CN1506043A - 含有卡多曲的快速崩解片剂 - Google Patents

Abstract

本发明属药物制剂领域，涉及一种含有活性成分卡多曲的快速崩解片剂，其特征在于该片剂在口腔内与唾液接触不到1分钟时间内崩解。本发明将活性成分卡多曲与崩解剂、填充剂、矫味剂、润滑剂、粘合剂、着色剂混合采取压制工艺制成快速崩解片剂，制得的片剂具有崩解迅速、使用方便、溶出速率加快的特点。本发明制剂中活性成分与赋形剂混合物重量比为1/10至1/100，崩解剂的用量占片剂总重的1～20％，增溶剂的用量占片剂总重的0～20％。

Description

含有卡多曲的快速崩解片剂

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种含有活性成分卡多曲的快速崩解片剂。更确切地讲，本发明涉及的快速崩解片剂为一种可以在口腔接触唾液1分钟内快速崩解，不需吞咽，起效迅速，适于小儿用药的治疗腹泻的口服药物制剂。

背景技术

口腔快速崩解片(orally fast-disintegrating tablet，or orally rapidly-disintegrating tablet)是近十年来国内外兴起的一种新的药物制剂，其主要特点是：(1)服用方便。口腔快速崩解片剂可不需水，仅在少量唾液的作用下就可给药，另外尚可以象普通片剂一样吞服或象分散片一样在水中崩解分散后再送服。(2)崩解迅速，起效快。一般来讲，口腔快速崩解片剂在口腔内接触唾液后应于1分钟内崩解，在体外崩解试验仪37℃水中应于30秒内崩解。崩解后，药物迅速地溶出或分散成小颗粒，加快了吸收，使起效迅速。(3)生物利用度高。由于药物在口腔即开始溶出，且速度很快，因而使药物在整个消化道内吸收的时间延长，吸收量增加，生物利用度高。该种剂型尤其适用于：(1)吞咽片剂及胶囊剂有困难的病人。据估计约5％的普通人均有此困难，造成治疗效果不佳或顺应性不好，尤其是儿童和老年病人。另外消化道疾病患者致使无法吞咽或吞咽动作造成严重的呕吐反应。本剂型还适用于卧床病人或工作烦忙人士或旅行者，尤其是在无法取得水的时候。(2)需要使药物迅速起效时。某些疾病如心血管疾病、哮喘、***反应、疼痛等均要求快速给药。传统的剂型如普通片剂或胶囊剂或舌下片等，产生药效均需要几分钟以上的时间，病人症状因得不到及时的解除，常常要忍受痛苦，有时甚至会出现严重的后果。口腔快速崩解片剂在口腔即开始释药，药物通过口颊粘膜即可吸收，因而使起效时间缩短。

口腔速崩片的制备主要有两种方法：冷冻干燥法和压制法。冷冻干燥法制备口腔速崩片技术(Zydis)是将药物活性成分与各种辅料或添加剂制成溶液或混悬液，注入一定形状的模具中，迅速冷冻成固体，再减压使水分升华，从而形成具有多孔结构的片剂，该种片剂结构疏松，内富细小空隙，能迅速吸水溶解，一般在口腔内的崩解时间可达10秒以内。采用该技术制成口腔快速崩解片剂的药物主要包括：奥沙西泮、劳拉西泮、吡罗昔康、洛哌丁胺、法莫替丁、氯雷他定、依那普利、苯丙醇胺/溴苯那敏、昂丹司琼、苯甲酸利扎曲普坦(RizatriptanBenzoate)、多潘立酮、***、硝酸异山梨醇酯、硝苯地平、盐酸地芬尼多、盐酸美克洛嗪等(J Pharm Pharmacol，1998，50：375；解放军药学学报，2000，16：206)。相对于冷冻干燥技术来讲，压制法制备的口腔速崩片孔隙率小，崩解稍慢。但由于冷冻干燥法需要特殊的冷冻干燥设备，工艺复杂，成本高，批量生产存在一定困难，且制得的片剂机械强度较差，所以压制法也很受欢迎。采用压制法制成口腔速崩片的药物主要有佐米曲普坦(zomitriptan)、米那普利、巴氯芬、卡比多巴/左旋多巴、卡立普多(carisprodol)等。压制法制备的快速崩解片的崩解时间主要决定于所选用的崩解剂。现常采用具有优良崩解性能的交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮等(国外医学·药学分册，1998，25：293)。填充剂和崩解剂的用量对其崩解时间有重要影响，崩解剂的用量最高可达片重的15％以上。填充剂常用乳糖、甘露醇、微晶纤维素等。具有苦味的药物，可以采用粉末包衣法先将药物遮味，再压制成口腔速崩片(发明专利申请公开说明书，公开号CNl328446A)。

卡多曲(cadotril)为治疗腹泻的药物，传统的剂型为片剂、胶囊剂及颗粒剂。片剂及胶囊剂在服用时需吞咽，不适于儿童给药。颗粒剂具有较大的体积，给药不便。

发明内容

本发明的目的是提供一种卡多曲的口腔快速崩解片剂，以适用于儿童服药，治疗小儿腹泻，避免普通剂型如片剂和颗粒剂使用的不便。

本发明涉及的卡多曲的口腔快速崩解片剂，采用压制法制备，为达到在口腔内利用唾液的作用即可崩解的效果，采用药剂学技术优选处方，使其可以在口腔内与唾液接触不到1分钟的时间内快速崩解，优选为小于30秒。在体外崩解试验仪(ZB-1C型智能崩解仪，天津大学无线电厂)中，应于30秒内崩解，优选为小于10秒。本发明的优点在于快速崩解片剂服用时，不需喝水，仅通过唾液的作用就可使片剂崩解，应用于儿童给药，排除了因吞咽困难带来的不便。加入增溶剂使溶出加快。

本发明涉及的快速崩解片剂，活性成分是卡多曲，本发明技术适用于消旋卡多曲、左旋卡多曲、右旋卡多曲及其混合物。

对于不同年龄的婴幼儿，活性成分卡多曲的用量因年龄或体重而改变，本发明技术制备的口腔快速崩解片剂中卡多曲的剂量为1～50mg，优选为2～30mg。

本发明片剂中含有多种赋形剂的混合物，分别起到维持片重、片形、崩解、增溶、粘合、着色、润湿、矫味作用。卡多曲与赋形剂的重量比为1/10～1/100，优选为1/20～1/50。

本发明片剂中的赋形剂根据片剂设计的要求，并适用于儿童用药，可含有填充剂、崩解剂、增溶剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、泡腾剂。

其中填充剂为片剂中用量较大的赋形剂，其用量对片剂的崩解、活性成分卡多曲的溶出、片剂的成型性与片剂的外观均有影响。填充剂中片剂总重的40％～90％，优选为60～80％。填充剂可选用微晶纤维素、甘露醇、乳糖、木糖醇、蔗糖、葡萄糖、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、碳酸钙、磷酸钙、轻质氧化镁及其混合物。其中乳糖与甘露醇是常用的片剂填充剂，制备的片剂外观光洁，可压性好，片剂可达到适宜的硬度，甘露醇因溶解时吸热，具有甘甜味，因此在口腔中具有清凉爽口的感觉。微晶纤维素兼具填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的作用，片剂中加入适当比例可提高片剂粉体的可压性。以微晶纤维素和其他填充剂以一定比例混合使用，使片剂性能达到最佳，比例为5/95～95/5，优选为20/80～80/20。

快速崩解是本发明片剂的主要特征，快速崩解的动力来源之一是片剂中所含有的崩解剂，崩解剂尤其选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素及其混合物，在遇水后可迅速膨胀几百倍，达到使片剂崩裂的作用。片剂的崩解时间随崩解剂的用量增加而缩小，用量为片剂总重的1％～40％，优选为5％～20％。

崩解剂的加入方法有内加法、外加法、内外加法三种。

崩解的动力亦可以来源于片剂中含有的泡腾剂。泡腾剂由有机酸和碱组成。泡腾剂的用量占片剂总重的0％～40％，优选为1％～10％。

泡腾剂中的有机酸有柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、羟乙酸、草酸、葡萄糖酸、柠檬酸酐、琥珀酸酐、酒石酸酐及其混合物。

泡腾剂中的碱有碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸镁、碳酸钡及其混合物。

卡多曲为难溶性药物，以固体形式口服常存在溶出的问题，为增加溶出，在片剂中加入一定量的增溶剂或助溶剂，例如泊洛沙姆(聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)、吐温类、司盘类、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、二已基琥珀酸磺酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、烟酰胺、苯甲酸、苯甲酸钠及其混合物。增溶剂或助溶剂可以增加卡多曲的润湿，加快溶出速度，保证药效的发挥。其用量为片剂总重的1％～20％，优选为3％～10％。在智能药物溶出仪(天津大学无线电厂)中按溶出度检查法(《中华人民共和国药典》2000年版二部附录)进行试验，45分钟溶出度不小于80％，优选不小于90％；15分钟溶出度不小于60％，优选不小于70％；5分钟溶出度不小于30％，优选不小于40％。

本发明片剂的赋形剂中可含有粘合剂或润湿剂，粘合剂的种类和用量及用法对片剂的崩解性能及溶出有很大影响。可以是具有粘合特性的干填充剂，适于用直接压片工艺制备成片剂，亦可以是液状的胶浆、溶液，具有粘合或润湿作用。尤其选自淀粉浆、聚维酮胶浆、羟丙甲纤维素胶浆、甲基纤维素(钠)胶浆、羧甲基纤维素(钠)胶浆、水、乙醇及其混合物。

本发明的片剂的赋形剂中可以含有甜味剂和任选的着色剂、芳香剂、润滑剂。

甜味剂尤其选自天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨钾、糖精钠、新橙皮苷双氢查耳酮及其混合物。用量为片剂总重的1％～10％，优选为2％～5％。

着色剂、芳香剂、润滑剂为制药业中常用于制备片剂的品种。

本发明的片剂具有适宜的硬度，可以耐受常规操作条件下的各种处理而不对其性质产生较大的影响。通常该硬度介于20～70牛顿之间。

本发明的片剂可以通过如下方法或其它适宜的方法制备。先将活性成分卡多曲与各种赋形剂粉碎过80目筛网，按处方量精密称量后，将卡多曲与填充剂、崩解剂、增溶剂、甜味剂、着色剂混合均匀，加入适量粘合剂或润湿剂，制成湿颗粒，一定温度干燥后得干颗粒，加入润滑剂，压制而成。

具体实施方式

实施例1：快速崩解的片剂

按下述组分配比制备片剂。

处方：

消旋卡多曲          6.00mg

微晶纤维素          35.00mg

甘露醇              70.00mg

交联聚维酮          12.00mg

天冬酰苯丙氨酸甲酯  2.00mg

枸橼酸              3.00mg

碳酸氢钠            2.00mg

泊洛沙姆            6.00mg

5％聚维酮水溶液     适量

硬脂酸镁            1.40mg

该片剂按如下步骤制备。

将处方中的活性成分消旋卡多曲与所列各赋形剂分别过80目筛。

将消旋卡多曲、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、天冬酰苯丙氮酸甲酯、泊洛沙姆混合均匀。

加入5％聚维酮水溶液，制软材，20目筛挤压过筛制粒。

湿颗粒置60℃恒温干燥2小时。

干颗粒20目筛整粒。

加入硬脂酸镁，混匀。

单冲压片机上压制成具有以下特性的片剂：

平均片重为120mg～150mg之间；

抗张强度为20～50牛顿之间；

在口腔内的平均崩解时间小于1分钟。在崩解仪中崩解时间小于30秒。

按《中华人民共和国药典2000年版二部附录中溶出度检查法考察溶出度，其溶出度如表1所示。45分钟溶出度大于90％；15分钟溶出度大于70％；5分钟溶出度大于40％。

               表1消旋卡多曲口腔快速崩解片的溶出度(％)

时间                   杯号                   X±SD

(分钟)    1         2       3        4

2       45.10    43.19    41.93    44.56    43.59±1.35

5       53.38    54.04    55.92    59.14    55.63±2.58

10      67.66    68.22    69.16    73.82    69.72±2.81

15      73.98    78.36    78.40    81.35    78.03±3.04

30      83.69    90.34    97.87    100.74   93.16±7.69

45      95.52    99.56    102.03   101.72   100.91±4.68

实施例2：快速崩解的片剂

按下述组分配比制备片剂。

处方：

消旋卡多曲                  6.00mg

微晶纤维素                  35.00mg

甘露醇                      70.00mg

交联聚维酮             13.54mg

天冬酰苯丙氨酸甲酯     2.00mg

枸橼酸                 3.00mg

碳酸氢钠               2.00mg

泊洛沙姆               3.17mg

5％聚维酮水溶液        适量

硬脂酸镁               1.40mg

按实施例1的方法制备片剂

在口腔内的平均崩解时间小于0.5分钟。在崩解仪中崩解时间小于10秒。

本发明通过以上描述和实施例进行说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。

Claims (10)

1.可以在口腔内与唾液接触不到1分钟的时间内快速崩解的片剂，其特征在于活性成分尤其选自卡多曲。

2.权利要求1的片剂，其活性成分卡多曲可以是消旋卡多曲、左旋卡多曲、右旋卡多曲及其混合物。活性成分与赋形剂混合物的重量比为1/10至1/100，优选为1/20至1/50。

3.权利要求1的片剂，其特征在于所含有的赋形剂混合物包括崩解剂、填充剂、甜味剂、芳香剂、泡腾剂、增溶剂、润滑剂、粘合剂、着色剂。

4.权利要求3的片剂，其特征在于所含有的崩解剂尤其选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素及其混合物。用量为片剂总重的1％～40％，优选为5％～20％。

5.权利要求3的片剂，其特征在于所含的填充剂尤其选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、木糖醇、蔗糖、葡萄糖、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、碳酸钙、磷酸钙、轻质氧化镁及其混合物。填充剂用量占片剂总重的40％～90％，优选为60～80％。微晶纤维素与其他填充剂的比例为5/95～95/5，优选为20/80～80/20。

6.权利要求3的片剂，其特征在于所含甜味剂尤其选自天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨钾、糖精钠、新橙皮苷双氢查耳酮及其混合物。用量为片剂总重的1％～10％，优选为2％～5％。

7.权利要求3的片剂，其特征在于所含有的泡腾剂由有机酸与碱组成。泡腾剂的用量占片剂总重的0％～40％，优选为1％～10％。

8.权利要求7的片剂，其特征在于所含有的有机酸尤其选自柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、羟乙酸、草酸、葡萄糖酸、柠檬酸酐、琥珀酸酐、酒石酸酐及其混合物。

9.权利要求7的片剂，其特征在于所含有的碱尤其选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸镁、碳酸钡及其混合物。

10.权利要求3的片剂，其特征在于所含有的增溶剂尤其选自泊洛沙姆、吐温类、司盘类、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、二已基琥珀酸磺酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、烟酰胺、苯甲酸、苯甲酸钠及其混合物。其用量为片剂总重的1％～20％，优选为3％～10％。