CN103980195A - 酰胺类苯基哌嗪衍生物及其盐与在制备治疗良性***增生症药物中的应用 - Google Patents

酰胺类苯基哌嗪衍生物及其盐与在制备治疗良性***增生症药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了酰胺类苯基哌嗪衍生物及其盐与在制备治疗良性***增生症药物中的应用，这些苯基哌嗪类化合物可以选择性的拮抗α1A-或者α1D-肾上腺素受体。研究表明α1A/α1D选择性拮抗剂具有高尿路选择性，同时不易产生***性低血压、疲惫、困倦等副作用。本发明的化合物作为α1A/α1D-肾上腺素受体拮抗剂，能用于治疗良性***增生症。

Description

酰胺类苯基哌嗪衍生物及其盐与在制备治疗良性***增生症药物中的应用
技术领域
本发明涉及酰胺类苯基哌嗪衍生物及其制备方法与在制备治疗良性***增生症药物中的应用。 
背景技术
良性***增生(benign prostate hyperplasia，BPH)是中老年男性常见的多发疾病，通常在40岁以后开始发生，发病率随着年龄的增加而递增。根据有关资料显示，50岁男性BPH发病率在50％以上，80岁男性发病率高达90％。腺体的进行性肿大会引起下尿路症状(lower urinary tract symptoms，LUTS)的产生，临床上的表现为尿频、尿急、尿潴留等梗阻症状，给许多患者带来了很大的痛苦，严重地影响了中老年人的生活质量。目前良性***增生症治疗方式主要分为手术治疗和药物治疗，其中手术根除被认为是根治BPH的首选方法，但由于该病患者年龄一般过大，生理机能较弱，虽然手术效果好，病死率不高，但仍会给病人带来不同程度的损害。因此，除非患者的***增生到达十分严重的地步，否则都使用药物来治疗。 
目前国内外用于治疗良性***增生症的药物主要有三大类：①α1-肾上腺素能受体拮抗剂，该类药物代表药物是哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、阿呋唑嗪、坦索罗辛和萘哌地尔；②5α-还原酶抑制剂，该类药物代表药物是非那雄胺、依立雄胺、度他雄胺以及爱普列特；③植物药和中成药，舍尼通、通尿灵、癃闭舒。其中α1-肾上腺素受体拮抗剂起效快，短时间内可迅速减轻症状，是目前治疗有明显症状BPH的首选药。 
病理研究表明，BPH增生的间质富含α1A亚型受体，BPH引发的LUTS与分布在***、膀胱及尿道近端α1A和α1D亚型受体有关，因此特异性拮抗α1A/α1D亚型可达到减轻***间质中平滑肌和膀胱***的收缩程度，减轻BPH症状，改善LUTS。大量的实验证实传统的α1受体拮抗剂如哌唑嗪、特拉唑嗪、阿呋唑嗪不具有α1亚型选择性，对α1B亚型产生同等程度的拮抗作用，是这类药物产生***性低血压、疲倦、困倦等副作用的主要原因。因此，开发具有高尿路选择性的α1A/α1D-肾上腺素受体拮抗剂，已成为研发高效低副作用抗良性***增生药物的研究热点。 
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供酰胺类苯基哌嗪衍生物及其盐与在制备治疗良性***增生症药物中的应用 
本发明提供的酰胺类苯基哌嗪衍生物结构如通式(I)或(II)所示： 
R1选自1-异喹啉基、2-喹啉基、2-喹喔啉基、6-喹喔啉基、1，4-苯并二噁烷-2-基、吲唑-3-基、1-甲基吲唑-3-基、5-氟吲唑-3-基、5-溴吲唑-3-基、7-氮杂吲哚-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、1H-茚-3-基、苯并噻吩-3-基、2-氯吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-3-基、2，6-二氯吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-4-基、吡啶-2-基； 
R2选自1-萘基、2-萘基、9-蒽基、1-异喹啉基、2-喹啉基、2-喹喔啉基、6-喹喔啉基、3，4-亚甲二氧基苯基、1，4-苯并二噁烷-6-基、1，4-苯并二噁烷-2-基、呫吨-9-基、4-苯并吡喃酮-2-基、吲哚-3-基、1-苄基吲哚-3-基、6-溴吲哚-3-基、吲唑-3-基、1-甲基吲唑-3-基、5-氟吲唑-3-基、5-溴吲唑-3-基、5-氯吲哚-2-基、6-溴吲哚-2-基、7-氮杂吲哚-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、1H-茚-3-基、苯并噻吩-3-基、苯基、吡啶-3-基、呋喃-2-基。 
本发明涉及式(I)(II)化合物及其药学上可接受的盐，这些盐选自：有机酸和无机酸的碱式盐，所述的有机酸和无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、苹果酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸以及各种氨基酸等。 
本发明提供上述化合物式(I)(II)化合物的制备方法。 
式(I)化合物的制备方法如下： 
其中R1与上述式(I)化合物中的定义相同。 
具体方法：将式(B)的化合物置于反应瓶中，加入二氯甲烷溶解，加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，搅拌10分钟。再加入式(A)的化合物和缩合剂，室温搅拌反应过夜。反应完成后，反应液中加入5％碳酸钾水溶液搅拌5分钟，二氯甲烷萃取，取有机层，有机层经无水硫酸钠干燥后，柱层析得到式(I)所示的化合物。其中缩合剂选为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。 
其中，式(A)化合物R1COOH是商品化试剂，式(B)的化合物 可以采用本领域常用的方法合成得到。 
式(B)的化合物可以采用下列合成方法得到： 
其中反应原料3-溴丙胺氢溴酸盐、二碳酸二叔丁酯、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、1-(2-甲氧苯基)哌嗪、无水碳酸钾、碘化钠、三氟乙酸、溶剂二氯甲烷等均可以从市场买到。 
具体制备方法为：3-溴丙胺氢溴酸盐和等当量二碳酸二叔丁酯溶于适量二氯甲烷溶剂中，滴加Et3N/DMAP/CH2Cl2的混合液，滴定完毕后，搅拌反应过夜。反应完成后，反应液用0.5N稀盐酸与饱和食盐水洗涤各一次，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到浅黄色油状N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯粗品，所得粗品未经过进一步纯化直接使用用于下一步反应。N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯和1-(2-甲氧苯基)哌嗪混合后，用二氯甲烷溶解，加入固体无水碳酸钾和碘化钾，搅拌过夜。反应完成后，反应液过滤，滤液经水洗后，干燥，柱层析得到浅黄色油状物N-叔丁氧羰基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙胺。N-叔丁氧羰基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙胺置于反压瓶中，滴入TFA/CH2Cl2(v/v＝1∶4)混合液。反应3小时后结束反应，反应液先后用20％NaOH与饱和食盐水均洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得式(B)的化合物浅黄色油状物3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙胺。 
式(II)化合物的制备方法如下： 
其中R2与上述式(II)化合物中的定义相同。 
具体方法：将式(D)的化合物置于反应瓶中，加入二氯甲烷溶解，加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，搅拌10分钟。再加入式(C)的化合物和缩合剂，室温搅拌反应过夜。反应完成后，加入5％碳酸钾水溶液搅拌5分钟，二氯甲烷萃取，取有机层，有机层经无水硫酸钠干燥后，柱层析得到式(II)所示的化合物。其中缩合剂选为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。 
其中，式(C)化合物R2COOH是商品化试剂，式(D)的化合物可以采用本领域常用的方法合成得到。 
式(D)的化合物可以采用下列合成方法得到： 
其中反应原料邻苯二甲酰亚胺钾盐、环氧氯内烷、1-(2-甲氧本基)哌嗪、水 合肼，溶剂异丙醇、乙醇均可以从市场买到。 
具体制备方法为：邻苯二甲酰亚胺钾盐和环氧氯丙烷混合，120℃回流搅拌反应12小时左右。反应完成后，过滤，乙醇清洗滤饼。收集滤液，减压浓缩得黄白色固体，用乙酸乙酯重结晶得白色固体N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺。N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺和1-(2-甲氧苯基)哌嗪混合，加入异丙醇，90℃回流反应过夜。反应完成后，减压蒸除溶剂后得到固体，用乙酸乙酯多次洗涤，得浅黄色固体N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]}邻苯二甲酰亚胺。N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]}邻苯二甲酰亚胺溶于适量乙醇中，加入水合肼。常温搅拌过夜。反应完成后，过滤，滤液经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色油状物，-4℃冷却得到式(D)的化合物白色固体2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙胺。 
本发明的酰胺类苯基哌嗪衍生物可以选择性的拮抗α1A-或者α1D-肾上腺素受体。研究表明α1A/α1D选择性拮抗剂具有高尿路选择性，同时不易产生***性低血压、疲惫、困倦等副作用。本发明的化合物作为α1A/α1D-肾上腺素受体拮抗剂，能用于治疗良性***增生症。 
具体实施方式
式(I)化合物反应通式： 
实施例1：N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备 
将3-溴丙胺氢溴酸盐(5g，22.84mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.98g，27.40mmol)溶解于适量二氯甲烷中常温搅拌，缓慢滴加三乙胺(9.5ml，68.16mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.28g，2.28mmol)配成的二氯甲烷混合溶液。滴定时间控制为1h，滴定完毕后继续常温搅拌30min。反应完全后，反应液用0.5N HCl与饱和食盐水先后均洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去有机溶剂后得到4.17g浅黄色油状物，所得粗品未经过进一步纯化直接使用用于下一步反应。 
实施例2：N-叔丁氧羰基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙胺的制备 
将上步得到的4.17gN-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯粗品和1-(2-甲氧苯基)哌嗪(3.70g，19.24mmol)溶于适量CH2Cl2，加入无水碳酸钾(2.66g，19.24mmol)和碘化钠(0.26g，1.73mmol)，常温搅拌1d。反应完成后，反应液水洗一次，无水NaSO4干燥，减压浓缩得牛奶乳状粗品7.28g粗品。粗品经300-400目硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，加入5‰三乙胺)，得到浅黄色油状物5.69g，实施例1和实施例2两步反应总收率为71.3％。ESI-MS(m/z)：350.3[M+H]+. 
实施例3：3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙胺 
将500mg N-叔丁氧羰基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙胺溶于40ml二氯甲烷中，缓慢滴加10ml三氟乙酸，常温搅拌3h。反应完全后，向反应液中加入20％NaOH溶液，调PH至13。二氯甲烷萃取两次，有机层合并，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去有机溶剂后浅黄色油状物，所得产物未经过进一步纯化直接使用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：2502[M+H]+。 
实施例4：N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}异喹啉-1-甲酰胺(I-01) 
于50ml反应瓶中，加入3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙胺(100mg，0.40mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(0.6ml)，用20ml二氯甲烷溶解。继续加入异喹啉-1-甲酸(69mg，0.40mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸(HATU)(152mg，0.40mmol)，搅拌反应6h。反应完全后，反应液先后用5％碳酸钾溶液和饱和食盐水洗一次，有机层经无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)得到金黄色油状物127mg，收率78.3％。 
ESI-MS(m/z)：405.3[M+H]+，427.2[M+Na]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.60-9.54(m，1H，ArH)，9.15(brs，1H，amide-H)，8.43(d，J＝5.5Hz，1H，ArH)，7.86-7.62(m，4H，ArH)，7.03-6.82(m，4H，ArH)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.65(dd，J＝12.4，5.9Hz，2H，NH-CH 2CH2CH2-N)，3.14(brs，4H，piperazinyl-H)，2.72(brs，4H，piperazinyl-H)，2.64(t，J＝6.5Hz，2H，NH-CH2CH2CH 2-N)，1.95-1.85(m，2H，NH-CH2CH 2CH2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.29，152.36，149.06，141.47，140.36，137.36，130.37，128.45，127.95，126.98，126.73，124.03，122.87，121.03，118.15，111.32，57.58，55.38，53.59(2C)，50.55(2C)，39.42，25.63. 
实施例5：N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}喹啉-2-甲酰胺(I-02) 
合成方法参照实施例4，将原料异喹啉-1-甲酸用原料喹啉-2-甲酸替代，经柱 层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶2，梯度洗脱)纯化，得白色粉末135mg，收率83.2％，熔点130-131℃。 
ESI-MS(m/z)：405.3[M+H]+. 
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.58(brs，1H，amide-H)，8.19(s，1H，ArH)，7.87(d，J＝20.0Hz，2H，ArH)，7.72(s，1H，ArH)，7.57(s，1H，ArH)，6.86-6.71(m，5H，ArH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.65(dd，J＝12.4，5.9Hz，2H，NH-CH 2CH2CH2-N)，3.14(brs，4H，piperazinyl-H)，2.79(brs，4H，piperazinyl-H)，2.66(t，J＝6.3Hz，2H，NH-CH2CH2CH 2-N)，1.97-1.87(m，2H，NH-CH2CH 2CH2-N). 
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ166.32，156.79，153.01，141.10，139.73，133.00，130.61，127.87，127.61，127.59，127.40，123.55，119.27，119.09，118.01，114.69，56.83，55.38，52.13(2C)，50.67(2C)，39.22，26.47. 
实施例6：N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺(I-03) 
合成方法参照实施例4，将原料异喹啉-1-甲酸用原料喹喔啉-2-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶3-1∶1，梯度洗脱)纯化，产物用乙酸乙酯重结晶，得金黄色粉末102mg，收率62.7％，熔点180-181℃。 
ESI-MS(m/z)：406.4[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.69(s，1H，ArH)，9.16(brs，1H，amide-H)，8.17(dd，J＝8.5，1.1Hz，1H，ArH)，8.09(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H，ArH)，7.82(ddd，J＝8.4，6.9，1.4Hz，1H，ArH)，7.65(ddd，J＝8.4，6.9，1.4Hz，1H，ArH)，7.05-6.86(m，4H，ArH)，3.87(s，3H，-OCH3)，3.70(dd，J＝12.0，5.8Hz，2H，NH-CH 2CH2CH2-N)，3.27(brs，4H，piperazinyl-H)，2.75(brs，4H，piperazinyl-H)，2.67(t，J＝6.2Hz，2H，NH-CH2CH2CH 2-N)，1.94-1.86(m，2H，NH-CH2-CH 2CH2-N)。 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ163.44，152.30，144.25，144.05，143.80，141.26，140.34，131.31，130.59，129.86，129.53，122.95，120.92，118.30，111.41，58.16，55.41，53.78(2C)，50.51(2C)，39.99，25.36。 
实施例7：N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}喹喔啉-6-甲酰胺(I-04) 
合成方法参照实施例4，将原料异喹啉-1-甲酸用原料喹喔啉-6-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶3-1∶1，梯度洗脱)纯化，得棕红色粉末104mg，收率64.0％，熔点145-147℃。 
ESI-MS(m/z)：406.4[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.01(brs，1H，amide-H)，8.83(dd，J＝16.0，1.8，Hz，2H，ArH)，8.58(d，J＝1.9Hz，1H，ArH)，8.29(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H，ArH)，8.14(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.02-6.97(m，1H，ArH)，6.91-6.81(m，3H，ArH)，3.83(s，3H，-OCH3)，3.68(dd，J＝10.7，5.6Hz，2H，NH-CH 2CH2CH2-N)，3.12(brs，4H，piperazinyl-H)，2.76(brs，4H，piperazinyl-H)，，2.71(t，J＝5.6Hz，2H，NH-CH2CH2CH 2-N)，1.91-1.84(m，2H，NH-CH2CH 2CH2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.19，152.34，146.01，145.70，144.17，142.47，141.00 ，136.43，129.94，128.76，128.17，123.19，120.87，118.62，111.19，58.91，55.38，53.76(2C)，50.64(2C)，41.60，23.82. 
实施例8：N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(I-05) 
合成方法参照实施例4，将原料异喹啉-1-甲酸用原料1，4-苯并二噁烷-2-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶2)纯化，得白色固体89mg，收率53.9％，熔点136-138℃。 
ESI-MS(m/z)：412.4[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.77(brs，1H，amide-H)，7.02-6.82(m，7H，ArH)，6.78-6.73(m，1H，ArH)，4.68-4.56(m，2H，)，4.11(dd，J＝11.3，7.9Hz，1H，)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.47(dd，J＝12.0，5.9Hz，2H，NH-CH 2CH2CH2-N)，3.14(brs，4H，piperazinyl-H)，2.65(brs，4H，piperazinyl-H)，2.56-2.48(m，2H，NH-CH2CH2-CH 2-N)，1.79-1.71(m，2H，NH-CH2CH 2CH2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.95，152.25，143.36，141.82，141.13，122.94，122.36，121.83，120.99，118.37，117.60，117.52，111.29，73.42，65.97，57.68，55.39，53.72(2C)，50.48(2C)，39.29，25.21. 
实施例9：N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺(I-06) 
合成方法参照实施例4，将原料异喹啉-1-甲酸用原料1H-吲唑-3-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶1)纯化，得白色固体93mg，收率58.9％，熔点156-157℃。 
ESI-MS(m/z)：394.4[M+H]+，416.3[M+Na]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.04(s，1H，indazolyl-NH)，8.42(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，8.26(t，J＝5.2Hz，lH，amide-H)，7.47-7.35(m，2H，ArH)，7.23-7.29(m，lH，ArH)，7.04-6.84(m，4H，ArH)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.62(dd，J＝12.2，5.9Hz，2H，NH-CH 2CH2CH2-N)，3.19(brs，4H，piperazinyl-H)，2.72(brs，4H，piperazinyl-H)，2.62(t，J＝6.5Hz，2H，NH-CH2CH2CH 2-N)，1.92-1.81(m，2H，NH-CH2CH 2CH2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ162.93，152.36，141.37，139.70，127.11，122.98，122.76，122.61，122.10，121.05，118.18，111.40，109.79，57.41，55.40，53.48(2C)，50.40(2C)，38.78，25.69. 
实施例10：N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-1-甲基吲唑-3-甲酰胺(I-07) 
合成方法参照实施例4，将原料异喹啉-1-甲酸用原料1-甲基吲唑-3-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝4∶1)纯化，得白色油状物92mg，收率56.3％。 
ESI-MS(m/z)：408.4[M+H]+，430.3[M+Na]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.43-8.33(m，2H)，7.41-7.31(m，2H，ArH)，7.26-7.22(m，1H，amide-H)，7.02-6.84(m，4H，ArH)，3.96(s，3H，Indazole-CH 3)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.63(dd，J＝12.0，5.8Hz，2H，NH-CH 2CH2CH2-N)，3.20(brs，4H，piperazinyl-H)，2.71(brs，4H，piperazinyl-H)，2.62(t，J＝6.3Hz，2H，NH-CH2CH2CH 2-N)，1.89-1.80(m，2H，NH-CH2-CH 2CH2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ162.65，152.30，141.47，141.18，137.58，126.65，122.97，122.90，122.83，122.34，120.90，117.97，111.38，108.94，57.88，55.37，53.60(2C)，50.51(2C)，39.15，35.94，25.49. 
实施例11：N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-5-氟吲唑-3-甲酰胺(I-08) 
合成方法参照实施例4，将原料异喹啉-1-甲酸用原料5-氟吲唑-3-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶1)纯化，得白色固体90mg，收率54.5％，熔点172-174℃。 
ESI-MS(m/z)：412.3[M+H]+，434.3[M+Na]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.76(s，1H，indazolyl-NH)，8.38-8.33(m，1H，amide-H)，8.08-8.03(m，1H，ArH)，7.42-7.37(m，1H，ArH)，7.20-7.14(m，1H，ArH)，7.04-6.86(m，4H，ArH)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.62(dd，J＝12.2，5.7Hz，2H，NH-CH 2CH2CH2-N)，3.20(brs，4H，piperazinyl-H)，2.72(brs，4H，piperazinyl-H)，2.63(t，J＝6.4Hz，2H，NH-CH2CH2CH 2-N)，1.90-1.83(m，2H，NH-CH2CH 2CH2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ162.50，152.38，141.43，138.20，122.97，121.04，118.10，117.19，116.91，111.43，110.90，110.81，107.18，106.94，57.60，55.41，53.51(2C)，50.43(2C)，39.01，25.53. 
实施例12：N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-5-溴吲唑-3-甲酰胺(I-09) 
合成方法参照实施例4，将原料异喹啉-1-甲酸用原料5-溴吲唑-3-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶1)纯化，得白色粉末97mg，收率51.2％，熔点211-213℃。 
ESI-MS(m/z)：472.3[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.40(s，1H，indazolyl-NH)，8.59(s，1H，ArH)，8.31(t，J＝5.3Hz，1H，amide-H)，7.47-7.43(m，1H，ArH)，7.33-7.29(m，1H，ArH)，7.03-6.48(m，4H，ArH)，3.84(s，3H，-OCH3)，3.61(dd，J＝12.2，5.8Hz，2H，NH-CH2CH2CH2-N)，3.18(brs，4H，piperazinyl-H)，2.71(brs，4H，piperazinyl-H)，2.61(t，J＝6.5Hz，2H，NH-CH2CH2CH 2-N)，1.89-1.82(m，2H，NH-CH2CH 2CH2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ162.47，152.34，141.30，140.01，139.07，130.35，125.24，123.59，123.03，121.05，118.15，116.00，111.42，111.29，57.45，55.40，53.45(2C)，50.43(2C)，38.95，25.57. 
实施例13：N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-7-氮杂吲哚-3-甲酰胺(I-10) 
合成方法参照实施例4，将原料异喹啉-1-甲酸用原料7-氮杂吲哚-3-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶1)纯化，得白色粉末84mg，收率53.2％，熔点146-147℃。 
ESI-MS(m/z)：394.3[M+H]+，416.3[M+Na]+. 
1H NMR(500MHz，CDCl)：δ11.70(s，1H，7-azaindolyl-NH)，8.54(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，8.22(d，J＝4.3Hz，1H，ArH)，7.91(s，1H，ArH)，7.60(brs，1H，amide-H)，7.15(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H，ArH)，7.04-6.96(m，1H，ArH)，6.91-6.81(m，3H，ArH)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.64(dd，J＝10.9，5.3Hz，2H，NH-CH2CH2CH2-N)，3.10(brs，4H，piperazinyl-H)，2.74(brs，4H，piperazinyl-H)，2.65(t，J＝5.8Hz，2H，NH-CH2CH2CH 2-N)，1.91-1.82(m，2H，NH-CH2CH 2CH2-N). 
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ164.66，152.22，148.69，143.35，140.93，130.25，126.85，123.19，121.05，118.64，117.96，117.38，111.26，111.19，58.27，55.37，53.66(2C)，50.61(2C)，39.87，24.88. 
实施例14：N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(I-11) 
合成方法参照实施例4，将原料异喹啉-1-甲酸用原料咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸替代，经柱层析(纯乙酸乙酯洗脱)纯化，得无色油状物112mg，收率71.0％。 
ESI-MS(m/z)：394.3[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.55-9.50(m，1H，ArH)，8.10(s，1H，ArH)，7.97(brs，1H，amide-H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.33(s，1H，ArH)，7.03-6.84(m，5H，ArH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.61(dd，J＝11.3，5.8Hz，2H，NH-CH2CH2CH2-N)，3.16(s，4H，piperazinyl-H)，2.74(s，4H，piperazinyl-H)，2.68-2.62(m，2H，NH-CH2CH2CH 2-N)，1.86(m，2H，NH-CH2CH 2CH2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：160.79，152.29，147.69，140.94，135.62，128.17，126.73，123.18，121.24，118.75，118.46，117.56，113.60，111.30，58.32，55.41，53.81(2C)，50.76(2C)，39.89，24.59. 
实施例15：N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-茚-3-甲酰胺(I-12) 
合成方法参照实施例4，将原料异喹啉-1-甲酸用原料1H-茚-3-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝5∶1-4∶1，梯度洗脱)纯化，得金黄色油状物75mg，收率47.8％。 
ESI-MS(m/z)：392.3[M+H]+，414.3[M+Na]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.84(brs，1H，amide-H)，7.46(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，7.33(t，J＝7.4Hz，1H，ArH)，7.25-7.20(m，1H，ArH)，7.04-6.76 (m，5H，ArH)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.59(dd，J＝11.6，5.6Hz，2H，NH-CH2-CH2CH2-N)，3.45(d，J＝1.6Hz，2H，)，3.01(brs，4H，piperaziny1-H)，2.68(brs，4H，piperazinyl-H)，2.62(t，J＝6.1Hz，2H，NH-CH2CH2CH 2-N)，1.88-1.78(m，2H，NH-CH2CH 2CH2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.05，152.32，143.61，141.58，141.13，140.94，135.47，126.63，125.53，123.80，123.08，122.19，121.01，118.07，111.33，58.10，55.39，53.56(2C)，50.66(2C)，39.92，38.09，24.82. 
实施例16：N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}苯并噻吩-3-甲酰胺(I-13) 
合成方法参照实施例4，将原料异喹啉-1-甲酸用原料1-苯并噻吩-3-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝4∶1-3∶1，梯度洗脱)纯化，得白色粉末105mg，收率63.9％，熔点119-120℃。 
ESI-MS(m/z)：410.3[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，8.06(brs，1H，amide-H)，7.89-7.82(m，2H，ArH)，7.48-7.35(m，2H，ArH)，7.03-6.75(m，4H，ArH)，3.84(s，3H，-OCH3)，3.63(dd，J＝11.4，5.7Hz，2H，NH-CH2-CH2CH2-N)，2.96(brs，4H，piperazinyl-H)，2.68(brs，4H，piperazinyl-H)，2.64(t，J＝6.0Hz，2H，NH-CH2CH2CH 2-N)，1.89-1.80(m，2H，NH-CH2CH 2CH2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.07，152.32，141.02，140.30，136.98，132.74，128.62，125.03(2C)，124.61，123.15，122.48，121.03，118.27，111.28，58.25，55.39，53.58(2C)，50.63(2C)，40.38，24.62. 
实施例17：N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-2-氯烟酰胺(I-14) 
合成方法参照实施例4，将原料异喹啉-1-甲酸用原料2-氯烟酸替代，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得无色油状物100mg，收率64.0％。 
ESI-MS(m/z)：389.2[M+H]+. 
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.41(dd，J＝4.8，2.0Hz，1H，ArH)，8.16(brs，1H amide-H)，7.95(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H，ArH)，7.29(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H，ArH)，7.01-6.75(m，4H，ArH)，3.84(s，3H，-OCH3)，3.61(dd，J＝6.0，12.0Hz，2H，NH-CH2-CH2CH2-N)，2.93(brs，4H，piperazinyl-H)，2.69(brs，4H，piperazinyl-H)，2.64(t，J＝6.2Hz，2H，NH-CH2CH2CH 2-N)，1.87-1.83(m，2H，NH-CH2CH 2CH2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.92，152.28，150.62，147.34，140.92，138.78，132.49，123.16，122.55，121.04，118.20，111.28，57.57，55.39，53.40(2C)，50.56(2C)，40.43，24.44. 
实施例18：N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-6-三氟甲基烟酰胺(I-15) 
合成方法参照实施例4，将原料异喹啉-1-甲酸用原料6-三氟甲基烟酸替代，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得白色粉末92mg，收率54.4％，熔点120-121℃。 
ESI-MS(m/z)：423.2[M+H]+. 
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.15(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，8.83(brs，1H，amide-H)，8.34(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H，ArH)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.06-6.99(m，1H，ArH)，6.96-6.91(m，1H，ArH)，6.90-6.85(m，2H，ArH)，3.86(s，3H，-OCH3)， 
3.65(dd，J＝10.8，5.7Hz，2H，NH-CH2-CH2CH2-N)，3.07(brs，4H，piperazinyl-H)，2.76(brs，4H，piperazinyl-H)，2.71(t，J＝5.7Hz，2H，NH-CH2CH2CH 2-N)，1.92-1.84(m，2H，NH-CH2CH 2CH2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.19，152.37，148.60，140.70，136.60，133.09，123.55，121.21，120.26，118.48，111.35，58.37，55.44，53.61(2C)，50.66(2C)，41.21，23.65. 
实施例19：N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-2-甲氧基烟酰胺(I-16) 
合成方法参照实施例4，将原料异喹啉-1-甲酸用原料2-甲氧基烟酸替代，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得白色粉末83mg，收率53.9％，熔点88-89℃。 
ESI-MS(m/z)：385.1[M+H]+. 
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H，ArH)，8.26(dd，J＝4.8，2.0Hz，1H，ArH)，8.05(brs，1H，amide-H)，7.07-6.90(m，4H，ArH)，6.87-6.84(m，1H，ArH)，4.10(s，3H，pyridinyl-OCH 3)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.56(dd，J＝12.7，6.7Hz，2H，NH-CH2-CH2CH2-N)，3.11(brs，4H，piperazinyl-H)，2.69(brs，4H，piperazinyl-H)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H，NH-CH2CH2CH 2-N)，1.93-1.84(m，2H，NH-CH2CH 2CH2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ163.96，160.64，152.34，149.37，141.50，141.28，122.99，121.05，118.24，117.80，116.29，111.31，56.19，55.39，54.14，53.53(2C)，50.56(2C)，38.20，26.58. 
实施例20：N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-2，6-二氯烟酰胺(I-17) 
合成方法参照实施例4，原料异喹啉-1-甲酸用原料2，6-二氯烟酸替代，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得金黄色油状物98mg，收率57.6％。 
ESI-MS(m/z)：423.2，425.0[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25(brs，1H，amide-H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.03-6.74(m，4H，ArH)，3.84(s，3H，-OCH3)， 3.63-3.57(m，2H，NH-CH2-CH2CH2-N)，2.92(brs，4H，piperazinyl-H)，2.66(brs，4H，piperazinyl-H)，2.64-2.59(m，2H，NH-CH2CH2CH 2-N)，1.86-1.81(m，2H，NH-CH2-CH 2CH2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ163.87，152.29，151.35，146.51，141.17，140.94，131.08，123.29，123.22，121.19，118.21，111.30，57.66，55.39，53.42(2C)，50.72(2C)，41.27，24.38. 
实施例21：N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-2-甲氧基异烟酰胺(I-18) 
合成方法参照实施例4，将原料异喹啉-1-甲酸用原料2-甲氧基异烟酸替代，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得无色油状物89mg，收率57.8％。 
ESI-MS(m/z)：385.1[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.80(brs，1H，amide-H)，8.21(d，J＝5.3Hz，1H，ArH)，7.29-7.26(m，1H，ArH)，7.14(s，1H，ArH)，7.05-6.85(m，4H，ArH)，3.90(s，3H，pyridinyl-OCH 3)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.59(dd，J＝10.8，5.5Hz，2H，NH-CH2-CH2CH2-N)，3.10(brs，4H，piperazinyl-H)，2.73(brs，4H，piperazinyl-H)，2.66(t，J＝5.6Hz，2H，NH-CH2CH2CH 2-N)，1.85-1.78(m，2H，NH-CH2CH 2CH2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.30，164.77，152.38，147.70，145.03，141.05，123.30，121.04，118.37，114.50，111.28，108.83，58.87，55.41，53.71，53.64(2C)，50.66(2C)，41.43，23.66. 
实施例22：N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}吡啶-2-甲酰胺(I-19) 
合成方法参照实施例4，将原料异喹啉-1-甲酸用原料吡啶-2-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得黄色油状物79mg，收率55.6％。 
ESI-MS(m/z)：355.1[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.06(brs，1H，amide-H)，8.50(d，J＝4.7Hz，1H，ArH)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.84-7.76(m，1H，ArH)，7.41-7.34(m，1H，ArH)，7.05-6.91(m，3H，ArH)，6.90-6.84(m，1H，ArH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.60(dd，J＝12.3，5.9Hz，2H，NH-CH2CH2CH2-N)，3.19(brs，4H，piperazinyl-H)，2.71(brs，4H，piperazinyl-H)，2.61(t，J＝6.4Hz，2H，NH-CH2CH2CH 2-N)，1.91-1.80(m，2H，NH-CH2CH 2CH2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.48，152.38，150.37，148.08，141.55，137.18，125.93，122.87，122.20，121.05，118.11，111.34，57.57，55.39，53.63(2C)，50.49(2C)，39.36，25.67. 
式(II)化合物反应通式： 
实施例23：N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺 
将邻苯二甲酰亚胺钾(5.9g，40.0mmol)与环氧氯丙烷(30ml，23.6eq)混合，120℃回流搅拌12小时，反应完毕。过滤，乙醇清洗滤饼，滤液减压浓缩得黄白色固体粗品，固体用乙酸乙酯重结晶，得白色固体5.61g，收率86.7％。ESI-MS(m/z)：190.1[M+H]+
实施例24：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]}邻苯二甲酰亚胺 
N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(5.61g，27.6mmol)和1-(2-甲氧苯基)哌嗪(5.30g，27.6mmol)混合，加入150ml异丙醇，90℃回流过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂得到固体，用乙酸乙酯多次超声洗涤，得浅黄色固体9.82g，收率89.9％。所得产物未经过进一步纯化直接使用用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：396.3[M+H]+，418.3[M+Na]+
实施例25：2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙胺 
称取N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]}邻苯二甲酰亚胺(1.13g，2.86mmol)溶于适量乙醇中，加入水合肼7ml。常温过夜反应，反应液由浑浊变澄清，最后又变成浑浊。反应完毕后，过滤除去滤饼，滤液用饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得浅黄色油状物，-4℃条件冷冻1小时候 得到白色固体675mg，收率89.05％。所得产物未经过进一步纯化直接使用于下一步反应。 
实施例26：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-1-萘甲酰胺(II-01) 
将2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙胺(106mg，0.40mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(4ml，6eq)，用20ml二氯甲烷溶解。继续加入1-萘甲酸(69mg，0.40mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(152mg，0.40mmol)，常温搅拌12h。反应完毕后，反应液先后用5％碳酸钾溶液和饱和食盐水洗涤一次，有机层经无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)得到白色粉末113mg，收率71.5％，熔点56-57℃。 
ESI-MS(m/z)：420.4[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.34(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H，ArH)，7.93-7.89(m，1H，ArH)，7.88-7.84(m，1H，ArH)，7.66-7.42(m，4H，ArH)，7.03-6.84(m，4H，ArH)，6.62(t，J＝5.5Hz，1H，amide-H)，4.05-3.98(m，1H，-CHOH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.81(ddd，J＝13.8，5.5，3.5Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.52-3.43(m，1H，NH-CH 2-CHOHCH2-N)，3.07(brs，4H，piperazinyl-H)，2.92-2.84(m，2H，piperazinyl-H)，2.67-2.58(m，2H，piperazinyl-H)，2.58-2.47(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ169.88，152.32，141.13，134.48，133.75，130.68，130.20，128.34，127.13，126.42，125.44，125.03，124.73，123.09，121.02，118.23，111.36，65.75，61.15，55.42，53.55(2C)，50.72(2C)，43.36. 
实施例27：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-2-萘甲酰胺(II-02) 
合成方法参照实施例26，原料1-萘甲酸用原料2-萘甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得白色粉末121mg，收率76.5％，熔点91-93℃。 
ESI-MS(m/z)：420.4[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.33(s，1H，ArH)，7.96-7.83(m，4H，ArH)，7.60-7.49(m，2H，ArH)，7.03-6.90(m，4H，ArH)，6.89-6.84(m，1H，amide-H)，4.06-3.98(m，1H，-CHOH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.80(ddd，J＝13.8，5.9，3.5Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.53-3.44(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.09(brs，4H，piperazinyl-H)，2.93-2.83(m，2H，piperaziny-1-H)，2.68-2.60(m，2H，piperazinyl-H)，2.59-2.46(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ167.80，152.33，141.13，134.8，132.67，131.67，128.97，，128.47，127.76，127.66，127.49，126.76，123.67，123.10，121.03，118.23，111.36，65.80，61.18，60.38，55.42，53.56(2C)，50.72(2C)，43.53. 
实施例28：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-9-蒽甲酰胺(II-03) 
合成方法参照实施例26，原料1-萘甲酸用原料9-蒽甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得白色粉末143mg，收率80.8％，熔点177-179℃。 
ESI-MS(m/z)：470.3[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.47(s，1H，ArH)，8.13-8.08(m，2H，ArH)，8.00(d，J＝7.7Hz，2H，ArH)，7.54-7.44(m，4H，ArH)，7.03-6.97(m，1H，ArH)，6.94-6.84(m，3H，ArH)，6.66(t，J＝5.5Hz，1H，amide-H)，4.11-4.04(m，1H，-CHOH)，3.95(ddd，J＝13.7，5.5，3.6Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.87(s，3H，-OCH3)，3.64-3.55(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.04(brs，4H，piperazinyl-H)，2.93-2.85(m，2H，piperazinyl-H)，2.67-2.62(m，2H，piperazi-nyl-H)，2.61-2.51(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ169.84，152.32，141.11，131.90，131.14，128.55(2C)，128.30，128.09，126.71(2C)，125.51(2C)，125.15(2C)，123.11，121.03，118.23，111.35，65.68，61.30，55.43，53.57(2C)，50.69(2C)，43.56. 
实施例29：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}异喹啉-1-甲酰胺(II-04) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料异喹啉-1-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶2，梯度洗脱)纯化，得黄色油状物118mg，收率74.5％。 
ESI-MS(m/z)：421.4[M+H]+，433.3[M+Na]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.58(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H，ArH)，8.63(t，J＝5.8Hz，1H，amide-H)，8.48(d，J＝5.5Hz，1H，ArH)，7.87-7.77(m，2H，ArH)，7.74-7.64(m，2H，ArH)，7.03-6.83(m，4H，ArH)，4.08-4.00(m，1H，-CHOH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.78(ddd，J＝13.8，6.2，3.7Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.56-3.48(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.10(brs，4H，piperazinyl-H)，2.92-2.83(m，2H，piperazinyl-H)，2.70-2.59(m，2H，piperazinyl-H)，2.60-2.50(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.58，152.32，148.31，141.22，140.38，137.43，130.44，128.59，127.82，127.06，126.80，124.29，123.03，121.03，118.23，111.34，66.05，61.28，55.40，53.53(2C)，50.75(2C)，43.11. 
实施例30：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}喹啉-2-甲酰胺(II-05) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料喹啉-2-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶2)纯化，得白色粉末113mg，收率71.3％，熔点145-146℃。 
ESI-MS(m/z)：421.4[M+H]+，433.3[M+Na]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.69(t，J＝5.9Hz，1H，amide-H)，8.31(s，2H，ArH)，8.13(d，J8.5Hz，1H，ArH)，7.87(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H，ArH)，7.78-7.72(m，1H，ArH)， 7.64-7.58(m，1H，ArH)，7.02-6.84(m，4H，ArH)，4.09-3.99(m，1H，-CHOH)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.79(ddd，J＝13.9，6.2，3.7Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.59-3.51(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.10(brs，4H，piperazinyl-H)，2.92-2.84(m，2H，piperazinyl-H)，2.69-2.60(m，2H，piperazinyl-H)，2.59-2.48(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.02，152.32，149.70，146.59，141.21，137.42，130.05，129.89，129.35，127.90，127.71，123.03，121.02，118.91，118.24，111.34，66.09，61.22，55.41，53.53(2C)，50.75(2C)，43.19. 
实施例31：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺(II-06) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料喹喔啉-2-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶2-1∶1，梯度洗脱)纯化，得金黄色粉末118mg，收率74.3％，熔点136-137℃。 
ESI-MS(m/z)：422.4[M+H]+，444.3[M+Na]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.68(s，1H，ArH)，8.45(t，J＝5.8Hz，1H，amide-H)，8.20-8.11(m，2H，ArH)，7.89-7.78(m，2H，ArH)，7.03-6.82(m，4H，ArH)，4.08-4.00(m，1H，-CHOH)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.80(ddd，J＝13.8，6.2，3.6Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.59-3.50(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.10(brs，4H，piperazinyl-H)，2.93-2.85(m，2H，piperazinyl-H)，2.68-2.60(m，2H，piperazinyl-H)，2.59-2.47(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ163.71，152.31，143.95，143.44，141.14，140.35，131.56，130.77，129.79，129.52，123.08，121.02，118.22，111.36，65.82，61.18，55.42，53.54(2C)，50.73(2C)，43.08. 
实施例32：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}喹喔啉-6-甲酰胺(II-07) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料喹喔啉-6-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶2-1∶1，梯度洗脱)纯化，得鹅黄色粉末104mg，收率65.5％，熔点96-98℃。 
ESI-MS(m/z)：422.4[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.90(s，2H，ArH)，8.52(d，J＝1.7Hz，1H，ArH)，8.27-8.16(m，2H，ArH)，7.13(t，J＝5.3Hz，1H，amide-H)，7.03-6.83(m，4H，ArH)，4.08-4.00(m，1H，-CHOH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.81(ddd，J＝13.8，5.8，3.6Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.53-3.45(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.10(brs，4H，piperazinyl-H)，2.94-2.85(m，2H，piperazinyl-H)，2.70-2.62(m，2H，piperazinyl-H)，2.57-2.50(m，2H，NH-CH2CH-OHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.59，152.33，146.24，145.89，144.30，142.42，141.08，135.91，130.16，128.58，128.23，123.15，121.03，118.27，111.36，65.56，61.19，55.43，53.58(2C)，50.68(2C)，43.64. 
实施例33：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-3，4-亚甲二氧基苯甲酰胺(II-08) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料胡椒酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶5-1∶4，梯度洗脱)纯化，得白色油状物116mg，收率74.4％。 
ESI-MS(m/z)：414.37[M+H]+. 
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.29(m,2H,ArH),7.03-6.96(m,1H,ArH),6.94-6.80(m,4H,ArH),6.68(t,J＝5.4Hz,1H,amide-H),6.01(s,2H, ),3.98-3.91(m,1H,-CHOH),3.86(s,3H,-OCH3),3.70(ddd,J＝13.8,5.9,3.5Hz,1H,NH-CH 2CHOHCH2-N),3.42-3.34(m,1H,NH-CH 2CHOHCH2-N),3.08(brs,4H,pipera zinyl-H),2.89-2.82(m,2H,piperazinyl-H),2.66-2.58(m,2H,piperazinyl-H),2.54-2.41(m,2H,NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ167.04，152.32，150.36，147.99，141.13，128.70，123.09，121.62，121.02，118.22，111.36，107.99，107.71，101.67，65.78，61.14，55.42，53.54(2C)，50.71(2C)，43.44. 
实施例34：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-1，4-苯并二噁烷-6-甲酰胺(II-09) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料1，4-苯并二噁烷-6-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得白色粉末127mg，收率78.8％，熔点57-58℃。 
ESI-MS(m/z)：428.4[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，7.33-7.27(m，1H，ArH)，7.03-6.96(m，1H，ArH)，6.95-6.83(m，4H，ArH)，6.66(t，J＝5.5Hz，1H，amide-H)，4.31-4.24(m，4H，)，3.98-3.91(m，1H，-CHOH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.69(ddd，J＝13.8，5.8，3.6Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.44-3.36(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.09(brs，4H，piperazinyl-H)，2.90-2.82(m，2H，piperazinyl-H)，2.66-2.58(m，2H，piperazinyl-H)，2.54-2.41(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ167.06，152.33，146.50，143.40，141.17，127.79，123.08，121.02，120.44，118.24，117.24，116.58，111.36，65.79，64.56，64.22，61.14，55.42，53.54(2C)，50.72(2C)，43.32. 
实施例35：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II-10) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料1，4-苯并二噁烷-2-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得白色粉末92mg，收率57.1％，熔点108-109℃。 
ESI-MS(m/z)：428.4[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.10-6.84(m，9H，ArH，amide-H)，4.74-4.68(m，1H， )，4.58-4.45(m，1H，)，4.33-4.15(m，1H，)，3.90-3.81(m，4H，-OCH3，-CHOH)，3.55(ddd，J＝14.4，5.7，3.7Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.36-3.26(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.08(brs，4H，piperazinyl-H)，2.88-2.77(m，2H，piperazinyl-H)，2.65-2.47(m，2H，piperazinyl-H)，2.44-2.15(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ167.62，152.31，143.39，141.68，141.12，123.10，122.40，122.02，121.03，118.23，117.64，117.29，111.36，73.43，65.47，61.01，55.42，53.51(2C)，50.68(2C)，42.59. 
实施例36：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}呫吨-9-甲酰胺(II-11) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料呫吨-9-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得白色粉末102mg，收率57.2％，熔点159-160℃。 
ESI-MS(m/z)：474.4[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43-7.36(m，2H，ArH)，7.34-7.27(m，2H，ArH)，7.17-7.07(m，4H，ArH)，7.02-6.96(m，1H，ArH)，6.94-6.83(m，3H，ArH)，5.80(t，J＝5.5Hz，1H，amide-H)，4.91(s，1H，)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.73-3.65(m，1H，-CHOH)，3.31(ddd，J＝13.9，5.3，3.8Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.19(ddd，1H，J＝13.9，6.2，5.3Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.02(brs，4H，piperazinyl-H)，2.74-2.65(m，2H，piperaz-inyl-H)，2.49-2.38(m，2H，piperazinyl-H)，2.24(dd，J＝12.5，3.7Hz，1H，NH-CH2CHOH-CH 2-N)，2.09(dd，J＝12.5，10.3Hz，1H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.37，152.31，151.13，151.10，141.11，129.44，129.38，129.27，129.17，123.77，123.68，123.09，121.03，119.28，119.03，118.23，117.11，117.04，111.36，65.42，60.46，55.42，53.36(2C)，50.60(2C)，47.07，42.57. 
实施例37：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-4-苯并吡喃酮-2-甲酰胺(II-12) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料4-苯并吡喃酮-2-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得鹅黄色粉末96mg，收率58.2％，熔点137-138℃。 
ESI-MS(m/z)：438.4[M+H]+. 
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H,ArH),7.72(ddd,J＝8.7,7.2,1.5Hz,1H,ArH),7.54(dd,J＝8.5,0.5Hz,1H,ArH),7.48-7.42(m,2H,ArH),7.17(s,1H, ),7.03-6.98(m,1H,amide-H),6.94-6.85(m,3H,ArH),4.04-3.96(m,1H,-CHOH),3.86(s,3H,-OCH3),3.77(ddd,J＝13.8,6.1,3.4Hz,1H,NH-CH 2CHOHCH2-N),3.47-3.38(m,1H,NH-CH 2CHOHCH2-N),3.11(brs,4H,piperazinyl-H),2.93-2.85(m,2H,piperazinyl-H),2.69-2.61(m,2H,piperazinyl-H),2.57-2.43(m,2H,NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ178.15，159.58，155.31，154.65，152.32，141.04，134.53，126.14，125.97，124.40，123.17，121.03，118.22，118.19，112.32，111.40，65.33，60.99，55.44，53.52(2C)，50.69(2C)，43.25. 
实施例38：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}吲哚-3-甲酰胺(II-13) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料吲哚-3-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得白色粉末88mg，收率57.2％，熔点117-118℃。 
ESI-MS(m/z)：409.4[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3：δ9.24(s，1H，Indole-NH)，8.02(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H，ArH)，7.75(d，J＝2.6Hz，1H，ArH)，7.43-7.38(m，1H，ArH)，7.25-7.21(m，2H，ArH)，7.03-6.97(m，1H，ArH)，6.95-6.83(m，3H，ArH)，6.64(t，J＝5.7Hz，1H，amide-H)，4.04-3.96(m，1H，-OCH3)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.77(ddd，J＝13.8，5.7，3.4Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.52-3.43(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.08(brs，4H，piperazinyl-H)，2.89-2.79(m，2H，piperazinyl-H)，2.64-2.59(m，2H，piperazin-yl-H)，2.53-2.49(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.92，152.32，141.12，136.44，128.21，124.75，123.11，122.91，121.69，121.04，120.03，118.26，112.21，112.01，111.37，66.10，61.15，55.42，53.53(2C)，50.67(2C)，42.88. 
实施例39：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-1-苄基吲哚-3-甲酰胺(II-14) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料1-苄基吲哚-3-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得白色粉末136mg，收率72.4％，熔点156-157℃。 
ESI-MS(m/z)：499.4[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.06-8.01(m，1H，ArH)，7.74(s，1H，ArH)，7.35-7.21(m，7H，ArH)，7.18-7.11(m，2H，ArH)，7.02-6.95(m，1H，ArH)，6.94-6.83(m，3H，ArH)，6.56(t，J＝5.7Hz，1H，amide-H)，5.32(s，2H，-CH 2Bn)，4.04-3.97(m，1H，-CHOH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.78(ddd，J＝13.9，5.7，3.4Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.51-3.45(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.10(brs，4H，piperazinyl-H)，2.92-2.85(m，2H，piperazinyl-H)，2.70-2.60(m，2H，piperazinyl-H)，2.58-2.49(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.51，152.32，141.11，136.88，136.12，131.70，128.97(2C)，128.09，127.07(2C)，125.68，123.09，122.74，121.70，121.03，120.43，118.25，111.36，110.57，66.08，61.10，55.42，53.56(2C)，50.61(2C)，42.74，29.71. 
实施例40：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-6-溴吲哚-3-甲酰胺(II-15) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料6-溴吲哚-3-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得白色粉末104mg，收率56.6％，熔点117-118℃。 
ESI-MS(m/z)：487.3、489.3[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.68(s，1H，Indole-NH)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H，ArH)，7.65(s，1H，ArH)，7.50(d，J＝1.6Hz，1H，ArH)，7.30(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H ArH)，7.03-6.83(m，4H，ArH)，6.63(t，J＝5.7Hz，1H，amide-H)，4.03-3.94(m，1H，-CHOH)，3.84(s，3H，-OCH3)，3.74(ddd，J＝13.8，5.9，3.4Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.45-3.37(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.06(brs，4H，piperazinyl-H)，2.86-2.78(m，2H，piperazinyl-H)，2.64-2.55(m，2H，piperazinyl-H)，2.50-2.42(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.60，152.30，141.05，137.22，128.25，124.86，123.92，123.16，121.52，121.07，118.27，116.42，114.95，112.13，111.38，66.03，61.21，55.42，53.54(2C)，50.69(2C)，43.08. 
实施例41：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}吲唑-3-甲酰胺(II-16) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料吲唑-3-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得白色粉末90mg，收率58.3％，熔点89-90℃。 
ESI-MS(m/z)：432.3[M+Na]+. 
1H NMR(40MHz，CDCl3)：δ12.07(s，1H，Indazole-NH)，8.49-8.40(m，2H，ArH)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.39(m，1H，ArH)，7.32-7.27(m，1H，ArH)，7.04-6.98(m，1H，amide-H)，6.96-6.85(m，3H，ArH)，4.19-4.13(m，1H，-CHOH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.77(ddd，J＝14.2，6.0，2.9Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.59-3.48(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.12(brs，4H，piperazinyl-H)，2.98-2.87(m，2H，piperazinyl-H)，2.71-2.66(m，2H，piperazinyl-H)，2.66-2.53(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ163.53，152.34，141.26，141.08，139.12，127.18，123.16，122.72，122.26，121.05，118.27，111.38，110.03，66.68，60.93，55.43，53.47(2C)，50.68(2C)，42.26. 
实施例42：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-1-甲基吲唑-3-甲酰胺(II -17) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料1-甲基吲唑-3-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得白色粉末93mg，收率58.3％，熔点60-61℃。 
ESI-MS(m/z)：424.3[M+H]+，446.3[M+Na]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.36(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.59-7.52(m，1H，ArH)，7.43-7.33(m，2H，ArH)，7.29-7.23(m，1H，ArH)，7.01-6.95(m，1H，amide-H)，6.93-6.82(m，ArH)，4.05(s，3H，Indazole-CH 3)，4.04-3.97(m，1H，-CHOH)，3.84(s，3H，-OCH3)，3.75(ddd，J＝13.8，6.0，3.7Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.56-3.45(m，1H，NH-CH 2-CHOHCH2-N)，3.08(brs，4H，piperazinyl-H)，2.90-2.80(m，2H，piperazinyl-H)，2.69-2.59(m，2H，piperazinyl-H)，2.57-2.49(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ163.04，152.29，141.24，141.20，137.04，126.74，122.99，122.85，122.78，122.53，120.99，118.18，111.34，109.07，66.11，61.28，55.39，53.54(2C)，50.71(2C)，42.57，35.95. 
实施例43：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-5-氟吲唑-3-甲酰胺(II-18) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料5-氟吲唑-3-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得95mg，收率59.0％，熔点99-100℃。 
ESI-MS(m/z)：428.2[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δδ12.07(s，1H，Indazole-NH)，8.34-8.24(m，1H，ArH)，7.93-7.85(m，1H，ArH)，7.39(ddd，J＝15.8，15.2，2.9Hz，1H，ArH)，7.07-7.02(brs，1H，amide-H)，6.87-6.65(m，4H，ArH)，4.49-4.37(m，1H，-CHOH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.75(ddd，J＝14.0，6.2，4.1Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.57-3.43(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.03(brs，4H，piperazinyl-H)，2.90-2.80(m，2H，piperazinyl-H)，2.70-2.66(m，2H，piperazinyl-H)，2.56-2.48(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ162.55，155.18，139.73，136.80，130.01，123.55，123.12，119.27，119.09，115.72，115.64，115.51，114.69，110.74，69.68，61.27，55.79，52.57(2C)，50.67(2C)，46.42. 
实施例44：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-5-溴吲唑-3-甲酰胺(II-19) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料5-溴吲唑-3-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得107mg，收率58.1％，熔点178-180℃。 
ESI-MS(m/z)：488.3、490.3[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.10(s，1H，Indazole-NH)，8.37(d，J＝2.8Hz，1H，ArH)，8.24-8.17(m，1H，ArH)，7.74-7.67(m，1H，ArH)，7.04-7.00(brs，1H，amide-H)，6.89-6.64(m，4H，ArH)，4.34-4.23(m，1H，-CHOH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.73(ddd，J＝14.0，6.0，2.8Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.55-3.47(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.05(brs，4H，piperazinyl-H)，2.88-2.79(m，2H，piperazinyl-H)，2.68-2.60(m，2H，piperazinyl-H)，2.55-2.47(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ162.55，156.79，139.73，138.05，131.98，130.01，123.55，123.32，122.43，119.27，119.09，115.81，115.26，114.69，69.98，61.17，56.83，52.57(2C)，50.67(2C)，46.42. 
实施例45：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺(II-20) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料5-氯吲哚-2-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得94mg，收率56.3％，熔点115-116℃。 
ESI-MS(m/z)：443.4[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.85(s，1H，indoly-H)，7.60(brs，1H，amide-H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.22(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H，ArH)，7.03-6.83(m，6H，ArH)，4.05-3.97(m，1H，-CHOH)，3.86(s，3H，-OCH 3)，3.76(ddd，J＝13.8，5.6，3.5Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.51-3.42(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.10(s，4H，piperazinyl-H)，2.91-2.84(m，2H，piperazinyl-H)，2.68-2.60(m，2H，piperazinyl-H)，2.56-2.45(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ161.70，152.32，141.03，134.73，131.88，128.62，126.27，124.97，123.19，121.18，121.06，118.25，113.09，111.38，101.96，65.63，61.02，55.42，53.53(2C)，50.64(2C)，43.05. 
实施例46：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-6-溴吲哚-2-甲酰胺(II-21) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料6-溴吲哚-2-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得白色固体113mg，收率61.5％，熔点171-172℃。 
ESI-MS(m/z)：487.3、489.3[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.95(s，1H，indoly-H)，7.61(brs，1H，amide-H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.23(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H，ArH)，7.03-6.84(m，6H，ArH)，4.05-3.97(m，1H，-CH2OH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.78(ddd，J＝13.8，5.9，3.4Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.51-3.42(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.10(s，4H，piperazinyl-H)，2.92-2.83(m，2H，piperazinyl-H)，2.69-2.60(m，2H，piperazinyl-H)，2.58-2.44(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δδ161.75，152.32，141.10，137.15，131.23，126.50，124.13，123.20，123.13，121.05，118.25，118.10，114.94，111.38，102.56，65.64，61.00，55.43，53.52(2C)，50.72(2C)，43.06. 
实施例47：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-7-氮杂吲哚-3-甲酰胺(II-22) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料7-氮杂吲哚-3-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得83mg，收率53.8％，熔点103-104℃。 
ESI-MS(m/z)：410.4[M+H]+. 
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ11.30(s，1H，7-azaindolyl-NH)，8.43(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H，ArH)，8.32(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H，ArH)，7.91(s，1H，ArH)，7.19(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H，ArH)，7.02-6.97(m，1H，ArH)，6.92-6.83(m，3H，ArH)，6.74(t，J＝5.7Hz，1H，amide-H)，4.07-4.00(m，1H，-CHOH)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.79(ddd，J＝13.8，6.0，3.4Hz，1H，NH-CH 2-CHOHCH2-N)，3.47-3.40(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.09(brs，4H，piperazinyl-H)，2.91-2.84(m，2H，piperazinyl-H)，2.68-2.60(m，2H，piperazinyl-H)，2.59-2.50(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ164.98，152.31，148.60，143.54，141.06，129.74，127.69，123.13，121.03，118.39，118.22，117.54，111.36，110.75，66.07，61.19，55.42，53.57(2C)，50.64(2C)，42.89. 
实施例48：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(II-23) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得白色粉末97mg，收率62.9％，熔点98-99℃。 
ESI-MS(m/z)：410.4[M+H]+. 
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.48(d，J＝7.0Hz，1H，ArH)，8.09(s，1H，ArH)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.38-7.32(m，1H，ArH)，7.04-6.82(m，5H，ArH)，6.71(t，J＝5.4Hz，1H，amide-H)，4.03-3.96(m，1H，-CHOH)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.74(ddd，J＝13.8，5.4，3.5Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.48-3.41(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.10(brs，4H，piperazinyl-H)，2.92-2.84(m，2H，piperazinyl-H)，2.70-2.61(m，2H，piperazinyl-H)，2.57-2.46(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.00，152.31，147.91，141.07，136.02，128.14，126.98，123.13，121.05，118.27，117.64，113.77，111.35，65.78，61.12，55.42，53.56(2C)，50.67(2C)，42.61. 
实施例49：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-茚-3-甲酰胺(II-24) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料1H-茚-3-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得金黄色油状物70mg，收率45.6％。 
ESI-MS(m/z)：408.4[M+H]+，430.3[M+Na]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.92(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.48(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，7.37-7.32(m，1H，ArH)，7.29-7.24(m，1H，ArH)，7.04-6.96(m，2H，ArH)，6.94-6.84(m，3H，ArH)，6.63(t，J＝5.8Hz，1H，amide-H)，4.03-3.94(m，1H，-CHOH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.74(ddd，J＝13.8，5.8，3.4Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.50(d，J＝1.9Hz，2H， )，3.45-3.37(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.10(brs，4H，piperazinyl-H)，2.93-2.85(m，2H，piperazinyl-H)，2.68-2.61(m，2H，piperazinyl-H)，2.55-2.47(m，2H，NH-CH2-CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.27，152.33，143.63，141.32，141.10，140.29，136.51，126.69，125.62，123.90，123.12，121.91，121.03，118.23，111.37，65.75，61.08，55.43，53.54(2C)，50.67(2C)，42.71，38.25. 
实施例50：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-1-苯并噻吩-3-甲酰胺(II-25) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料1-苯并噻吩-3-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得白色粉末84mg，收率52.4％，熔点62-63℃。 
ESI-MS(m/z)：426.4[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.92(s，1H，ArH)，7.89-7.84(m，1H，ArH)，7.49-7.37(m，2H，ArH)，7.04-6.97(m，1H，ArH)，6.94-6.84(m，3H，ArH)，6.70(t，J＝5.5Hz，1H，amide-H)，4.05-3.97(m，1H，-CHOH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.78(ddd，J＝13.8，5.5，3.4Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.48-3.39(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.09(brs，4H，piperazinyl-H)，2.92-2.85(m，2H，piperazinyl-H)，2.68-2.60(m，2H，piperazi-nyl-H)，2.59-2.46(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C  
NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.29，152.33，141.10，140.31，136.79，132.03，129.39，125.18，125.11，124.29，123.13，122.58，121.04，118.24，111.37，65.75，61.11，55.43，53.55(2C)，50.68(2C)，43.03. 
实施例51：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}苯甲酰胺(II-26) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料苯甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得无色油状物89mg，收率63.9％。 
ESI-MS(m/z)：370.4[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84-7.76(m，2H，ArH)，7.53-7.39(m，3H，ArH)，7.04-6.96(m，1H，ArH)，6.95-6.83(m，3H，ArH)，6.78(t，J＝5.6Hz，1H，amide-H)，4.01-3.93(m，1H，-CHOH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.74(ddd，J＝13.8，5.9，3.5Hz，1H，NH-CH 2CHOH CH2-N)，3.47-3.38(m，1H，)，3.09(brs，4H，piperazinyl-H)，2.91-2.82(m，2H，piperazinyl-H)，2.68-2.58(m，2H，piperazinyl-H)，2.57-2.42(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ167.78，152.33，141.15，134.49，131.52，128.58(2C)，127.01(2C)，123.10，121.03，118.22，111.37，65.76，61.12，55.42，53.54(2C)，50.73(2C)，43.35. 
实施例52：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}烟酰胺(II-27) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料烟酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得棕色半固体86mg，收率61.6％，熔点85-86℃。 
ESI-MS(m/z)：371.4[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.04(d，J＝1.7Hz，1H，ArH)，8.72(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H，ArH)，8.19-8.10(m，1H，ArH)，7.43-7.34(m，1H，ArH)，7.04-6.81(m，5H，ArH，amide-H)，4.04-3.97(m，1H，-CHOH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.76(ddd，J＝13.8，5.8，3.5Hz，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.46-3.37(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.11(brs，4H，piperazinyl-H)，2.97-2.87(m，2H，piperazinyl-H)，2.74-2.63(m，2H，piperazinyl-H)，2.61-2.46(m，2H，NH-CH2CHOHCH 2-N). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.88，152.31，152.25，148.09，140.94，135.16，130.12，123.49，123.23，121.05，118.27，111.38，65.53，61.04，55.43，53.51(2C)，50.45(2C)，43.45. 
实施例53：N-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}呋喃-2-甲酰胺(II-28) 
合成方法参照实施例26，将原料1-萘甲酸用原料呋喃-2-甲酸替代，经柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶4-1∶3，梯度洗脱)纯化，得白色油状物86mg，收率63.5％。 
ESI-MS(m/z)：360.4[M+H]+. 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43(dd，J＝1.7，0.8Hz，1H，ArH)，7.11(dd，J＝3.5，0.8Hz，1H，ArH)，7.04-6.84(m，5H，ArH，amide-H)，6.49(dd，J＝3.5，1.7Hz，1H，ArH)，4.00-3.92(m，1H，CHOH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.71-3.63(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.45-3.37(m，1H，NH-CH 2CHOHCH2-N)，3.10(brs，4H，piperazinyl-H)，2.91-2.82(m，2H，piperazinyl-H)，2.70-2.60(m，2H，piperazinyl-H)，2.55-2.44(m，2H，NH-CH2-CHOHCH 2 -N). 
13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ158.76，152.31，147.96，143.97，141.11，123.10，121.03，118.20，114.27，112.10，111.37，65.75，61.19，55.41，53.54(2C)，50.62(2C)，42.65. 
生物活性测定法的实施例： 
采用双荧光素酶报告基因法，用萤火虫荧光素酶(Firefly luciferase)，海肾荧光素酶(Renilla luciferase)和G蛋白受体传导通路的α1受体亚型药物高通量筛选模型，筛选出具有亚型选择性作用于α1A-肾上腺素受体和α1D-肾上腺素受体的哌嗪类小分子化合物。 
实验方法： 
将HEK293细胞培养于细胞瓶中，当细胞融汇度达到90％左右时进行换液，4个小时后，进行细胞铺板(48孔细胞培养板)，进行细胞计数，使每孔内的细胞数目相当。铺板完毕，再于细胞瓶中补加一定量的培养基，稀释完毕后置于恒温箱中培养备用。 
待4个小时后，在显微镜下观察细胞孔中的细胞，待各孔总体汇合度达到90％以上，则可进行瞬转。用于细胞转染的混合液需临时配制，由A和B组成，其中，A由质粒α1A、报告基因CRE和SV40以及高糖培养基(DMEM)配制而成，B由脂质体和DMEM配制而成。分别配制好A液和B液，作用约5分钟，然后将A和B混合，混匀后，作用约20分钟。 
取出细胞培养板，用磷酸盐缓冲溶液(PBS)清洗2次后弃去废液，在每孔中分别加入1640培养基220μL，待A+B作用完毕后，从中吸取80μL至每孔中，摇匀，放入恒温箱中进行培养。 
转染后孵育18小时后取出细胞培养板，用PBS清洗2次后弃去废液，在各孔中分别加入对应计算量的1640培养基，添加受试化合物和二甲基亚砜(DMSO)，作用30分钟，再添加激动剂苯肾上腺素。阳性对照药物为哌唑嗪。添加完毕后摇晃30秒使细胞液成分均匀分布，然后置于恒温箱中进行培养。所有化合物用细胞级DMSO溶解，配制成浓度为10mmol/L的母液，再稀释成1mmol/L，进行实验。 
受试化合物孵育8小时后，取出培养板，用PBS清洗两次后，加入1倍的裂解液，每孔65μL。将细胞培养板置于脱色摇床充***解30分钟。置于-80℃环境中保存(保存期限为2周)。 
利用荧光检测分析仪(GloMaxTM96Microplate Luminometer(Promega公司))测试萤火虫荧光素酶和海肾荧光素酶活性的比值(RLU，relative light units)。测试化合物的RLU与阳性对照哌唑嗪RLU数值之比[测试化合物(RLU)/哌唑嗪(RLU)]，即：该化合物相对于哌唑嗪的拮抗活性强弱，数值越小表示拮抗活性越高。按照上述同样的实验方法测定测试化合物对α1B、α1D受体的RLU与阳性对照哌唑嗪RLU数值之比。表1是测试化合物的RLU与阳性对照哌唑嗪RLU数值之比。 
表1生物评价结果显示，大多数测试化合物具有较好于哌唑嗪的α1A受体亚型拮抗作用，部分测试化合物对α1D受体亚型拮抗作用等同于或者优于哌唑嗪。其中测试化合物I-05、I-15、I-16、I-18、II-01、II-25同时具有较好于哌唑嗪的α1A受体和α1D受体的亚型拮抗作用，并且对α1B受体亚型拮抗作用要弱于哌唑嗪。它们是潜在的α1A/α1D-肾上腺素受体拮抗剂，有望用于治疗良性***增生症，并且不容易产生***性低血压、疲倦、困倦等副作用。 
表1测试化合物的RLU与阳性对照哌唑嗪RLU数值之比 

Claims (3)

1.酰胺类苯基哌嗪衍生物，其结构式如通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示：
其中:
R1选自1-异喹啉基、2-喹啉基、2-喹喔啉基、6-喹喔啉基、1,4-苯并二噁烷-2-基、吲唑-3-基、1-甲基吲唑-3-基、5-氟吲唑-3-基、5-溴吲唑-3-基、7-氮杂吲哚-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、1H-茚-3-基、苯并噻吩-3-基、2-氯吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-3-基、2，6-二氯吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-4-基、吡啶-2-基；
R2选自1-萘基、2-萘基、9-蒽基、1-异喹啉基、2-喹啉基、2-喹喔啉基、6-喹喔啉基、3,4-亚甲二氧基苯基、1,4-苯并二噁烷-6-基、1,4-苯并二噁烷-2-基、呫吨-9-基、4-苯并吡喃酮-2-基、吲哚-3-基、1-苄基吲哚-3-基、6-溴吲哚-3-基、吲唑-3-基、1-甲基吲唑-3-基、5-氟吲唑-3-基、5-溴吲唑-3-基、5-氯吲哚-2-基、6-溴吲哚-2-基、7-氮杂吲哚-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、1H-茚-3-基、苯并噻吩-3-基、苯基、吡啶-3-基、呋喃-2-基。
2.权利要求1所述酰胺类苯基哌嗪衍生物的盐，其特征在于，所述的盐为酰胺类苯基哌嗪衍生物与选自以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、苹果酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸或氨基酸。
3.权利要求1所述酰胺类苯基哌嗪衍生物或其盐在制备治疗良性***增生症药物中的应用。
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