JP2007532621A

JP2007532621A - アンドロゲンモジュレータ

Info

Publication number: JP2007532621A
Application number: JP2007507858A
Authority: JP
Inventors: ユンロングドゥダニエル; フェディジュヴィクター; フライン−イエン; ジョンレイフアングシュ; アレンレフカーブルース; ドロシースミスイヴォンヌ
Original assignee: ワーナー−ランバートカンパニーリミテッドライアビリティーカンパニー
Priority date: 2004-04-13
Filing date: 2005-04-01
Publication date: 2007-11-15
Also published as: US20070197641A1; WO2005100305A1; US20090192202A1; CA2563291A1; BRPI0509759A; EP1737813A1; US7507860B2

Abstract

本発明は、新たな種類の４−シアノ−フェノキシ−アルキルカルボキシル誘導体およびアンドロゲン受容体モジュレータとしてのそれらの使用に向けられている。本発明の他の態様は、過剰な皮脂分泌物を減少させ、かつ髪の成長を促進することへのそれらの化合物の使用に向けられている。
【選択図】
なし

Description

本発明は、新たな種類の４−シアノ−フェノキシ−アルキルカルボキシル誘導体およびアンドロゲン受容体モジュレータとしてのそれらの使用に向けられている。本発明の他の態様は、過剰な皮脂分泌物を減少させ、また髪の成長を促進するためのそれらの化合物の使用に向けられている。

脱毛、すなわち禿げることは、医学がいまだ治療するに至っていない一般的な問題である。アンドロゲンは脱毛に関連しているが、脱毛発生の生理学的メカニズムは知られていない。しかしながら、髪の成長は脱毛に悩む個々人において異なることが知られている。

毛髪は絶えず生育するものではなく、成長、休止、脱毛の期間を含む活動サイクルを経る。人間の頭皮は一般に１００，０００から３５０，０００本の毛髪繊維または毛幹を有し、それらは明白に異なる３段階の変態を経る：
(a) 成長期（アナゲン）の間、毛包（すなわち、毛根）は、毛髪の主要構成成分であるケラチンの合成過程において急速に***し、かつ分化する毛包の細胞と共に、皮膚の中に深く入り込んでいる。禿頭ではないヒトでは、この成長期は１〜５年続く；
(b) 過渡期（カタゲン）は細胞***の休止により特徴付けられ、２〜３週間続き；かつ
(c) 休止期（テロゲン）は、毛髪がその下の頭皮からの新しい毛包の成長によって取って代わられるまで、その期間中頭皮のなかに長くて１２週間保たれる。

ヒトの場合、この成長サイクルは同時進行しない。一人のヒトはそれら３つの時期のそれぞれに数千の毛包を有するであろう。しかしながら、毛髪の毛包の大部分はアナゲン期にある。健康な若年成人では、アナゲン期対テロゲン期の比率は９：１もの高さになり得る。脱毛のある人では、この比率は２：１もの低さに減少する。

アンドロゲン性脱毛症は、循環男性ホルモンへの遺伝的な感受性の活性化から生じる。それが脱毛症の最も一般的なタイプである。それは、主として白色人種系の、男性（５０％）と女性（３０％）の両方に影響を及ぼす。毛幹の太さと長さの漸進的な変化は、長期に亘り加齢に伴って、一部の人々には早期に経験される。末期の毛髪は徐々に短く、弱々しく、色のない軟毛へと徐々に変化する。結果として、２０代の男性ならびに３０代および４０代の女性は、髪がより細く短くなることに気付き始める。男性の場合、抜け毛の大部分は頭頂で生じる。女性は頭皮全体で薄くなることを経験する。上述のように、アナゲン期間対テロゲン期間の比率は著しく減少し、その結果として毛髪の成長がより低下する。

カリウム・チャンネル・オープナーのミノキシジル（Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）は、毛髪の成長を促進する。ミノキシジルはロゲイン（登録商標））の商標で、米国内で市販されている。ミノキシジルの作用の正確なメカニズムは知られていないが、毛周期への影響はよく報告されている。ミノキシジルは毛包の成長を促進し、毛包がアナゲン期にある期間を増加させる（すなわち、アナゲン期間のテロゲン期間に対する比率を増加させる）。

ミノキシジルが毛髪の成長を促進する一方、この成長の審美的効力は大いに変化し得る。例えば、Ｒｏｅｎｉｇｋにより、ミノキシジルの３％局所用溶液を１９ヶ月間使用した男性８３名についての臨床試験の結果が報告されている。毛髪の成長は被験者の５５％に生じた。しかしながら、その成長が審美的に関係があると見なした被験者はわずか２０％であった（Clin.Res., 33, No.4, 914A, 1985)。Ｔｏｓｔｉは、彼の被験者の１８．１％に審美的に許容できる再成長がみられたことを報告した（Dermatologica, 173, No.3, 136-138, 1986)。従って、本技術分野で脱毛症患者における審美的に許容できる毛髪の成長をより高い率で生み出す能力を有する化合物のニーズが存在する。

本発明によれば、新たな種類の４−シアノ−フェノキシ−アルキルカルボキシル誘導体が見いだされた。それらの化合物、それらの塩、溶媒和物、およびそのプロドラッグは、以下の式Ｉで表すことができる：
式中；
ａ）Ｘ^１はシアノ、ハロゲンまたはハロアルキルを表し、
ｂ）Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
ｃ）Ａｌｋ^１はＣ_１−Ｃ_２直鎖状アルキレン基を表し、ここで２個までの水素原子が、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、水酸基、チオール、およびシアノからなる群から選択される置換基によって置き換えられてもよく、
ｄ）ｎは０または１の整数を表し、
ｅ）ＹはＮＸ^２Ｘ^３またはＯ−Ｘ^３を表し、
ｆ）Ｘ^２は水素または置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
ｇ）Ｘ^３は、
i. 水素を表し、
ii. 置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキルを表し、
iii. 置換されていてもよい（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルケニルを表し、
iv. 置換されていてもよい（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルキニルを表し、
v. 置換されていてもよい（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキルを表し、
vi. 置換されていてもよい（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ここで該アルキルおよびシクロアルキル部分はそれぞれが置換されていてもよく、
vii. 置換されていてもよい（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールを表し、
viii. 置換されていてもよい（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ここで該アルキルとアリール部分はそれぞれが置換されていてもよく、
ix. −（ＣＨ_２）−（Ａｌｋ^２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３を表し、ここでＡｌｋ^２は（Ｃ_１−Ｃ_８）直鎖状アルキレン基を表し、ここで８個までの水素原子が、置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、水酸基、チオール、シアノ、およびＮＲ^８Ｒ^９からなる群から選択される置換基によって置き換えられてもよく、該Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれが独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ｑは０または１の整数を表し、Ｒ^３は水素、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、または（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ここで該アルキルおよびアリール部分はそれぞれが置換されていてもよく、
x. −（ＣＨ_２）−（Ａｌｋ^２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^４を表し、ここでＡｌｋ^２およびｑは上記で定義されたとおりであり、かつＲ^４は水素、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、または（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ここで該アルキルおよびアリール部分は置換されていてもよく、
xi. −（ＣＨ_２）−（Ａｌｋ^２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５Ｒ^６を表し、ここでＡｌｋ^２およびｑは上記で定義されたとおりであり、かつＲ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、または（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ここで該アルキルおよびアリール部分は置換されていてもよく、
xii. −（ＣＨ_２）−（Ａｌｋ^２）_ｑ−Ｙ−Ｒ^７を表し、ここでＡｌｋ^２およびｑは上記で定義されたとおりであり、ＹはＯまたはＳを表し、かつＲ^７は水素、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、または（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、ここで該アルキルおよびアリール部分は置換されていてもよく、
xiii. 置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
xiv. ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ここで該へテロアリールおよびアルキル部分はそれぞれ置換されていてもよく、
xv. 置換されていてもよいヘテロ環を表し、
xvi. ヘテロ環（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ここで該アルキルおよびヘテロ環部分はそれぞれ置換されていてもよく、または、
ｈ）ＹがＮである化合物については，Ｘ^２およびＸ^３は隣接する窒素原子と共に、置換されていてもよいヘテロ環を形成してもよい。

式Ｉの化合物はアンドロゲン受容体モジュレータである。該化合物はアンドロゲン受容体への親和性を有し、該受容体に結合することにより、生物学的作用を引き起こす。通常、該化合物は拮抗薬として作用する。選択された実施形態では、それらは部分的作用薬、全的作用薬、または組織選択的作用薬として作用する。アンドロゲン受容体モジュレータとして、該化合物はアンドロゲン受容体の不適切な活性化と関連する状態を治療または緩和することに使用することができる。拮抗薬のためのこのような状態の例としては、座瘡、過剰皮脂分泌、アンドロゲン性脱毛症、前立腺癌などのホルモン依存性癌、および多毛が挙げられるが、これらに限定されるものではない。部分的作用薬、または全的作用薬であるそれらの化合物は、骨粗鬆症、性腺機能低下症、貧血、または筋肉量の増加を促進するために、特に消耗性疾患の治療に使用することができる。

本発明は、少なくとも1つの本化合物を、アンドロゲン受容体の活性化を調節するために有効な量で含む医薬組成物にも向けられている。他の実施形態では、本発明は、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に関連する状態を緩和するために本化合物を使用する方法を消費者に説明をすることに関連して、少なくとも1種の本化合物を含む、小売流通用に包装された製造品に向けられている。他の実施形態は、アンドロゲン受容体の不適切な活性化を検出する診断用薬としての化合物の使用に向けられている。

他の実施形態では、本化合物は髪の成長を促し、および/または活性化させ、および/または脱毛を遅くするために、局所に使用される。本化合物は過剰皮脂および/または座瘡の治療でも局所に使用される。
（発明の詳細な説明）

本明細書における表題は読む人の閲覧を効率よくするためにのみ使用される。それらは、本発明または請求の範囲をいかなる方法によっても限定すると見なすべきではない。
（定義および例）

請求の範囲を含む本出願を通して使用されているように、下記の用語は、特に指定のない限り、以下で定義される意味を有する。複数形と単数形は、数字の表示以外で、置き換え可能として扱う：
ａ．「ハロゲン」は、塩素、フッ素または臭素原子を指す。
ｂ．「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチルなどの１〜６個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。
ｃ．「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチルなどの１〜６個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。このようなアルキル基は置換されていてもよく、ここで６個までの水素原子が、ハロゲン、水酸基、チオール、シアノ、およびＮＲ^８Ｒ^９からなる群から選択される置換基により置き換えられ、ここでＲ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す。
ｄ．「ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖アルキル基を指し、ここで少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられる（すなわち、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）。適切なハロアルキルの例としては、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−クロロ−エチル、５−フルオロ−ヘキシル、３−ジフルオロ−イソプロピル、３−クロロ−イソブチル、などが挙げられる。
ｅ．「１個から２個の炭素原子を含む直鎖アルキレン基」（すなわち、「Ｃ_１−Ｃ_２直鎖アルキレン基」）は、１個または２個の炭素原子を含み、分子の中で連結基としての役目をする（すなわち、末端基−ＣＨ_３の機能はない）アルキレン基を指す。このようなアルキレン基の例としては、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−が挙げられる。
ｆ．「１個〜８個の炭素原子を含む直鎖アルキレン基」（すなわち、「Ｃ_１−Ｃ_８直鎖アルキレン基」）は、１個〜８個の炭素原子を含み、分子の中で連結基としての役目をする（すなわち、末端基−ＣＨ_３の機能はない）アルキレン基を指す。このようなアルキレン基の例としては、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_６−ＣＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ_２−、などが挙げられる。
ｇ．「１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル」は、１個または２個の炭素原子を含む直鎖アルキル基を指し、すなわち、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置き換えられるメチルまたはエチル（すなわち、例えば、トリフルオロメチル、ジクロロメチルなど）である。
ｈ．「１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキシ」は、１個または２個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基を指し、すなわち、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置き換えられるメトキシまたはエトキシ（すなわち、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシなど）である。
ｉ．「ヘテロ原子」としては、酸素、窒素、および硫黄が挙げられる。
ｊ．「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシなどの１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルコキシ基を指す。
ｋ．「Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ヘキシル、オクチル、デシルなどの１〜１２個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。このようなアルキル基は置換されていてもよく、ここで８個までの水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、水酸基、チオール、シアノ、およびＮＲ^８Ｒ^９からなる群から選択される置換基により置き換えられ、ここでＲ^８およびＲ^９は上記に定義したとおりである。
ｌ．「Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子および１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、１，４−ブタジエニル、１−ヘキセニル、１，３−オクタジエニルなどが挙げられる。このようなアルケニル基は置換されていてもよく、ここで８個までの水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、水酸基、チオール、シアノ、およびＮＲ^８Ｒ^９からなる群から選択される置換基により置き換えられ、ここでＲ^８およびＲ^９は上記に定義したとおりである。
ｍ．「Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子および１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、オクチニルなどが挙げられる。このようなアルキニル基は置換されていてもよく、ここで８個までの水素原子が、ハロゲン、水酸基、ハロアルキル、チオール、シアノ、および−ＮＲ^８Ｒ^９からなる群から選択される置換基により置き換えられ、ここでＲ^８およびＲ^９は上記に定義したとおりである。
ｎ．「（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール」は、６〜１０個の炭素原子を含む環状、芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルなどが挙げられる。このようなアリール残基は４個までの水素以外の置換基により置換されていてもよく、それぞれの置換基は独立して、ハロゲン、シアノ、水酸基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されている（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されている（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキシ、ＳＲ^８およびＮＲ^８Ｒ^９からなる群から選択される。Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは水素を表す。それらの置換基は同一でも異なっていてもよく、化学的に許容できる環の任意の位置に置かれてもよい。
ｏ．「ヘテロアリール」は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する芳香環を指す。より具体的には、それは、１、２、または３個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素原子および１個の硫黄原子；１個の窒素原子および１個の酸素原子；２個の窒素原子および１個の酸素原子；あるいは２個の窒素原子および１個の硫黄原子を含む５または６員環を指す。５員環は２つの二重結合を有し、６員環は３つの二重結合を有する。ヘテロアリールという用語は二環式の基も含み、その基ではヘテロアリール環がベンゼン環、ヘテロ環、シクロアルキル環、または他のヘテロアリール環に融合している。このようなヘテロアリール環系の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、ベンゾフランおよびイソキノリニルが挙げられるが、しかしこれらに限定されるものではない。
ｐ．「置換されていてもよいヘテロアリール」は、真上に定義されるようなヘテロアリール残基を指し、ここでヘテロアリール残基の４個までの炭素原子が置換基により置換基されてもよく、それぞれの置換基は独立して、ハロゲン、シアノ、水酸基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されている（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されている（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキシ、ＳＲ^８およびＮＲ^８Ｒ^９からなる群から選択され、ここでＲ^８およびＲ^９は上記に定義したとおりである。
ｑ．「ヘテロ環」または「複素環」は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む任意の３もしくは４員環；または、１、２、もしくは３個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素原子および１個の硫黄原子；１個の窒素原子および１個の酸素原子；隣接しない位置における２個の酸素原子；隣接しない位置における１個の酸素と１個の硫黄原子；または隣接しない位置における２個の硫黄原子を含む５，６，７，８，９、もしくは１０員環を指す。５員環は０〜１つの二重結合を有し、６および７員環は０〜２つの二重結合を有し、かつ８、９または１０員環は０、１、２、または３つの二重結合を有する。「ヘテロ環」という用語は二環式の基も含み、その基では上記の任意のヘテロ環がベンゼン環、シクロヘキサンまたはシクロペンタン環、あるいは他のヘテロ環に融合する（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、またはベンゾチエニルなど）。ヘテロ環としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホリニル、イソクロアミルおよびキノリニルが挙げられる。
ｒ．「置換されていてもよいヘテロ環」は、真上に定義されるようなヘテロ環残基を指し、ここでヘテロ環残基の４個までの炭素原子が置換基により置換基されてもよく、それぞれの置換基は独立して、ハロゲン、シアノ、水酸基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されている（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されている（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキシ、ＳＲ^８およびＮＲ^８Ｒ^９からなる群から選択され、ここでＲ^８およびＲ^９は上記に定義したとおりである。このようなヘテロ環における任意の窒素原子は、化学的に許容できる置換である場合は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換されていてもよい。
ｓ．「Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル」は、飽和または不飽和の単環式、２環式または３環式のアルキル基を指し、ここでそれぞれの環式残基が３〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが挙げられる。このようなシクロアルキル基は置換されていてもよく、ここで４個までの水素原子が、ハロゲン、シアノ、水酸基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されている（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されている（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキシ、ＳＲ^８およびＮＲ^８Ｒ^９からなる群から選択される置換基により置き換えられ、ここでＲ^８およびＲ^９は上記に定義したとおりである。
ｔ．「アンドロゲン」は、テストステロンおよびその前駆物質および代謝産物、および５−アルファ還元アンドロゲンを指し、ジヒドロテストステロンを含むが、しかしこれに限定されない。「アンドロゲン」は、睾丸、副腎、および卵巣からのアンドロゲンを指し、また天然の、合成のおよび置換または変換された全ての形態のアンドロゲンを指す。
ｕ．「薬学的に許容できる」は、哺乳類への使用に適することを意味する。
ｖ．「塩」は、薬学的に許容できる塩を指すことを意図し、化合物の製造のような工業的方法での使用に適する塩を目的とする。
ｗ．「薬学的に許容できる塩」は、化合物の実構造に応じた「薬学的に許容できる酸付加塩」または「薬学的に許容できる塩基付加塩」のいずれかを指すことを意図する。
ｘ．「薬学的に許容できる酸付加塩」は、式Ｉで表す基本化合物または任意のその中間体の、毒性のない有機酸または無機酸付加塩に適用することを意図する。適した塩を形成する無機酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびにオルトリン酸一水素ナトリウム、および硫酸水素カリウムなどの酸金属塩が挙げられる。適した塩を形成する有機酸の具体例としては、モノ−、ジ−、およびトリカルボン酸が挙げられる。このような酸の具体例としては、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ならびに、メタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸などのスルホン酸が挙げられる。このような塩は、水和形態またはほぼ無水形態のいずれかで存在できる。一般的に、それらの化合物の酸付加塩は、水および種々の親水性有機溶剤に可溶であり、かつそれはそれらの遊離塩基形態と比較して、一般的により高い融点を示す。
ｙ．「薬学的に許容できる塩基付加塩」は、式Ｉで表す化合物または任意のその中間体の、毒性のない有機塩基または無機塩基付加塩に適用することを意図する。適した塩を形成する塩基の具体例としては、アルカリ金属またはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、もしくはバリウムの水酸化物などのアルカリ土類金属水酸化物；アンモニア、ならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、およびピコリンなどの脂肪族、脂環式、または芳香族有機アミンが挙げられる。
ｚ．「プロドラッグ」は、例えば、血液中の加水分解により、生体内で速やかに変化して上記式の親化合物を生じる化合物を指す。徹底的な議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉとＶ．Ｓｔｅｌｌａ，
「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」,
Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series 、およびBioreversible
Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical
Association and Pergamon Press, 1987において示され、その両方を本願に引用して援用する。
ａａ．「式Ｉの化合物」、「本発明の化合物」、および「化合物」は、本出願を通して同義的に使用され、かつ同義語として扱わなくてはならない。
ｂｂ．「患者」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、およびヒトなど温血動物を指す。
ｃｃ．「治療する」は、患者の疾病（または状態）または疾病と関連する任意の組織障害の進行を抑える、緩和する、または遅らせる、のいずれかの、化合物の能力を指す。

式Ｉの化合物の幾つかは、光学異性体として存在するであろう。本出願における式Ｉにより示される化合物の１つへの任意の言及は、特定の光学異性体または光学異性体の混合物のいずれかを包含することを意味する（ただし明白に除外されている場合を除く）。特定の光学異性体は、キラル固定層によるクロマトグラフィー、またはキラル塩構造による溶解およびそれに続く選択的な結晶化による分離などの本技術分野において公知の方法により、分離および回収することができる。別法として、出発物質としての特定の光学異性体の利用は、最終生成物として対応する異性体を生成させるであろう。

さらに、本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との非溶媒和形態ならびに溶媒和形態として存在することができる。一般的に、溶媒和形態は、本発明の目的のためには非溶媒和形態と同等であると考えられる。化合物は１種かそれ以上の結晶状態、すなわち多形体でも存在することができ、あるいはそれらは無定形固体として存在することができる。全てのこのような形態は、請求の範囲に包含される。

式Ｉの化合物の全てはフェニル環を含む。本発明を更に例示するために、この環の付番方式および置換形態を以下に示す：

このフェニル環の４位は、上記のように、シアノ残基で置換されている。１位は、エーテル残基を形成する酸素原子で置換されている。フェニル環は２または３位で、Ｘ^１で示されるように、ハロゲン原子、ハロアルキル残基、またはシアノ残基でさらに置換されるであろう。通常、このハロゲン、シアノまたはハロアルキル残基は３位にあるであろう。より一般的には、このフェニル環の３位にはトリフルオロメチルが位置するであろう。

上記のように、このフェニル環の１位は、エーテル残基、−ＣＲ^１Ｒ^２−（Ａｌｋ^１）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｙで置換されている。通常、Ｒ^１またはＲ^２の一方は、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す。Ｒ^１またはＲ^２の他の一方は、水素または置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す。より一般的には、Ｒ^１またはＲ^２の一方は、置換されていないＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、かつ他の一方は、水素原子である。より一般的には、Ｒ^１またはＲ^２の一方はイソブチル、またはｎ−プロピルであり、かつ他の一方は、水素原子である。

Ａｌｋ^１は、これが示されている場合、メチレンまたはエチレン架橋原子団を表す。アルキレン架橋原子団の２個までの水素原子は上記の定義の置換基の１つにより置換されてもよい。Ａｌｋ^１の任意の１つの炭素原子は、置換されていなくてもよく、一置換、または二置換されてもよい。これらの炭素原子は、同一の置換基または異なる置換基により置換されてもよい。通常は、Ａｌｋ^１は欠如しているであろう。

Ｙは、隣接するカルボニル基とともに、アミド、エステル、カルボン酸、またはカルボン酸陰イオンを形成できる。通常、Ｙは窒素原子である。Ｘ^２およびＸ^３はそれぞれ上記の置換基の１つを表すことができる。あるいは、Ｘ^２およびＸ^３は窒素原子とともにヘテロ環を形成することができ、それは上記のようにさらに置換されてもよい。

本発明のさらに具体的な実施形態としては、以下の化合物が挙げられる：
Ｘ^１はＣＦ_３を表し、かつフェニル環の３位に位置し、Ｒ^１はイソブチルまたはプロピルであり、Ｒ^２は水素であり、ｎは０であり、Ｙは−ＮＸ^２Ｘ^３を表し；
Ｘ^１はＣＦ_３を表し、かつフェニル環の３位に位置し、Ｒ^１はイソブチルまたはプロピルであり、Ｒ^２は水素であり、ｎは０であり、ＹはＯを表し；
Ｘ^１はＣＦ_３を表し、かつフェニル環の３位に位置し、Ｒ^１はイソブチルであり、Ｒ^２は水素であり、ｎは０であり、Ｙは−ＮＸ^２Ｘ^３を表し、ここでＸ^２は水素であり、Ｘ^３は上記定義であり；
Ｘ^１はＣＦ_３を表し、かつフェニル環の３位に位置し、Ｒ^１はイソブチルであり、Ｒ^２は水素であり、ｎは０であり、Ｙは−ＮＸ^２Ｘ^３を表し、ここでＸ^２は水素であり、Ｘ^３は（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、ここでアリール残基はフェニルであり、アルキル残基はメチル、またはエチルであり；
Ｘ^１はＣＦ_３を表し、かつフェニル環の３位に位置し、Ｒ^１はイソブチルまたはプロピルであり、Ｒ^２は水素であり、ｎは０であり、Ｙは−ＮＸ^２Ｘ^３を表し、ここでＸ^２は水素であり、Ｘ^３は（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、ここでアリール残基はフェニルであり、メトキシ、エトキシ、水酸基、メチル、からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されていてもよく、かつアルキル残基はメチル、またはエチルであり；
Ｘ^１はＣＦ_３を表し、かつフェニル環の３位に位置し、Ｒ^１はイソブチルまたはプロピルであり、Ｒ^２は水素であり、ｎは０であり、Ｙは−ＮＸ^２Ｘ^３を表し、ここでＸ^２は水素であり、Ｘ^３はＣ_１−Ｃ_１２アルキルであり、より具体的にはイソプロピル、イソブチルであり；
Ｘ^１はＣＦ_３を表し、かつフェニル環の３位に位置し、Ｒ^１はイソブチルまたはプロピルであり、Ｒ^２は水素であり、ｎは０であり、Ｙは−ＮＸ^２Ｘ^３を表し、ここでＸ^２は水素であり、Ｘ^３はヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であり、ここでヘテロアリール残基は置換されていてもよく、かつアルキル残基はメチル、またはエチルであり；
Ｘ^１はＣＦ_３を表し、かつフェニル環の３位に位置し、Ｒ^１はイソブチルまたはプロピルであり、Ｒ^２は水素であり、ｎは０であり、Ｙは−ＮＸ^２Ｘ^３を表し、ここでＸ^２は水素であり、Ｘ^３はヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であり、ここでヘテロアリール残基はピリジン、フラン、チオフェン、インドリルであり、かつアルキル残基はメチル、またはエチルであり；
Ｘ^１はＣＦ_３を表し、かつフェニル環の３位に位置し、Ｒ^１はイソブチルまたはプロピルであり、Ｒ^２は水素であり、ｎは０であり、Ｙは−ＮＸ^２Ｘ^３を表し、ここでＸ^２は水素であり、Ｘ^３は（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

式Ｉに含まれるより具体的な化合物の例としては、以下のものが挙げられる：
ａ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸、
ｂ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸ベンジルアミド、
ｃ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸、
ｄ）２−（４−シアノ−３−クロロ−フェノキシ）−ペンタン酸、
ｅ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸イソプロピルアミド、
ｆ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸エチルアミド、
ｇ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸ベンジルアミド、
ｈ）２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸ベンジルアミド、
ｉ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸エチルアミド、
ｊ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
ｋ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸シクロプロピルメチル−アミド、
ｌ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
ｍ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸シクロプロピルエチル−アミド、
ｎ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸シクロヘキシルエチル−アミド、
ｏ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸イソブチル−アミド、
ｐ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸ヘキシル−アミド、
ｑ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
ｒ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
ｓ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（２−フェノキシ−エチル）−アミド、
ｔ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（フラン−２−イル−メチル）−アミド、
ｕ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（２−ピペリジノ−メチル）−アミド、
ｖ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（チオフェン−２−イル−メチル）−アミド、
ｗ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（ピロール−２−イル−メチル）−アミド、
ｘ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
ｙ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−２−チオフェン−３−イル−エチル）−アミド、
ｚ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド、
ａａ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（ピリジン−４−イル−メチル）−アミド、
ｂｂ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
ｃｃ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸（１−メチル−２−チオフェン−３−イル−エチル）−アミド、
ｄｄ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（ピリジン−３−イル−メチル）−アミド、
ｅｅ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（インドール−３−イル−メチル）−アミド、
ｆｆ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（３−メチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド、
ｇｇ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミド、
ｈｈ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（３−ベンジル−スルファニル−プロピル）−アミド、
ｉｉ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
ｊｊ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（３，３−ジエトキシ−プロピル）−アミド、
ｋｋ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（ベンゾ[１，３]ジオキソル−５−イル−メチル）−アミド、
ｌｌ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル−メチル）−アミド、
ｍｍ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（ベンゾ[１，２，５]チアジアゾール−５−イル−メチル）−アミド、
ｎｎ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチルーペンタン酸（イソクロマン−３−イル−メチル）−アミド
ｏｏ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（３−メチル−スルファニル−プロピル）−アミド、
ｐｐ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸（ベンゾ[１，３]ジオキソル−５−イル−メチル）−アミド、
ｑｑ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル−メチル）−アミド、
ｒｒ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル−メチル）−アミド、
ｓｓ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸（ベンゾ[１，２，５]チアジアゾ−５−イル−メチル）−アミド、
ｔｔ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸（イソクロマン−３−イル−メチル）−アミド、
ｕｕ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−３−メトキシ−ベンジルアミド、
ｖｖ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−３−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
ｗｗ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸 [２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル]アミド、
ｘｘ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−２−メトキシ−ベンジルアミド、
ｙｙ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ヘキサン酸−２−メトキシ−ベンジルアミド、
ｚｚ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−２−エトキシ−ベンジルアミド、
ａａａ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−３−メチル−ベンジルアミド、
ｂｂｂ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−２−メチル−ベンジルアミド、
ｃｃｃ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−４−メトキシ−ベンジルアミド、
ｄｄｄ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−３−メトキシ−ベンジルアミド、
ｅｅｅ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−２−メトキシ−ベンジルアミド、
ｆｆｆ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−２−エトキシ−ベンジルアミド、
ｇｇｇ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−３−メチル−ベンジルアミド、
ｈｈｈ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸−フェニルヘキシルアミド、
ｉｉｉ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−２−メチル−ベンジルアミド、
ｊｊｊ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−２、４−ジメチル−ベンジルアミド、
ｋｋｋ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−４−メトキシ−ベンジルアミド、
ｌｌｌ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミド、
ｍｍｍ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−[２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル] −アミド、
ｎｎｎ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−（２−ｍ−トリル−エチル）−アミド、
ｏｏｏ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミド、
ｐｐｐ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−[２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル]−アミド、
ｑｑｑ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−（２−ｍ−トリル−エチル）−アミド、
ｒｒｒ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−（２−フェノキシ−プロピル）−アミド、
ｓｓｓ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−（フェノキシ−ヘキシル）−アミド、
ｔｔｔ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸インダン−１−イル−アミド、
ｕｕｕ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−（２−フェノキシ−プロピル）−アミド、
ｖｖｖ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−（２−フェノキシ−エチル）−アミド、
ｗｗｗ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸インダン−１−イル−アミド、
ｘｘｘ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−[２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル]−アミド、
ｙｙｙ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル]アミド、
ｚｚｚ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（２Ｈ−イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−イル）−メチル）アミド、
ａａａａ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−[２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル]−アミド、
ｂｂｂｂ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミド、
ｃｃｃｃ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸ベンジル−イソプロピル−アミド、
ｄｄｄｄ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸ベンジル−メチル−アミド、
ｅｅｅｅ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸ベンジル−１−ヒドロキシ−ペンチル−アミド、
ｆｆｆｆ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−[２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル]−アミド、
ｇｇｇｇ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル]アミド、
ｈｈｈｈ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−[２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル]−アミド、
ｉｉｉｉ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸ベンジル−イソプロピル−アミド、
ｊｊｊｊ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（２−ジメチルアミノ−２−フェニル−エチル）−アミド、
ｋｋｋｋ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸 [１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル]−アミド、
ｌｌｌｌ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸４−イソプロピル−ベンジルアミド、
ｍｍｍｍ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−３−メトキシ−ベンジルアミド、
ｎｎｎｎ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル−メチル）アミド、
ｏｏｏｏ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−４−メトキシ−ベンジルアミド、
ｐｐｐｐ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−３，４−ジヒドロキシ−ベンジルアミド、
ｑｑｑｑ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−（２−メチル−ブチル）アミド、
ｒｒｒｒ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−ピペリジン−アミド、
ｓｓｓｓ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−ピロリジン−アミド、
ｔｔｔｔ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−ピロリジン−アミド、
ｕｕｕｕ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−ピペラジン−アミド、
ｖｖｖｖ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル−メチル）アミド、
ｗｗｗｗ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸（ナフタレン−１−イル−メチル）−アミド、
ｘｘｘｘ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−アミド、
ｙｙｙｙ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−イソプロピル−アミド、
ｚｚｚｚ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（３−メチルスルファニル−プロピル）アミド、
ａａａａａ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（２−プロポキシ−エチル）−アミド、
ｂｂｂｂｂ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（１−メトキシメチル−プロピル）−アミド、
ｃｃｃｃｃ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（２−メチルスルファニル−エチル）−アミド、
ｄｄｄｄｄ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−アミド、
ｅｅｅｅｅ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（３−プロポキシ−プロピル）−アミド、
ｆｆｆｆｆ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸エチル（２−メトキシ−エチル）−アミド、
ｇｇｇｇｇ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド、
ｈｈｈｈｈ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−アミド、
ｉｉｉｉｉ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミド、
ｊｊｊｊｊ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸（２−メチルスルファニル−エチル）−アミド、
ｋｋｋｋｋ）２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸ベンジルアミド、
ｌｌｌｌｌ）Ｎ−ベンジル−２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチルアミド、
ｍｍｍｍｍ）Ｎ−ベンジル−２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ブチルアミド、
ｎｎｎｎｎ）Ｎ−ベンジル−２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルアミド、
ｏｏｏｏｏ）（Ｒ）−２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸ベンジルアミド、および
ｐｐｐｐｐ）（Ｒ）−２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸ベンジルアミド。
（合成）

式Ｉの化合物は、本技術分野において公知の方法で合成することができる。これらの化合物の１つの合成方法を、以下の反応スキームＩ、ＩＩ、およびＩＩＩに示す。反応スキームＩは、ＹがＯＨ、すなわち、カルボン酸である式Ｉの化合物の合成を示す。所望される場合は、この酸を、次に、反応スキームＩＩに示されるアミドに変換してもよい。反応スキームＩＩＩは、酸をエステルへ変換する１つの方法を示す。

最初の段階は、構造１により表されるベンゾニトリルと構造２により表されるアルコールとの求核置換反応を行うためのものである。構造２のアルコールにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＡｌｋ^１は、最終生成物で望まれるものと同じ置換基を表さなくてはならない。Ｐｇは、適した保護基を示す。このような保護基の例としては、イソプロピル、ベンジルなどが挙げられる。適した保護基に関するさらなる提案は、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John
Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。本技術分野において公知の構造２のアルコールは、Tetrahedron Letters, 1998, 29(20),
2453-2454に記載のように調製することができる。

その他の出発物質は、構造１により表されるような４−フルオロ−ベンゾニトリルである。Ｘ^１は、最終生成物で望まれるものと同じ置換基を表さなくてはならない。それらのベンゾニトリルは本技術分野において公知であり、日本特許出願番号０１０９７９３７号に記載の方法で合成することができる。

上記の求核置換は、本技術分野において公知のように行うことができる。構造２のアルコールは、わずかに過剰な水素化ナトリウムなどの塩基と接触してアルコキシドイオンを生成する。反応は、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、不活性雰囲気（通常、窒素）下で約０℃にて行われる。アルコールを塩基とともに、５〜６０分間、攪拌する。

次に、構造１の４−フルオロ−ベンゾニトリルの１当量を反応液に加え、かつその反応物質を充分な時間攪拌し、アルコキシドイオンをベンゾニトリルのフッ素と置き換えさせる。この反応は通常３０分から２４時間要する。この反応は通常、室温まで温度を上げてもよい。

生成物である構造３の化合物は、抽出、留去、またはその他の本技術分野において公知の方法により回収することができる。それは続いて、クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、またはその他の本技術分野において公知の方法により精製してもよい。あるいは、構造３の化合物は、続いて行なう回収または精製をすることなく、上記の脱保護反応に直接使用してもよい。

脱保護反応は本技術分野において公知の方法により行う。構造３の化合物を、テトラヒドロフランおよび水の混合液などの溶媒中で、水酸化リチウムなどの弱い塩基の過剰量と接触させる。反応物質を加熱して、保護基の除去に充分な時間還流させる。それは通常、５分から２４時間の範囲で完了する。次に反応液を冷却し、塩酸、硫酸などの強酸を反応液へ導入し、遊離酸を生成する。ＹがＯＨである所望の式Ｉの化合物は、抽出、留去、またはその他の本技術分野において公知の方法により回収することができる。それは次に、クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、またはその他の本技術分野において公知の方法により精製してもよい。

所望の式Ｉの化合物がアミド（すなわち、ＹがＮＸ^２Ｘ^３）である場合、それは反応スキームＩＩに示されるように生成させてもよい：

式Ｉの遊離酸は、本技術分野において公知のように、カップリング反応を用いてアミドに変換できる。反応物質の１つは、構造４で示されるアミンである。Ｘ^２およびＸ^３は、式Ｉの最終生成物で望まれるものと同じ置換基を表す。それらのアミンは本技術分野において公知であり、Journal of the American Chemical Society
(1927), 49, 2908-2914に記載の方法で調製することができる。

カップリング反応は本技術分野において公知の方法で行うことができる。このような反応は、Journal of the American Chemical Society,
109(10), 3087-3091, 1987に記載されている。通常、式Ｉの遊離酸を、ＤＭＦ（N,N-dimethylformamide）などの溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンなどの弱い有機塩基の存在下、構造４のアミンの過剰量と接触させる。その他の可能な塩基としては、Ｎ−メチルモルホリン、カルボジイミドなどが挙げられる。通常、反応液にカップリング試薬を加える。このようなカップリング試薬の例としては、１−ヒドロキシベンズトリアゾール「ＨＯＢＴ」、１−Ｈ−ベンゾトリアゾリウム「ＨＢＴＵ」、および（１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩が挙げられる。反応は通常、室温で５分から２４時間の範囲で行われる。所望の式Ｉの生成物は、抽出、留去、またはその他の本技術分野において公知の方法により回収することができる。それはついで、クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、またはその他の本技術分野において公知の方法により精製してもよい。

所望の式Ｉの生成物がエステルである場合、それは以下の反応スキームＩＩＩに示されるように合成できる：
式Ｉの遊離酸は、本技術分野において公知のように、構造５の酸クロリドに変換される。酸クロリドの調製に関してのさらなる詳細については、Tetrahedron Letters (1986), 27(49),
5997-6000を参照されたい。

通常、遊離酸を、ＴＨＦなどの有機溶媒中で、塩化チオニルの過剰量と接触させる。構造５の酸クロリドは、本技術分野において公知のように蒸留により回収することができる。

構造５の酸クロリドは、本技術分野において公知のようにエステルに変換される。酸クロリドを、構造６で表されるアルコールと接触させ、ここでＸ^３は、最終生成物で望まれるものと同じ置換基を表す。それらのアルコールは本技術分野において公知である。

エステル化は、高温でアセトニトリルなどの有機溶媒中、塩酸、硫酸などの無機酸の存在下、構造６のアルコールと酸クロリドを接触させることで行う。このような反応は、Tetrahedron Letters, 43(47), 8603-8606;
2002に記載されている。

当業者には容易に理解されるように、カルボン酸は多くの技術でアミドおよびエステルに変換できる。そのような反応の簡単な説明として、Journal of the American Chemical Society,
109(10), 3087-3091, 1987を参照されたい。それらの代替の反応も、式Ｉのアミドおよびエステルの生成に使用することができる。

当業者にはよく理解されるように、上述のようなそのような化合物の調製に有用な方法のいくつかは、特定の官能基について、例えば、このような官能基による、分子内の他の位置での反応への妨害を防ぐため、または、このような官能基を完全な状態で保護するために、その保護を必要とするかもしれない。このような保護の必要性、および保護のタイプは当業者により容易に決定され、例えば、官能基の性質および選択された調製法の状態によって変わるであろう（例えば、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John
Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい）。

本発明の化合物のいくつかは酸性であり、薬学的に許容できるカチオンと塩を形成する。本発明の化合物のいくつかは塩基性であり、薬学的に許容できるアニオンと塩を形成する。全てのこのような塩はこの発明の範囲内であり、かつそれらは、酸性の物質と塩基性の物質を、通常は化学量論的比率において、適宜、水性、非水性、または半水性媒体のいずれかにおいて混合するなどの従来の方法で調製できる。塩は、ろ過、非溶剤との沈殿とそれに続くろ過、溶媒の留去、または水溶液の場合、凍結乾燥のいずれかにより適宜回収される。化合物は、エタノール、ヘキサンまたは水／エタノール混合液などの適切な溶媒への溶解などの、本技術分野において公知の方法により結晶形態で得られる。
（医療および審美的使用）

式Ｉの化合物はアンドロゲン受容体モジュレータである。それらはアンドロゲン受容体の不適切な活性化と関連する状態を緩和することに使用することができる。アンドロゲン拮抗薬として作用する化合物は、前立腺癌などのホルモン依存性癌、前立腺の良性過形成、座瘡、多毛、過剰皮脂、脱毛、多毛症、早発思春期、前立腺の肥大、男性化、および多嚢胞性卵巣症候群を治療または緩和することに使用することができる。部分的作用薬、または全的作用薬として作用する化合物は、男性性腺機能低下症、男性性機能障害（インポテンス、***形成障害性不妊症）、異常性分化（雌雄同体現象）、男性思春期遅発症、男性不妊症、再生不良性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、特発性血小板減少性紫斑病、骨髄線維症、腎性貧血、消耗性疾患（術後性、悪性腫瘍、精神的外傷、慢性腎疾患、熱傷またはエイズ誘発）、女性生殖器の末期癌腫における疼痛の緩和、手術不可能な乳癌、乳腺症、子宮内膜症、女性性機能障害、骨粗鬆症の治療または緩和、創傷治癒および筋肉組織の修復に使用することができる。

上記の治療の特性を示すために、化合物は、アンドロゲン受容体の活性化を調節するために十分な量を投与する必要がある。この量は、治療される特定の疾病／状態、患者の疾病／状態の重症度、患者、特定の投与する化合物、投与経路、および患者の持つ他の基礎疾患の存在などによって変えることができる。体系的に投与する場合、化合物は、上記の任意の疾病または状態のために、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲の用量で、通常、それらの効果を示す。反復的な毎日の投与は望ましく、上述の状態により変化するであろう。

本発明の化合物は、種々の投与経路で投与することができる。それらは経口で投与することができる。化合物は、非経口（すなわち、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、または髄腔内）、直腸内、あるいは局所で投与することもできる。

通常の実施形態では、化合物は局所投与される。局所投与は特に多毛、脱毛、座瘡および過剰皮脂に適する。投与量は変化するが、一般的なガイドラインとして、化合物は皮膚病学的に許容できる担体中で、約０．０１〜５０ｗ／ｗ％の量で、より一般的には約０．１〜１０ｗ／ｗ％の量で、存在するであろう。皮膚病学的な製剤は毎日１〜４回、患部に塗る。「皮膚病学的に許容できる」は、皮膚または毛髪に塗布できる担体を指し、それは薬物が作用部位まで拡散することを可能にする。より具体的には、アンドロゲン受容体の活性化の阻害が望まれる部位を指す。

さらなる実施形態では、化合物は脱毛、特にアンドロゲン性脱毛症の治療に局所に使用される。アンドロゲンは、毛髪の成長と脱毛の両方に深く影響する。あごひげおよび陰部の皮膚などの身体の大部分において、毛髪のサイクルの成長期（アナゲン）を延長すること、および毛包の大きさを増加させることで、アンドロゲンは毛髪の成長を促進する。頭皮における毛髪の成長はアンドロゲンを必要としないが、逆説的に言えば、アンドロゲンは、アナゲンの継続期間および毛包の大きさが進行性の減少を示している、遺伝的な素因がある個人（アンドロゲン性脱毛症）の頭皮における脱毛に必要である。アンドロゲン性脱毛症は、女性においても一般的であり、女性では通常、男性に見られるパターンを示すというよりは、びまん性の脱毛として存在する。

本化合物はアンドロゲン性脱毛症の緩和に最も一般的に使用されるが、本発明はこの特定の状態に限定されない。本化合物は任意の種類の脱毛症の緩和に使用できる。非アンドロゲン性脱毛症の例としては、円形脱毛症、放射線治療または化学療法に起因する脱毛症、瘢痕性脱毛症、ストレス性脱毛症などが挙げられる。本出願に使用されるように、「脱毛」は、頭皮における部分的または全体的な脱毛を指す。

従って、本化合物は、脱毛を防ぎ、または緩和するために頭皮および毛髪の局所に塗布することができる。さらに、本化合物は、頭皮の毛髪の成長を誘発または促進させるために局所に塗布することができる。

本発明のさらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、このような毛髪の成長を望まない領域における毛髪の成長を防ぐために局所に塗布される。このような使用法の１つは、多毛の緩和のためのものであろう。多毛は、通常毛髪がない場所（すなわち、女性の顔面）における過剰な毛髪の成長である。このような不適切な毛髪の成長は、通常、女性にみられ、しばしば更年期にみられる。本化合物の局所投与は、状態を緩和して減退へ導き、あるいはこの不適切または望まない毛髪の成長を解消するであろう。

本化合物は、皮脂生成物を減少させるため、およびより具体的には、油性肌を緩和するために局所に使用されてもよい。同様に、本化合物は、座瘡を緩和するために局所に使用されてもよい。

さらなる実施形態では、部分的作用薬または全的作用薬として作用するそれらの化合物は、骨粗鬆症を治療、または緩和するために使用されてもよい。骨粗鬆症は骨量の減少を特徴とし、骨吸収（破壊）と骨形成との間の不均衡から生じるもので、３０代で発症し、１年あたり約１〜４％の割合で一生の間続く（Eastell, Treatment of postmenopausal osteoporosis, New Eng. J. Med.
338: 736, 1998）。米国では、骨粗鬆症による、脊椎の検出できる骨折のある人が約２千万人に上る。さらに、骨粗鬆症による股関節の骨折が１年あたり約２５０，０００に上り、最初の２年間で１２％〜２０％の死亡率を伴い、さらに、患者の３０％が骨折後に自宅での介護を必要とし、また多くは、再び十分に歩行可能になることはない。更年期以降の女性においては、エストロゲンの欠乏は骨吸収の増加を導き、その結果、更年期を迎えるとすぐに１年あたり約５％の脊椎での骨量の減少がおこる。従って、この状態の第一選択の治療／予防は、ビスホスフォネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭｓ)、およびカルシトニンによる骨吸収の阻害である。しかしながら、骨吸収の阻害は、すでにかなりの量の骨量を失った患者が、骨量を元の状態に戻すには十分ではない。ビスホスフォネートによる治療で得られた脊髄ＢＭＤの増加は、アレンドロネートを用いた治療で７年後に１１％に到達できる。加えて、骨の代謝回転率が場所ごとに異なり、脊椎の骨梁は長骨の皮質よりもその率がより高いように、骨吸収の阻害は、股関節ＢＭＤの増加および股関節骨折の防止においての効果がより少ない。従って、皮質骨／骨膜骨形成および長骨の骨量を増加させる骨同化剤は、特に股関節の骨折の危険性が高い患者の骨粗鬆症の治療において、満たされていないニーズに対処するであろう。

数多くの研究により、アンドロゲンは女性および男性において骨同化作用があると示されている。ナンドロロンデカノエートまたはスタノゾロールなどのタンパク同化ステロイドは、更年期を過ぎた女性の骨量の増加を示した。閉経後の骨粗鬆症の骨におけるアンドロゲンの有益な効果は、テストステロンおよびエストロゲンの併用投与を用いた最近の研究に数多く報告されている（Hofbauerら、Androgen effects on bone
metabolism: recent progress and controversies, Eur. J. Endocrinol. 140,
271-286, 1999）。従って、作用薬または部分的作用薬活性を示す、それらの式Ｉの化合物は、骨粗鬆症には老人性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症および若年性骨粗鬆症などの１次骨粗鬆症、ならびに甲状腺機能亢進症またはクッシング症候群（コルチコステロイド治療による）に起因する骨粗鬆症、末端肥大症、性腺機能低下症、骨形成不全（ｄｙｓｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）および低ホスファターゼ血症（ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｍｉａ）などの２次骨粗鬆症を含む骨粗鬆症を治療、または緩和するために使用できる。その他の骨に関する適応で、アンドロゲン作用薬から治療の変更可能なものは、骨粗鬆症による骨折、小児性特発性骨損失、歯槽骨損失、下顎骨損失、骨折、截骨、歯周炎、またはプロテーゼ・イングロース（ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃｉｎｇｒｏｗｔｈ）を含む。

作用薬、または部分的作用薬として作用するそれらの化合物は、ＡＩＤＳ、癌悪液質、熱傷、腎疾患などの消耗性疾患に苦しむ患者に筋肉量を促進するために使用することもできる。精神的外傷、褥瘡、高齢などに苦しむ患者も、アンドロゲンの同化作用の効果から恩恵を受けることもできる。
(同時投与）

本発明のさらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、それらの活性をさらに高めるため、または潜在的副作用を最小限に抑えるために、他の化合物と同時投与することができる。例えば、ミノキシジルなどのカリウム・チャンネル・オープナーは、毛髪の成長を促進し、アナゲンを誘発させることで知られている。カリウム・チャンネル・オープナーの他の例としては、（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルフォニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン、ｄｉａｘｏｚｉｄｅ、およびＬｅｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発中のＰＯ１０７５が挙げられる。このような化合物は式Ｉの化合物と同時投与して、脱毛を緩和することができる。

甲状腺ホルモンも、毛髪の成長を促進することで知られている。合成甲状腺ホルモン剤（すなわち、サイロミメティックス）も、毛髪の成長を促進することが示されている。このようなサイロミメティックスは以前に文献に記載されている。このような化合物についての議論とそれらの脱毛の緩和への使用については、欧洲特許出願第１２６２１７７号を参照のこと（その内容を本願に引用して援用する）。興味深い化合物の１つとして、２−{４−[３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３，５−ジメチル−フェニル}−２Ｈ−[１，２，４]トリアジン−３，５−ジオンでがある。このような化合物は式Ｉの化合物と同時投与して、脱毛を緩和することができる。

抗アンドロゲンは多くの異なるメカニズムによって作用する。例えばいくつかの化合物は、テストステロンが５α−ジヒドロテストステロンへ変換することを阻害し、その５α−ジヒドロテストステロンは多くの組織で生物学的効果に関与する。フィナステリドなどの５−アルファ−還元酵素阻害剤が、毛髪の成長を促進することが示されている。フィナステリドは商標名Ｐｒｏｐｅｃｉａ（登録商標）で、Ｍｅｒｃｋから市販されている。その他の５−α−還元酵素阻害剤の例としては、ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ（グラクソ・スミスクライン）を含む。このような化合物は式Ｉの化合物と同時投与して、脱毛を緩和することができる。

プロテインキナーゼＣ阻害物質も、毛髪の成長を促進し、かつアナゲンを誘発することが示されてきた。プロテインキナーゼＣの選択的阻害薬であるカルホスチンＣは、アナゲンを誘発することが示されている。ヘキサデシルホスホコリン、パルミトイル−ＤＬ−カルニチンクロリド、硫酸ポリミキシンＢなどの他の選択的プロテインキナーゼＣ阻害薬も、アナゲンを誘発することが示されている（Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2000 May-Aug; 13(3-4): 133-42）。このような任意のプロテインキナーゼＣ阻害薬は、式Ｉの化合物と同時投与して、脱毛を緩和することができる。

イムノフィリンは細胞質タンパク質の一種である。それらのリガンドは、サイクロスポリン、ＦＫ５０６、およびラパマイシンを含む。それらは真菌類に由来し、主としてそれらの強い免疫抑制特性のために開発されている。サイクロスポリンはタンパク質のシクロフィリンに結合し、一方、ＦＫ５０６とラパマイシンは、ＦＫ結合タンパク質（ＦＫＢＰ）に結合する。これらの化合物は全て、毛髪の成長を促進し、かつアナゲンを誘発することが示されている。このようなイムノフィリンの任意のリガンドは、式Ｉの化合物と同時投与して、脱毛を緩和することができる。

本願において使用されているように、同時投与は、患者の毛髪の成長を促進する投薬計画を用いて、式Ｉの化合物を、通常は異なる作用のメカニズムを有する第２の抗脱毛剤と共に投与することを指す。これは同時投薬、１日における異なる時間での投薬、または異なる日での投薬も指すことができる。化合物は別々に投与でき、または混合して１個の製剤にすることができる。このような製剤の製造技術を、以下に記載する。
（製剤）

所望により、本化合物は任意の担体なしで直接投与することができる。しかしながら、投与を容易にするために、それらは通常、医薬品担体に製剤化されるであろう。同様に、それらは最も一般的には、皮膚病学的な、または審美的な担体に製剤化されるであろう。本出願における「皮膚病学的担体」および「審美的な担体」という用語は、置き換え可能で使用されている。それらは直接皮膚または毛髪へ投与するために設計された製剤を指す。

医薬組成物および審美的組成物は本技術分野において公知の方法を用いて製造することができる。通常、有効量の化合物は、薬学的／審美的に許容できる担体と混合される。

経口投与のために、本化合物を、カプセル、丸剤、錠剤、トローチ剤、溶解物、粉末、懸濁液、または乳濁液などの固体または液体製剤に製剤化することができる。固体単位の剤形は、通常、例えば、界面活性剤、滑剤ならびに、ラクトース、ショ糖、およびコーンスターチなどの不活性充填剤を含むゼラチンタイプのカプセルにすることができ、または、それらは持続性製剤であることができる。

他の実施形態では、式Ｉの化合物は、ラクトース、ショ糖、およびコーンスターチなどの従来の錠剤の基剤と、アラビアゴム、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤、ジャガイモ澱粉またはアルギン酸などの崩壊剤、ならびにステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤とを組み合わせて錠剤にすることができる。液体製剤は、その活性成分を水性または非水性の薬学的に許容できる溶剤に溶かすことで調製され、それは、本技術分野において公知のように、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および保存料も含むことができる。

非経口的投与には、生理学的に許容できる医薬品担体に本化合物を溶解し、溶液または懸濁液のいずれかとして投与することができる。適した医薬品担体の例としては、水、生理食塩水、デキストロース溶液、果糖溶液、エタノール、あるいは動物油、植物油、または合成油が挙げられる。医薬品担体は、本技術分野において公知のように、保存料、緩衝液なども含むことができる。本化合物が髄腔内に投与される場合、本技術分野において公知のように、それらを脳脊髄液に溶かすこともできる。

本発明の化合物は、通常、局所投与される。本明細書において使用されているように、局所は、本化合物（および任意の担体）を直接、皮膚および／または毛髪に塗布することを指す。本発明による局所組成物は、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、泡状、ローラースティック、または皮膚病学でごく普通に使用される他の任意の製剤の形態で使用できる。

従って、さらなる実施形態は、審美的組成物または医薬組成物、特に、少なくとも上記式Ｉに対応する化合物の１種を含む、皮膚病学的組成物に関する。このような皮膚病学的組成物は、皮膚病学的に許容できる担体との混合物において、本化合物を０．００１％〜１０％ｗ／ｗ％、より一般的には０．１〜５ｗ／ｗ％含む。このような組成物は、通常、１日に１〜４回塗付する。このような製剤の製造法については、Remington's Pharmaceutical Science,
Edition 17, Mack Publishing Co., Easton, PAを参照されたい。

本発明による組成物は、洗浄石鹸またはバーを構成する固体製剤から成ることもできる。これらの組成物は、通常の方法により調製される。

本化合物は、水性、アルコール性または水−アルコール性溶液の形態で、あるいはクリーム、ゲル、乳濁液またはムースの形態で、あるいは加圧下で推進剤も含むエアゾール組成物の形態で、毛髪に使用することもできる。本発明による組成物は、頭髪用組成物であることもでき、特に、シャンプー、整髪ローション、トリーティングローション、整髪クリームまたはジェル、染料組成物、脱毛予防用のローションまたはジェルなどであることもできる。本発明による皮膚病学的組成物における種々の成分量は、考えられる分野で従来使用されている量である。

本発明の化合物を含む医薬および化粧品は、通常、小売流通用に包装されるであろう（すなわち、製造品）。このような商品は、患者にその製品の使用法を説明するために、ラベルが貼られ、包装されるであろう。このような説明書は、治療される状態、治療の期間、服薬スケジュールなどを含む。

式Ｉの化合物は、本技術分野において公知のように、任意の不活性担体を混合し、患者の血清、尿などにおける化合物の濃度を測定するために研究室でのアッセイに使用してもよい。本化合物はリサーチ・ツールとして使用することもできる。

本発明を、これらの特定の実施形態に関連して記載したが、さらなる改良が可能であり、本願が、一般的に本発明の原理に従い、本発明が属する本技術分野内での公知または慣習的な実施の中で現れるような本開示からの変更を含めて、本発明の任意の多様性、使用、または適応を包含することを意図するものであることが理解されよう。本発明のさらなる説明のため、以下の実施例および生物学的データを示す。本開示は、本発明をいかなる方法でも限定すると解釈されるべきではない。

（実施例１）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸ベンジルアミド
ステップ１：
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸イソプロピルエステル（１Ａ）を、以下の方法で調製した：
出発物質ＤＬ−ロイシン酸イソプロピルエステル（１００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中５．２２ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ_２下、１５分間攪拌し、ついで４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（５．６７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を０℃で１時間攪拌し、ついで室温で３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をカラムで精製し、油性液体を純生成物として得た（７ｇ）。
ステップ２：
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（１Ｂ）

２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸イソプロピルエステル（１Ａ）（乾燥テトラヒドロフラン”ＴＨＦ”２０ｍｌ中に０．２２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（０．２８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および水（２０ｍｌ）の混合物を３時間、１００℃で還流させ、ついで室温まで冷却し、ＴＨＦを除去し、粗生成物を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そしてＨＣｌ（１Ｎ）でＰＨ＝１に調整した。有機相を分離し、減圧乾燥させて所望の生成物を得た。
ステップ３：
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸ベンジルアミド（実施例１）

２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（１Ｂ）（ジメチルホルムアミド”ＤＭＦ”２０ｍｌ中に０．２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．１６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ、２ｍｍｏｌ）および１−Ｈ−ベンゾトリアゾリウム（”ＨＢＴＵ”）（０．２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を室温（”ＲＴ”）にて４時間攪拌し、ついで反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で(３回）洗浄し、有機相を分離し、溶媒を除去して粗生成物を得て、以下に記載の溶離液を用いて液体クロマトグラフィー質量分析計（”ＬＣＭＳ”）にて精製した。
ＭＳ：３９１．１（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_２Ｆ_３Ｏ_２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８Ｃｏｌｕｍｎ（２５％Ｈ_２Ｏ／７５％ＣＨ_３ＣＮ）、保持時間：１．４６分純度：１００％
（実施例２）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸イソプロピルアミド

実施例２の生成物は、ステップ３のベンジルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用することを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムにより精製した：
ＭＳ：３４３．２（Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_２Ｆ_３Ｏ_２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８Ｃｏｌｕｍｎ（２５％Ｈ_２Ｏ／７５％ＣＨ_３ＣＮ）、保持時間：１．２１分純度：１００％
（実施例３）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸エチルアミド

実施例３の化合物は、ステップ３のベンジルアミンの代わりにエチルアミンを使用することを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムにより精製した。
ＭＳ：３２９．２（Ｃ_１６Ｈ_１９Ｎ_２Ｆ_３Ｏ_２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８Ｃｏｌｕｍｎ（５０％Ｈ_２Ｏ／５０％ＣＨ_３ＣＮ）、保持時間：２．６５分純度：１００％
（実施例４）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸ベンジルアミド

実施例４の生成物は、ステップ１における出発物質の１つのＤＬ−ロイシン酸イソプロピルエステルの代わりにＤＬ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステルを使用することを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムにより精製した。
ＭＳ：３７７．１（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_２Ｆ_３Ｏ_２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８Ｃｏｌｕｍｎ（２５％Ｈ_２Ｏ／７５％ＣＨ_３ＣＮ）、保持時間：１．３１分純度：１００％
（実施例５）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸エチルアミド

実施例５の生成物は、ステップ３のベンジルアミンの代わりにエチルアミンを使用することを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムにより精製した。
ＭＳ：３１５．１（Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_２Ｆ_３Ｏ_２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８Ｃｏｌｕｍｎ（５０％Ｈ_２Ｏ／５０％ＣＨ_３ＣＮ）、保持時間：２．３１分純度：１００％
（実施例６）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸 [１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル]−アミド

実施例６の生成物は、ステップ３のベンジルアミンの代わりに４−（１−アミノ−エチル）−フェノールを使用することを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムにより精製した。
ＭＳ：４０７．３５（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）ＬＣＭＳ：ＰｏｌａｒＲＰ−Ｐｈｅｎｙｌｃｏｌｕｍｎ１００ｍｍ×４．６ｍｍ，４ｍｍ（溶媒：Ａ＝水ｗ／０．１Ｍギ酸；Ｂ＝アセトニトリルｗ／０．１Ｍギ酸，方法：０〜２．５分：９５％Ａ，１０％Ｂ；２．５〜５．１分：２％Ａ，９８％Ｂ；５．１〜７分：９５％Ａ，５％Ｂ）、保持時間：３．８１分純度：１００％。
（実施例７）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸シクロプロピルメチル−アミド

実施例７の生成物は、ステップ３のベンジルアミンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを使用することを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムにより精製した。
ＭＳ：３５５．１（Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_２Ｆ_３Ｏ_２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８Ｃｏｌｕｍｎ（５０％Ｈ_２Ｏ／５０％ＣＨ_３ＣＮ）、保持時間：３．０９分純度：１００％
（実施例８）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸イソブチル−アミド

実施例８の生成物は、ステップ３のベンジルアミンの代わりにイソブチルアミンを使用することを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムにより精製した。
ＭＳ：３５７．１（Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_２Ｆ_３Ｏ_２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８Ｃｏｌｕｍｎ（５０％Ｈ_２Ｏ／５０％ＣＨ_３ＣＮ）、保持時間：２．５３分純度：１００％
（実施例９）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド

実施例９の生成物は、ステップ３のベンジルアミンの代わりに２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを使用することを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムにより精製した。
ＭＳ：４３５．３３（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_２Ｆ_３Ｏ_３のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８Ｃｏｌｕｍｎ（２５％Ｈ_２Ｏ／７５％ＣＨ_３ＣＮ）、保持時間：４．５４分純度：８９％
（実施例１０）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（２−フェノキシ−エチル）−アミド

実施例１０の生成物は、ステップ３のベンジルアミンの代わりに２−フェノキシ−エチルアミンを使用することを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物を下記のＬＣＭＳにより精製した。
ＭＳ：４２１．２２（Ｃ_２３Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）。ＬＣＭＳ：ＰｈｅｎＡｑｕａＣ１８４．６μｍ×１００μｍ，３ｍｍｃｏｌｕｍｎ（溶媒：Ａ＝水ｗ／０．１Ｍギ酸；Ｂ＝アセトニトリルｗ／０．１Ｍギ酸，方法：０〜３分：９０％Ａ，１０％Ｂ；３〜５．１分：２％Ａ，９８％Ｂ；５．１〜７分：９０％Ａ，１０％Ｂ）、保持時間：４．４７分純度：１００％。
（実施例１１〜９０）

実施例１１〜９０、１１５および１１６の生成物は、前記反応スキームＩＩに示した調製法（すなわち、アミド化）を用いて、組み合わせ化学により調製した。反応物質の１つは、ＹがＯＨである式Ｉの化合物である、２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸または２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸のどちらかであった。それらの化合物は、上記の実施例１および４に記した方法で調製した。その他の反応物質は、Ｘ^２およびＸ^３が最終生成物に対応する上記の構造４に示したような適切なアミンであった。

下記の実施例１１，１２，１３，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２に示した化合物は、以下の方法で調製した。０．１Ｍ（ｍｏｌａｒ）の２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸または２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸のどちらかのジメチルホルムアミド”ＤＭＦ”（０．１ｍｍｏｌ）の１ｍＬ溶液に、１−ヒドロキシベンズトリアゾール”ＨＯＢＴ”（０．１２ｍｍｏｌ）の０．１２ＭのＤＭＦ溶液１．０ｍＬ、構造４の適切なアミン（０．３ｍｍｏｌ）の１．０ＭのＤＭＦ溶液０．３ｍＬ、および約６４ｍｇのポリスチレン結合カルボジイミド（添加: １．９ｍｍｏｌ／ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌し、７０℃に加熱して約１８時間反応させた。反応物を室温まで冷却し、約４０ｍｇのマクロポーラスポリスチレン結合カーボネート（添加: ３．２１ｍｍｏｌ／ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１８時間攪拌した。ＨＯＢＴ（０．１２ｍｍｏｌ）の０．１２ＭのＤＭＦ溶液１．０ｍＬを反応液に加え、構造４の適切なアミン（０．３ｍｍｏｌ）の１．０ＭのＤＭＦ溶液０．３ｍＬ、および約６４ｍｇのポリスチレン結合カルボジイミド（添加: １．９ｍｍｏｌ／ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌し、７０℃に加熱して約１８時間反応させた。反応物を室温まで冷却し、約２８８ｍｇのポリスチレン結合イソシアネート（添加: ２．０８ｍｍｏｌ／ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および約４０ｍｇのマクロポーラスポリスチレン結合カーボネートを加えた。反応混合物を室温で約３０分間攪拌し、ろ過し、レジンをテトラヒドロフランで十分に洗った。溶媒をエバポレーターＧｅｎｅｖａｃＨＴ−１２で減圧除去し、得られた試料をＨＰＬＣ（”高速液体クロマトグラフィー”）で精製した。

実施例９，１０，１４，１８，２３〜２７，２９〜６８に示した化合物は、以下の方法で調製した。０．１Ｍの２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸または２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸のどちらかのＤＭＦ（０．１ｍｍｏｌ）の１ｍＬ溶液に、ＨＯＢＴ（０．２４ｍｍｏｌ）の０．２４ＭのＤＭＦ溶液１．０ｍＬ、構造４の適切なアミン（０．６ｍｍｏｌ）の１．０ＭのＤＭＦ溶液０．６ｍＬ、および約１２６ｍｇのポリスチレン結合カルボジイミド（添加: １．９ｍｍｏｌ／ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌し、７０℃に加熱して約２２時間反応させた。反応物を室温まで冷却し、約１００ｍｇのマクロポーラスポリスチレン結合カーボネート（添加: ２．６４ｍｍｏｌ／ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）および約１５０ｍｇのマクロポーラスポリスチレン結合ｐ−トルエンスルホン酸レジン（添加: ４．０７ｍｍｏｌ／ｇ、０．６１０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１８時間攪拌した。ＨＯＢＴ（０．２４ｍｍｏｌ）の０．２４ＭのＤＭＦ溶液１．０ｍＬを反応液に加え、構造４の適切なアミン（０．６ｍｍｏｌ）の１．０ＭのＤＭＦ溶液０．６ｍＬ、および約１００ｍｇのポリスチレン結合カルボジイミド（添加：１．９ｍｍｏｌ／ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌し、７０℃に加熱して約１０時間反応させた。反応物を室温まで冷却し、ろ過し、レジンをメタノールで十分に洗った。溶媒をハイスループット（ｈｉｇｈｔｈｒｕｐｕｔ）エバポレーター，ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−１２で減圧除去し、得られた試料をＨＰＬＣで精製した。

下記の実施例６，６９〜７７に示した化合物は、以下の方法で調製した。０．１Ｍの２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸または２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸のどちらかのＤＭＦ（０．１ｍｍｏｌ）の１ｍＬ溶液に、ＨＯＢＴ（０．４８ｍｍｏｌ）の０．４８ＭのＤＭＦ溶液１．０ｍＬ、および約２２６ｍｇのポリスチレン結合カルボジイミド（添加：１．９ｍｍｏｌ／ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に、構造４の適切なアミン（０．６ｍｍｏｌ）の１．０ＭのＤＭＦ溶液０．６ｍＬを加えた。反応混合物を攪拌し、７０℃に加熱して約２２時間反応させた。反応物を室温まで冷却した。２００ｍｇのポリスチレン結合カルボジイミド（添加：１．９ｍｍｏｌ／ｇ、ｍｍｏｌ）および６５ｍｇのＨＯＢＴを反応液に加えた。反応混合物を７０℃で約１５時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、約３７９ｍｇのマクロポーラスポリスチレン結合カーボネート（添加：２．６４ｍｍｏｌ／ｇ、１ｍｍｏｌ）を、各バイアルに加えた。反応混合物を室温で約１８時間攪拌した。ろ過し、レジンをメタノールで十分に洗った。溶媒をＧｅｎｅｖａｃＨＴ−１２で減圧除去し、得られた試料をＨＰＬＣで精製した。

実施例７８〜９０に示した化合物は、以下の方法で調製した。０．２Ｍの２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸または２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸のどちらかのＤＭＦ（０．１ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬ溶液に、ＨＯＢＴの（０．２ｍｍｏｌ）０．４ＭのＤＭＦ溶液１．０ｍＬ、および約１８３ｍｇのポリスチレン結合カルボジイミド（添加：１．９ｍｍｏｌ／ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、および構造４の適切なアミン（０．１ｍｍｏｌ）の１．０ＭのＤＭＦ溶液０．１ｍＬを加えた。反応混合物を攪拌し、７０℃に加熱して約２２時間反応させた。反応物を室温まで冷却した。ろ過し、レジンをメタノールで十分に洗った。溶媒をＧｅｎｅｖａｃＨＴ−１２で減圧除去し、得られた試料をＨＰＬＣで精製した。

下記の実施例１１５および１１６に示した化合物は、以下の方法で調製した。０．２Ｍの２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸または２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸のどちらかのジメチルホルムアミド”ＤＭＦ”（０．１ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬ溶液に、１−ヒドロキシベンズトリアゾール”ＨＯＢＴ”（０．２ｍｍｏｌ）の０．４ＭのＤＭＦ溶液１．０ｍＬ、および約１８３ｍｇのポリスチレン結合カルボジイミド（添加：１．９ｍｍｏｌ／ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、および構造４の適切なアミン（０．１ｍｍｏｌ）の１．０ＭのＤＭＦ溶液０．１ｍＬを加えた。反応混合物を攪拌し、７０℃に加熱して約２２時間反応させた。反応物を室温まで冷却した。ろ過し、レジンをメタノールで十分に洗った。溶媒をＧｅｎｅｖａｃＨＴ−１２で減圧除去し、得られた試料をＨＰＬＣで精製した。

３種の異なるＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）法を用いて化合物精製を精製した。それらの方法を以下に要約する：
１）方法Ａ
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＢＨＫ３０×１００ｍｍＯＤＳ−Ａ５μｍＣ−１８
流速：３０ｍＬ／分
溶媒：Ａ＝アセトニトリルｗ／３％１−プロパノール；Ｂ＝水ｗ／３％１−プロパノール
方法：０〜６．５分：１５％Ａ，８５％Ｂ；６．５〜１０．５分：１００％Ａ
２）方法Ｂ
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＹＭＣ３０×１００ｍｍ５μｍＣ−１８
流速：３０ｍＬ／分
溶媒：Ａ＝アセトニトリルｗ／３％１−プロパノール；Ｂ＝水ｗ／３％１−プロパノール
方法：０〜６．５分：１５％Ａ，８５％Ｂ；６．５〜１０．５分：１００％Ａ
３）方法Ｃ
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｘｔｅｒｒａ３０×１００ｍｍＯＤＳ−Ａ５μｍＣ−１８
流速：３０ｍＬ／分
溶媒：Ａ＝アセトニトリルｗ／３％１−プロパノール；Ｂ＝水ｗ／３％１−プロパノール
方法：０〜６．５分：２５％Ａ，７５％Ｂ；６．５〜１０．５分：１００％Ａ
化合物は、下記の３つの方法のうち１つを用いて液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）も行った。
方法Ａ
ＬＣＭＳ：ＡｔｌａｎｔｉｓＣ１８５ｃｍ×４．６ｍｍ，３ｍｍカラム（溶媒：Ａ＝水ｗ／０．１Ｍギ酸；Ｂ＝アセトニトリルｗ／０．１Ｍギ酸、方法：０〜３分：９０％Ａ，１０％Ｂ；３〜５．１分：２％Ａ，９８％Ｂ；５．１〜７分：９０％Ａ，１０％Ｂ
）
方法Ｂ
ＬＣＭＳ：ＰｈｅｎＡｑｕａＣ１８４．６μｍ×１００μｍ，３ｍｍカラム（溶媒：Ａ＝水ｗ／０．１Ｍギ酸；Ｂ＝アセトニトリルｗ／０．１Ｍギ酸、方法：０〜３分：９０％Ａ，１０％Ｂ；３〜５．１分：２％Ａ，９８％Ｂ；５．１〜７分：９０％Ａ，１０％Ｂ）、
方法Ｃ
ＬＣＭＳ：ＰｏｌａｒＲＰ−Ｐｈｅｎｙｌカラム１００ｍｍ×４．６ｍｍ，４ｍｍ（溶媒：Ａ＝水ｗ／０．１Ｍギ酸；Ｂ＝アセトニトリルｗ／０．１Ｍギ酸、方法：０〜２．５分：９５％Ａ，１０％Ｂ；２．５〜５．１分：２％Ａ，９８％Ｂ；５．１〜７分：９５％Ａ，５％Ｂ
）
（実施例１１）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（フラン−２−イル−メチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：３８１．２（Ｃ_１９Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：３．６４分純度：８５．５６％
（実施例１２）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（チオフェン−２−イル−メチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：３９７．２４（Ｃ_１９Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳのＭ＋１）保持時間：３．７７分純度：９４．５５％
（実施例１３）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：４１１．２３（Ｃ_２０Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳのＭ＋１）保持時間：３．８２分純度：９８．３８％
（実施例１４）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（１−メチル−２−チオフェン−３−イル−エチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４２５．２２（Ｃ_２１Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳのＭ＋１）保持時間：４．６４分純度：１００％
（実施例１５）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：４０６．２９（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：３．１９分純度：９７．７８％
（実施例１６）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（ピリジン−４−イル−メチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：３９２．２９（Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：２．８７分純度：８６．１１％
（実施例１７）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：３９７．１９（Ｃ_１９Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳのＭ＋１）保持時間：３．７１分純度：１００％
（実施例１８）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸（１−メチル−２−チオフェン−３−イル−エチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４１１．１９（Ｃ_２０Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳのＭ＋１）保持時間：４．５２分純度：１００％
（実施例１９）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（ピリジン−３−イル−メチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：３９２．２５（Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：３．０６分純度：９７．６３％
（実施例２０）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（３−メチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：４０６．２９（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：３．５４分純度：８７．０９％
（実施例２１）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：３８９．２１（Ｃ_１８Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳのＭ＋１）保持時間：３．８５分純度：９５．９２％
（実施例２２）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（３−メチル−ブチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：３７１．３１（Ｃ_１９Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：３．９１分純度：９８．９１％
（実施例２３）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（３、３−ジエトキシ−メプロピル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：３８５．３１（Ｃ_２１Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４のＭ＋１）保持時間：４．６１分純度：１００％
（実施例２４）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（ベンゾ[１，３]ジオキソル−５−イル−メチル）−アミド

ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４３５．２８（Ｃ_２２Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４のＭ＋１）保持時間：４．４６分純度：１００％
（実施例２５）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル−メチル）−アミド

ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４３３．２５（Ｃ_２３Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．５１分純度：１００％
（実施例２６）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（ベンゾ[１，２，５]チアジアゾール−５−イル−メチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４４９．１５（Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２ＳのＭ＋１）保持時間：４．５４分純度：１００％
（実施例２７）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（イソクロマン−３−イル−メチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４４７．２５（Ｃ_２４Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．６６分純度：１００％
（実施例２８）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：３８９．２１（Ｃ_１８Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳのＭ＋１）保持時間：３．８５分純度：９５．９２％
（実施例２９）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸（ベンゾ[１，３]ジオキソル−５−イル−メチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４２１．１８（Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４のＭ＋１）保持時間：４．３４分純度：１００％
（実施例３０）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル−メチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４１９．１９（Ｃ_２２Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．３７分純度：１００％
（実施例３１）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸（ベンゾ[１，２，５]チアジアゾ−５−イル−メチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４３５．１８（Ｃ_２０Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２ＳのＭ＋１）保持時間：４．４２分純度：１００％
（実施例３２）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸（イソクロマン−３−イル−メチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４３３．２４（Ｃ_２３Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．５６分純度：１００％
（実施例３３）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−３−メトキシ−ベンジルアミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４２１．３（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．５１分純度：１００％
（実施例３４）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸 [２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４３５．３３（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．５４分純度：８９．１９％
（実施例３５）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−メトキシ−ベンジルアミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４２１．２８（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．５９分純度：１００％
（実施例３６）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−２−エトキシ−ベンジルアミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４３５．３３（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．６９分純度：１００％
（実施例３７）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−３−メチル−ベンジルアミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４０５．３（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：４．６４分純度：１００％
（実施例３８）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−２−メチル−ベンジルアミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４０５．３（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：４．６４分純度：１００％
（実施例３９）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−４−メトキシ−ベンジルアミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４２１．３１（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．４６分純度：１００％
（実施例４０）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−３−メトキシ−ベンジルアミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４０７．２２（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．４１分純度：１００％
（実施例４１）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−２−メトキシ−ベンジルアミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４０７．２２（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．４９分純度：１００％
（実施例４２）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−２−エトキシ−ベンジルアミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４２１．２２（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．６４分純度：１００％
（実施例４３）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−３−メチル−ベンジルアミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：３９１．２２（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：４．５４分純度：１００％
（実施例４４）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−２−メチル−ベンジルアミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：３９１．２２（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：４．５４分純度：１００％
（実施例４５）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−２、４−ジメチル−ベンジルアミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４０５．２２（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：４．６２分純度：１００％
（実施例４６）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−４−メトキシ−ベンジルアミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４０７．２２（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．３９分純度：１００％
（実施例４７）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４１９．３２（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：４．７２分純度：１００％
（実施例４８）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４３５．３（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．６７分純度：１００％
（実施例４９）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−（２−ｍ−トリル−エチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４１９．２５（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：４．７１分純度：１００％
（実施例５０）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４０５．２３（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：４．６４分純度：１００％
（実施例５１）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４２１．２３（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．５７分純度：１００％
（実施例５２）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−（２−ｍ−トリル−エチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４０５．２２（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：４．６２分純度：１００％
（実施例５３）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−（２−フェノキシ−プロピル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４３５．２４（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．６９分純度：１００％
（実施例５４）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸インダン−１−イル−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４１７．２５（Ｃ_２３Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：４．７１分純度：１００％
（実施例５５）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−（２−フェノキシ−プロピル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４２１．２（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．５９分純度：１００％
（実施例５６）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−（２−フェノキシ−エチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４０７．２１（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．４７分純度：９４．６７％
（実施例５７）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸インダン−１−イル−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４０３．２４（Ｃ_２２Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：４．６１分純度：１００％
（実施例５８）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４３５．３３（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．５６分純度：７９．５９％
（実施例５９）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４４４．３（Ｃ_２４Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：４．５２分純度：１００％
（実施例６０）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−（２Ｈ−イミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−３−イル−メチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４４５．２４（Ｃ_２３Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：２．９６分純度：１００％
（実施例６１）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４２１．２９（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．２１分純度：１００％
（実施例６２）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４２０．２４（Ｃ_２２Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：３．６６分純度：９４．７６％
（実施例６３）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−ベンジル−イソプロピル−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４３３．２８（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：４．８７分純度：１００％
（実施例６４）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−[２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４２１．２４（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．４６分純度：８２．３８％
（実施例６５）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸[２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４３０．２２（Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：４．４１分純度：１００％
（実施例６６）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−[２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４０７．２１（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．０７分純度：１００％
（実施例６７）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸ベンジル−イソプロピル−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４１９．２４（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：４．７４分純度：１００％
（実施例６８）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（２−ジメチルアミノ−２−フェニル−エチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：４４８．２９（Ｃ_２４Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：３．０１分純度：９０．２７％
（実施例６９）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：４２１．３３（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：３．９２分純度：１００％
（実施例７０）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸４−イソプロピル−ベンジルアミド
ＨＰＣＬ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：４３３．４３（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＭ＋１）保持時間：４．５７分純度：１００％
（実施例７１）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−３−メトキシ−ベンジルアミド
ＨＰＣＬ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：４２１．４（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．５１分純度：１００％
（実施例７２）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：４２２．３９（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：４．０７分純度：１００％
（実施例７３）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−４−メトキシ−ベンジルアミド
ＨＰＣＬ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：４２１．３６（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）、保持時間：４．４６分純度：１００％
（実施例７４）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−３、４−ジヒドロキシ−ベンジルアミド
ＨＰＣＬ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：４２３．３２（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４のＭ＋１）、保持時間：３．６７分純度：１００％
（実施例７５）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−（２−メチル−ブチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：４０６．３６（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＭ＋１）、保持時間：３．０９分純度：８６．９％
（実施例７６）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−（２−メチル−ピリジン−３−イル−メチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：４０６．３６（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＭ＋１）、保持時間：３．０９分純度：８６．９％
（実施例７７）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−（ナフタレン−１−イル−メチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：４２７．３６（Ｃ_２４Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＭ＋１）、保持時間：４．３１分純度：９４．８２％
（実施例７８）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：４０７．２３（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）、保持時間：３．７８分純度：１００％
（実施例７９）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソプロピル−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：３８７．２４（Ｃ_１９Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）、保持時間：３．７１分純度：９０．４１％
（実施例８０）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：３８９．２１（Ｃ_１８Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳのＭ＋１）、保持時間：３．６７分純度：８８．２５％
（実施例８１）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（２−プロポキシ−エチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：３８７．２４（Ｃ_１９Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）、保持時間：３．９３分純度：１００％
（実施例８２）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（１−メトキシメチル−プロピル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：３８７．２４（Ｃ_１９Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）、保持時間：３．８６分純度：９３．３％
（実施例８３）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（２−メチルスルファニル−エチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：３７５．２１（Ｃ_１７Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳのＭ＋１）、保持時間：３．８３分純度：８９．４１％
（実施例８４）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：４０７．１９（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）、保持時間：３．６９分純度：９５．３５％
（実施例８５）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸−（３−プロポキシ−プロピル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：４０１．２８（Ｃ_２０Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）、保持時間：４分
純度：１００％
（実施例８６）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸エチル（２−メトキシ−エチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：３８７．２４（Ｃ_１９Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）、保持時間：３．９７分
純度：９２．２５％
（実施例８７）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：４０７．２（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）、保持時間：４．１５分
純度：１００％
（実施例８８）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：３９３．２１（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）、保持時間：３．６９分
純度：１００％
（実施例８９）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：３７５．２（Ｃ_１７Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳのＭ＋１）、保持時間：３．７５分
純度：９６．９１％
（実施例９０）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸（２−メチルスルファニル−エチル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：３６１．２１（Ｃ_１６Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳのＭ＋１）、保持時間：３．７２分
純度：９４．７５％
（実施例９１）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸ベンジルアミド

実施例９１の化合物は、ステップ１において、出発物質の１つのＤＬ−ロイシン酸イソプロピルエステルの代わりにＤＬ−２−ヒドロキシ−カプロン酸エチルを使用したことを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムで精製した。
ＭＳ：３９１．２１（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_２Ｆ_３Ｏ_２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：１．５１分純度：１００％
（実施例９２）
Ｎ−ベンジル−２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチルアミド

実施例９２の化合物は、ステップ１において、出発物質の１つのＤＬ−ロイシン酸イソプロピルエステルの代わりにＤＬ−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸を使用したことを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムで精製した。
ＭＳ：３７７（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_２Ｆ_３Ｏ_２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：２．９分純度：１００％
（実施例９３）
Ｎ−ベンジル−２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ブチラミド

実施例９３の化合物は、ステップ１において、出発物質の１つのＤＬ−ロイシン酸イソプロピルエステルの代わりにＤＬ−２−ヒドロキシ−ｎ−酪酸エチルエステルを使用したことを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムで精製した。
ＭＳ：３６３（Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_２Ｆ_３Ｏ_２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：１．０７分純度：１００％
（実施例９４）
（Ｒ）−２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸ベンジルアミド

実施例９４の化合物は、実施例１の生成物をキラルＨＰＬＣ分離することにより調製した。所望の生成物を下記のようにＬＣＭＳで精製した。
ＭＳ：３９１．１（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_２Ｆ_３Ｏ_２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：１．４６分純度：１００％ [α］_{５８９（ＭｅＯＨ）}＝＋３７°.
（実施例９５）
（Ｒ）−２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸ベンジルアミド

実施例９５の化合物は、実施例４の生成物をキラルＨＰＬＣ分離することにより調製した。
ＭＳ：３７７．１（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_２Ｆ_３Ｏ_２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：１．３１分純度：１００％ [α］_{５８９（ＭｅＯＨ）}＝＋３２°.
（実施例９６）
（Ｒ）−２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸２−メチル−ベンジルアミド

実施例９６の化合物は、実施例４４の生成物をキラルＨＰＬＣ分離することにより調製した。
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ
ヘキサン８０％／ＩＰＡ２０％
流速：０．５ｍＬ／分.
保持時間：１０．６３分
[α］５８９（ＭｅＯＨ）＝＋２１．７３°.
（実施例９７）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸 [２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミド

化合物は、以下の方法により調製した。０．２５ｇｍ（０．８７ｍｍｏｌ）の２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸のジメチルホルムアミド”ＤＭＦ” (１５ｍＬ）の溶液に、０．１４ｇｍ（１．０９ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンズトリアゾール”ＨＯＢＴ”、０．２ｇｍ（１．０９ｍｍｏｌ）の（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミドＥＤＣＩ、０．２３ｇｍ（２．３９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン、および約２４６ｍｇの５−メトキシトリプタミン塩酸塩（１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１８時間攪拌した。反応物を重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。溶媒を減圧除去し、得られたオイルをＨＰＬＣで精製した。
分取ＨＰＬＣ条件
Ａ：水ｗ／０．１％ＮＨ_４ＯＨ
Ｂ：アセトニトリルｗ／０．１％ＮＨ_４ＯＨ
５％〜９５％Ｂ１５分
５％Ｂへ（立ち下がり１分）５分間保持
ＸｔｅｒｒａＣ_１８５υμ、４．６×１５０ｍｍ
保持時間：１２．３分
（実施例９８）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸 [２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミド

化合物は、以下の方法により調製した。０．２５ｇｍ（０．８３ｍｍｏｌ）の２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸のジメチルホルムアミド”ＤＭＦ” (１５ｍＬ）の溶液に、０．１４ｇｍ（１．０４ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンズトリアゾールＨＯＢＴ、０．２ｇｍ（１．０４ｍｍｏｌ）の（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミドＥＤＣＩ、０．２３ｇｍ（２．２８ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン、および約２３４ｍｇの５−メトキシトリプタミン塩酸塩（１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１８時間攪拌した。反応物を重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。溶媒を減圧除去し、得られたオイルをＨＰＬＣで精製した。
分取ＨＰＬＣ条件
Ａ：水ｗ／０．１％ＮＨ_４ＯＨ
Ｂ：アセトニトリルｗ／０．１％ＮＨ_４ＯＨ
５％〜９５％Ｂ１５分
５％Ｂへ（立ち下がり１分）５分間保持
ＸｔｅｒｒａＣ_１８５υμ、４．６×１５０ｍｍ
保持時間：１２．８分
（実施例９９）
２−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−ペンタン酸エチルエステル

実施例９９の化合物は、ステップ１において、出発物質の１つのＤＬ−ロイシン酸イソプロピルエステルの代わりに２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステルを使用したこと、および、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの代わりに２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリルを使用したことを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をカラムで精製し、純生成物として油状液体を得た。
ＭＳ：２８２．１（Ｃ_１４Ｈ_１６ＣｌＮＯ_３のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：１．２８分純度：１００％
（実施例１００）
２−（２−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−ペンタン酸エチルエステル

実施例１００の化合物は、出発物質の１つのＤＬ−ロイシン酸イソプロピルエステルの代わりに２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステルを使用したこと、および、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの代わりに３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリルを使用したことを除いて、実施例１のステップ１と同様に調製した。所望の生成物をカラムで精製し、純生成物として白色固体を得た。
ＭＳ：２８２．１（Ｃ_１４Ｈ_１６ＣｌＮＯ_３のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：１．２５分純度：１００％
（実施例１０１）
２−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−ペンタン酸 [２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミド

実施例１０１の化合物は、１）ステップ１における、出発物質の１つのＤＬ−ロイシン酸イソプロピルエステルの代わりにＤＬ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステルを使用したこと、２）ステップ１における、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの代わりに４−フルオロ−２−クロロ−ベンゾニトリルを使用したこと、ならびに、３）ステップ３において、塩基／カップリング試薬として、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリンおよびアミノベンジルアミンを使用したことを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムで精製した。
ＭＳ：３９６．２（Ｃ_２２Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：１．１３分純度：９５．５％
（実施例１０２）
２−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−ペンタン酸ベンジルアミド

実施例１０２の化合物は、１）ステップ１における、出発物質の１つのＤＬ−ロイシン酸イソプロピルエステルの代わりにＤＬ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステルを使用したこと、２）ステップ１における、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの代わりに４−フルオロ−２−クロロ−ベンゾニトリルを使用したこと、ならびに、３）ステップ３において、塩基／カップリング試薬として、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリンおよびアミノベンジルアミンを使用したことを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムで精製した。
ＭＳ：３４３．１（Ｃ_１９Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：１．２０分純度：９９．５％
（実施例１０３）
２−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−ペンタン酸 [２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド

実施例１０３の化合物は、１）ステップ１における、出発物質の１つのＤＬ−ロイシン酸イソプロピルエステルの代わりにＤＬ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステルを使用したこと、２）ステップ１における、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの代わりに４−フルオロ−２−クロロ−ベンゾニトリルを使用したこと、ならびに、３）ステップ３において、塩基／カップリング試薬として、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリンおよびアミノベンジルアミンを使用したことを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムで精製した。
ＭＳ：３７３．２（Ｃ_２０Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ_３のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：０．９７分純度：９９．９％
（実施例１０４）
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−ペンタン酸ベンジルアミド

実施例１０４の化合物は、実施例１０２の生成物をキラルＨＰＬＣ分離することにより調製した。
ＭＳ：３４３．１（Ｃ_１９Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：１．２３分純度：１００％
（実施例１０５）
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−ペンタン酸 [２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド

実施例１０５の化合物は、実施例１０３の生成物をキラルＨＰＬＣ分離することにより調製した。
ＭＳ：３７３．１（Ｃ_２０Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ_３のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：０．９１分純度：９９．９％
（実施例１０６）
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−ペンタン酸 [２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミド

実施例１０６の化合物は、実施例１０１の生成物をキラルＨＰＬＣ分離することにより調製した。
ＭＳ：３９６．１（Ｃ_２２Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：１．１１分純度：１００％
（実施例１０７）
（Ｓ）−２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸−３−メチル−ベンジルアミド

実施例１０７の化合物は、実施例４３の生成物をキラルＨＰＬＣ分離することにより調製した。
ＭＳ：３９１．２（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：１．４３分純度：１００％
（実施例１０８）
（Ｓ）−２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸 [２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミド

実施例１０８の化合物は、実施例６５の生成物をキラルＨＰＬＣ分離することにより調製した。
ＭＳ：４３０．１（Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：１．２４分純度：１００％
（実施例１０９）
（Ｓ）−２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸 [２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド

実施例１０９の化合物は、実施例６１の生成物をキラルＨＰＬＣ分離することにより調製した。
ＭＳ：４０７．２（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（５０％水／７５０ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：０．９４分純度：９９．９％
（実施例１１０）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸 [１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド

実施例１１０の化合物は、１）ステップ３において、塩基／カップリング試薬として、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリンおよびアミノベンジルアミンを使用したこと、ならびに、２）ベンジルアミンの代わりに１−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを使用したことを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムで精製した。
ＭＳ：４３５．１（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：１．４８分純度：９９．９％
（実施例１１１）
（Ｒ−）２（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸 [２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド

実施例１１１の化合物は、実施例６１の生成物をキラルＨＰＬＣ分離することにより調製した。
ＭＳ：４２１．２（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（５０％水／５０％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：２．５５分純度：１００％
（実施例１１２）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（１−フェニル−エチル）−アミド

実施例１１２の化合物は、１）ステップ３において、塩基／カップリング試薬として、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリンおよびアミノベンジルアミンを使用したこと、ならびに、２）ベンジルアミンの代わりに１−フェニルエチルアミンを使用したことを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムで精製した。
ＭＳ：４０５．１（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：１．５１分純度：１００％
（実施例１１３）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸 [１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド

実施例１１３の化合物は、１）ステップ１における、出発物質の１つのＤＬ−ロイシン酸イソプロピルエステルの代わりにＤＬ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステルを使用したこと、２）ステップ３において、塩基／カップリング試薬として、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリンおよびアミノベンジルアミンを使用したこと、ならびに、３）ベンジルアミンの代わりに１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを使用したこと、を除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムで精製した。
ＭＳ：４２１．１（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：１．２６分純度：１００％
（実施例１１４）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（２−エチルスルファニル−エチル）−アミド

実施例１１４の化合物は、１）ステップ３において、塩基／カップリング試薬として、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリンおよびアミノベンジルアミンを使用したこと、ならびに、２）ベンジルアミンの代わりに２−エチルスルファニル−エチルアミンを使用したことを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムで精製した。
ＭＳ：３８９．１（Ｃ_１８Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳのＭ＋１）
（実施例１１５）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸（３−プロポキシ −プロピル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：３８７．２４（Ｃ_１９Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）保持時間：３．９分純度：１００％
（実施例１１６）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−アミド
ＨＰＣＬ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：３９３．２１（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_３ＮＯ_３のＭ＋１）保持時間：３．６３分純度：１００％
（実施例１１７）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸[１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド

実施例１１７の化合物は、１）ステップ３において、塩基／カップリング試薬として、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリンおよびアミノベンジルアミンを使用したこと、ならびに、２）ベンジルアミンの代わりに４−（１−アミノ−エチル）フェノールを使用したことを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムで精製した。
ＭＳ：４２１．１（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：１．０３分純度：１００％
（実施例１１８）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸[１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド

実施例１１８の化合物は、１）ステップ１における、出発物質の１つのＤＬ−ロイシン酸イソプロピルエステルの代わりにＤＬ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステルを使用したこと、２）ステップ３において、塩基／カップリング試薬として、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリンおよびアミノベンジルアミンを使用したこと、ならびに、３）ベンジルアミンの代わりに４−（１−アミノ−エチル）フェノールを使用したこと、を除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムで精製した：
ＭＳ：４０７．１（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：０．９４分純度：９９．９％
（実施例１１９）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸[１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド

実施例１１９の化合物は、１）ステップ１における、出発物質の１つのＤＬ−ロイシン酸イソプロピルエステルの代わりにＤＬ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステルを使用したこと、２）ステップ３において、塩基／カップリング試薬として、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリンおよびアミノベンジルアミンを使用したこと、ならびに、３）ベンジルアミンの代わりに４−（１−アミノ−エチル）フェノールを使用したこと、を除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムで精製した：
ＭＳ：４０７．１（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：０．９８分純度：９９．９％
（実施例１２０）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸[１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド

実施例１１７の化合物は、１）ステップ３において、塩基／カップリング試薬として、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリンおよびアミノベンジルアミンを使用したこと、ならびに、２）ベンジルアミンの代わりに４−（１−アミノ−エチル）フェノールを使用したことを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムで精製した。
ＭＳ：４２１．１（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：１．１０分純度：１００％
（実施例１２１）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸[１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド

実施例１２１の化合物は、１）ステップ３において、塩基／カップリング試薬として、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリンおよびアミノベンジルアミンを使用したこと、ならびに、２）ベンジルアミンの代わりに１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを使用したことを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムで精製した。
ＭＳ：４３５．２（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：１．４９分純度：９８．５％
（実施例１２２）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸（１−フェニル−エチル）−アミド

実施例１２２の化合物は、１）ステップ３において、塩基／カップリング試薬として、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリンおよびアミノベンジルアミンを使用したこと、ならびに、２）ベンジルアミンの代わりに１−フェニル−エチルアミンを使用したことを除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムで精製した。
ＭＳ：４０５．１（Ｃ_２３Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：１．６０分純度：９９．５％
（実施例１２３）
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンタン酸 [１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド

実施例１２３の化合物は、１）ステップ１における、出発物質の１つのＤＬ−ロイシン酸イソプロピルエステルの代わりにＤＬ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステルを使用したこと、２）ステップ３において、塩基／カップリング試薬として、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリンおよびアミノベンジルアミンを使用したこと、ならびに、３）ベンジルアミンの代わりに１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを使用したこと、を除いて、実施例１と同様に調製した。所望の生成物をシリカゲルカラムで精製した：
ＭＳ：４２１．１（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％水／７５％ＣＨ_３ＣＮ），保持時間：１．２６分純度：１００％
（実施例１２４）

式Ｉの化合物はアンドロゲン受容体への親和性を有する。ヒトの受容体を用いて、選択した化合物はこの親和性を示した。以下に、そのアッセイがどのように行われたかを記す。

競合的結合分析は、異なる濃度の試験試薬および、トレーサーとして一定濃度の^３Ｈ−ジヒドロテストステロン（^３Ｈ−ＤＨＴ）の存在下または非存在下で、バキュロ・ウイルス／Ｓｆ９が生成したｈＡＲ抽出物で行った。この結合アッセイ方法は、前述のプロトコルの改良形である（Liao S.ら、J. Steroid Biochem.20:11-17 1984）。要約すると、順次減少する濃度の化合物を、ｈＡＲ抽出物（Chang
ら、P.N.A.S. Vol.89,
pp.5546-5950, 1992）、ヒドロキシルアパタイト、および、１ｎＭ^３Ｈ−ＤＨＴの存在下、４℃で１時間インキュベートした。ついで、結合反応物を３回洗浄し、過剰な未結合の^３Ｈ−ＤＨＴを完全に除去した。ｈＡＲ結合^３Ｈ−ＤＨＴレベルを化合物の存在下で測定し（＝すなわち、競合的結合）、競合剤が存在しない時の結合レベル（＝すなわち、最大結合）と比較した。化合物のｈＡＲへの結合親和性は、最大結合の半分が抑制される化合物の濃度で示す。以下の表ＩＩに、選択した化合物から得られた結果を示す（報告するデータは、下記のように複数の試験の平均値である）。
（実施例１２４）

アンドロゲン受容体におけるアンドロゲンの作用に拮抗する化合物の能力を、下記の全細胞アッセイで測定した。
（ＡＲ拮抗剤の細胞アッセイの実験手順）
細胞系：ＭＤＡ−ＭＢ４５３−ＭＭＴＶクローン５４−１９。この細胞系は安定した形質転換した細胞系であり、ＭＤＡ−ＭＢ４５３細胞バックグラウンド（アンドロゲン受容体を発現する、ヒトの***の腫瘍の細胞系）を有する。ＡＲＥを含むＭＭＴＶ最小プロモーター遺伝子を、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の前に最初にクローニングした。ついで、カスケードを形質転換したベクターｐＵＶ１２０ｐｕｒｏにてクローニングした。ＭＤＡ−ＭＢ４５３細胞の形質転換のために、エレクトロポレーション法を用いた。ピューロマイシン耐性の安定な細胞系を選択した。
細胞培養液と試薬：
培養液：ＤＭＥＭ（Ｈｉｇｈｇｌｕｃｏｓｅ，Ｇｉｂｃｏｃａｔ＃：１１９６０−０４４），１０％ＦＢＳ，および１％Ｌ−グルタミン
プレイティング培地：ＤＭＥＭ（ｐｈｅｎｏｌｒｅｄｆｒｅｅ），１０％ｃｈａｒｃｏａｌｔｒｅａｔｅｄＨｙＣｌｏｎｅｓｅｒｕｍ，１％Ｌ−グルタミン
アッセイ培地：ＤＭＥＭ（ｐｈｅｎｏｌｒｅｄｆｒｅｅ），１％ｃｈａｒｃｏａｌｔｒｅａｔｅｄＨｙＣｌｏｎｅｓｅｒｕｍ，１％Ｌ−グルタミン、および１％ペニシリン／ストレプトマイシン
３Ｘルシフェラーゼバッファ：細胞リーシスバッファ中に、２％ベータ−メルカプトエタノール、０．６％ＡＴＰ，０．０１３５％ルシフェリン
アッセイ手順：
１．細胞を培養液で保持し、それらが８０〜９０％コンフルエンスに到達時に細胞を分割する。
２．化合物の試験のため、１０，０００細胞／ウエルをめっきして、１００μｌ／ウエルプレイティング培地中の９６細胞培養オパークプレートにプレーティングし、細胞培養インキュベータ中で３７℃で１晩培養する。
３．プレイティング培地を注意深く取り除き、ついで８０μｌ／ウエルのあらかじめ温めたアッセイ培地を加え、１０μｌ／ウエルの試験化合物を加え（最終濃度、１０００ｎＭ，２００ｎＭ，４０ｎＭ，８ｎＭ，１．６ｎＭ，および０．３２ｎＭ）、３７℃で３０分間インキュベートする。
４．新しく調整した１０μｌ／ウエルＤＨＴ（最終濃度、１００ｐＭ）を各ウエルに加え、３７℃で１７時間インキュベートする（１晩）。
５．５０μｌ／ウエル３Ｘルシフェラーゼバッファを加え、室温で５分間インキュベートし、ついでルミノメータで計測する。試験化合物不在下の１００ｐＭＤＨＴによるバックグラウンドに対するフォールド・インダクションを１００％として標準化し、実験結果を試験化合物による阻害のパーセンテージで表す。

結果を以下の表ＩＩＩに示す。結果は、下記のように複数の試験の平均値として報告する（試験数は補足説明で示す）。Ｎ．Ｄ．は、化合物を試験しなかったことを示す。
（実施例１２６）
アンドロゲン性脱毛症の動物モデル

上述のように、脱毛は、医学が相当な資源を注ぎ込んできた問題である。任意の疾病の過程についてと同様、動物モデルの開発により、研究者は、化合物の潜在的な相対的効力のスクリーニングが可能となった。それらの動物モデルにおいて最も高い効力を示す化合物は、ヒトでのさらなる研究が検討される。今日まで、脱毛症のために、２種の異なる動物モデルが開発された。第１は、雌のＣ３Ｈ／ＨｅＮマウスを用いるテロゲン変換アッセイである。第２のモデルは太くて短い尾を持つサル科マカク属のサルを用い、それはアンドロゲン性脱毛症を患うサルである。

テロゲン変換アッセイは、マウスにおける、毛髪の成長サイクルの休止段階（「テロゲン」）から毛髪の成長サイクルの活性段階（「アナゲン」）へ変換させる化合物の潜在能力を測る。このアッセイは、生後７週間のＣ３Ｈ／ＨｅＮマウスの毛（すなわち、毛髪）がテロゲン相にあることをうまく利用している。この相は、約生後７５日目まで続く。このアッセイでは、マウスの選択した部分の毛を剃り、試験試薬または対照薬と接触させ、毛の成長率の違いを測定する（すなわち、アナゲン期の誘発）。アナゲンの最初の兆候は、毛包のメラニン形成細胞が、色のついた毛の生成に備えてメラニンを作り始めるにつれて皮膚の色が濃くなることである。このモデルには多くの利点がある。その利点としては、雌のＣ３Ｈ／ＨｅＮマウスの入手が容易であること、多くの化合物を迅速にスクリーニングする能力があること、およびこのような動物は飼育と扱いが容易であること、が挙げられる。

このモデルの主要な不利な点は、アンドロゲン依存性が少ない点である。ヒトの禿頭の正確な原因は不明であるが、アンドロゲンが頭皮の毛包の退行を誘発することはよく報告されている。この青年期以降の退行の変化は、男性のパターンである禿頭（すなわち、アンドロゲン性脱毛症）の基本的な原因である。この現象は、すでに述べたように、脱毛症の遺伝形質を受け継いだ男性と女性の両方に生じる。ヒトの頭皮におけるアンドロゲンの影響についてのより詳細な議論は、Trueb, RM, Molecular Mechanisms of Androgenic Alopecia, Exp.
Gerontology, 2002, 27:981-990を参照されたい。

研究者たちは、毛髪の成長がヒトに類似の他の動物を探した。そこで研究者たちがたどり着いたのが太くて短い尾を持つサル科マカク属のサルである。それらの霊長類も、アンドロゲン性脱毛症を患う。本来、全ての青年期以降のサル科マカク属のサルは、両方の性別において、禿頭の発生が見られる。ヒトの男性の脱毛パターンの発達と同様に、アンドロゲンはサル科マカク属のサルの禿頭における必須の誘発要因である。テストステロンの血中濃度が雄の動物において急激に増加する年齢（４歳）あたりに前頭部頭皮の毛が薄くなり始める。太くて短い尾を持つサル科マカク属のサルでは、雌のテストステロンの増加は雄のレベルの約１／１０であるが、雄と雌との間に禿頭の発生率と発症年齢の差はない。抗アンドロゲンの局所適用は、動物の雄と雌との両方におけるこの禿頭を逆転させた（Pan, H J ら、太くて短い尾を持つサル科マカク属のサルの前立腺ＰＣ３細胞における抗アンドロゲンおよび禿頭頭皮での局所抗脱毛剤としてのＲＵ５８８４１の評価。Endocrine 1998; 9:39-43）。

このモデルは、ヒトの禿頭のモデルとしてのテロゲン変換アッセイに著しい改善をもたらしたが、多くの実践上の不利な点があった。サル科マカク属のサルは高価で比較的珍しく、飼育に大きな労働力を要し、試験間に長いウオッシュ・アウト期間を必要とする。従って、サル科マカク属のサルは、膨大な化合物をスクリーニングするための実践的なモデルではない。

抗アンドロゲン試験化合物を評価する場合、雌のＣ３Ｈ／ＨｅＮマウスをテロゲン変換アッセイに使用できることが発見されている。従って、このモデルは従来のテロゲン変換アッセイの改良に関する。生後約７週間の雄のＣ３Ｈ／ＨｅＮマウスを用いる。それらの動物も、それらの雌と同様に、一様にテロゲンに入る。しかしながら、１度それらの雄のマウスの毛を剃ると、もともと存在するアンドロゲンが、毛の毛胞のアナゲン期への変換を阻害する。抗アンドロゲンは、雌のマウスと同様に、このアンドロゲン性効果を遮断し、毛胞はアナゲン期へ変換するであろう。
（実施例１２６Ａ）

実施例１で記載した化合物に対して、上記の改良されたテロゲン変換アッセイを用いてさらなる試験を行った。試験は以下の方法で行った。

生後６〜７週間の雄のＣ３Ｈ／ＨｅＮマウス（Charles River
Laboratories, Raleigh, NC）を試験用に用いた。試験開始の前に、マウスの背部から毛を剃った。テロゲン期を視覚的に示す、肌がピンクのマウスのみを選んで、この試験に用いた。

試験化合物を、プロピレングリコール（３０％)およびエタノール（７０％) からなる媒体に溶かし、１％および４％ｗ／ｖの濃度を得た。１つの試験グループ（７〜１０匹のマウス）に２０μｌ／ｃｍ^２中の、関連投与量をマウスの毛を剃られた背部の局所に塗った。動物の第３のグループは対照として、媒体のみを与えた。処理としては、４週間、１日に２回塗布した。

処理した場所を観察し、一日おきに毛の成長の徴候を評価した。各動物について、処理された場所に毛の成長の徴候が初めて見られた日を記録することで、毛の成長反応を定量化した。アナゲンの最初の兆候は、毛包のメラニン形成細胞が、色のついた毛の生成に備えてメラニンを作り始めるにつれて皮膚の色が濃くなることである。マウスは３５日間かそれ以上観察した。

以下の図に示すように、実施例１の化合物は、１％および４％の両方の濃度で活性であった。アナゲンは、対照グループで生じる前に、各試験グループで生じた。
（図１）
（実施例１２６Ｂ）

実施例９８Ａで記載したプロトコールを、３ｗ／ｖ％の濃度で、実施例４の生成物に繰り返した。アナゲンは、媒体の対照グループで生じる前に、各試験グループで生じなかった。
（実施例１２７）
（皮脂生成物の阻害のための動物モデル）

Ｌｕｄｅｒｓｃｈｍｉｄｔらは、化合物が皮脂分泌を調節できるかどうかを試験するための動物モデルを記載している（Arch. Derm. Res. 258, 185-191 (1977)）。このモデルは、耳に脂腺を持つ、雄のゴールデン・ハムスターを使用する。実施例１および４の生成物をこのモデルでスクリーニングした。

皮脂阻害の試験は以下の方法で行った。生後９〜１０週間の雄のゴールデン・ハムスターを実験環境に置き、研究に使用する前に２週間馴化した。各グループは５匹からなり、媒体のみおよび陽性の対照と並行して行った。投与の前に、各化合物３０ｍｇをトランスクタノール（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｏｌ）、エタノール、およびプロピレングリコール（２０／６０／２０％ｖ／ｖ）からなる溶媒１ｍＬに溶かし、最終的に３-ｗ／ｖ％の濃度を得た。

動物には毎日２回、１週間に５日間、４週間のあいだ、局所に投与した。各投与は、２５マイクロリットルの媒体または薬からなる。投与としては、右と左の両方の耳の腹側表面へ塗布した。
全ての動物たちは最後の投与のほぼ１８〜２４時間後に屠殺した。各動物から右耳を集め、皮脂分析に用いた。

耳は、以下の方法でＨＰＬＣ分析用の準備をした。サンプル部を標準化するために、耳の解剖の”Ｖ”マークの真上で８ｍｍの遠位バイオプシーパンチを取った。パンチを引き離した。腹側バイオプシー表面（脂腺に局所用量が直接塗布された場所）は試験用に保有し、バイオプシーパンチの背面は廃棄した。

組織の試料はＮ_２ガスを吹き入れ、ＨＰＬＣ分析用に−８０℃で窒素下で保存した。耳の試料にくわえて、各薬のアリコートおよび媒体（少なくとも２５０μｌ）もＨＰＬＣ分析用に加えるために−８０℃で保存した。

ＨＰＬＣ分析は組織試料の抽出物で行った。組織試料を３ｍｌの溶媒（２，２，４−トリメチルペンタンとイソプロピルアルコールの４：１混合液）と接触させた。混合物を１５分間振とうし、遮光して室温で1晩保管した。次の朝、１ミリリットルの水を試料に加え、１５分間振とうした。ついで試料を、約１５００ｒｐｍで１５分間、遠心分離機にかけた。２ｍｌの有機相（最上相）をガラスのバイアル瓶へ移し、３７℃で窒素下で約１時間乾燥させ、ついで約４８時間凍結乾燥させた。ついで試料を凍結乾燥機から取り出し、６００μｌの溶媒Ａ（トリメチルペンタン／テトラヒドロフラン（９９：１））でもどした。ついで試料に再びふたをし、５分間ボルテックスした。

ついで各試料２００μｌを、２００μＬガラスインサートで、あらかじめラベルを貼ってある２００μｌＨＰＬＣバイアル瓶へ移した。ＨＰＬＣバイアル瓶を、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ｓｅｒｉｅｓＨＰＬＣｕｎｉｔｓのオートサンプラー・トレイへ置いた。Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍは温度自動調節器付きオートサンプラー、４級ポンプ（ｑｕａｒｔｅｒｎａｒｙｐｕｍｐ）、カラム・ヒーター、およびＡ／Ｄインターフェース・モジュールより構成された。全てのコンポーネントはＡｇｉｌｅｎｔＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎｓｏｆｔｗａｒｅにより制御された。ＷａｔｅｒｓＳｐｈｅｒｉｓｏｒｂＳ３Ｗ４．６×１００ｍｍ分析カラムは、Ａｇｉｌｅｎｔカラム・ヒーター・ユニットにより３０℃に保たれた。ＨＰＬＣオートサンプラーは、測定中、試料温度を２０℃に保つようにプログラムされた。

１０μｌの各試料をカラムに３回インジェクトした。２種の溶媒を、溶媒勾配に使用した。溶媒Ａはトリメチルペンタンとテトラヒドロフラン（９９：１）の混合液であった。溶媒Ｂは酢酸エチルであった。使用した勾配を下の表に示す：

ＴｈｅＳｅｄｅｘ７５ＥｖａｐｏｒａｔｉｖｅＬｉｇｈｔＳｃａｔｔｅｒｉｎｇＤｅｔｅｃｔｏｒ（ＥＬＳＤ）を、４５℃の５ゲインで、圧力３．１ｂａｒに維持した窒素下で操作した。装置から得られたアナログ信号は，ＡｇｉｌｅｎｔＡ／Ｄインターフェース・モジュールへ送られ、そこでその信号はデジタル出力に変換された。変換は１００００−ｍＡｕ／ｖｏｌｔセットポイントに基づき、データ転送速度は１０Ｈｚ（０．０３分）であった。得られたデジタル出力は、ピーク面積の積分のために、ついでＡｇｉｌｅｎｔＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎｓｏｆｔｗａｒｅに送られた。

ＨＰＬＣ分析の結果を以下の表ＩＶに示す。結果は、媒体対照と比較して、コレステロール・エステル（ＣＥ）およびワックス・エステル（ＷＥ）産生の減少として報告される。

カラム１および２は、構造および実施例番号で化合物を確認する。カラム３〜５は、化合物の皮脂成分（ＣＥおよびＷＥ）の減少に対する効果を示す。結果は媒体対照との差として示される。正の数は、測定された皮脂成分、すなわち、コレステロール・エステル（ＣＥ）またはワックス・エステル（ＷＥ）の産生の減少を示す。

カラム３は、皮脂試料におけるコレステロール・エステル量を減少させる化合物の能力を示す。カラム４は、化合物のワックス・エステルの生成に対する効果を示す。ワックス・エステルは脂腺の特定のマーカーであり、皮膚の他の任意の層では目につくほど検出されない。ワックス・エステルは皮脂の最も多い成分である（約２５％）。従って、ワックス・エステルの減少は通常、皮脂分泌の著しい減少を示す。カラム５は、カラム３および４に示された結果の合計である（また、活性における相対的な違いをさらに明らかにすることを含む）。表ＩＶに示すように、式Ｉのアンドロゲンモジュレータは、コレステロール・エステルおよびワックス・エステルの産生を著しく減少させた。

実施例１の化合物は、１％および４％の両方の濃度で活性であったことを示す図である。

Claims

下記式からなる化合物、あるいはその塩、溶媒和物、またはプロドラッグ：
式中；
ａ）Ｘ^１はシアノ、ハロゲンまたはハロアルキルを表し、
ｂ）Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
ｃ）Ａｌｋ^１はＣ_１−Ｃ_２直鎖状アルキレン基を表し、ここで２個までの水素原子が、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、水酸基、チオール、およびシアノからなる群から選択される置換基によって置き換えられてもよく、
ｄ）ｎは０または１の整数を表し、
ｅ）ＹはＮＸ^２Ｘ^３またはＯ−Ｘ^３を表し、
ｆ）Ｘ^２は水素または置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
ｇ）Ｘ^３は、
i. 水素を表し、
ii. 置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキルを表し、
iii. 置換されていてもよい（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルケニルを表し、
iv. 置換されていてもよい（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルキニルを表し、
v. 置換されていてもよい（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキルを表し、
vi. （Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ここで該アルキルおよびシクロアルキル部分はそれぞれが置換されていてもよく、
vii. 置換されていてもよい（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールを表し、
viii. （Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ここで該アルキルとアリール部分はそれぞれが置換されていてもよく、
ix. −（ＣＨ_２）−（Ａｌｋ^２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３を表し、ここでＡｌｋ^２は（Ｃ_１−Ｃ_８）直鎖状アルキレン基を表し、ここで８個までの水素原子が、置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、水酸基、チオール、シアノ、およびＮＲ^８Ｒ^９からなる群から選択される置換基によって置き換えられてもよく、該Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれが独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ｑは０または１の整数を表し、Ｒ^３は水素、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、または（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ここで該アルキルおよびアリール部分はそれぞれが置換されていてもよく、
x. −（ＣＨ_２）−（Ａｌｋ^２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^４を表し、ここでＡｌｋ^２およびｑは上記で定義されたとおりであり、かつＲ^４は水素、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、または（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ここで該アルキルおよびアリール部分は置換されていてもよく、
xi. −（ＣＨ_２）−（Ａｌｋ^２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５Ｒ^６を表し、ここでＡｌｋ^２およびｑは上記のとおりであり、かつＲ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、または（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ここで該アルキルおよびアリール部分は置換されていてもよく、
xii. −（ＣＨ_２）−（Ａｌｋ^２）_ｑ−Ｙ−Ｒ^７を表し、ここでＡｌｋ^２およびｑは上記で定義されたとおりであり、ＹはＯまたはＳを表し、かつＲ^７は水素、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、または（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、ここで該アルキルおよびアリール部分は置換されていてもよく、
xiii. 置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
xiv. ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ここで該へテロアリールおよびアルキル部分はそれぞれ置換されていてもよく、
xv. 置換されていてもよいヘテロ環を表し、
xvi. ヘテロ環（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ここで該アルキルおよびヘテロ環部分はそれぞれ置換されていてもよく、または、
ｈ）ＹがＮである化合物については，Ｘ^２およびＸ^３は隣接する窒素原子と共に、置換されていてもよいヘテロ環を形成してもよい。
Ｒ^１またはＲ^２の１つが水素であり、Ｒ^１またはＲ^２の他の１つがイソブチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、およびエチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
ｎが０である、請求項１または２に記載の化合物。
Ｘ^１がトリフルオロメチルであり、かつフェニル環の３位に位置している、請求項１、２または３に記載の化合物。
ＹがＮＸ^２Ｘ^３である、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
Ｘ^２が水素である、請求項５に記載の化合物。
Ｘ^３が、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、およびヘテロ環（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される置換基を表す、請求項６に記載の化合物。
ＹがＯＸ^３である、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
Ｘ^１がハロゲンまたはハロアルキルを表す、請求項１〜８のいずれか1つに記載の化合物。
請求項１〜９のいずれか1つに記載の化合物の医薬としての使用。
アンドロゲン受容体の活性化を阻害するための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか1つに記載の化合物の使用。
ホルモン依存性癌、前立腺の良性過形成、座瘡、多毛、過剰皮脂、脱毛、月経前症候群、肺癌、早発思春期、骨粗鬆症、性腺機能低下症、加齢に伴う筋肉量の減少、および貧血からなる群から選択される状態を緩和するための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか1つに記載の化合物の使用。
１つまたはそれ以上の薬学的に許容できる賦形剤の混合剤中に、請求項１〜９のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬組成物。
皮膚への使用に適した、１つまたはそれ以上の薬学的に許容できる賦形剤の混合剤中に、請求項１〜９のいずれか1つに記載の化合物を含む局所用医薬製剤。
小売流通用に包装された、請求項１〜９のいずれか1つに記載の化合物を含む製造品、ここで該包装された製造品は座瘡、脱毛、および油性肌からなる群から選択される状態を緩和するための該化合物の使用方法を消費者にアドバイスする。