CN1515563A - 可用于治疗良性***肥大的芳基取代哌嗪 - Google Patents

可用于治疗良性***肥大的芳基取代哌嗪 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(II)所示的芳基取代哌嗪，含有它们的药物组合物，以及用于制备它们的中间体。本发明化合物能选择性地抑制对与良性***肥大有关的α－1a肾上腺素能受体的结合。因此，本发明化合物能用于治疗这种或其他种疾病。

Description

可用于治疗良性***肥大的芳基取代哌嗪
本申请是申请号为98804911.2、申请日为1998年5月8日、发明名称为《可用于治疗良性***肥大的芳基取代哌嗪》的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一系列芳基取代哌嗪，含有它们的药物组合物，以及用于制备它们的中间体。本发明化合物能选择性地抑制对涉及良性***肥大有关的α-1a肾上腺素能受体的结合。另外，本发明化合物能在体内模型中降低尿道内压。因此，本发明化合物能用于治疗良性***肥大。
背景技术
良性***肥大(BPH)，即***的良性增大，是男子中最常见的良性瘤。约有50％年龄在65岁以上的男子患有不同程度的BPH，并且在这些男子中有三分之一具有与膀胱出口梗阻一致的临床症状(Hieble和Caine，1986)。在美国，在50岁以上的男子中，由于良性和恶性***病而导致进行的外科手术比其它任何器官疾病都要多。
BPH有两部分，即静态部分和动态部分。静态部分是由于***增大所致，其中***增大可导致尿道压迫和使尿液从膀胱中的流出被梗阻。动态部分是由于膀胱颈和***自身的平滑肌紧张性增加(防碍了膀胱的排空)所致，并且由α-1肾上腺素能受体(α1-ARs)调控。对BPH有效的治疗是将这两部分治疗到不同程度，并且治疗的选择很多。
手术治疗是针对BPH的静态部分，包括经尿道***切除术(TURP)和经尿道***切开术(TUIP)，开口式***切除术，囊扩张术，高温，斯滕特固定模，和激光切除。对于BPH患者，TURP是优选的疗法，1990年在美国大约进行了320000例TURP，估计花费了22亿美元(Weis等人，1993)。虽然对大多数患有症状性BPH的男子都进行了有效治疗，但是约20-25％的患者没有得到满意的长期结果(Lepor和Rigaud，1990)。并发症包括逆行***(约70-75％患者)，阳萎(5-10％)，手术后泌尿道感染(5-10％)，以及一定程度的尿失禁(2-4％)(Mebust等人，1989)。此外，在手术进行了10年或10年以上的男子中，再次进行手术的比例大约为15-20％(Wennberg等人，1987)。
除了手术治疗以外，也有针对BPH的静态部分的药物治疗。非那甾胺(芬甾酮，Merck)是一种用于治疗症状性BPH的药物。该药物是5α-还原酶的竞争性抑制剂，其中5α-还原酶导致睾酮在***中转化成二氢睾酮(Gormley等人，1992)。二氢睾酮可能是使***生长的主要***素，能抑制5α-还原酶的活性剂可使***减小，并能改善尿液通过尿道***部的流动。虽然非那甾胺是有效的5α-还原酶抑制剂，并能使二氢睾酮在血浆和组织中浓度降低，但是其对于症状性BPH的治疗效果仅仅是一般(Oesterling，1995)。非那甾胺的疗效需6-12个月才变得明显，并且对于许多男性患者，临床症状的改善很小(Barry，1997)。
通过降低***内平滑肌紧张性而起作用的肾上腺素能受体阻滞剂(α1-AR阻滞剂)已经被用来治疗BPH的动态部分。已经研制了多种用于治疗由BPH导致的症状性膀胱出口梗阻的α1-AR阻滞剂(特拉唑嗪，哌唑嗪，和多沙唑嗪)，其中特拉唑嗪(高特灵，Abbott)研究的最广泛。虽然α1-AR阻滞剂具有很好的可忍受性，但是约有10-15％的患者用药后出现了临床副作用(Lepor，1995)。所有这类阻滞剂的不良作用都很类似，其中***性低血压是最常见的副作用(Lepor等人，1992)。与5α-还原酶相比，α1-AR阻滞剂的活性开始的更快(Steers，1995)。然而，通过症状改善打分和最大尿流速所测定的其临床效果很一般(Oesterling，1995)。
α1-AR拮抗剂在治疗BPH中的应用与其降低***平滑肌的紧张性，导致梗阻症状解除的能力有关。肾上腺素能受体遍布全身各处，并且在血压、鼻充血、衰竭功能以及其它过程的控制中起主要作用(Harrison等人，1991)。然而，有多种克隆的α1-AR受体亚型：α1a-AR，α1b-AR和α1d-AR(Bruno等人，1991；Forray等人，1994；Hiraswa等人，1993；Ramarao等人，1992；Schwinn等人，1995；Weinberg等人，1994)。已有多家实验室通过功能性、放射配体结合试验，和分子生物学技术测定了人***内α1-AR的特征(Forray等人，1994；Hatano等人，1994；Marshall等人，1992；Marshall等人，1995；Yamada等人，1994)。这些研究提供了支持下述观点的证据：即人***平滑肌内的α1-AR主要是α1a-AR亚型，并且α1a-AR亚型调节该组织的收缩。这些发现启发我们，开发亚型选择性的α1a-AR拮抗剂可找到对于BPH的治疗有更强选择性的治疗有效剂。
发明内容
本发明涉及式I化合物及其可药用盐
其中：
A是(CH2)n，其中n是1-6；
R1是C1-6烷基；苯基；取代的苯基，其中苯基上的取代基独立地选自一个或多个C1-5烷基，C1-5烷氧基和卤素；苯基C1-5烷基；或取代的苯基C1-5烷基，其中苯基上的取代基独立地选自一个或多个C1-5烷基，C1-5烷氧基和卤素；
R2是氢，C1-6烷基，C1-5链烯基，C1-5链炔基，苯基C1-5烷基，或取代的苯基C1 -5烷基，其中苯基上的取代基独立地选自一个或多个C1-5烷基，C1-5烷氧基和卤素；
E是
其中：
m是1-5；
R3是氢，C1-6烷基，或氧，其中如果R3是氧，则虚线代表键，如果R3是C1-6烷基，则虚线不存在；R4是氧；氢；C1-5烷基；甲酰基；羧基；C1-5烷基羰基；C1-5烷氧基羰基；苯基C1-5烷氧基；取代的苯基C1-5烷氧基，其中苯基上的取代基独立地选自一个或多个C1-5烷基，C1-5烷氧基和卤素；酰氨基；和取代的酰氨基，其中氮取代基独立地选自一个或多个氢，C1-5烷基，C1-5烷氧基和羟基，其中如果R4是氧，则虚线代表键，如果R4是其它任一取代基，则虚线不存在；
R5是氢，C1-5烷基，或与R6一起形成环己烷、环戊烷或环丙烷环；
R6是氢，C1-5烷基，或与R5一起形成环乙烷、环戊烷或环丙烷环。
这些化合物可用作肾上腺素能受体调节剂。本发明化合物能选择性地与α1a-AR受体结合，调节所述受体的活性，并越过主动脉组织对***组织具有选择性。因此，它们对包括但不限于BPH的α1a-AR受体介导的疾病具有有效的治疗作用。
另外，本发明还涉及含有式I化合物的药物组合物，以及用式I化合物治疗由α1a-AR受体介导的疾病的方法。
除了式I化合物以外，本发明还涉及式II化合物中间体。如下所述的这些中间体可用于制备式I化合物：
Figure A20031010290100061
其中：
A是(CH2)n，其中n是1-6；
R1是C2-6烷基；苯基；取代的苯基，其中苯基上的取代基独立地选自一个或多个C1-5烷基，C1-5烷氧基和卤素；苯基C1-5烷基；或取代的苯基C1-5烷基，其中苯基上的取代基独立地选自一个或多个C1-5烷基，C1-5烷氧基和卤素；
R7是氢，BOC或CBZ。
本发明还涉及式III化合物。如下所述的这些化合物用作制备式I化合物的中间体：
其中m是1-5。
本发明所用术语是本领域技术人员已知的常用术语。“HBSS”指汉克氏平衡盐液。“独立地”表示，当有一个以上取代基时，这些取代基可以是不同的。术语“烷基”指直链、环状和支链烷基，术语“烷氧基”指O-烷基，其中烷基是如上述已知的α1a-AR受体拮抗剂的烷基。“LDA”指二异丙基氨基化锂，“BOP”指苯并***-1-基氧-三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐。“BOC”指叔丁氧基羰基，“PyBroP”指溴三吡咯烷基膦六氟磷酸盐，“CBZ”指苄氧基羰基，“Ts”指甲苯磺酰基。“DCC”指1，3-二环己基碳化二亚胺，“DMAP”指4-N’N-二甲基氨基吡啶，“EDCI”指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，“HOBT”指1-羟基苯并***水合物。符号“Ph”指苯基，“PHT”指苯二酰亚氨基。术语“有效剂量”指一定量的能结合α1a-肾上腺素能受体和/或拮抗α1a-肾上腺素能受体的式I化合物。此外，术语“有效剂量”也指一定量的能减轻与α1a-肾上腺素能受体有关的疾病症状的式I化合物。
本发明化合物可通过下述路线制备，其中一些反应路线制得一个以上的本发明实施方案。在这些情况下，反应路线的选择在合成化学家的能力范围内。
其中R1是苯基、R2是氢、R3是氧、A是(CH2)3且m是4的式I化合物可如图式1所示制得。在此图式中，式I分子是在会聚合成法中制得的，其中该分子的两半连接并最终偶合在一起。
制备其中一半的原料是1a型单N-取代的哌嗪。用弱碱如K2CO3和烷化剂如丙烯腈在惰性溶剂如MeOH中于室温下将1a处理2-24小时，得到了腈1b。可用Rainy镍作为催化剂将该中间体氢化，以生成丙胺中间体1c。用1c型化合物作为原料将式I分子的另一半连接。用强碱如NaH在惰性溶剂中于0℃将ε-己内酰胺处理30分钟。将生成的阴离子用烷化剂如溴乙酸叔丁酯在惰性溶剂如乙腈中于室温下处理2小时-2天，以生成酯1e。在室温下用酸如三氟乙酸将1e水解2-16小时，生成了酸1f。用肽偶合剂如BOP和合适的胺如DMAP在室温下将胺1c和酸1f处理1-16小时，生成了式I化合物1g。可用其它偶合剂代替BOP。这种偶合剂包括但不限于PyBrop、EDCI、HOBt等。可代替DMAP的合适的物质包括但不限于N-甲基吗啉、咪唑、DABCO等。
路线1可用于制备除1g以外的化合物。为了制备其中m为1-5的化合物，在路线1中可用具有适当大小环的内酰胺如2-氮杂环辛酮来代替ε-己内酰胺。
                             路线1
Figure A20031010290100081
为了制备其中R1不是苯氧基的化合物，用已知的苯基哌嗪衍生物如N-(2-叔丁氧基苯基)哌嗪代替1a。为了制备其中A是(CH2)n且n为1-6的化合物，可用烷化剂如4-氯丁腈代替丙烯腈。或者，可通过路线2所示的另一反应路线制备中间体1c。
用弱碱和已知的苯二甲酰亚氨基衍生物如N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺处理哌嗪衍生物1a，以生成中间体2a。用肼如N-甲基肼在合适的溶剂如MeOH或EtOH中于回流状态下处理2a，生成了1c型中间体。或者，用弱碱和N-BOC保护的胺如N-叔丁氧基羰基-4-溴丁胺处理哌嗪1a，以生成相应的BOC保护的胺。可用酸如TFA将保护的胺脱保护，以生成1c型中间体。
                            路线2
为了制备其中R2不是氢的化合物，可采用路线3。用强碱如NaH，然后用烷化剂如苄基溴在约0-35℃将1g型化合物处理1-5小时，生成了3a型化合物。
                            路线3
其中R4是氧、C1-5烷基、甲酰基、羧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、苯基C1-5烷氧基、取代的苯基C1-5烷氧基、酰氨基、和取代的酰氨基的化合物可通过路线4合成。例如，为了制备其中R4是乙氧基羰基、m为2、且R3是羰基的化合物，用强碱如NaH在惰性溶剂中于0℃将2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯处理约30分钟。用烷化剂如溴乙酸叔丁酯在惰性溶剂如乙腈中于室温下将得到的阴离子处理2小时-2天，以生成酯4a。用三氟乙酸在室温下将4a进行酸性水解2-16小时，生成了酸4b。用肽偶合剂如PryBOP将酸4b和中间体胺1c偶合，生成了式I化合物4c。可用多种试剂处理4c化合物的乙酯，以生成衍生物如酰胺、羧酸、醛等，其中所用试剂和反应条件在本领域技术人员的知识范围内。
                             路线4
虽然本发明要求保护的化合物能用作α1-AR的调节剂，但是其中一些化合物是优选的或特别优选的。优选的本发明化合物包括：
和
Figure A20031010290100111
其中特别优选的“R1”是C1-5烷基。
特别优选的“R2”是氢、C1-5链烯基和C1-5链炔基。
特别优选的“E”是
Figure A20031010290100112
和
Figure A20031010290100113
特别优选的“m”是3。
特别优选的R3是氧。
特别优选的R4是氢。
特别优选的“A”是(CH2)n，其中n为2-4。
特别优选的式II化合物包括，其中A是2或3、R1是C2-6烷基、且R7是氢的化合物。
特别优选的式III化合物包括其中m是3的化合物。
式I化合物可用在药物组合物中来治疗患有与调节α1-肾上腺素能受体活性有关的疾病的病人。优选的给药途径是口服给药，虽然本发明化合物也可以通过包括但不限于静脉内注射在内的其它方法给药。日口服剂量约为0.01-100mg/kg。优选的日口服剂量约为0.05-1.0mg/kg。注射剂量可以为，抑制剂以0.001-100mg/kg/分钟的速度与药物载体一起给药几分钟-几天。
可用常规药物赋形剂和混合技术制备药物组合物。口服剂型可以是酏剂、糖浆剂、胶囊、片剂等。其中典型的固体载体是惰性物质，例如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露糖醇等；典型的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。所有赋形剂可按照需要与崩解剂、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂等用制剂领域技术人员已知的常规技术混合。可用包括但不限于水或其它无菌载体在内的可药用载体或稀释剂制备非肠道给药剂型。
式I化合物一般以游离碱的形式分离和使用，然而也可以其可药用盐的形式分离和使用。可药用盐的实例包括但不限于氢溴酸盐、氢碘酸盐、盐酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、2-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐，环己烷氨基磺酸盐和己糖酸盐。
具体实施方式
下面用实施例阐明本发明。这些实施例不限制本发明。它们只表示实施本发明的方法。本领域技术人员可以找到对他们来说是显而易见的实施本发明的其它方法。然而，这些方法也在本发明的范围内。
                          制备实施例
                            实施例1
         1-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)-4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪
                            化合物1
将N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(7.6g，30mmol)和K2CO3(6.2g，45mmol)加到N-1-(2-异丙氧基苯基)哌嗪(6.6g，30mmol)的乙腈(100ml)溶液中，把所得混合物加热回流2天。将混合物真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法、以EtOAc/己烷(30∶70)作为洗脱剂纯化，得到了固态的标题化合物：MS m/z 394(MH+)。
                            实施例2
Figure A20031010290100122
            1-(2-氨基乙基)-4-(2-2-异丙氧基苯基)哌嗪
                            化合物2
将化合物1(7.5g，19mmol)的EOH(70ml)溶液在室温下搅拌10分钟。加入甲基肼(20ml)，将混合物加热回流2.5小时。将混合物冷却至室温，通过过滤除去所得固体沉淀。将沉淀真空浓缩，得到了固态的标题化合物：MS m/z 264(MH+)，该化合物无需纯化即可使用。
                        实施例3
              1-叔丁氧基羰基甲基-2-哌啶酮
                        化合物3
在0℃、搅拌状态下，将95％的氢化钠(1.67g，66mmol)加到δ-戊内酰胺(5.95g，60mmol)的甲苯(100ml)溶液中，把所得悬浮液搅拌1小时。滴加溴乙酸叔丁酯(8.86ml，60mmol)，将反应混合物升至室温并搅拌10小时。加入饱和NH4Cl水溶液，将得到的有机层依次用盐水和水连续洗涤。合并有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到了化合物3，为油状物。
                        实施例4
                   1-羧甲基-2-哌啶酮
                        化合物4
在通入N2、搅拌条件下，将三氟乙酸(15ml)加到化合物2(12.93g，61mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。把混合物搅拌4小时，真空浓缩，得到了固态的标题化合物：MS m/z 158(MH+)。
                        实施例5
Figure A20031010290100133
                        化合物5
将化合物2(3.61g，23mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加到化合物4(5.0g，19mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。加入PyBroP(10.72g，23mmol)、DMAP(3.85g，31mmol)和N-甲基吗啉(2.53ml，23mmol)，将混合物在室温、通入N2下搅拌10小时。将所得混合物依次用一份碳酸氢钠水溶液、盐水和水洗涤。合并有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将剩余物通过硅胶MPLC、以EtOAc/MeOH/三乙胺(90∶5∶5)作为洗脱液纯化，得到了标题化合物，为油状物：MS m/z 403(MH+)。用等摩尔量的柠檬酸在乙酸乙酯中处理分离到的化合物，得到了标题化合物的柠檬酸盐，为固体。
                         实施例6
                         化合物6
在0℃、搅拌条件下，将氢化钠(95％tech.10.6mg，0.44mmol)加到化合物5(140.5mg，0.35mmol)的THF(5ml)溶液中，把所得悬浮液搅拌30分钟。滴加碘甲烷(0.37mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将剩余物真空浓缩，然后溶在乙酸乙酯中，并依次用氯化氨水溶液、盐水和水连续洗涤。合并有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到了标题化合物，为固体：MS m/z 417(MH+)。
                       生物学实施例
通过下述体外试验来证实本发明化合物的生物活性和选择性。第一项试验是测定式I化合物与膜结合受体α1a-AR、α1b-AR和α1d-AR结合的能力。
                         实施例14
上述三种克隆的人α1-AR亚型的DNA序列已经被公开。此外，克隆的cDNAs既在COS细胞中不稳定地表达过，也在多种哺乳动物细胞系(Hela，LM(tk-)，CHO，rat-1成纤维细胞)中稳定地表达过，并且已经显示保持有放射配体结合活性和结合磷酸肌醇水解的能力。我们使用公开的DNA序列信息来设计用于RT-PCR扩增上述每一种亚型的引物，来获得克隆的cDNAs。人聚A+RNA可商购获得，并包括已经在文献中引用的海马和***样本来源。使用放射配体结合试验进行初步筛选，该试验使用通过在细胞中表达克隆的各种受体cDNAs而得到的膜制备物。对三种亚型都具有结合活性的(非选择性的)放射标记配体是市售配体([125I]-HEAT，[3H]-哌唑嗪)。
通过标准逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)法用聚A+RNA克隆每一种α1受体亚型。使用下述聚A+RNA来源来克隆α1受体亚型：α1a-AR，人海马和***，α1b-AR，人海马，α1d-AR，人海马。将所得cDNAs克隆到pcDNA3哺乳动物表达载体(Invitrogen Corp.，San Diego CA)中。测定每一种DNA的序列，以证实和检测在扩增过程中所引入的任何可能突变。对于每一种载体亚型，通过定点诱变来校正任何不同于所公开的共有序列的序列偏差。
使用采用氯喹休克的标准DEAE-葡聚糖操作将三种α1-AR亚型(a，b，d)转染到COS细胞中。在此操作中，将每个组织培养皿(100mm)用3.5×106个细胞接种，并用10μg DNA转染。转染后约72小时，收集细胞，并制备COS膜。从25个培养皿(100mm)中刮出转染的COS细胞，将细胞悬浮在15ml TE缓冲液(50mM Tris-HCl，5mM EDTA，PH7.4)中。用匀化器将悬浮液破裂。然后在4℃以1000×g的速度离心10分钟。将上清液在4℃以34500×g的速度离心20分钟。把离心小团在5ml TNE缓冲液(50mM Tris-HCl，5mM EDTA，150mM NaCl，PH7.4)中重悬。将所得的膜制备物制成等分试样，并在-70℃贮藏。将膜用***X-100增溶，然后测定蛋白浓度。
在受体结合试验中测定每一种化合物与每一种α1-AR亚型结合的能力。使用是非选择性α1-AR配体的[125I]-HEAT作为放射际记的配体。在96孔培养皿的每一孔中加入：140μl TNE，25μl稀释在TNE中的[125I]-HEAT(50000cpm；终浓度为50pM)10μl稀释在DMSO中的测试化合物(终浓度为1pM-10μM)，25ml表达三种α1-AR亚型中其中一种的COS细胞制备物(0.05-0.2mg膜蛋白)。将培养皿在室温培养1小时，把反应混合物通过Packard GF/CUnifilter滤板过滤。将滤板在真空烤箱中干燥1小时。把闪烁液(25ml)加到每一孔中，将滤板在Packard Topcount闪铄计数器上计数。用Graphpad Prism软件分析数据。
表A&B列出了所选的本发明化合物在所有受体亚型中的IC50值，其中IC50值是以纳摩尔浓度表示的。
                          表A
化合物   R1      A       R2         R4         m    α1a-AR  α1b-AR  α1d-AR
5        异丙基   CH2     H           H           3    8.7      46120    372
6        异丙基   CH2     CH3        H           3    53       763900   650
7        异丙基   CH2     CH2CHCH2  H           3    103      172500   372
8        异丙基   CH2     CH2(C)CH   H           3    237      170200   358
9        异丙基   CH2     CH2Ph      H           3    88       4226     348
10       异丙基   CH2     H           CO2C2H5  2    20       26310    260
11       异丙基   CH2     H           H            4    18       3536     505
12       CH3    (CH2)2 H           H            3    98       109000   30530
″*″表示柠檬酸盐
                                 表B
Figure A20031010290100162
化合物    Ri          A        R2    α1a-AR    α1b-AR    α1d-AR
13        i-prop       CH2     H       104        1616       11
                        实施例15
通过下述筛选法来证实所选的式I化合物的拮抗活性。激动剂与α1-ARs结合会通过G-蛋白偶合机理而使PLC活化(Minneman和Esbenshade，1994)。PLC催化磷酯酰肌醇4，5-二磷酸酯(PIP2)水解，生成两个二级信号分子，即肌醇1，4，5-三磷酸酯(IP3)和二酰基甘油(DAG)，最终导致细胞内存储的钙流动。在抑制放射配体与α1a-AR结合中表现出选择性的初步筛选试验结果被用来评价在稳定地表达各种受体亚型的细胞系中拮抗胞质钙流动的能力。
表达各种受体亚型的稳定细胞系的制备：将pcDNA3载体中的α1肾上腺素能受体亚型(a，b，d)转染到HEK 293s(人胚肾)细胞中，以形成稳定的受体表达细胞系。转染是用与2-3ug DNA混合的DMRIE-C(GibcoBRL)阳离子脂质试剂和减少血清的OPTI-MEM1培养基(GibcoBRL)进行的。用脂质-DNA复合物将100mm组织培养皿中的细胞覆盖，并在37℃、5％的CO2下培养5-6小时。然后加入含有血清的培养基，再培养48小时。培养后，将每一培养皿按1∶5切割并加到含有250、300或350ug/ml G418(遗传霉素)抗生素的选择性培养基中。每隔4天用合适的选择性培养基补充培养皿。约3周后，从300ug/ml G148选择性培养基中挑取用于各种亚型的菌落。将菌落展开并冷冻。用整细胞受体结合试验筛选用于α1肾上腺素能受体结合的各种亚型的12个细胞系。随后通过钙流动试验来分析阳性培养物。
用胰蛋白酶将表达人α1a-AR的HEK 293s细胞升高，并用HBSS洗涤一次。用含有0.05％BSA的HBSS将细胞团状物重悬至1-5×106个细胞/ml。将5mM的Fluo-3溶液(在2/3体积的DMSP和1/3体积的Pluronic酸中)加到细胞悬浮液中，使Fluo-3的终浓度为5μM。然后将细胞在轻微摇动的条件下于室温、黑暗中培养1小时。培养后，将细胞用HBSS洗涤3次，然后悬浮在含有1.25mMCaCl2的HBSS中，使终浓度为0.7×106个细胞/ml。把细胞等分试样(100μl)用移液管加到96孔微培养皿的每个孔中。在室温下用去甲肾上腺素(10μM)诱导钙流动。分析前2分钟，用96孔移液器把拮抗剂加到细胞中。然后，加入激动剂，用FLIPR(Molecular Devices，USA)监测荧光信号2-3分钟。化合物5抑制胞质内钙的流动，其IC50为99μM。
                           实施例16
如下所述来证实本发明化合物越过主动脉组织对***组织的拮抗活性和选择性，以及它们的拮抗剂。在存在和不存在拮抗化合物其情况下测定大鼠***组织和大鼠主动脉组织的收缩反应。作为拮抗作用选择性的指标，比较测试化合物对血管平滑肌收缩性(α1a-AR和α1d-AR)的作用和对***平滑肌(α1a-AR)的作用。将重275克的衍生自Long Evans的雄性大鼠通过拉颈处死，制备***组织条和主动脉环。将***组织以1克的张力置于10ml含有磷酸盐缓冲盐水、PH为7.4、温度为32℃的浴器中，用压力转换器测定等长张力。将主动脉组织以2克的张力置于10ml含有磷酸盐缓冲盐水、PH为7.4、温度为37℃的浴器中。测定测试化合物降低去甲肾上腺素诱导的收缩反应的能力，其中是以半数抑制浓度(IC50)表示测试化合物的能力。化合物5在主动脉组织中抑制收缩反应的IC50值是31.9μM，在***组织中的IC50值是1.3μM。
                            实施例17
在狗中测试所选的本发明化合物拮抗去氧肾上腺素(PE)诱导的尿道内压增加的能力。这些化合物的选择性是通过与它们在狗中对PE诱导的平均动脉压(MAP)的作用进行比较而证实的。
将雄性长耳短腿小猎犬麻醉并***导管来测定***尿道中的尿道内压(IUP)。用置于股动脉的导管测定平均动脉压(MAP)。先将6个静脉快速浓注剂量的(1到≤32mg/kg)去氧肾上腺素(PE)对狗给药，以建立对照激动剂剂量-反应曲线。每次给药后记录IUP和MAP，直到IUP恢复到基准为止。然后将静脉注射集团剂量的拮抗化合物对狗给药，接下来将PE以如对照激动剂剂量-反应曲线所示的递增剂量静脉注射给药，来与拮抗化合物竞争。每次PE给药后，测定IUP和MAP。在以半对数递增的3-300ug的剂量范围内测定拮抗化合物。拮抗剂给药的时间间隔至少为5分钟，对于每一测试化合物，每一剂量水平都进行3份试验。附上的附图1和附图2分别表示了化合物5和12分别使IUP和MAP降低的平均百分比。
其中附图1表示化合物5在以10μg/kg的PE给药的狗中对IUP和MAP的影响，而附图2表示化合物12在以10μg/kg的PE给药的狗中对IUP和MAP的影响。
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Claims (5)

1.式II化合物
Figure A20031010290100021
其中：
A是(CH2)n，其中n是1-6；
R1是支链C2-6烷基；苯基；取代的苯基，其中苯基上的取代基独立地选自一个或多个C1-5烷基，C1-5烷氧基和卤素；苯基C1-5烷基；或取代的苯基C1-5烷基，其中苯基上的取代基独立地选自一个或多个C1-5烷基，C1-5烷氧基和卤素；
R7是氢，BOC或CBZ。
2.根据权利要求1的化合物，其中n是2-4，且R1是支链C2-6烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R7是氢或BOC。
4.一种化合物，该化合物选自1-(2-氨基乙基)-4-(2-2-异丙氧基苯基)哌嗪，1-(3-氨基丙基)-4(2-2-异丙氧基苯基)哌嗪，和1-(4-氨基丁基)-4-(2-2-异丙氧基苯基)哌嗪。
5.一种化合物，该化合物是1-(2-氨基乙基基)-4-(2-2-异丙氧基苯基)哌嗪。
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