非-pareil糖种(糖球，USP XXII)。用包含式(1.0.0)的化合物和羟丙基甲基纤维素的组合物来包衣所述形成惰性组分的核心。应用足够量的所述包衣来提供所需剂量的式(1.0.0)的化合物，即，优选每天在约5.0μg/kg到约5.0mg/kg体重。

为形成名称为A的丸，之后将所述活性丸用可包含羟丙基甲基纤维素及聚乙二醇的混合物的密封包衣来包覆。所述聚乙二醇可具有的数均分子量为200-2000。通常羟丙基甲基纤维素与聚乙二醇以2∶1-6∶1的比例以在溶剂如乙醇，异丙醇，水，及其混合物中的3-7wt％的溶液应用。之后将所述密封包衣用释放改良包衣来包覆，该释放改良包衣包含在酸性介质可溶的丙烯酸树脂，和水不溶聚合物，例如，含纤维素的聚合物如乙基纤维素或醋酸纤维素，分别以约1∶4的重量比的混合物。所述释放改良包衣以在异丙醇，乙醇，丙酮，或其混合物中的3-7wt％溶液使用。可溶于酸性介质的可用丙烯酸树脂为Eudragit E，其为甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯的具有重均分子量为150,000的阳离子共聚合物。

为形成名称为B的丸，首先将丸A用第一个羟丙基甲基纤维素的包衣包覆，之后包覆肠包衣，其中所述肠包衣聚合物为紫胶，甲基丙烯酸共聚合物(Eudragit S或L)，邻苯二甲酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素，苯三酸醋酸纤维素，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，或其混合物，优选邻苯二甲酸醋酸纤维素。选择所述包衣的厚度以提供依赖于包衣厚度和组成的所需释放比率。

可用辅助包衣助剂，例如，根据最终包衣的活性核心组分及总重量的1-5wt％的增塑剂，如柠檬酸乙酰三丁基酯，甘油三乙酸酯，甘油单乙酸酯，油菜油，橄榄油，芝麻油，柠檬酸乙酰三乙基酯，甘油山梨醇(glycerinsorbitol)，草酸二乙酯，苹果酸二乙酯，延胡索酸二乙酯，琥珀酸二丁酯，丙二酸二乙酯，邻苯二甲酸二辛酯，癸二酸二丁酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，甘油三丁酸酯，聚乙二醇(分子量380-420)，丙二醇及其混合物，与一或多种抗粘合剂，例如，碱土金属硬脂酸盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙，滑石一起使用。

通过用含有式(1.0.0)的化合物及羟丙基甲基纤维素的水或非-水悬浮液喷雾非-pareil种来形成核。所述悬浮液介质可包含任何低粘度溶剂，例如，异丙醇，乙醇，水，或其混合物。优选在包覆第二包衣之前干燥每个包衣。将丸A和丸B混合在一起以得到具有下述用USPXXII 2型装置，在37℃及50rpm所测定的体外释放曲线的终产物：在SGF(pH1.5)中2小时后释放50-80wt％；在SGF(pH1.5)中4小时后释放70-95wt％；并且在SGF(pH1.5)中6小时后释放不低于80wt％。

该丸可被置于明胶胶囊内，或它们可被做成片剂。后者是通过首先加入25-40wt％的固体，可药用的片剂赋形剂，例如，乳糖，右旋糖，甘露糖醇，磷酸钙，微晶纤维素，陶土，粉状蔗糖或其混合物，其与丸A和B形成可压缩混合物，优选不压碎丸A或B，并且任选有效量的片剂分解剂，例如，crospovidone，交联羧甲基纤维素钠，干淀粉，或甘氨酸淀粉钠，及润滑剂。

在本发明使用的控制释放组合物的另一实施方案中，含式(1.0.0)的化合物的交联聚乙烯醇(PVA)微球可从含各种浓度在液体石蜡中分散为小滴的戊二醛的PVA水溶液中用合适的胶粘剂来制备。用酸性催化剂，HCl(通过将小量的苯甲酰氯加入分散体介质来生产)来诱导所述PVA小滴用戊二醛的交联。通过进行存在所述式(1.0.0)化合物的交联反应来制备含有式(1.0.0)化合物的微球。在另外的实施方案中，用溶剂蒸发技术来制备负载了式(1.0.0)的化合物的聚碳酸酯微球从而得到＞50％的高药物负载。

本发明所用的可控制释放制剂的又一实施方案，包括可控-释放片剂，其具有包含药物的内相，及包含重均分子量为3000-10000的聚乙二醇(PEG)聚合物的外相。将结晶形式的式(1.0.0)的化合物负载到包衣面板(pan)并用在54-60℃的含Eudragit L30D，柠檬酸乙酰三乙酯，滑石，和水的悬浮液来喷涂-包衣，直到所述式(1.0.0)的化合物形成包衣结晶。该包衣结晶在50℃与PEG(平均分子量3350)等量混合来形成形成片剂的熔融混合物。

本发明所用的持续释放口服固体剂型的另外的实施方案包含有效量的溶解度小于约10g/l的式(1.0.0)的化合物；包含凝胶剂的持续释放赋形剂，惰性药物稀释液，有效量的药物可用的阳离子交联剂。所述式(1.0.0)的化合物与凝胶剂的比例优选从约1∶3到约1∶8，而且所得片剂可提供所述式(1.0.0)的化合物的治疗有效血液水平至少约12小时，在优选的实施方案中，约24小时。优选地，所述凝胶剂为置于环境液中时能够与所述杂多糖树胶交联的杂多糖树胶和同多糖树胶，而且所述惰性药物稀释剂在溶液或疏水物质的分散体中呈颗粒状，并以有效量减慢所述凝胶剂的水合作用而不破坏该亲水性介质。黄原胶与蝗虫豆树胶的结合物为优选的凝胶剂。

所述阳离子交联剂可为单价或多价金属阳离子。优选的盐为无机盐，包括各种碱金属和/或碱土金属的磺酸盐，氯化物，硼酸盐，溴化物，柠檬酸盐，醋酸盐，乳酸盐，等等。优选的盐为磺酸钙及氯化钠。添加有效量的所述阳离子交联剂，通常以所述持续释放赋形剂重量约1-约20％的量，来获得所需胶强度的增加。

所述疏水的聚合物选自烷基纤维素如乙基纤维素，其它的疏水含纤维素的物质，衍生自丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚合物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚合物，玉米蛋白，蜡，紫胶，以及氢化植物油。商品化的烷基纤维素有Aquacoat，FMC出产的乙基纤维素的水分散体，以及Surelease，Colorcon出产的乙基纤维素的水分散体；丙烯酸聚合物包括Eudragit_RS和RL，具有低含量，例如1∶20或1∶40的季铵化合物的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚合物。

在上述可控制释放制剂中包括有效量的润湿剂是十分重要的的，可以增加可溶性差的式(1.0.0)的化合物的生物利用度。所加的润湿剂，例如，可通过在混合颗粒时喷雾。适宜的润湿剂包括聚乙二醇如酯或醚，例如，聚乙氧基化蓖麻油，聚乙氧基化氢化蓖麻油，得自蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸，或得自氢化蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸。商品化的润湿剂有Cremophor，Myrj，Polyoxyl 40硬脂酸酯，Emerest 2675，Lipal 395和PEG 3350。

因而，配制者只需将所需式(1.0.0)的化合物与具有赋形剂的任选润滑剂混合，然后压缩所述混合物来形成缓慢释放片剂。所述赋形剂可包含该树胶与可溶赋形剂，如可压缩的蔗糖，乳糖或右旋糖的物理混合物，尽管优选使所述树胶使其与plain，即结晶，蔗糖，乳糖，右旋糖等成颗粒或聚集来形成赋形剂。所述颗粒形式具有包括下述事实的某些优点，即它的流动性和可压缩性可被最优化；它可被制成片剂，配制入胶囊，挤压并与活性药物成团状来形成丸等。

制备本发明的所述药物赋形剂可通过任何凝集技术以产出可接受的赋形剂产物。用润湿制粒技术，将所需量的所述杂多糖树胶，同多糖树胶，及惰性稀释剂混合在一起，之后加入润湿剂如水，丙二醇，甘油，乙醇等来制备润湿团。之后，干燥此润湿团，再用常用技术将该干燥的团碾磨成颗粒。

本发明所用可控制释放制剂的又一实施方案中，水溶解度差的式(1.0.0)的化合物在亲水伯洛沙姆聚合物中形成固体分散体，所述固体分散体与水可溶胀的羟丙基甲基纤维素混合，其2％溶液粘度在100-100,000厘泊的范围，形成水凝胶基质，并且加入一或多种片剂成分来形成片剂核心，这里所述的片剂核心或之后用聚合包衣来包覆的该核心，对于在口服给药后的延长阶段达到所述式(1.0.0)的化合物的治疗水平是有效的。

表面活性剂组分可包括选自十二烷基硫酸钠，羧酸钠，烷基硫酸盐，聚乙二醇酯，聚乙烯醚，脱水山梨醇酯，乙氧基脱水山梨醇酯，烷基三甲基卤化胺，及其混合物的阴离子，阳离子或非-离子表面活性剂。所述固体分散体也可包括选自己二酸，抗坏血酸，柠檬酸，延胡索酸，苹果酸，琥珀酸及酒石酸的酸性组分。所述固体分散体还可包括选自碳酸钙，氢氧化钙，氢氧化镁，碳酸氢钠，碳酸钠，柠檬酸钠，及氢氧化钠的碱性组分。

所述伯洛沙姆多羟基化合物为一系列紧密相关环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚合物，更特殊的是，所述伯洛沙姆多羟基化合物为α-氢-ω-羟基聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚合物，更广为所知的是聚乙二醇-聚丙二醇共聚合物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚合物。优选伯洛沙姆为包含聚氧乙烯部分60％-90％，更特别70％-80％重量的那些。所述聚氧乙烯节段为亲水性的而所述聚氧丙烯节段为疏水性的。所述伯洛沙姆只在制造时所加的环氧丙烷和环氧乙烷的相对量上不同。伯洛沙姆多羟基化合物(伯洛沙姆)已知商标名Lutrol，Monolan和Pluronic。可溶性差的式(1.0.0)的化合物容易分散在所述伯洛沙姆的融化形态，并且如果式(1.0.0)的化合物与辅助剂的混合物存在，冷却它时伯洛沙姆可形成易于研磨或碾磨的干燥，坚硬固体。

上述实施方案的固体口服剂型可以胶囊或片剂的形式。所述片剂所包含的片剂核心限定为已描述分散在水凝胶基质中的固体分散体。将所述固体分散体压缩为包含聚合物或变湿后会溶胀形成水凝胶的聚合物的混合物的剂型。所述式(1.0.0)的化合物从此剂型的释放速率可由随时间推移从溶胀片剂团的扩散及从该片剂表面的浸蚀来控制。所述式(1.0.0)的化合物的释放速率可通过每片剂聚合物的量和所用聚合物的比浓对数粘度来控制。优选水可溶胀的聚合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

所述固体分散体可用适于直接压缩之后用控速膜来包衣的即时释放片剂核心的形式。对此制剂首先考虑为选择适宜的片剂成分来给予轻易压缩后的所需效果；因此，该固体分散体适于与标准片剂赋形剂如标准压缩碱，可压缩糖，增溶剂和润滑剂混合。在这种剂型中，式(1.0.0)的化合物的释放可通过扩散机制予以控制。

为获得适宜每日一次给药的所需释放曲线，所述控速膜适宜包括药物可接受的膜-形成，水不溶聚合物的主要部分和药物可用的膜-形成，水溶聚合物的任选次要成分。水溶聚合物包括自由渗透入水的聚合物，而水不溶聚合物包括少量渗透入水的聚合物。如果存在，优选膜的水溶聚合物可选自聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，琼脂，角叉胶，黄原胶，聚乙二醇，及其混合物。将所述多种亲水剂混合入所述聚合物包衣以形成可用的所述包衣通道并且通常产生更线性的释放速率。此种亲水剂包括延胡索酸，柠檬酸，酒石酸，柠檬酸钠，碳酸氢钠，延胡索酸钠，碳酸钠，单糖和二糖。尤其适宜的单糖为葡萄糖。另外，所述膜中的水溶聚合物可被自由渗透到活性成分和水中并包含丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚合物的聚合物质所替代。能自由渗透到多种可溶性差的式(1.0.0)的化合物和水的适宜聚合物为所售的Eudragit RL.。

其它药物可用的膜-形成，可用的水溶聚合物包括单酰化纤维素，二酰化纤维素，三酰化纤维素，醋酸纤维素，二醋酸纤维素，三醋酸纤维素，β-聚糖乙酸酯，乙醛二甲基缩醛(acetate)，乙基氨基甲酸醋酸纤维素，聚酰胺，聚氨基甲酸酯，磺酸化聚苯乙烯，邻苯二甲酸醋酸纤维素，甲基氨基甲酸醋酸纤维素，琥珀酸醋酸纤维素，二甲基氨基乙酸醋酸纤维素，氯乙酸醋酸纤维素，二棕榈酸纤维素，二辛酸纤维素，二辛酸纤维素，二戊酸纤维素(cellulose dipentanlate)，戊酸醋酸纤维素，p-甲苯磺酸醋酸纤维素，丁酸醋酸纤维素，及其它半-渗透聚合物，如美国专利4,285,987所述那些，及美国专利3,173,876，3,276,586；3,541,005；3,541,006和3,546,142所公开的通过聚阳离子和聚阴离子共沉形成的选择性渗透聚合物。

所述水不溶聚合物优选选自乙基纤维素，醋酸纤维素，丙酸纤维素(较低，中等或较高分子量)，丙酸醋酸纤维素，丁酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸醋酸纤维素，三醋酸纤维素，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯酸异丁酯)，聚(甲基丙烯酸己酯)，聚(甲基丙烯酸异癸酯)，聚(甲基丙烯酸十二烷基酯)，聚(甲基丙烯酸苯酯)，聚(丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸异丙酯)，聚(丙烯酸异丁酯)，聚(丙烯酸十八烷基酯)，聚(乙烯)，低密度聚(乙烯)，高密度聚(乙烯)，聚(丙烯)，聚(环氧乙烷)，聚(对苯二酸乙二酯)，聚(乙烯基异丁基醚)，聚(醋酸乙烯)，聚(氯乙烯)，聚氨基甲酸酯，及其混合物。所述膜的水不溶聚合物也可包含天然存在的聚合物或树脂，例如，紫胶，脱乙酰壳多糖，松柏木树脂，蜡或蜡状物质，玉米蛋白，氢化植物油，或其混合物。

所述膜的水不溶聚合物也可被少量渗透到活性成分和水中并包含丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚合物的聚合物质所替代。例如，以Eudragit RS出售的聚合物，或渗透性为pH依赖性并以Eudragit L，Eudragit S，或Eudragit E出售的聚合物。优选Eudragit S。Eudragit聚合物为以丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯为基的聚合漆物质。Eudragit RL和Eudragit RS为丙烯酸树脂，其包含具有低含量季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚合物，该共聚合物以盐存在并提高所述漆膜的渗透性。Eudragit是自由渗透的而Eudragit RS是轻微渗透的，两者均为pH不依赖的。Eudragit S为从甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲基酯合成的阴离子聚合物，在酸和纯水中不可溶，但在中性到弱碱性环境中通过与碱金属形成盐变为可溶。所述Eudragit S的渗透性是pH依赖的，因为在pH6.0以上所述聚合物渗透性变强。

所述聚合物质的包衣溶液/悬浮液包含在适宜溶剂或溶剂的混合物中溶解/悬浮的一或多种聚合物。所述聚合物质在包衣溶液/悬浮液中的浓度用该终溶液/悬浮液的粘度来确定。为了提高所述聚合物薄膜的弹性和稳定性，并避免在长期储藏时间内所述聚合物的渗透性发生改变，根据制剂向所述聚合溶液/悬浮液加入增塑剂可能是需要的。此种改变可影响式(1.0.0)的化合物的释放速率。适宜的增塑剂包括聚乙二醇，丙二醇，甘油，甘油三乙酸酯，邻苯二甲酸二甲酯，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二丁酯，癸二酸二丁酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，柠檬酸乙酰三乙酯，蓖麻油及不同百分比的乙酰化甘油单酯。

因为乙基纤维素，优选的疏水聚合物物质，具有相对高的玻璃化转变温度而且在一般包衣条件不形成柔软的薄膜，因此在使用与包衣相同的物质之前需要将所述乙基纤维素增塑。增塑所述乙基纤维素可通过所谓的″内部增塑作用″和″外部增塑作用″来完成。所述增塑剂的适宜性依赖其对于所述聚合物的亲和力或溶解能力及其干扰聚合物-聚合物附着的有效性。此种活性通过解除分子刚性赋予聚合物所需柔软性。通常，包衣溶液中包括的增塑剂的量基于所述成膜剂的浓度，例如，通常为所述成膜剂重量的约1-约50％。然而，只有用特定包衣溶液和实施方法进行小心实验后才能适当确定所述增塑剂的浓度。最优选，约20％增塑剂被包括在所述丙烯酸聚合物的水分散体中。

确定对聚合物适宜的增塑剂的重要参数与所述聚合物的玻璃化转变温度(Tg)有关。所述玻璃化转变温度与所述聚合物物理特性根本改变所在的温度或温度范围有关。这种变化不反映状态的变化，而反映所述聚合物的大分子活动性上的变化。在所述Tg以下，所述聚合物链活动性被严格局限。因而，对给定聚合物，如其Tg在室温以上，所述聚合物会象玻璃一样坚硬，不-柔韧而且相当脆，此种特性在薄膜包衣会十分受限，因为所述包衣剂型要承受相当量的外部压力。将适宜增塑剂混合入所述聚合物的基质会显著降低所述Tg，这样在环境条件下所述薄膜会更柔软，更柔韧并通常更强，因而就更能对抗机械应力。

适宜增塑剂的其它特性包括所述增塑剂用作对于乙基纤维素的良好″溶胀剂″的能力，及所述聚合物薄膜在水中的溶解度曲线。举例对于乙基纤维素适宜的增塑剂的例子包括癸二酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，柠檬酸三乙酯及柠檬酸叔丁酯，尽管可用其它增塑剂，例如，乙酰化甘油单酯，邻苯二甲酸酯，和蓖麻油。对于上述丙烯酸聚合物适宜的增塑剂的例子包括柠檬酸酯如柠檬酸三乙酯NF XVI，柠檬酸三丁酯，邻苯二甲酸二丁酯，及1，2-丙二醇。已证明适于提高从丙烯酸聚合物如Eudragit R和RS漆溶液形成的所述薄膜弹性的增塑剂，包括聚乙二醇，丙二醇，邻苯二甲酸二乙酯，蓖麻油，和三乙酸甘油酯。

乙基纤维素适宜的水分散体为FMC Corp.所售的Aquacoat，其制备是通过将所述乙基纤维素在水-不混溶的有机溶剂中溶解，然后在表面活性剂和稳定剂存在下在水中对其乳化。在均浆化以产生亚微米小滴后，真空蒸发此有机溶剂以形成假胶乳。在制造阶段，所述增塑剂不混入所述假胶乳中；然后，在象包衣一样应用之前，必须将所述Aquacoat与适宜增塑剂均质混合。另一乙基纤维素的适宜水分散体为Colorcon，Inc.所售的Surelease，它是通过将增塑剂在制造阶段混合入分散体制备。将聚合物，增塑剂(癸二酸二丁酯)，及稳定剂(油酸)的热融化物作为均匀混合物制备，之后将其用碱性溶液稀释以获得可直接应用于底物的水分散体。

还发现加入少量的滑石可减低所述水分散体在操作中粘连的倾向，并用作抛光剂。

用分化渗透膜包衣所述活性片剂核心，可使所述活性核心从其微-环境活性物质溶解并扩散。对此目的特别适宜的聚合物有纤维素和聚(甲基丙烯酸盐)为基的聚合物，并且所述包衣适宜在C.F.360制粒机下操作。优选用作聚合物涂布/包衣的溶剂包括丙酮，异丙醇和工业用甲基化酒精。疏水聚合物增塑的水分散体可用任何本领域已知的适宜喷涂设备通过喷涂用于片剂核心。在优选方法中，使用空气喷嘴从下面注入的Wurster液态化床***，使所述核心物质流态化并在所述丙烯酸聚合物包衣被喷涂其上时进行干燥。当被包衣底物接触到水溶液，例如，胃液，鉴于式(1.0.0)的化合物的物理性质，混合所述增塑剂的方法等，应用足够量的疏水聚合物的水分散体以获得预定的可控制释放的式(1.0.0)的化合物。在用疏水聚合物包衣后，另一成膜剂的罩面层，如羟丙基甲基纤维素，例如，Opadry，可任选用于片剂。如果提供了此罩面层，是为了基本降低所示片剂的聚集。

可控制释放的药物制剂在使用疏水聚合物的水分散体时的稳定性问题，例如，溶解释放曲线随陈化而变化，可通过如下方法来克服：在比增塑的疏水聚合物的水分散体的玻璃化转变温度高的温度，并且在必需的相对湿度下处理包衣片剂直至达到终点，在此点当所述底物暴露于加速的储存条件，例如，在约37°-40℃，和约75-80％的相对湿度三个月或更长，其获得的溶解曲线基本不受影响。

式(1.0.0)的化合物可控制释放的包衣可也包括释放-改良剂，如邻苯二甲酸醋酸纤维素(美国专利2,196,768公开)，紫胶，玉米蛋白，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，山达脂，改良紫胶，等等。适宜释放-改良剂也可包括浸蚀-促进剂如淀粉，包括玉米淀粉，大米淀粉，羧甲基淀粉，马铃薯淀粉，及其它植物淀粉，改良淀粉，及淀粉衍生物。此类包括其它的浸蚀-促进剂如树胶，例如，黄原树胶，藻酸，其它藻酸盐，斑脱土，V字胶，琼脂，瓜耳胶，蝗虫豆胶，***胶，quince psyllium，亚麻种，黄秋葵树胶，Arabinoglactin，果胶，西黄蓍胶，硬葡聚糖(scleroglucan)，右旋糖，直链淀粉，淀粉精，糊精，等等，交联聚乙烯吡咯烷酮，离子-交换树脂，如聚甲基丙烯酸钾，角叉胶，κ-角叉胶，λ-角叉胶，刺梧桐树胶，生物合成胶，等等。

式(1.0.0)的化合物可控制释放的包衣也可包括生产在所用环境的微孔薄片所用的物质。生产所述微孔薄片所用的物质包括聚碳酸酯，其包含碳酸基团在所述聚合物链中重现的碳酸的线性聚酯，用二羟基芳香族化合物如双酚的光气化作用制备的微孔物质，微孔聚(氯乙烯)，微孔聚酰胺如聚己二酰己二胺，包括那些从聚(氯乙烯)和丙烯腈形成的微孔改良丙烯酸共聚合物，微孔苯丙烯丙酸酯(styreneacrylate)及其共聚合物，以在它的线性链上的二亚苯砜为特征的微孔聚砜，卤化聚亚乙烯基，聚氯醚，缩醛聚合物，通过二羧酸或酐与亚烷基多羟基化合物酯化制备的聚酯，聚亚烃化硫，酚醛树脂，聚酯，对所述水和生物液的通道表现为渗透性下降的有取代葡萄糖残基的微孔聚糖，不对称微孔聚合物，交联链烯聚合物，疏水或亲水性的微孔均聚物，共聚合物或体积密度下降的共聚物，及美国专利3,595,752；3,643,178；3,654,066；3,709,774；3,718,532；3,803,601；3,852,224；3,852,388；及3,853,601；英国专利1,126,849；及在Chem.Abst.Vol.71，427F，22573F，1969所述的物质。

形成微孔薄片的其他微孔物质包括聚(氨基甲酸乙酯)，交联链-延伸聚(氨基甲酸乙酯)，聚酰亚胺，聚(苯并咪唑)，火绵胶，再生蛋白，半-固体交联聚(乙烯吡咯烷酮)，通过多价阳离子扩散入聚电解质溶胶制造的微孔物质，聚(苯乙烯)如聚(苯乙烯磺酸钠)，聚(乙烯苄基三甲基-氯化胺)的微孔衍生物，微孔丙烯酸纤维素等等，如美国专利3,524,753；3,565,259；3,276,589；3,541,055；3,541,006；3,546,142；3,615,024；3,646,178，和3,852,224所述的那些微孔聚合物。在使用环境用于形成微孔薄片所用的成孔剂包括固体及孔-形成液体。

术语成孔剂也包括微途径(micropath)形成剂，去除所述孔和/或成孔剂可得出两个实施方案。术语孔-形成液体一般包括半-固体及粘性液体。所述成孔剂可为无机或有机的。术语固体和液体成孔剂包括可被溶解，提取或从所述母体微孔壁通过其存在于所用环境中的液体渗出的物质，形成开放的微孔薄片。所述孔-形成固体大小为，例如约0.1-200μ，而且它们包括碱金属盐如碳酸锂，氯化钠，溴化钠，氯化钠，磺酸钾，磷酸钾，醋酸钠，柠檬酸钠，适宜的钙盐等等。有机化合物包括聚糖如蔗糖，葡萄糖，果糖，甘露糖醇，甘露糖，半乳糖，山梨醇，等等。所述孔-形成固体可为在所用的环境中可溶的聚合物如Carbowaxes，Carbopol，等等。所述成孔剂包括二醇，多羟基化合物，多元醇，聚亚烷基二醇，聚乙二醇，聚(a-w)亚烷基二醇，等等。所述成孔剂是无毒性的并且在从薄片上去除后，通过存在所用环境的液体灌满薄片来形成通道和孔。

用于传送式(1.0.0)的化合物的所述可控制释放的包衣也可包括至少包含一个通路，小孔，或类似的出口途径。所述通路可用美国专利3,845,770；3,916,889；4,063,064；和4,088,864所披露的那些方法来形成。所述通路可为任何形状如圆形，三角形，正方形，椭圆形，不规则形，等等。

其它种类的可控制释放的传送体系可用于给药所述式(1.0.0)的化合物。例如，渗透装置证明了以控制方法在延长的时间过程将治疗剂传送到所用环境的实用性。已知这种装置包括片剂，丸剂，以及胶囊。该领域致力开发通过扩散和/或渗透传送活性剂的新的膜。例如，美国专利4,235,236披露了一种通过所述扩散和渗透传送的结合机制传送治疗剂的渗透装置。所述装置包括包围含活性剂及可扩张成分的室的微孔壁。所述可扩张成分包含半渗透，柔软或可扩张的薄膜，其包围的成分选自有效渗透溶质，产气偶联物和可溶胀的聚合物。该装置的外壁是由所述活性剂传送所通过的微孔物质形成的，该微孔物质使所述活性剂以稳定速率释放，即所述的零-级释放。这种及相关类型的适宜装置可被用于传送式(1.0.0)的化合物。

美国专利4,327,725披露了一种包含包围两层的半渗透壁的渗透装置，此两层中一层含活性剂而另一层含可扩张的水凝胶。所述壁的通路使所述活性剂层与所用环境相连通。酰化纤维素被用于生产所述半渗透膜。美国专利5,612,059和5,698,220披露了在传送装置中应用不对称膜。这些膜可为渗透的，半渗透的，穿孔的或不穿孔的并能通过所述扩散和渗透传送的结合机制传送活性物质。所述不对称膜可用Eastman的398-10醋酸纤维素来生产。EP 636366和EP 553392披露了用经过具体处理过程的增塑丙烯酸聚合物的水分散体包衣的活性剂组合物。该所得可控制释放制剂具有稳定的溶解曲线，即使暴露于各种储存条件下。美国专利5,543,155公开了被包含甲基丙烯酸铵共聚合物的壁包围的可控传送药物组合物的核心，该共聚合物对低分子量分子是可渗透的。此种可控传送药物组合物含有活性药物化合物及作为亲水聚合物的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。含有双-层核心的片剂用亲水性聚合物层来制备，该聚合物层包含粘度在2％水溶液高于1000cP的高分子量HPMC。这种及相关类型的适宜装置及制剂可被用于传送式(1.0.0)的化合物。

这种渗透装置具有两层的核心，一层含所述活性剂而另一层为可溶胀的为半渗透膜所包围的空白对照剂层。所述空白对照剂层主要包含可溶胀剂的聚合物和/或水凝胶，当从所用环境吸收液体时，其扩张并对包含活性剂的所述层施加压力，从而通过所述壁的通路来释放活性剂。该领域教导穿孔所述半渗透膜应在与包含所述活性剂的层邻近的膜一面选择进行。事实上，如果穿孔邻近空白对照剂层的膜，所述活性剂将不会被释放。如果进行两个穿孔，一个邻近所述活性剂层而另一个邻近可溶胀的聚合物层，参照所述″push″层，所述活性剂和所述可溶胀的聚合物都会释放，导致失去所述″push″效应。美国专利5,543,155也披露了穿孔邻近所述核心的两层的膜；然而，需要特定高分子量的聚合物来避免失去所述push层因而剩下大量可用的亲水性聚合物在这些装置里不可用。美国专利5,516,527披露了一种能包括预制通路和多个孔的装置。所述装置需要形成相分离的包衣从而最终形成有孔膜。

适宜式(1.0.0)的化合物可控制释放的另一装置包含a)差不多位于所述装置中心的核心，其包含可扩张的亲水性聚合物和任选osmagent，所述核心能从使用环境吸收和/或吸取液体；b)迅速包围所述核心的组合物，其包含式(1.0.0)的化合物并任选osmagent和/或osmopolymer；c)迅速包围组合物的膜，所述组合物包含酰化纤维素(酯)，甲基丙烯酸盐共聚合物和增塑剂的混合物，所述膜允许通过扩散和渗透传送的结合来传送式(1.0.0)的化合物；和d)膜的至少一个预制通路和多数微孔，使所述组合物与所述装置的外部连通。在制备所述壁时或在希望的所用环境中接触到液体时形成所述壁的微孔。在制备壁的方法中，在所用环境中形成所述微孔是众所周知的，其中在美国专利3,845,770；3,916,899；4,063,064；4,088,864；4,816,263；4,200,098；4,285,987；和5,912,268中描述。

Osmagent或有效渗透的化合物通常在通过装置壁进入上述类型的装置的液体中可溶，并产生跨壁的渗透压梯度。所述装置层的液体及组分通常会形成包含要传送的式(1.0.0)的化合物的溶液或悬浮液。举例的osmagent包括高或低分子量的化合物，有机和无机化合物如盐，酸，碱，螯合剂，氯化钠，氯化锂，氯化镁，磺酸镁，硫酸锂，氯化钾，亚硫酸钠，碳酸氢钙，硫酸钠，硫酸钙，乳酸钙，d-甘露糖醇，尿素，酒石酸，绵子糖，蔗糖，α-d-乳糖一水合物，葡萄糖，其结合物及其它本领域已知的相似或等效物质。优选osmagent包括氯化钾，酒石酸钠，葡萄糖，甘露糖醇，醋酸钠，氯化钠，硫酸钠，柠檬酸盐钠，酒石酸钾，山梨醇，蔗糖及其组合物。所述包含式(1.0.0)的化合物的装置层也能包含osmopolymer，如用作核心的那些，优选聚(氧化烯)，及更优选地，平均分子量在约100,000-8,000,000的聚(还氧乙烷)。

本领域已知需要一种降低抑制PDE4的治疗剂的一或多种副作用严重性或消除或避免其出现的方法，以及包含给药在可控制释放制剂中所述治疗剂的这些方法中的一种，其可导致在血浆中可测量的所述治疗剂的出现延迟，并当与通过相同途径给药的含等量治疗剂的即刻释放组合物的效果比较，可导致所述治疗剂在血浆浓度的升高速率降低至少约10％。优选实施方案是在血浆浓度递增的开始至少延迟10分钟，尽管在某处延迟大约10-45分钟，比如30分钟，或更长(1小时或更长)也是可用的且可实施。此延迟时间仍可参照即刻释放(IR)片剂的测量的吸收开始来测量，尽管是IR制剂但却可能是一个标准。

治疗剂的血浆浓度升高速率降低10％，是在单个时间点上或者在用滴定或灌注技术时给药所述治疗剂，消除或降低给定剂量治疗剂的副作用出现或其严重性，或增加其剂量的域值。通过与用相同途径给药即刻释放制剂比较来确定其下降。例如，如所述口服给药途径被选作采取的途径，那么即刻释放片剂或胶囊即为相对测量升高速率下降10％的标准。

优选降低所述升高速率和/或延迟吸收开始的方法为所述可控制释放的方法。这包括配制含有赋形剂的治疗剂，赋形剂调整并延伸所述活性成分从所述载体释放的时间。这种配方有时可被描绘为持续释放制剂或非-即刻释放传送***。″可控制释放″涉及表征为具有的释放曲线的制剂，其中它的部分负载药物随时间推移短暂地或持续地释放。它也包括制剂，其中所述治疗剂的起始释放作为外部障碍的结果被延迟或包衣在所述制剂所在的环境选择性溶解，或制剂，其中所述包衣不在该制剂起始引入的环境分解，而是之后在迁移到另一环境中，其外部包衣溶解或被分解，之后所述药物随时间推移释放。通过进一步的举例说明和解释，这些传送***可被限定为：i)延迟释放，ii)可控或延长释放，iii)点-特异性释放，或iv)受体释放。

这些不同***的更为具体的解释可参见Remington′s PharmaceuticalSciences，18th Edition，Mack Publishing Co.Easton，Pennsylvania，美国18042，或后增加的Joseph R.Robinson和Vincent H.Lee编辑，Marcel Dekker Inc出版的Drugs and Pharmaceutical Sciences，v 29：″Controlled DrugDelivery：Fundamentals and Applications，Second Edition″。这些***如通过密封溶解产物或基质溶解产物所阐述的那样可为溶解-依赖性的。或者它们可用渗透***或离子交换树脂来配制。最优选的方法是基于基质溶解技术提供口服可控制释放的产物。

当向病人以口服可控制释放的制剂给药已知PDE4抑制剂，该制剂所含治疗剂的量为不被良好耐受的即刻释放片剂量的三倍时，吸收开始的延迟和吸收速率的降低可与下降的副作用相关。也可观察到所述可控片剂会导致吸收速率的下降，这从血浆浓度升高速率下降可以反应出来，但几小时后给出的Cmax却超过与即刻释放片剂的副作用相关的Cmax。也就是说，当给药病人即刻释放片剂，所述Cmax和副作用密切相关。此相关在所述可控制释放的制剂未被观察到，即使其会产生较高的Cmax。目前不清楚是否采用可控制释放的制剂所见的结果依赖于，或与一种或多种这些观察结果或其它因素或因素，如Tmax，ka，Tlag(吸收延迟时间)的结合，一些其它因素或现象相关。不考虑潜在机制是什么，此结果是现在可以显著增加所述PDE4抑制剂在具体时间点给药量并避免PDE4抑制剂在所述群体的某个节段所相关的耐受挑战。

可通过从任何数量或种类的物质选择赋形剂来制备可控制释放的制剂，可提供与即刻释放制剂相比的需要的可控制释放曲线，其在允许显著升高制剂中含有的治疗剂的量时避免副作用。优选途径为用基于丙烯酸聚合物的基质溶解技术。Carbomer为这些物质的非有产权的名称。它们是通过将丙烯酸与烯丙基蔗糖或季戊四醇的烯丙醚的类似物交联制备成的高分子量聚合物。这些聚合物也曾用过acritamer或carbopol的名字。这类的化学名称和CAS登记号为羧聚亚甲基[54182-57-91。举例的carbomers为carbomer 910[91315-32-1]，carbomer 934[9007-16-3]，carbomer 934P[9003-01-4]和carbomer 940[76050-42-5]。以干基计算，这些聚合物包含56-68％的羧酸基团。两种或多种不同分子量的卡波姆共混物可用于改良并计算所述释放速率。

所述优选影响释放速率的赋形剂为carbomers，具体为两种或多种不同carbomers的组合物。具体优选的为那些已知为Carbopols并为BF Goodrich制造的carbomers。优选的carbomers为：Carbomer 934P(Carbopol 974P)和Carbomer 941P(Carbopol 971P)。

优选的制剂具有约1-25％重量的治疗剂，优选用量为3-20％且任选的是用量为约5至15％。

发明详述

11.0制备例和实施例

制备例1a

式(5.0.1)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基]-烟酸乙酯：

(5.0.1)

将5.5g(29.4mmol.)2-氯烟酸乙酯，4.0g(29.4mmol.)5-羟基苯并呋咱和20.1g(61.7mmol.)碳酸铯在125ml干二甲基甲酰胺中的混合物在90℃下加热5天。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取物，依次用碳酸氢钠溶液、水、盐水进行洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)并在真空下浓缩得到固体。从二***/丙烷重结晶得到2.2g(26％)固体。

¹H-NMR(CDCl₃)：8.3(m，2H)，7.8(d，1H，J＝10Hz)，7.2(m，3H)，4.4(q，2H，J＝7Hz)，1.4(t，3H，J＝7Hz)。

GC-MS(m/z)：285(M⁺，20)，122(100)。

制备例1b

式(5.0.2)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基]-烟酸：

(5.0.2)

将2.2g(7.7mmol.)2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基]-烟酸乙酯和23.1ml(23.1mmol.)1M LiOH在75ml四氢呋喃中的混合物在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发四氢呋喃并用1N HCl酸化含水混合物。过滤所得的沉淀物并干燥得到1.9g(96％)固体。

¹H-NMR(CH₃OD)：8.4(d，1H，J＝8Hz)，8.3(dd，1H，J＝2，5Hz)，8.0(d，1H，J＝9Hz)，7.6(s，1H)，7.5(d，1H，J＝9Hz)，7.2(dd，1H，5，8Hz)。

MS(m/z)：257(M⁺，20)，256(100)。

制备例2

式(5.0.3)的苯并-[2，1，3]-噻二唑-5-醇：

(5.0.3)

将5-甲氧基苯并-[2，1，3]-噻二唑(4.09g，24.6mmol)与氢溴酸(60mL，165mmol，30％，在乙酸中)在80℃下搅拌5天。将混合物冷却到10℃并过滤。用短柱色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化固体。在真空下汽提溶剂得到1.0g黄色固体(27％收率)。

¹H NMR(CD₃OD)：7.81(d，1H，J＝2Hz)，7.79(d，1H，J＝2Hz)，7.30(s，1H)。

制备例3

式(5.0.4)的2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-烟酸乙酯：

(5.0.4)

将2-氯-烟酸乙酯(0.516g，3mmol)，苯并-[2，1，3]-噻二唑-5-醇(0.46g，3mmol)和碳酸铯(2.07g，6.3mmol)在40mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在80℃搅拌48小时。将黑橙色混合物冷却并倒入水(600mL)中并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，并干燥(Na₂SO₄)。在真空下浓缩混合物得到0.74g黄色固体(82％收率)。

MS(m/z)：302(M⁺，20)，227(100)。

制备例4

式(5.0.5)的2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-烟酸：

(5.0.5)

将2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-烟酸乙酯(0.74g，2.5mmol)在四氢呋喃(2.78ml)中的溶液和1M LiOH(2.7ml)搅拌过夜。用水稀释混合物并用2N盐酸酸化至pH1并过滤得到淡黄色固体(160mg)。

¹H NMR(CD₃OD)：8.37(d，1H，J＝6Hz)，8.26(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，8.00(d，1H，J＝9Hz)，7.60(t，1H，J＝2Hz)，7.50(t，1H，J＝2Hz)，7.26(d，1H，J＝8Hz)。

制备例5

式(5.0.6)的2-(苯并-[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-烟酸：

(5.0.6)

将2-氯-烟酸乙酯(10g)，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇(芝麻酚，8.2g)，和碳酸铯(21g)在无水二噁烷(40mL)中混合并将所得的浆液加热回流16小时。在单独的烧瓶中，在温热下将氢氧化锂(12.9g)溶解在水(80mL)中然后加入回流混合物中，将混合物再加热4小时。将混合物冷却到环境温度并在真空下浓缩以除去二噁烷。滴加浓盐酸直到pH＝3。然后用乙酸乙酯(7×100mL)萃取酸化的溶液产生粗产品，将粗产品从乙酸乙酯中重结晶得到纯化的标题化合物(10.8g)。

¹H NMR(CD₃OD)：δ8.28(dd，J＝8和2Hz，2H)，7.13(m，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，6.62(s，J＝2Hz，1H)，6.53(dd，J＝8和2Hz，1H)，5.95(s，2H)。

制备例6

式(5.0.7)的2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-烟酸：

(5.0.7)

用无水乙醇和过量亚硫酰氯将2-氯-5-氟-烟酸(根据欧洲专利：EP 0634413A1中所述的方法合成)转化为相应的乙酯，然后用通常的方法处理。向烘干的250mL烧瓶中的2-氯-5-氟-烟酸乙酯(5.0g)中加入碳酸铯(9.60g)，芝麻酚(4.07g)，和50mL无水二噁烷。在100℃下将反应搅拌过夜。加入在10mL水中的氢氧化锂(2.94g)，并再次使反应在100℃下搅拌过夜。然后在氮气流中蒸发二噁烷。将残余物溶解在50mL水中，用浓盐酸酸化至pH＝3，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。用乙酸乙酯(20mL)洗涤干燥的残余物并在高真空下干燥，得到标题化合物(2.96g)。

¹H NMR(CD₃OD)8.09-8.04(m，2H)，6.76(d，J＝9Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.51(d，J＝7，1H)，5.93(s，2H)。

MS m/z 278(M+H)⁺。

制备例7

式(5.0.8)的2-(4-氟-苯氧基)-烟酸：

(5.0.8)

将2-氯-烟酸乙酯、4-氟-苯酚和碳酸铯在无水二噁烷中混合并将所得的浆液加热回流约16小时。在单独的烧瓶中，在温热下将氢氧化锂溶解在水中然后加入到回流混合物中，将回流混合物再加热4小时。将混合物冷却到环境温度并在真空下浓缩以除去二噁烷。滴加浓盐酸直到pH＝3。然后用乙酸乙酯萃取酸化的溶液，产生粗产品，将粗产品从乙酸乙酯中重结晶得到纯化的标题化合物(10.8g)。

MS m/z 232(M-H)⁺。

制备例8

式(5.0.9)的2-(3-氰基-苯氧基)-烟酸：

(5.0.9)

用3-氰基-苯酚代替4-氟-苯酚，以类似于上文制备例7中所述的方法制备式(5.0.9)的化合物。

制备例9

式(5.0.10)的(±)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯：

(5.0.10)

将2-氟-4-羟基苄腈(1g，7.29mmol)溶解在N，N-二甲基-甲酰胺(20mL)中并与碳酸钾(1.1g，8.0mmol)在室温下搅拌2小时。加入(±)2-溴丙酸叔-丁酯(1.67g，8.0mmol)并将反应在室温下搅拌72小时。将反应用稀盐酸水溶液终止并用乙酸乙酯萃取2次。将汇集的有机物干燥(Na₂SO₄)并吸附在硅胶上，随后用快速柱色谱(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到1.8g无色油(93％收率)。

¹H NMR(CDCl₃)：7.48(t，1H，J＝7.5Hz)，6.68(d，1H，J＝9Hz)，6.64(d，1H，J＝11Hz)，4.55(q，1H，J＝7Hz)，1.58(d，3H，J＝7Hz)，1.41(s，9H)。

制备例10

式(5.0.11)的(±)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯：

(5.0.11)

将(±)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯(1.77g，6.7mmol)在Parr摇动器上在40psi氢气下摇动30分钟，使用在200mL无水甲醇中的氢氧化钯/碳(1g，30％重量Pd)。通过烧结玻璃过滤反应混合物，并在真空中除去溶剂得到1.71g无色油(95％收率)。

MS(m/z)：269(M⁺，45)，168(100)。

制备例11

式(5.0.12)的(R)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯：

(5.0.12)

在室温下向2-氟-4-羟基苄腈(0.2g，1.5mmol)，(S)-(-)-乳酸甲酯(0.14mL，1.5mmol)和三苯基膦(1.15g，4.4mmol)的搅拌溶液中，滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.67mL，4.4mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释并用稀氢氧化钠水溶液，稀盐酸水溶液和盐水依次洗涤，并干燥(Na₂SO₄)。在真空中汽提溶剂。用二***洗涤所得的油并滤出沉淀物。将母液吸附在硅胶上并用快速柱色谱(20％二氯甲烷/己烷)纯化产物，得到0.12g粉红色油(36％收率)。

¹H NMR(CDCl₃)：7.51(t，1H，J＝7.5Hz)，6.71(d，1H，J＝9Hz)，6.67(d，1H，J＝10Hz)，4.78(q，1H，J＝7Hz)，3.77(s，3H)，1.64(d，3H，J＝7Hz)。

制备例12

式(5.0.13)的(R)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯：

(5.0.13)

以类似于制备例10所述的方法，用(R)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯代替相应的叔-丁酯物质，制备式(5.0.13)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：7.41(t，1H，J＝8Hz)，6.90(br，2H)，6.58(m，2H)，4.69(q，1H，J＝7Hz)，4.00(s，2H)，3.71(s，3H)，1.56(d，3H，J＝7Hz)。

制备例13

式(5.0.14)的(S)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯：

(5.0.14)

以类似于制备例11所述的方法，用(R)-(+)-乳酸甲酯代替(S)-(-)-乳酸甲酯，制备式(5.0.14)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：7.51(t，1H，J＝7.5Hz)，6.72(d，1H，J＝9Hz)，6.67(d，1H，J＝10Hz)，4.78(q，1H，J＝7Hz)，3.77(s，3H)，1.64(d，3H，J＝7Hz)。

制备例14

式(5.0.15)的(S)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯：

(5.0.15)

以类似于制备例12所述的方法，根据制备例10，用(-)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯代替相应的(+)物质，制备式(5.0.15)的化合物。

制备例15

式(5.0.16)的(R)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸：

(5.0.16)

在室温下向(R)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯(0.40g，1.8mmol)在50mL1∶1四氢呋喃/甲醇的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(5.5mL 1M水溶液，5.5mmol)并将溶液搅拌过夜。将反应用稀盐酸水溶液终止并用乙酸乙酯萃取。汇集有机层并用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空下浓缩得到无色油(0.37g，98％)。

¹H NMR(CDCl₃)：7.50(t，1H，J＝7Hz)，6.69(m，2H)，4.81(q，1H，J＝7Hz)，1.68(d，3H，J＝7Hz)。

制备例16

式(5.0.17)的(R)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯：

(5.0.17)

将在干甲苯(30mL)中的(R)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸(55mg，026mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛(0.25mL，1.05mmol)的溶液在90℃下搅拌1小时。将反应混合物吸附在硅胶上并通过快速柱色谱(30％乙酸乙酯/己烷)纯化得到51mg白色固体(74％收率)。

¹H NMR(CDCl₃)：7.48(t，1H，J＝7Hz)，6.65(m，2H)，4.61(q，1H，J＝7Hz)，1.58(d，3H，J＝7Hz)，1.41(s，9H)。

制备例17

式(5.0.18)的(4-氰基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯：

(5.0.18)

以类似于制备例9所述的方法，用溴代乙酸甲酯溴代丙酸叔-丁酯物质，制备式(5.0.18)的化合物。

MS(m/z)：209(M⁺，100)。

制备例18

式(5.0.19)的(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯：

(5.0.19)

以类似于制备例10所述的方法，用(4-氰基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯代替相应的2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯物质，制备式(5.0.19)的化合物。

MS(m/z)：212(M⁺，100)。

制备例19

式(5.0.20)的(R)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯：

(5.0.20)

以类似于制备例10所述的方法，用(R)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯代替相应的(±)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯物质，制备式(5.0.20)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：7.17(t，1H，J＝9Hz)，6.55(t，2H，J＝8Hz)，4.53(q，1H，J＝7Hz)，3.78(s，2H)，2.57(br，2H)，1.52(d，3H，J＝7Hz)，1.39(s，9H)。

制备例20

式(5.0.21)的[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸甲酯：

(5.0.21)

将2-(苯并-[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-氧基)-烟酸(0.31g，1.1mmol)，(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯(0.46g，2.15mmol)，1-羟基苯并***水合物(0.16g，1.2mmol)，和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.23g，1.2mmol)溶解在1∶1 N，N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷(40mL)中并在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用稀盐酸水溶液，稀氢氧化钠水溶液，和盐水依次洗涤，并干燥(Na₂SO₄)。通过快速柱色谱(20％乙酸乙酯/己烷)纯化产物，得到黄色油(0.19g，38％)。

MS(m/z)：455(M⁺+1，100)。

制备例21

式(5.0.22)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯：

(5.0.22)

以类似于制备例20所述的方法，用(±)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯代替(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物质，制备式(5.0.22)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.58(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，8.19(dd，2H，J＝2Hz，5Hz)，7.26(m，1H)，7.10(m，1H)，6.78(d，1H，J＝8Hz)，6.63(d，1H，J＝2Hz)，6.55(m，2H)，5.99(s，2H)，4.62(d，2H，J＝5Hz)，4.51(q，1H，J＝7Hz)，1.53(d，3H，J＝7Hz)，1.40(s，9H)。

制备例22

式(5.0.23)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯：

(5.0.23)

以类似于制备例20所述的方法，用2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-烟酸和(±)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯分别代替相应的2-(苯并-[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-氧基)-烟酸和(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物质，制备式(5.0.23)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.62(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，8.18(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，7.88(t，1H，J＝5Hz)，7.85(dd，1H，J＝1Hz，9Hz)，7.54(s，1H)，7.23(m，2H)，6.55(m，2H)，4.64(d，2H，J＝6Hz)，4.52(q，1H，J＝7Hz)，1.53(d，3H，J＝7Hz)，1.39(s，9H)。

制备例23

式(5.0.24)的(±)-2-[3-氟-4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸叔-丁酯：

(5.0.24)

以类似于制备例20所述的方法，用2-(4-氟-苯氧基)-烟酸和(±)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯分别代替相应的2-(苯并-[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-氧基)-烟酸和(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物质，制备式(5.0.24)的化合物。

MS(m/z)：484(M⁺，100)。

制备例24

式(5.0.25)的(±)-2-[3-氟-4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸叔-丁酯：

(5.0.25)

以类似于制备例20所述的方法，用2-(3-氰基-苯氧基)-烟酸和(±)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯分别代替相应的2-(苯并-[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-氧基)-烟酸和(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物质，制备式(5.0.25)的化合物。

MS(m/z)：491(M⁺，100)。

制备例25

式(5.0.26)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯：

(5.0.26)

以类似于制备例20所述的方法，用2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-烟酸和(±)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯分别代替相应的2-(苯并-[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-氧基)-烟酸和(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物质，制备式(5.0.26)的化合物。

MS(m/z)：529(M⁺，100)。

制备例26

式(5.0.27)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯：

(5.0.27)

以类似于制备例20所述的方法，用2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-烟酸和(±)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯分别代替相应的2-(苯并-[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-氧基)-烟酸和(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物质，制备式(5.0.27)的化合物。

MS(m/z)：524(M⁺，100)。

制备例27

式(5.0.28)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯：

(5.0.28)

以类似于制备例20所述的方法，用(R)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯代替相应的(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物质，制备式(5.0.28)的化合物。

MS(m/z)：469(M⁺+1，20)，455(M⁺-14,100)。

制备例28

式(5.0.29)的(S)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯：

(5.0.29)

以类似于制备例20所述的方法，用(S)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯代替相应的(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物质，制备式(5.0.29)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.55(dd，1H，J＝2，7Hz)，8.26(t，1H，J＝5Hz)，8.19(dd，1H，J＝2，5Hz)，7.27(t，1H，J＝9Hz)，7.10(m，1H)，6.79(d，1H，J＝8Hz)，6.55(m，3H)，5.98(s，2H)，4.68(q，1H，J＝6Hz)，4.61(d，2H，J＝6Hz)，3.71(s，3H)，1.57(d，3H，J＝7Hz)。

制备例29

式(5.0.30)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯：

(5.0.30)

以类似于制备例20所述的方法，用2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-烟酸和(R)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯分别代替相应的2-(苯并-[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-氧基)-烟酸和(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物质，制备式(5.0.30)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.61(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.18(dd，1H，J＝2，5Hz)，7.86(t，1H，J＝9Hz)，7.84(d，1H，J＝10Hz)，7.53(s，1H)，7.23(m，2H)，6.55(m，2H)，4.63(d，2H，J＝6Hz)，4.52(q，1H，J＝7Hz)，1.52(d，3H，J＝7Hz)，1.38(s，9H)。

制备例30

式(5.0.31)的(R)-2-[3-氟-4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸甲酯：

(5.0.31)

以类似于制备例20所述的方法，用2-(3-氰基-苯氧基)-烟酸和(R)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯分别代替相应的2-(苯并-[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-氧基)-烟酸和(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物质，制备式(5.0.31)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.59(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.15(dd，1H，J＝2，5Hz)，8.00(t，1H，J＝5Hz)，7.35(m，5H)，6.56(m，2H)，4.68(q，1H，J＝7Hz)，4.62(d，2H，J＝6Hz)，3.71(s，3H)，1.57(d，3H，J＝7Hz)。

制备例31

式(5.0.32)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯：

(5.0.32)

以类似于制备例20所述的方法，用2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-烟酸和(R)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯分别代替相应的2-(苯并-[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-氧基)-烟酸和(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物质，制备式(5.0.32)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.32(dd，1H，J＝3，8Hz)，8.26(s，1H)，8.02(d，1H，J＝3Hz)，7.28(t，1H，J＝8Hz)，6.80(d，1H，J＝8Hz)，6.56(m，3H)，6.00(s，2H)，4.68(q，1H，J＝7Hz)，4.61(d，2H，J＝6Hz)，3.72(s，3H)，1.57(d，3H，J＝7Hz)。

制备例32

式(5.0.33)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯：

(5.0.33)

以类似于制备例20所述的方法，用2-(苯并[2，1，3]硫杂-二唑-5-氧基)-烟酸和(R)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯分别代替相应的2-(苯并-[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-氧基)-烟酸和(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物质，制备式(5.0.33)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.62(dd，1H J＝2，8Hz)，8.17(dd，1H，J＝2，5Hz)，8.10(t，1H，J＝5Hz)，8.00(dd，1H，J＝1，10Hz)，7.74(d，1H，J＝3Hz)，7.39(dd，1H，J＝2，9Hz)，7.30(t，1H，J＝9Hz)，7.20(m，1H)，6.56(m，2H)，4.66(m，3H)，3.70(s，3H)，1.56(d，3H，J＝7Hz)。

制备例33

式(5.0.34)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙亚胺酸乙酯：

(5.0.34)

向(R)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-[4-(1-氨基甲酰基-乙氧基)-2-氟-苄基]-烟酰胺(0.4g，0.88mmol)在二氯甲烷(20ml)中的搅拌溶液中，加入四氟硼酸三乙基氧鎓(0.17g，0.88mmol)。在室温下将反应物搅拌16小时。将反应物吸附在少量硅胶上，通过柱色谱(2％甲醇/二氯甲烷)得到160mg无色油状的所需产物(38％收率)。

MS(m/z)：481(M⁺，100)。

制备例34

式(5.0.35)的(R)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-N-[2-氟-4-(1-硫代氨基甲酰基-乙氧基)-苄基]-烟酰胺：

(5.0.35)

将(R)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-[4-(1-氨基甲酰基-乙氧基)-2-氟-苄基]-5-氟-烟酰胺(1.0g，2.12mmol)和Lawesson试剂(0.52g，1.27mmol)在干四氢呋喃(10ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂。将残留物吸附在硅胶上并通过柱色谱(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到1.01g黄色固体(98％收率)。

MS(m/z)：486(M⁺，100)。

制备例35

式(5.0.36)的2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-(2-氟-4-羟基-苄基)-烟酰胺：

(5.0.36)

在室温下将4-氨基甲基-3-氟-苯酚盐酸盐(4.75g，27mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液加入到2-(苯并-[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-氧基)-烟酸(14g，54mmol)、1-羟基苯并***水合物(7.29g，54mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(10.37g，54mmol)，和三乙基胺(3.76ml，27mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(130ml)中的搅拌溶液中，并搅拌过夜。将反应用稀盐酸水溶液终止并用二***，然后用乙酸乙酯萃取。将汇集的有机层稀氢氧化钠水溶液、水和盐水依次洗涤。在真空中汽提溶剂得到12.2g粗产物。将残留物溶解在甲醇(100ml)中并与氢氧化锂(10ml，1M)搅拌1小时以水解双酰化的产物的酯。在真空中汽提溶剂，用水(200ml)稀释残留物并用氢氧化钠皂化至pH12。滤出沉淀物，并用浓盐酸将滤液酸化至pH1，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。用2N碳酸钠，然后用盐水洗涤汇集的有机物并干燥(MgSO₄)。在真空中汽提溶剂得到纯产物(5.7g，14.9mmol)，55％收率。

¹H NMR(CDCl₃)：8.53(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，8.16(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，7.11(m，2H)，6.78(d，1H，J＝8Hz)，6.61(d，1H，J＝2Hz)，6.52(m，3H)，5.97(s，2H)，4.57(s，2H)。

MS(m/z)：383(M⁺+1，10)。

制备例36

式(5.0.37)的(±)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-[4-(1-氰基-乙氧基)-2-氟-苄基]-烟酰胺：

(5.0.37)

在室温下向2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-(2-氟-4-羟基-苄基)-烟酰胺(5g，13.1mmol)、(+/-)-乳腈(0.93g，13.1mmol)和三苯基膦(3.78g，14.4mmol)在四氢呋喃(200mL)中的搅拌溶液中，在搅拌下滴加偶氮二羧酸二乙酯(2.3mL，14.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中汽提溶剂，用乙酸乙酯稀释并用稀氢氧化钠水溶液，盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。在真空中汽提溶剂。将所得的油用二***洗涤，并滤出沉淀物。将母液用快速柱色谱(35％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1.5g白色固体(26％收率)。

¹H NMR(CDCl₃)：8.59(d，1H，J＝8Hz)，8.28(t，1H，J＝6Hz)，8.21(dd，1H，J＝2Hz，4Hz)，7.40(t，1H，J＝8Hz)，7.12(dd，1H，J＝5Hz，8Hz)，6.82(d，1H，J＝8Hz)，6.66(m，3H)，6.00(s，2H)，4.83(q，1H，J＝7Hz)，4.66(d，2H，J＝6Hz)，1.76(d，3H，J＝7Hz)。

制备例37

式(5.0.38)的(S)-3-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯：

(5.0.38)

在室温下向2-氟-4-羟基苄腈(1.0g，7.3mmol)，(S)-3-羟基-2-甲基-丙酸甲酯(0.8mL，7.3mmol)和三苯基膦(2.3g，8.8mmol)的搅拌溶液中，滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.4mL，8.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释并用稀氢氧化钠水溶液、稀盐酸水溶液、盐水依次洗涤，并干燥(MgSO₄)。在真空中汽提溶剂。将所得的油用二***洗涤并滤出沉淀物。将母液吸附在硅胶上，并用快速柱色谱(40％乙酸乙酯/己烷)纯化产物，得到0.14g黄色油(8％收率)。

¹H NMR(CDCl₃)：7.49(t，1H，J＝8Hz)，6.73(d，1H，J＝9Hz)，6.70(d，1H，J＝9Hz)，4.21(dd，1H，J＝7，9Hz)，4.01(dd，1H，J＝6，9Hz)，3.71(s，3H)，2.95(m，1H)，1.29(d，3H，J＝7Hz)。

制备例38

式(5.0.39)的(S)-3-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐：

(5.0.39)

将(S)-3-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.14g)在Parr摇动器上在50psi氢气下摇动16小时，使用在无水甲醇(20mL)和浓盐酸(0.5mL)中的氢氧化钯/碳(0.01g，30％重量Pd)。通过烧结玻璃过滤反应混合物，并在真空中除去溶剂得到0.18g白色固体(95％收率)。

MS(m/z)：241(M⁺，100)。

实施例1

式(5.5.1)的[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸：

(5.5.1)

向搅拌的[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸甲酯(0.40g，0.88mmol)在四氢呋喃(10mL)和甲醇(2mL)中的溶液中，加入氢氧化锂水溶液(2mL，1M，2mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时。在真空中汽提溶剂并将残留物在稀盐酸水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。用2等份乙酸乙酯萃取水相，并用盐水洗涤汇集的有机物，在硫酸钠上干燥，并在真空下浓缩得到黄色固体。将粗产物从乙酸乙酯中重结晶得到80mg白色结晶固体(0.18mmol，21％收率)。熔点：180℃。

¹H NMR(CD₃OD)：8.52(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.24(br，1H)，8.16(dd，1H，J＝2，5Hz)，7.29(t，1H，J＝4Hz)，7.09(dd，1H，J＝5，8Hz)，6.77(d，1H，J＝8Hz)，6.55(m，3H)，5.96(s，2H)，4.59(d，2H，J＝6Hz)，4.52(s，2H)。

实施例2

式(5.5.2)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸：

(5.5.2)

以类似于实施例1的方法，用(±)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯代替相应的[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸甲酯物质，制备式(5.5.2)的化合物。

熔点＝136.4-138.0℃。

¹H NMR(CDCl₃)：8.59(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.30(t，1H，J＝6Hz)，8.21(dd，1H，J＝2，5Hz)，7.30(t，1，J＝8Hz)，7.12(dd，1H，J＝5，8Hz)，6.81(d，1H，J＝8Hz)，6.60(s，2H)，4.74(q，1H，J＝7Hz)，4.63(d，2H，J＝6Hz)，1.63(d，3H，J＝7Hz)。

实施例3

式(5.5.3)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸：

(5.5.3)

在室温下将(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯(0.17g，0.33mmol)在甲酸(5mL)中搅拌2小时。在真空中除去甲酸并将产物在高真空下储存过夜得到白色固体(0.12g，80％收率)。

¹H NMR(CDCl₃)：8.36(dd，1H，J＝2，7Hz)，8.09(dd，1H，J＝2，5Hz)，8.03(br，1H)，7.75(d，1H，J＝9Hz)，7.42(s，1H)，7.13(m，2H)，6.50(m，2H)，4.54(q，1H，J＝7Hz)，4.49(d，1H，J＝6Hz)，1.46(d，3H，J＝7Hz)。

MS(m/z)：452(M⁺，100)。

实施例4

式(5.5.4)的(±)-2-[3-氟-4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸：

(5.5.4)

以类似于实施例3的方法，用(±)-2-[3-氟-4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸叔-丁酯代替相应的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯物质，制备式(5.5.4)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.58(d，1H，J＝7Hz)，8.26(s，1H)，8.16(d，1H，J＝4Hz)，7.10(m，4H)，6.60(m，2H)，4.72(q，1H，J＝7Hz)，4.61(d，2H，J＝6Hz)，1.62(d，3H，J＝7Hz)。

MS(m/z)：428(M⁺，100)。

实施例5

式(5.5.5)的(±)-2-[3-氟-4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸：

(5.5.5)

以类似于实施例3的方法，用(±)-2-[3-氟-4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸叔-丁酯代替相应的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯物质，制备式(5.5.5)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.50(dd，1H，J＝2，6Hz)，8.12(dd，1H，J＝2，5Hz)，8.03(s，1H)，7.35(m，4H)，7.15(dd，1H，J＝5，8Hz)，6.56(m，2H)，4.61(q，1H，J＝7Hz)，4.57(d，2H，J＝6Hz).1.54(d，3H，J＝7Hz)。

MS(m/z)：435(M⁺，100)。

实施例6

式(5.5.6)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸：

(5.5.6)

以类似于实施例3的方法，用(±)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸代替相应的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯物质，制备式(5.5.6)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.31(dd，1H，J＝3，8Hz)，8.02(d，1H，J＝3Hz)，7.28(t，1H，J＝9Hz)，7.23(m，1H)，6.79(d，1H，J＝8Hz)，6.55(m，3H)，5.99(s，2H)，4.73(q，1H，J＝7Hz)，4.60(d，2H，J＝6Hz)，1.62(d，3H，J＝7Hz)。

MS(m/z)：472(M⁺，100)。

实施例7

式(5.5.7)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸：

(5.5.7)

以类似于实施例3的方法，用(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯代替相应的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯物质，制备式(5.5.7)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.61(d，1H，J＝7Hz)，8.18(d，1H，J＝5Hz)，8.06(s，1H)，7.99(d，1H，J＝10Hz)，7.64(s，1H)，7.43(d，1H，J＝9Hz)，7.29(t，1H，J＝9Hz)，6.60(m，2H)，4.72(q，1H，J＝7Hz)，4.63(d，2H，J＝6Hz)，1.61(d，3H，J＝7Hz)。

MS(m/z)468(M⁺，100)。

实施例8

式(5.5.8)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸：

(5.5.8)

以类似于实施例1的方法，用(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯代替相应的[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸甲酯物质，制备式(5.5.8)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.59(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.31(t，1H，J＝6Hz)，8.21(dd，1H，J＝2，5Hz)，7.30(t，1H，J＝8Hz)，7.12(dd，1H，J＝5，8Hz)，6.81(d，1H，J＝8Hz)，6.61(m，3H)，6.00(s，2H)，4.74(q，1H，J＝7Hz)，4.63(d，2H，J＝6Hz)，1.64(d，3H，J＝7Hz)。

实施例9

式(5.5.9)的(S)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸：

(5.5.9)

以类似于实施例1的方法，用(S)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯代替相应的[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸甲酯物质，制备式(5.5.9)的化合物。

实施例10

式(5.5.10)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸：

(5.5.10)

以类似于实施例1的方法，用(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯代替相应的[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸甲酯物质，制备式(5.5.10)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.36(dd，1H，J＝2，7Hz)，8.09(dd，1H，J＝2，5Hz)，8.03(br，1H)，7.75(d，1H，J＝9Hz)，7.42(s，1H)，7.13(m，2H)，6.50(m，2H)，4.54(q，1H，J＝7Hz)，4.49(d，2H，J＝6Hz)，1.46(d，3H，J＝7Hz)。

MS(m/z)：452(M⁺，100)。

实施例11

式(5.5.11)的(R)-2-[3-氟-4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸：

(5.5.11)

以类似于实施例1的方法，用(R)-2-[3-氟-4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸甲酯代替相应的[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸甲酯物质，制备式(5.5.11)的化合物。

MS(m/z)：435(M⁺，100)。

实施例12

式(5.5.12)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸：

(5.5.12)

以类似于实施例1的方法，用(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯代替相应的[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸甲酯物质，制备式(5.5.12)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.33(dd，2H，J＝3，8Hz)，8.04(d，1H，J＝3Hz)，7.30(t，1H，J＝8Hz)，6.80(d，1H，J＝8Hz)，6.62(m，3H)，6.56(dd，1H，J＝2，8Hz)，6.01(s，2H)，4.74(q，1H，J＝7Hz)，4.62(d，2H，J＝6Hz)，1.65(d，3H，J＝7Hz)。

MS(m/z)：472(M⁺，100)。

实施例13

式(5.5.13)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸：

(5.5.13)

以类似于实施例1的方法，用(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯代替相应的[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸甲酯物质，制备式(5.5.13)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.60(d，1H，J＝7Hz)，8.18(d，1H，J＝5Hz)，8.06(s，1H)，7.99(d，1H，J＝10Hz)，7.64(s，1H)，7.43(d，1H，J＝9Hz)，7.29(t，1H，J＝9Hz)，6.60(m，2H)，4.72(q，1H，J＝7Hz)，4.63(d，2H，J＝6Hz)，1.61(d，3H，J＝7Hz)。

MS(m/z)468(M⁺，100)。

实施例14

式(5.5.14)的(R)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-[4-(1-氨基甲酰基-乙氧基)-2-氟-苄基]-烟酰胺：

(5.5.14)

在-10℃下，向搅拌的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸(0.25g，0.55mmol)在乙二醇二甲醚(20mL)中的溶液中，加入N-甲基吗啉(0.06mL，0.55mmol)，随后滴加氯代甲酸异丁酯(0.071mL，0.55mmol)。在-10℃下将混浊的溶液搅拌10分钟。将氨气鼓泡通过反应混合物10分钟，然后将反应混合物温热至室温并再搅拌15分钟。将反应混合物在氯仿和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩得到白色固体。快速柱色谱(1％甲醇/二氯甲烷)得到0.15g白色固体(60％收率)。

¹H NMR(CDCl₃)：8.57(d，1H，J＝7Hz)，8.24(br，1H)，8.19(d，1H，J＝5Hz)，7.33(t，1H，J＝9Hz)，7.10(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8Hz)，6.58(m，3H)，6.25(br，1H)，5.99(s，2H)，5.38(br，1H)，4.60(m，3H)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。

MS(m/z)：454(M⁺+1，100)。

实施例15

式(5.5.15)的(R)-2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-N-[4-(1-氨基甲酰基-乙氧基)-2-氟-苄基]-烟酰胺：

(5.5.15)

以类似于实施例14的方法，用(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸代替相应的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸物质，制备式(5.5.15)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.61(dd，1H，J＝2，7Hz)，8.19(dd，1H，J＝2，5Hz)，7.87(t，1H，J＝9Hz)，7.52(d，1H，J＝2Hz)，7.33(s，1H)，7.25(t，1H，J＝5Hz)，6.63(m，2H)，6.26(br，1H)，5.47(br，1H)，4.64(d，2H，J＝6Hz)，4.58(q，1H，J＝7Hz)，1.54(d，3H，J＝7Hz)。

MS(m/z)：452(M⁺+1，100)。

实施例16

式(5.5.16)的(R)-2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-N-[4-(1-氨基甲酰基-乙氧基)-2-氟-苄基]-烟酰胺：

(5.5.16)

以类似于实施例14的方法，用(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸代替相应的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸物质，制备式(5.5.16)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.63(dd，1H，J＝2，7Hz)，8.19(dd，1H，J＝2，5Hz)，7.87(t，1H，J＝9Hz)，7.52(d，1H，J＝2Hz)，7.33(s，1H)，7.25(t，1H，J＝5Hz)，6.63(m，2H)，6.26(br，1H)，5.47(br，1H)，4.64(d，2H，J＝6Hz)，4.57(q，1H，J＝7Hz)，1.54(d，3H，J＝7Hz)。

MS(m/z)：468(M⁺+1，100)。

实施例17

式(5.5.17)的(R)-N-[4-(1-氨基甲酰基-乙氧基)-2-氟-苄基]-2-(3-氰基-苯氧基)-烟酰胺：

(5.5.17)

以类似于实施例14的方法，用(R)-2-[3-氟-4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸代替相应的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸物质，制备式(5.5.17)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.59(dd，1H，J＝2，7Hz)，8.16(dd，1H，J＝2，5Hz)，8.03(t，1H，J＝9Hz)，7.38(m，4H)，6.63(m，2H)，6.27(br，1H)，5.48(br，1H)，4.59(m，3H)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。

MS(m/z)：435(M⁺+1，100)。

实施例18

式(5.5.18)的(R)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-[4-(1-氨基甲酰基-乙氧基)-2-氟-苄基]-5-氟-烟酰胺：

(5.5.18)

以类似于实施例14的方法，用(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸代替相应的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸物质，制备式(5.5.18)的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.31(m，2H)，8.02(d，1H，J＝3Hz)，7.32(t，1H，J＝8Hz)，6.80(d，1H，J＝8Hz)，6.60(m，3H)，6.26(br，1H)，6.00(s，2H)，5.35(br，1H)，4.07(m，3H)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。

MS(m/z)：472(M⁺+1，100)。

实施例19

式(5.5.19)的(±)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-{2-氟-4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苄基}-烟酰胺：

(5.5.19)

将(±)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-[4-(1-氰基-乙氧基)-2-氟-苄基]-烟酰胺(1.5g，3.5mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液转移到小耐压烧瓶中。加入***(0.53g，2.1mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.7mL，21mmol)。将管密封并放在防爆屏蔽后。在55℃下将反应物搅拌15分钟，然后在搅拌下温热到110℃过夜。将黑色的反应混合物冷却到0-5℃，打开耐压烧瓶，并将残留物溶解在甲醇中。在真空中除去溶剂并将残留物溶解在乙酸乙酯中。将有机溶液用饱和的碳酸钠水溶液洗涤两次。汇集水相并用浓盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取两次。将汇集的有机相干燥(MgSO₄)，浓缩，并以棕色油装载在硅胶柱上。用柱色谱(5％甲醇/二氟甲烷)纯化得到白色固体状的产物(0.46g，28％)。

¹H NMR(CDCl₃)：8.58(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，8.43(t，1H，J＝6Hz)，8.21(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，7.13(m，2H)，6.79(d，1H，J＝8Hz)，6.61(d，1H，J＝2Hz)，6.53(m，3H)，5.99(s，2H)，5.72(q，1H，J＝7Hz)，4.57(d，2H，J＝5Hz)，1.78(d，3H，J＝6Hz)。

MS(m/z)：479(M⁺+1，40)。

实施例20

式(5.5.20)的(R)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-{2-氟-4-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-乙氧基]-苄基}-烟酰胺：

(5.5.20)

在80℃下，将(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙亚胺酸乙酯(0.16g，0.33mmol)和乙酰肼(24mg，0.31mmol)在正丁醇(20ml)中的溶液搅拌20小时。将反应物冷却到室温并加到饱和的草酸水溶液中终止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机溶液干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩。将残留物用柱色谱(3％甲醇/二氯甲烷)纯化得到粘性的黄色固体(12mg)。将残留物用制备薄层色谱(10％甲醇/二氯甲烷)进一步纯化，得到7mg所需的化合物(4％收率)。

¹H NMR(CDCl₃)：8.52(d，1H，J＝7.8Hz)，8.42(s，1H)，8.21(dd，1H，J＝5.0，1.9Hz)，7.19(t，1H，J＝8.3Hz)，7.11(m，1H)，6.77(m，4H)，6.00(s，2H)，5.48(d，2H，J＝6.6Hz)，4.60(s，2H)，2.45(s，3H)，1.75(d，3H，J＝6.7Hz)。

实施例21

式(5.5.21)的(R)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-N-{2-氟-4-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-乙氧基]-苄基}-烟酰胺：

(5.5.21)

将(R)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-N-[2-氟-4-(1-硫代氨基甲酰基-乙氧基)-苄基]-烟酰胺(0.1g，0.21mmol)在吡啶(5ml)中的溶液在搅拌下温热到70℃。通过注射器在搅拌下加入无水肼(1.5ml，50mmol)。在70℃下将反应混合物搅拌5分钟，然后冷却到室温。在真空中除去溶剂，并将残留物在house真空下储存1小时。随后将残留物溶解在新鲜的吡啶(5ml)中。在室温下，向该溶液中加入乙酰氯(0.057ml，0.8mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。在真空中除去吡啶，用N，N-二甲基甲酰胺(5ml)替换并将所得到的溶液在130℃下搅拌4小时。将反应物冷却到室温，加到水(50ml)中终止反应，并用二***萃取。将汇集的萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩至几乎干燥，然后装载在硅胶柱上并用柱色谱(梯度1％甲醇/二氯甲烷改变为5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到白色固体(7.6mg，7％收率)。

MS(m/z)：509(M⁺，20)。

[α]_D＝+24°(CHCl₃)。

实施例22

式(5.5.22)的(±)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-{2-氟-4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苄基}-烟酰胺：

(5.5.22)

将(±)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-[4-(1-氰基-乙氧基)-2-氟-苄基]-烟酰胺(1.5g，3.5mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液转移到小耐压烧瓶中。加入***(0.53g，2.1mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.7mL，21mmol)。将管密封并放在防爆屏蔽后。在55℃下将反应物搅拌15分钟，然后在搅拌下温热到110℃过夜。将黑色的反应混合物冷却到0-5℃，打开耐压烧瓶，并将残留物溶解在甲醇中。在真空中除去溶剂并将残留物吸收在乙酸乙酯中。将有机溶液用饱和的碳酸钠水溶液洗涤两次。汇集水相并用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取两次。将汇集的有机相干燥(MgSO₄)，浓缩，并以棕色油装载在硅胶柱上。用柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到白色固体状的产物(0.46g，28％)。

MS(m/z)：479(M⁺+1，40)。

实施例23

式(5.5.23)的(R)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-[2-氟-4-(2-羟基-1，2-二甲基-丙氧基)-苄基]-烟酰胺：

(5.5.23)

在-10℃下向搅拌的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯(0.10g，0.213mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中，加入甲基氯化镁(3.0ml，1.07mmol)，并在-10℃下搅拌15分钟。使溶液温热至室温并再搅拌16小时。将反应物加到水中终止反应并用用乙酸乙酯萃取。将汇集的有机物干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩至不透明的白色油。将残留物用柱色谱(1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化，得到40mg白色粉末(40％收率)。

¹H NMR(CDCl₃)：8.60(d，1H，J＝7.4Hz)，8.25(s，1H)，8.21(d，1H，J＝4.6Hz)，7.31(t，1H，J＝8.3Hz)，7.12(dd，1H，J＝5.0，7.9Hz)，6.83(d，1H，J＝8.3Hz)，6.67(m，4H)，6.00(s，2H)，4.64(d，2H，J＝4.6Hz)，4.12(q，1H，J＝6.2Hz)，1.25(s，6H)，1.22(d，3H，J＝6.2Hz)。

MS(m/z)：467(M^-，100)。

实施例24

式(5.5.24)的(R)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-N-[2-氟-4-(2-羟基-1，2-二甲基-丙氧基)-苄基]-烟酰胺：

(5.5.24)

以类似于实施例23的方法制备，用(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯代替。

¹H NMR(CDCl₃)：8.33(dd，1H，J＝8.3，3.3Hz)，8.30(s，1H)，8.03(d，1H，J＝2.9Hz)，7.30(t，1H，J＝8.7Hz)，6.81(d，1H，J＝8.3Hz)，6.62(m，4H)，6.01(s，2H)，4.63(d，2H，J＝5.8Hz)，4.12(q，1H，J＝6.2Hz)，1.25(s，6H)，1.22(d，3H，J＝6.2Hz)。

MS(m/z)：487(M⁺ 100)。

实施例25

式(5.5.25)的(S)-3-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-2-甲基-丙酸：

(5.5.25)

将2-(苯并-[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-氧基)-烟酸(0.168g，0.65mmol)、(S)-3-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐(0.18g，0.65mmol)、1-羟基苯并***水合物(.097g，0.72mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.138g，0.72mmol)和三乙基胺溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中并在室温下搅拌过夜。将反应物稀释在乙酸乙酯中并用稀盐酸水溶液，稀氢氧化钠水溶液和盐水依次洗涤，并干燥(Na₂SO₄)。通过快速柱色谱(20％乙酸乙酯/己烷)纯化产物。将残留物溶解在四氢呋喃(10mL)、甲醇(2mL)和氢氧化锂水溶液(2mL，1M，2mmol)中。将反应物在室温下搅拌1小时。在真空中汽提溶剂并将残留物在稀盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。用2等份乙酸乙酯萃取水相并用盐水洗涤汇集的有机物，在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩得到白色固体(0.12g，39％收率)。

¹H NMR(CDCl₃)：8.60(d，1H，J＝8Hz)，8.20(m，2H)，7.30(t，1H，J＝8Hz)，7.11(m，1H)，6.81(d，1H，J＝8Hz)，6.62(m，3H)，6.00(s，2H)，4.63(d，2H，J＝6Hz)，4.13(dd，1H，J＝7，9Hz)，3.93(dd，1H，J＝6，9Hz)，3.70(s，3H)，2.91(m，1H)，1.26(d，3H，J＝7Hz)。

MS(m/z)：469(MH⁺，100)。

实施例26

式(5.5.26)的2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-N-[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-烟酰胺：

(5.5.26)

向搅拌的100mg(0.25mmol.)2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-N-(2-氟-4-羟基-苄基)-烟酰胺[通过用2-氯-5-氟-烟酸代替(EP 0634413 A1)，类似于制备例35进行制备]、10mL DMF和175mg(1.25mmol.)碳酸钾的溶液中加入含有82mg(0.5mmol.)2-氯甲基-吡啶盐酸盐(Aldrich)和1当量的三乙基胺的DMF(5mL)溶液。将所得的混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物倒入冰水(200mL)中并将所得的固体过滤，用冷水洗涤并在真空中干燥得到所需产物。

MS(m/z)：492(M⁺，100)。

¹H-NMR(CDCl₃)：8.58(d，1H，J＝5Hz)，8.32(dd，1H，J＝4，9Hz)，8.02(d，1H，J＝3Hz)，7.71(dt，1H，J＝2，10Hz)，7.47(d，1H，J＝2Hz)，7.26(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8Hz)，6.71(m，3H)，6.62(d，1H，J＝3Hz)，6.56(dd，1H，J＝2，8Hz)，6.00(s，2H)，5.2(s，2H)，4.63(d，2H，J＝6Hz)。

实施例27

式(5.5.27)的2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-N-[2-氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苄基]-烟酰胺：

(5.5.27)

通过用4-氯甲基-吡啶盐酸盐(Aldrich)代替，类似于实施例26制备。

MS(m/z)：492(M⁺，100)。

¹H-NMR(CDCl₃)：8.38(m，2H)，8.02(d，1H，J＝3Hz)，7.74(m，1H)，7.26(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8Hz)，6.71(m，3H)，6.62(d，1H，J＝3Hz)，6.56(dd，1H，J＝2，8Hz)，6.00(s，2H)，5.2(s，2H)，4.63(d，2H，J＝6Hz)。

实施例28

式(5.5.28)的2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-N-[2-氟-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苄基]-烟酰胺：

(5.5.28)

MS(m/z)：492(M⁺，100)。

¹H-NMR(CDCl₃)：8.81(s，1H)，8.64(d，1H，J＝5Hz)，8.35(m，2H)，8.02(d，1H，J＝3Hz)，7.71(dt，1H，J＝2，10Hz)，7.47(d，1H，J＝2Hz)，7.26(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8Hz)，6.71(m，3H)，6.62(d，1H，J＝3Hz)，6.56(dd，1H，J＝2，8Hz)，6.00(s，2H)，5.2(s，2H)，4.63(d，2H，J＝6Hz)。

Claims

1.式(1.0.0)的化合物：

-其中-

-j 是0或1；条件是当j是0时，n必须是2；

-k 是0或1；

-m 是1，2，或3；

-n 是1或2；

-W¹和W²各自独立地为-O-；-S(＝O)_t-，其中t是0，1，或2；或-N(R³)-其中R³具有下文所定义的相同含义；

-Y是＝C(R¹ _a)-，其中R¹ _a具有下文所定义的相同含义；或-[N→(O)_k]-其中k是0或1；

-其中-

--R¹ _a选自-H；-F；-Cl；-CN；-NO₂；-(C₁-C₄)烷基；-(C₂-C₄)炔基；氟化-(C₁-C₃)烷基；氟化-(C₁-C₃)烷氧基；-OR¹⁶；和-C(＝O)NR²² _aR²² _b；

-其中-

-以及-

-或-

-其中-

--r和s独立地为0 to 4，条件为r+s的和至少是1，但不大于5；

-和-

-(a)-H；-F；-Cl；-(C₂-C₄)炔基；-R¹⁶；-OR¹⁶；-S(＝O)_pR¹⁶；-C(＝O)R¹⁶；-C(＝O)OR¹⁶；-OC(＝O)R¹⁶；-CN；-NO₂；-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-OC(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-NR²² _aC(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-NR²² _aC(＝NR¹²)NR¹⁶R¹⁷；-NR²² _aC(＝NCN)NR¹⁶R¹⁷；-NR²² _aC(＝N-NO₂)NR¹⁶R¹⁷；-C(＝NR²² _a)NR¹⁶R¹⁷；-CH₂C(＝NR²² _a)NR¹⁶R¹⁷；-OC(＝NR²² _a)NR¹⁶R¹⁷；-OC(＝N-NO₂)NR¹⁶R¹⁷；-NR¹⁶R¹⁷；-CH₂NR¹⁶R¹⁷；-NR²² _aC(＝O)R¹⁶；-NR²² _aC(＝O)OR¹⁶；＝NOR¹⁶；-NR²² _aS(＝O)_pR¹⁷-S(＝O)_pNR¹⁶R¹⁷；和-CH₂C(＝NR²² _a)NR¹⁶R¹⁷；

-其中-

-和-

-其中-

--R¹⁴选自：-(C₁-C₄)烷基；-(C₃-C₇)环烷基；苯基；苄基；吡啶基；和喹啉基；其中所述烷基，环烷基，苯基，苄基，吡啶基，或喹啉基0，1，或2个取代基-F，-Cl，-CH₃，-OR¹⁶，-NO₂，-CN，or-NR¹⁶R¹⁷取代；且所述R¹⁴基进一步选自：-F；-Cl；-CF₃；氧代(＝O)；-OR¹⁶；-NO₂；-CN；-C(＝O)OR¹⁶；-O-C(＝O)R¹⁶；-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-O-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-NR¹⁶R¹⁷；-NR¹⁶C(＝O)R¹⁷；-NR¹⁶C(＝O)OR¹⁷；-NR¹⁶S(＝O)₂R¹⁷；或-S(＝O)₂NR¹⁶R¹⁷；其中R¹⁶和R¹⁷具有上文定义的相同含义；

-且其中-

-其中-

-或当J¹是苯基时-

-(d)R⁵和R⁶一起形成选自下列部分式(1.3.1)至(1.3.15)：

-其中-

--R²³和R²⁴各自独立地为-H；-CH₃；-OCH₃；-CH₂CH₃；-OCH₂CH₃；-CH₂CH₂CH₃；-CH₂(CH₃)₂；-CH₂CH₂CH₂CH₃；-CH(CH₃)CH₂CH₃；-CH₂CH(CH₃)₂；-C(CH₃)₃；或不存在，在这种情况下虚线----表示双键；

-J¹是包含饱和或不饱和碳环体系的部分，所述体系是3-至7-元单环，或7-至12-元稠合多环；条件是J¹不是不连续的或受限制的二芳基部分，如在下文J²下所定义的那样；以及其中所述碳环体系的一个碳原子任选可被选自N，O，和S的杂原子所取代；其中任选其第二个碳原子，且进一步任选其第三个碳原子可被N所取代；

-其中-

定义J¹的所述部分在其任何环上被R⁴，R⁵和R⁶所取代，其中R⁴，R⁵和R⁶具有上文所定义的相同含义；

-其中-

-D独立地选自下列基团：

-(a)部分式(1.1.1)至(1.1.9)：

-其中-

--^“*”表示每个部分式(1.1.1)至(1.1.9)与式(1.0.0)的其余部分的连接点；

--v 0或1；

-- R⁷独立地选自下列基团：

--(1) -H；

--(2)-(C₁-C₆)烷基；-(C₂-C₆)烯基；或-(C₂-C₆)炔基；其中所述烷基，烯基或炔基被0-3个取代基R¹⁰所取代，其中R¹⁰具有上文所定义的相同含义；

--(3)-(CH₂)_u-(C₃-C₇)环烷基，其中u是0，1或2；且其中所述(C₃-C₇)环烷基进一步被0-3个取代基R¹⁰所取代，其中R¹⁰具有上文所定义的相同含义；

-和-

--R⁸独立地选自下列基团：

-和-

-其中-

和D进一步选自

-(b)包含选自下列的部分：-O-P(＝O)(OH)₂(磷酸基)；-PH(＝O)OH(次磷酸基)；-P(＝O)(OH)₂(膦酸基)；-[P(＝O)(OH)-O(C₁-C₄)烷基](烷基膦酰基)；-P(＝O)(OH)-O(C₁-C₄)烷基)(烷基氧膦基)；-P(＝O)(OH)NH₂(磷酰氨基)；-P(＝O)(OH)NH(C₁-C₄)烷基和-P(＝O)(OH)NHR²⁵(取代的磷酰氨基)；-O-S(＝O)₂OH(硫酸基)；-S(＝O)₂OH(磺酸基)；-S(＝O)₂NHR²⁶或-NHS(＝O)₂R²⁶(磺酰氨基)其中R²⁶是-CH₃，-CF₃，或邻-甲苯甲酰基；和酰基磺酰氨基，选自：-C(＝O)NHS(＝O)₂R²⁵；-C(＝O)NHS(＝O)₂NH₂；-C(＝O)NHS(＝O)₂(C₁-C₄)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)₂NH(C₁-C₄)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)₂N[(C₁-C₄)烷基]₂；-S(＝O)₂NHC(＝O)(C₁-C₄)烷基；-S(＝O)₂NHC(＝O)NH₂；-S(＝O)₂NHC(＝O)NH(C₁-C₄)烷基；-S(＝O)₂NHC(＝O)N[(C₁-C₄)烷基]₂；-S(＝O)₂NHC(＝O)R²⁵；-S(＝O)₂NHCN；-S(＝O)₂NHC(＝S)NH₂；-S(＝O)₂NHC(＝S)NH(C₁-C₄)烷基；-S(＝O)₂NHC(＝S)N[(C₁-C₄)烷基]₂；和-S(＝O)₂NHS(＝O)₂R²⁵；

-其中-

或其可药用的盐。

2.根据权利要求1的化合物，其中m为1的其右侧端部由部分式(1.0.5)表示：

其中“^*“是代表部分式(1.0.5)与式(1.0.0)的化合物的其余部分的连接点；其中R^A和R^B均为-H，或一个是-H且另一个是-CH₃，或两者均为-CH₃，或两者结合在一起形成螺-环丙基或螺-环丁基；R¹是-H，-OCH₃，或2′-F；R²是-H；以及选择部分J²和D使得部分式(1.0.5)的所述部分选自：部分式(1.5.1)至(1.5.54)：

-其中-

--“^*”表示由部分式(1.5.1)至(1.5.54)所表示的部分式(1.0.5)每个所述基团与式(1.0.0)的其余部分的连接点。

3.根据权利要求1的化合物，其中以这样的方法选择J¹和取代基R⁴，R⁵，和R⁶使得权利要求1的化合物的左侧端部选自部分式(2.0.1)至(2.0.72)：

4.根据权利要求1的化合物，其中以这样的方法选择J²和取代基R¹和R²使得权利要求1的化合物的右侧端部选自部分式(2.5.1)至(2.5.50)：

5.根据权利要求1的化合物，其中R⁵和R⁶一起形成选自部分式(1.3.1)，(1.3.11)，(1.3.12)，和(1.3.15)的部分：

其中R²⁰，R²¹，R²³，和R²⁴具有权利要求1中所定义的相同含义。

6.根据权利要求8的化合物，其中R⁵和R⁶一起形成选自部分式(2.1.1)，(2.1.4)至(2.1.6)，(2.1.11)，以及(2.1.16)至(2.1.20)的部分：

其中部分式(2.1.18)，(2.1.19)，和(2.1.20)中的虚线----表示双键，其中无氧原子连接到相应的氮原子上，以及表示单键，其中氧原子连接到相应的氮原子上。

7.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列化合物：

式(5.5.1)的[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸；

式(5.5.2)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.3)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.4)的(±)-2-[3-氟-4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.5)的(±)-2-[3-氟-4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.6)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.7)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.8)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.9)的(S)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.10)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.11)的(R)-2-[3-氟-4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.12)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.13)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.14)的(R)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-[4-(1-氨基甲酰基-乙氧基)-2-氟-苄基]-烟酰胺；

式(5.5.15)的(R)-2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-N-[4-(1-氨基甲酰基-乙氧基)-2-氟-苄基]-烟酰胺；

式(5.5.16)的(R)-2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-N-[4-(1-氨基甲酰基-乙氧基)-2-氟-苄基]-烟酰胺；

式(5.5.17)的(R)-N-[4-(1-氨基甲酰基-乙氧基)-2-氟-苄基]-2-(3-氰基-苯氧基)-烟酰胺；

式(5.5.18)的(R)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-[4-(1-氨基甲酰基-乙氧基)-2-氟-苄基]-5-氟-烟酰胺；

式(5.5.19)的(±)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-{2-氟-4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苄基}-烟酰胺；

式(5.5.20)的(R)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-{2-氟-4-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-乙氧基]-苄基}-烟酰胺；

式(5.5.21)的(R)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-N-{2-氟-4-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-乙氧基]-苄基}-烟酰胺；

式(5.5.22)的(±)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-{2-氟-4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苄基}-烟酰胺；

式(5.5.23)的(R)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-[2-氟-4-(2-羟基-1，2-二甲基-丙氧基)-苄基]-烟酰胺；

式(5.5.24)的(R)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-N-[2-氟-4-(2-羟基-1，2-二甲基-丙氧基)-苄基]-烟酰胺；

式(5.5.25)的(S)-3-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-2-甲基-丙酸；

式(5.5.26)的2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-N-[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-烟酰胺；

式(5.5.27)的2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-N-[2-氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苄基]-烟酰胺；

式(5.5.28)的2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-N-[2-氟-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苄基]-烟酰胺；

式(5.5.29)的[4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己-3-烯氧基]-乙酸；

式(5.5.30)的[4-({[2-(2-甲基-2H-苯并***-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己-3-烯氧基]-乙酸；

式(5.5.31)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己-3-烯氧基]-丙酸；

式(5.5.32)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己-3-烯氧基]-丙酸；

式(5.5.33)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己-3-烯氧基]-丙酸；

式(5.5.34)的(±)-2-[4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己-3-烯氧基]-丙酸；

式(5.5.35)的(±)-2-[4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己-3-烯氧基]-丙酸；

式(5.5.36)的(±)-2-[4-({[2-(2-甲基-2H-苯并***-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己-3-烯氧基]-丙酸；

式(5.5.37)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己-3-烯氧基]-丙酸；

式(5.5.38)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己-3-烯氧基]-丙酸；

式(5.5.39)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己-3-烯氧基]-丙酸；

式(5.5.40)的(R)-2-[4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己-3-烯氧基]-丙酸；

式(5.5.41)的(R)-2-[4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己-3-烯氧基]-丙酸；

式(5.5.42)的(R)-2-[4-({[2-(2-甲基-2H-苯并***-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己-3-烯氧基]-丙酸；

式(5.5.43)的[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-乙酸；

式(5.5.44)的[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-乙酸；

式(5.5.45)的[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-乙酸；

式(5.5.46)的[4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-乙酸；

式(5.5.47)的[4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-乙酸；

式(5.5.48)的[4-({[2-(2-甲基-2H-苯并***-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-乙酸；

式(5.5.49)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-丙酸；

式(5.5.50)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-丙酸；

式(5.5.51)的(±)-2-[4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-丙酸；

式(5.5.52)的(±)-2-[4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-丙酸；

式(5.5.53)的(±)-2-[4-({[2-(2-甲基-2H-苯并***-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-丙酸；

式(5.5.54)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-丙酸；

式(5.5.55)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-丙酸；

式(5.5.56)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-丙酸；

式(5.5.57)的(R)-2-[4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-丙酸；

式(5.5.58)的(R)-2-[4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-丙酸；

式(5.5.59)的(R)-2-[4-({[2-(2-甲基-2H-苯并***-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-丙酸；

式(5.5.60)的2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-2-甲基-丙酸；

式(5.5.61)的2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-2-甲基-丙酸；

式(5.5.62)的2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-2-甲基-丙酸；

式(5.5.63)的2-[4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-2-甲基-丙酸；

式(5.5.64)的2-[4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-2-甲基-丙酸；

式(5.5.65)的2-甲基-2-[4-({[2-(2-甲基-2H-苯并***-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己氧基]-丙酸；

式(5.5.66)的[5-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-双环[2.2.2]辛-2-氧基]-乙酸；

式(5.5.67)的(±)-2-[5-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-双环[2.2.2]辛-2-氧基]-丙酸；

式(5.5.68)的(R)-2-[5-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-双环[2.2.2]辛-2-氧基]-丙酸；

式(5.5.69)的2-[5-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-双环[2.2.2]辛-2-氧基]-2-甲基-丙酸；

式(5.5.70)的2-[5-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-双环[2.2.2]辛-2-氧基]-2-甲基-丙酸；

式(5.5.71)的(R)-2-[5-({[2-(2-甲基-2H-苯并***-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-双环[2.2.2]辛-2-氧基]-丙酸；

式(5.5.72)的[5-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-双环[2.2.2]辛-2-氧基]-乙酸；

式(5.5.73)的2-[8-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-氧基]-2-甲基-丙酸；

式(5.5.74)的(R)-2-[3-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-双环[3.2.1]辛-8-基氧]-丙酸；

式(5.5.75)的2-[3-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环戊-3-烯氧基]-丙酸；

式(5.5.76)的5-({[2-(2-甲基-2H-苯并***-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-双环[2.2.1]庚-2-氧基]-乙酸；

式(5.5.77)的2-[5-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-7-氟-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-氧基]-2-甲基-丙酸；

式(5.5.78)的(R)-2-[5-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-呋喃-2-氧基]-丙酸；

式(5.5.79)的(±)-2-[6-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-吡啶-3-氧基]-丙酸；

式(5.5.80)的[2-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噁唑-5-氧基]-乙酸；

式(5.5.81)的2-[2-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噻唑-5-氧基]-2-甲基-丙酸；

式(5.5.82)的(±)-2-[5-(1-{[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙基)-吡啶-2-氧基]-丙酸；

式(5.5.83)的2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；

式(5.5.84)的2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-2-甲基-丙酸；

式(5.5.85)的2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-2-甲基-丙酸；

式(5.5.86)的2-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-2-甲基-丙酸；

式(5.5.87)的2-[3-氟-4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；

式(5.5.88)的2-[4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-2-甲基-丙酸；

式(5.5.89)的[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己-3-烯氧基]-乙酸；

式(5.5.90)的(±)-2-(3-氰基-苯氧基)-N-{4-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-乙氧基]-环己基甲基}-烟酰胺；

式(5.5.91)的(±)-2-(3-氰基-苯氧基)-N-{4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-环己基甲基}-烟酰胺；

式(5.5.92)的(±)-N-{2-氟-4-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-乙氧基]-苄基}-2-(3-甲氧基-苯氧基)-烟酰胺；

式(5.5.93)的N-[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-2-(3-甲氧基-苯氧基)-烟酰胺；

式(5.5.94)的(±)-2-[3-氟-4-({[2-(3-硝基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.95)的(±)-N-{2-氟-4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苄基}-2-(3-硝基-苯氧基)-烟酰胺；

式(5.5.96)的(±)-N-{2-氟-4-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-乙氧基]-苄基}-2-(3-硝基-苯氧基)-烟酰胺；

式(5.5.97)的[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己-3-烯氧基]-乙酸；

式(5.5.98)的[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己-3-烯氧基]-乙酸；

式(5.5.99)的[4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-环己-3-烯氧基]-乙酸；

式(5.5.100)的(R)-2-[4-({[2-(3-甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.101)的(R)-2-[3-氟-4-({[2-(3-甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.102)的(R)-2-[3-氟-4-({[5-氟-2-(3-甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.103)的(R)-2-[4-({[2-(3-硝基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.104)的(R)-2-[4-({[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.105)的(R)-2-[4-({[2-(3，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.106)的(R)-2-[4-({[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.107)的(R)-2-[4-({[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基氧)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；

式(5.5.108)的(S)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-{2-氟-4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苄基}-烟酰胺；

式(5.5.109)的(R)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-{2-氟-4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苄基}-烟酰胺；

式(5.5.110)的(R)-3-[4-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-2-甲基-丙酸；

式(5.5.111)的(S)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-[4-(2-氨基甲酰基-丙氧基)-2-氟-苄基]-烟酰胺；

式(5.5.112)的(R)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-5-氟-N-{2-氟-4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苄基}-烟酰胺；

式(5.5.113)的(±)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-N-{4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苄基}-烟酰胺；

式(5.5.114)的2-[5-({[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-氧基]-丙酸；和

式(5.5.115)的(±)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-氧基)-N-{2-氟-4-[1-甲基-2-氧代-2-(4H-[1，2，4]***-3-基)-乙氧基]-苄基}-烟酰胺。

8.一种通过调节人嗜曙红细胞的激活和脱粒治疗患有PDE4同工酶介导的疾病或病症的对象的方法，包括给需要这种治疗的对象给药治疗有效量的权利要求1限定的式(1.0.0)的化合物。

9.一种通过调节嗜曙红细胞的激活和脱粒用于治疗患有PDE4同工酶介导的疾病、障碍或病症的对象的药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1限定的式(1.0.0)的化合物，以及药学上可接受的载体。

10.根据权利要求11的治疗方法，其中所述疾病、障碍或病症选自：(1)炎性疾病和病症，包括：关节炎，风湿性关节炎，风湿性脊椎炎，骨关节炎，炎性肠病，溃疡性结肠炎，慢性血管球性肾炎，皮炎，和节段性回肠炎；(2)呼吸疾病和病症，包括：哮喘，急性呼吸窘迫综合征，慢性肺炎性疾病，支气管炎，慢性阻塞性呼吸疾病，和矽肺病；(3)感染性疾病和病症，包括：脓毒症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒症，中毒性休克综合征，细菌、病毒和真菌感染引起的发热和肌痛，和流感；(4)免疫疾病和病症，包括：自身免疫性糖尿病，***性红斑狼疮，移植物抗宿主反应，同种移植物排斥，多发性硬化，牛皮癣，和变应性鼻炎；和(5)其他疾病和病症，包括：骨再吸收疾病；再灌注损伤；感染或恶性肿瘤继发的恶病质；人获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发的恶病质，人免疫缺陷病毒(HIV)感染，或AIDS有关的复合症(ARC)；瘢痕形成；疤痕组织形成；I型糖尿病；和白血病。

11.权利要求1限定的式(1.0.0)的化合物与选自下列一种或多种物质的组合物：

(a)白三烯生物合成抑制剂：5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂和5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，选自弃白通；ABT-761；fenleuton；替波沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；式(5.2.8)的N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；式(5.2.10)的2，6-二-叔丁基酚腙类；甲氧基四氢吡喃类化合物，其包括式(5.2.11)的Zeneca ZD-2138；式(5.2.12)的化合物SB-210661和与它同类的化合物；L-739,010所属的吡啶基-取代的2-氰基萘类化合物；L-746，530所属的2-氰基喹啉类化合物；MK-591，MK-886，和BAY×1005所属的吲哚和喹啉类化合物；

(b)白三烯LTB₄，LTC₄，LTD₄，和LTE₄的受体拮抗剂，选自酚噻嗪-3-酮类的化合物，L-651,392属于此类化合物；CGS-25019c所属的脒基类化合物；ontazolast所属的苯并噁唑胺化合物；BIIL 284/260所属的苯甲脒类化合物；和扎鲁司特，ablukast，猛鲁司特，普仑司特，维卡司特(MK-679)，RG-12525，Ro-245913，iralukast(CGP 45715A)，和BAY×7195所属类型的化合物；

(c)PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；

(d)5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂；或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；

(e)5-脂氧合酶(5-LO)二元抑制剂和血小板活化因子(PAF)的拮抗剂；

(f)白三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB₄、LTC₄、LTD₄和LTE₄的拮抗剂；

(g)抗组胺H₁受体拮抗剂，包括西替利嗪，氯雷他定，desloratadine，甲美芳铵，阿司咪唑，氮_斯汀和氯苯那敏；

(h)胃保护H₂受体拮抗剂；

(i)经口或局部给药的用于减轻充血用途的α₁-和α₂-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经药，包括丙己君，苯福林，苯丙醇胺，伪麻黄硷，萘甲唑啉盐酸盐，羟甲唑啉盐酸盐，四氢唑啉盐酸盐，噻洛唑林盐酸盐和盐酸乙基去甲肾上腺素；

(j)与上述(a)中所述的一种或多种5-脂氧合酶(5-LO)的抑制剂联合的上述(i)中所述的一种或多种α₁-和α₂-肾上腺素受体激动剂；

(k)抗胆硷能药，包括异丙托溴铵；tiotropium bromide；氧托溴铵；哌仑西平；和替伦折平；

(l)β₁-至β₄-肾上腺素受体激动剂，包括异丙喘宁、异丙肾上腺素，喘息定、舒喘宁、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗，特布他林、间羟喘息定、比托特罗甲磺酸盐和吡布特罗；

(m)茶硷和氨茶硷；

(n)色甘酸钠；

(o)毒蕈硷受体(M1，M2，和M3)拮抗剂；

(p)COX-1抑制剂(NSAIDs)；和一氧化氮NSAIDs；

(q)COX-2选择性抑制剂罗非克西；

(r)胰岛素类生长因子I型(IGF-1)模拟物；

(s)环缩松；

(t)具有低全身性副作用的吸入糖皮质激素，选自***，***龙，9-去氟肤轻松，醋酸曲安缩松，倍氯美松双丙酸酯，布地缩松，丙酸氟替卡松，和糠酸莫米他松；

(u)类胰蛋白酶抑制剂；

(v)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；

(w)抗内源性炎症实体的单克隆抗体；

(x)IPL 576；

(y)抗肿瘤坏死因子(TNFα)药，选自Etanercept，英夫单抗，和D2E7；

(z)DMARDs，选自来氟米物；

(aa)TCR肽；

(bb)白介素转化酶(ICE)抑制剂；

(cc)IMPDH抑制剂；

(dd)粘着分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；

(ee)组织蛋白酶；

(ff)MAP激酶抑制剂；

(gg)葡萄糖-6磷酸盐脱氢酶抑制剂；

(hh)激肽-B₁-和B₂-受体拮抗剂；

(ii)与亲水性基团联合的亚金硫基形式的金；

(jj)免疫抑制剂，选自环孢菌素，硫唑嘌呤，和氨甲蝶呤；

(kk)抗痛风药，选自秋水仙碱；

(ll)黄嘌呤氧化酶抑制剂，选自别嘌呤醇；

(mm)促尿酸排除剂，选自丙磺舒，磺吡酮，和苯溴马隆；

(nn)抗肿瘤剂，其是抗有丝***药物，选自长春碱和长春新碱；

(oo)生长激素促分泌剂；

(pp)基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂，所述基质金属蛋白酶选自溶基质素类，胶原酶类，和明胶酶类，以及聚集蛋白聚糖酶，胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质素-1(MMP-3)，溶基质素-2(MMP-10)，溶基质素-3(MMP-11)；

(qq)转化生长因子(TGFβ)；

(rr)血小板衍生生长因子(PDGF)；

(ss)成纤维细胞生长因子，选自碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；

(tt)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；

(uu)辣椒辣素霜；

(vv)止吐剂NK-1和NK₃受体拮抗剂，选自NKP-608C；SB-233412(talnetant)；和D-4418；

(ww)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；和

(xx)腺苷A2a受体激动剂。