CN1501912A - N-(取代的苯基)-3-烷基-,芳基-和杂芳基磺酰基-2-羟基-2-烷基-和卤代烷基丙酰胺化合物的制备方法 - Google Patents

N-(取代的苯基)-3-烷基-,芳基-和杂芳基磺酰基-2-羟基-2-烷基-和卤代烷基丙酰胺化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种改进的式I的N－(取代的苯基)－3－烷基－，芳基－和杂芳基磺酰基－2－羟基－2－烷基－和卤代烷基丙酰胺化合物的制备方法。式I化合物具有抗雄激素活性，在恶性或良性***疾病或雄激素依赖性病症如痤疮、多毛症或皮脂溢的治疗中是有用的。

Description

N-(取代的苯基)-3-烷基-，芳基-和杂芳基磺酰基-2-羟基-2-烷基- 和卤代烷基丙酰胺化合物的制备方法
相关申请
本申请要求在Title 35§119(e)下的2000年9月21日提交的美国临时申请60/234,121号的利益。
发明背景
美国专利4,636,505号描述了N-(取代的苯基)-3-烷基-，芳基-和杂芳基磺酰基-2-羟基-2-烷基-和卤代烷基丙酰胺化合物、它们的制备方法和它们在治疗恶性或良性的***疾病或雄激素依赖性病症如痤疮、多毛症或皮脂溢中的应用。比卡鲁胺，(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，是上述化合物中一个特别优选的化合物。比卡鲁胺是一种有效的、具有良好耐受性的、方便的非甾族抗雄激素药，用于治疗老年***癌。临床前和临床研究也已表明它作为单一疗法的潜在可能，相比切除手术(该药物治疗)在生活质量方面具有优势(Schellhammer，Exp.Opin.Invest.Drugs，8，849页(1999))。
比卡鲁胺已通过使3-三氟甲基-4-氰苯胺和异丁烯酰氯反应，之后将得到的N-(3-三氟甲基-4-氰苯基)甲基丙烯酰胺环氧化，然后用硫醇打开环氧化物环，形成砜而制得(美国专利4,636,505号；Tucker等，J.Med.Chem.，31，954页(1998))。尽管该方法相对直接，但需要层析分离，这使其不适于商业规模的用途。而且，该方法需要用到相对昂贵的原料。
因此，本领域需要的是一种制备N-(取代的苯基)-3-烷基-，芳基-和杂芳基磺酰基-2-羟基-2-烷基-和卤代烷基丙酰胺化合物的方法，它无需层析分离，并使用较便宜的原料。
所以，本发明的一个目的是提供一种改进的制备N-(取代的苯基)-3-烷基-，芳基-和杂芳基磺酰基-2-羟基-2-烷基-和卤代烷基丙酰胺化合物的方法，与本领域的方法比较，它无需层析分离，并使用较便宜的原料。
下文中详细阐述了本发明的该目的和其他目的及特征。
发明概述
本发明提供了一种改进的制备式I的N-(取代的苯基)-3-烷基-，芳基-或杂芳基磺酰基-2-羟基-2-烷基-或卤代烷基丙酰胺的方法，
Figure A0181893300111
其中
Y是氰基、硝基、全氟烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基；
R是全氟烷基、氰基、硝基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基或烷氧基；
R1是烷基或卤代烷基；和
R2是烷基、芳基或杂芳基，
该方法包括：
(a)在存在第一种碱的条件下，使式II的取代苯
其中Y和R如前所述，X是F、Cl、Br、I或-OSO2R3，R3是烷基或芳基；
与式III的α，β-不饱和丙酰胺反应，
其中R1如前所述；
形成式IV的N-(取代的苯基)-α，β-不饱和丙酰胺
(b)使式IV的丙酰胺与环氧化剂反应形成式V的环氧化物
Figure A0181893300123
(c)在存在第二种碱的条件下，使式V的环氧化物与式VI的硫醇反应，
                        R2SH
                        (VI)
其中R2如上所述；
形成式VII的硫化物
和
(d)使式VII的硫化物与氧化剂反应。
本发明也涉及改进的制备式IV的N-(取代的苯基)-α，β-不饱和丙酰胺、式V的环氧化物和式VII的硫化物的方法。
发明详述
本发明的方法优选包括：在存在第一种碱和非质子溶剂下，优选大约-40℃到155℃的温度下，使式II的取代苯与式III的α，β-不饱和丙酰胺反应，形成式IV的N-(取代的苯基)-α，β-不饱和丙酰胺；在存在非质子溶剂下，优选大约-78℃到155℃的温度下，使式IV的丙酰胺与环氧化剂反应，形成式V的环氧化物；在存在第二种碱和非质子溶剂下，优选大约-78℃到155℃的温度下，使式V的环氧化物与式VI的硫醇反应，形成式VII的硫化物；以及在存在非质子溶剂下，优选大约-78℃到155℃的温度下，使式VII的硫化物与氧化剂反应。
本发明适用的非质子溶剂包括但不限于：卤代烃，如二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、1，2-二氯乙烷等；烃，如己烷、庚烷等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯、等；卤代芳族烃，如氟苯、氯苯、溴苯、二卤代苯等；醚，如***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等；酯，如乙酸乙酯等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺等；以及它们的混合物。在本发明优选的实施方案中，步骤(a)在存在酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺的条件下进行；步骤(b)在存在卤代烃，优选二氯甲烷的条件下进行；步骤(c)在存在醚，优选四氢呋喃的条件下进行；步骤(d)在存在卤代烃，优选二氯甲烷的条件下进行。
本发明方法中所用的第一种和第二种碱包括但不限于：碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾和氢化锂；碱金属醇盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；碱金属氨基化物，如氨基化钠等；烷基锂，如丁基锂等。优选的第一种和第二种碱包括氢化钠、叔丁醇钾、氨基化钠和丁基锂，更优选的是氢化钠。
本发明适用的环氧化剂包括本领域已知的常规环氧化剂。特别适用本发明方法的常规环氧化剂包括但不限于过酸，如过乙酸、三氟过乙酸、3-氯过苯甲酸等；和二氧杂环丙烷，如二甲基二氧杂环丙烷、甲基三氟甲基二氧杂环丙烷等。优选的环氧化剂包括过酸，更优选的是三氟过乙酸。
在本发明的式VII硫化物的氧化中适用的氧化剂包括本领域已知的常规环氧化物。特别适用于氧化本发明的式VII硫化物的常规氧化剂包括但不限于过酸，如过乙酸、三氟过乙酸、3-氯过苯甲酸等；和二氧杂环丙烷如二甲基二氧杂环丙烷、甲基三氟甲基二氧杂环丙烷等；过氧化氢；高碘酸钠；N-甲基吗啉N-氧化物；和过硫酸氢钾制剂。优选的氧化剂包括过酸，更优选的是三氟过乙酸。
本发明的环氧化和氧化步骤中所用的过酸可以方便地从过氧化氢和相应的酸酐就地制备。例如，优选从过氧化氢和三氟乙酸酐就地制备三氟过乙酸。
在本发明的一种优选方法中，R3是三氟甲基。在本发明的另一种优选方法中，X是F、Cl、Br或I，更优选是F。
通过本发明方法生产的优选的式I化合物是其中
Y是氰基、硝基或三氟甲基；
R是三氟甲基、氰基、硝基、甲氧基或甲基；
R1是甲基或三氟甲基；和
R2是烷基，
任选被一个氟、氯、氰基、硝基、甲氧基或甲硫基取代基取代的苯基，或
各自任选被一个氯、溴或甲基取代基取代的噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基的化合物。
通过本发明方法生产的更优选的式I化合物是其中
Y是氰基或硝基；
R是三氟甲基；
R1是甲基；和
R2是C1-C4烷基、苯基、对氟苯基、噻唑-2-基、4-甲基噻唑-2-基、5-
甲基-1，3，4-噻二唑-2-基或2-吡啶基的化合物。
本发明的方法对比卡鲁胺的制备特别有用。
式I化合物的旋光异构体可通过在不对称条件下进行步骤(b)的环氧化获得以给出手性化合物。例如，可以用手性二氧杂环丙烷环氧化式IV的丙酰胺而得到手性环氧化物。
下面列出了本文用到的各种术语的定义。这些定义适用于术语，如它们在整个说明书(除非它们在特例中另有限定)中单独或作为更大团体的一部分使用一样。
应该注意到假定任何未满足化合价(valances)的杂原子都具有满足化合价所需的氢原子。
术语“烷基”指源自含有1到12个碳原子的基团的单价烷烃(烃)，除非另有所指。烷基是任选被取代的直链、支链或环状的饱和烃基团。当被取代时，烷基可以在任何可连接的位置被最多四个取代基(如定义的R4)取代。当称烷基被烷基取代时，也可用“支链烷基”互换。示例性的未取代的这种基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。示例性的取代基可以包括但不限于一个或多个以下基团：卤素(如F、Cl、Br或I)，卤代烷基(如CCl3或CF3)，烷氧基、烷硫基、羟基、羧基(-COOH)、烷氧羰基、烷基羰基氧基、氨基(-NH2)、氨基甲酰基、脲、脒基或巯基(-SH)。
本文中所用的术语“烷氧基”或“烷硫基”表示分别通过氧键(-O-)或硫键(-S-)键合的上述烷基。
磺酰基表示通过-SO2-键键合的基团。
本文所用的术语“烷氧羰基”表示通过羰基键合的烷氧基。
术语“烷基羰基”指通过羰基键合的烷基。
术语“芳基”指单环或双环的芳族环，如苯基、取代的苯基等；以及稠合的基团，如萘基、菲基等。因此芳基就含有至少一个具有至少六个原子的环，最多存在五个这种环，其中最多有22个原子，在相邻碳原子或合适的杂原子间具有更迭(共振)双键。芳基可任选被一个到多个基团取代，所述取代基包括但不限于：卤素、烷基、烷氧基、羟基，羧基、氨基甲酰基、烷氧羰基、硝基、三氟甲基、氨基、氰基、烷基S(O)t(t＝0，1或2)或巯基。
术语“杂芳基”指具有5或6个环原子的单环芳族烃基，或具有8到10个原子的双环芳族基团，它们含至少一个杂原子O、S或N，其中碳或氮原子是连接点，并且其中1或2个另外的碳原子任选被选自O或S的杂原子代替，其中1到3个另外的碳原子任选被氮杂原子取代，所述杂芳基如本文所述任选被取代。示例性的杂芳基包括以下基团：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、***基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡嗪基、四唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基和苯并呋咱基。示例性的取代基包括一个或多个下列基团：卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷氧羰基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、烷基S(O)t(t＝0，1或2)或巯基。
术语“卤素”指氯、溴、氟或碘。
术语“全氟烷基”指CnF2n+1基团，其中n是1到6的整数。
式II和III的原料化合物为本领域的技术人员所熟悉。这些原料化合物可以通过本领域已知的方法制备，或者可以买到。
为了便于进一步理解本发明，下面的实施例主要用来阐述发明的具体细节。本发明的范围不应受实施例所限，而应包含权利要求书中确定的全部内容。
实施例1
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]甲基丙烯酰胺的制备
Figure A0181893300171
室温下，将4-氰基-3-(三氟甲基)氟化苯(200g，1057.58mmol)加入甲基丙烯酰胺(153.00g，1797.88mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(800mL)溶液中。将溶液在甲醇/干冰浴中冷却到-20℃。将氢化钠(102g，2696.84mmol)分批加入该冷却的溶液中，同时保持反应混合物的温度低于70℃。反应混合物冷却至室温，在氮气氛下搅拌4小时。加入水(915ml)后再加入18％HCl(250ml)和己烷(970ml)。将所得的淤浆搅拌过夜。固体经过滤，依次用水(3×150ml)和己烷(100ml)洗涤，在60℃干燥，得到为灰白色固体的标题产物(260g，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.87(d，J＝1.9Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，7.69(bs，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，5.69(s，1H)，5.44(t，J＝1.5Hz，1H)，1.90(s，3H)。
实施例2
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]甲基丙烯酰胺环氧化物的制备
Figure A0181893300181
制备1
将30％过氧化氢(170ml，5900.6mmol)加入搅拌的N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]甲基丙烯酰胺(250g，983.4mmol)的二氯甲烷(1.2L)溶液中。将溶液在甲醇/干冰浴中冷却到-60℃。缓慢加入三氟乙酸酐(791.76ml，5605.6mmol)，同时保持反应混合物温度在-15至0℃。加完后，反应混合物在室温、氮气氛下搅拌45分钟，转移到分液漏斗并用水(1L)稀释。收集有机层，水层用二氯甲烷(3×200ml)萃取。合并有机层，依次用饱和亚硫酸氢钠(1L)和水(1L)洗涤，经硫酸钠干燥，蒸馏。残余物用乙酸乙酯(160ml)和叔丁基甲基醚(1.6L)稀释。将所得的淤浆搅拌过夜，过滤并在60℃干燥，得到为白色固体的标题产物(180g，68％)。
                                                               1H NMR(CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.16(d，J＝1.9Hz，1H)，8.05(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，3.16(s，2H)，1.83(s，3H)。
制备2
将过氧化氢(1.22ml，42.5mmol)加入搅拌的N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]甲基丙烯酰胺(1.8g，7.08mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。然后将烧瓶置于室温下的水浴中。缓慢加入三氟乙酸酐(5ml，35.40mmol)。搅拌反应混合物并用HPLC检测。1小时40分钟后，用二氯甲烷(35ml)将反应混合物转移到分液漏斗中。然后有机层用蒸馏水(15ml)、饱和亚硫酸氢钠水溶液(4×15ml)、饱和碳酸氢钠(3×15ml)、盐水(15ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并干燥，得到为黄色固体的标题化合物(1.94g，收率98.6％)。
实施例3
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰 胺的制备
将4-氟苯硫醇(81.8ml，767.92mmol)的四氢呋喃(248ml)溶液加入0℃的氢化钠(19.3g，804.8mmol)的四氢呋喃(333ml)混合液中，加入过程中保持温度低于25℃。加完后，搅拌混合物5分钟，缓慢加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]甲基丙烯酰胺环氧化物(166g，614.3mmol)的四氢呋喃(830ml)溶液。室温下搅拌反应混合物2小时，蒸馏除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(885ml)稀释，转移到分液漏斗中，依次用盐水(220ml)和水(440ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到静置后固化的透明油状标题产物(244.74g，100％)。
                                                   1H NMR(CDCl3)δ9.05(s，1H)，7.88(m，2H)，7.69(m，2H)，7.30(m，2H)，6.78(d，J＝1.3Hz，1H)，3.77(br，1H)，3.63(d，J＝14.0Hz，1H)，3.03(d，J＝14.0Hz，1H)，1.46(s，3H)。
实施例4
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙 酰胺(比卡鲁胺)的制备
将30％过氧化氢(141.6ml，4914.7mmol)加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(244.74g，614.3mmol)的二氯甲烷(1.5L)溶液中。将混合物冷却到-55℃。缓慢加入三氟乙酸酐(520.6ml，3686.0mmol)，保持反应混合物温度在-1 5至0℃。加完后，室温下搅拌反应混合物16小时，用冰冷的水(500ml)和盐水(500ml)稀释。将所得的淤浆搅拌20分钟，过滤，用叔丁基甲基醚洗涤，干燥，得到为白色固体的标题产物(255.2g，97％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，8.44(s，1H)，8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(m，2H)，7.38(t，J＝8.4Hz，2H)，6.42(s，1H)，3.95(d，J＝14.7Hz，1H)，3.72(d，J＝14.7Hz，1H)，1.40(s，3H)。

Claims (23)

1.一种制备式I的N-(取代的苯基)-3-烷基-，芳基-或杂芳基磺酰基-2-羟基-2-烷基-或卤代烷基丙酰胺的方法，
Figure A0181893300021
其中
Y是氰基、硝基、全氟烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基；
R是全氟烷基、氰基、硝基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基或烷氧基；
R1是烷基或卤代烷基；和
R2是烷基、芳基或杂芳基，
该方法包括：
(a)在存在第一种碱的条件下，使式II的取代苯
其中Y和R如前所述，X是F、Cl、Br、I或-OSO2R3，R3是烷基或芳基；
与式III的α，β-不饱和丙酰胺反应，
Figure A0181893300031
其中R1如前所述；
形成式IV的N-(取代的苯基)-α，β-不饱和丙酰胺
Figure A0181893300032
(b)使式IV的丙酰胺与环氧化剂反应形成式V的环氧化物
(c)在存在第二种碱的条件下，使式V的环氧化物与式VI的硫醇反应，
                          R2SH
                          (VI)
其中R2如上所述；
形成式VII的硫化物
Figure A0181893300034
和
(d)使式VII的硫化物与氧化剂反应。
2.权利要求1的方法，其中第一种和第二种碱独立选自碱金属氢化物、碱金属醇盐、碱金属氨基化物和烷基锂。
3.权利要求1的方法，其中第一种和第二种碱独立选自氢化钠、叔丁醇钾、氨基化钠和丁基锂。
4.权利要求1的方法，其中第一种和第二种碱是氢化钠。
5.权利要求1的方法，其中环氧化剂选自过酸和二氧杂环丙烷。
6.权利要求1的方法，其中环氧化剂选自过乙酸、三氟过乙酸和3-氯过苯甲酸。
7.权利要求1的方法，其中环氧化剂是三氟过乙酸。
8.权利要求7的方法，其中三氟过乙酸是从过氧化氢和三氟乙酸酐就地形成的。
9.权利要求1的方法，其中氧化剂选自过酸、二氧杂环丙烷、过氧化氢、高碘酸钠、N-甲基吗啉N-氧化物和过硫酸氢钾制剂。
10.权利要求1的方法，其中氧化剂是过酸。
11.权利要求10的方法，其中过酸选自过乙酸、三氟过乙酸和3-氯过苯甲酸。
12.权利要求1的方法，其中氧化剂是三氟过乙酸。
13.权利要求12的方法，其中三氟过乙酸是从过氧化氢和三氟乙酸酐就地形成的。
14.权利要求1的方法，其中步骤(a)-(d)在非质子溶剂存在的条件下进行。
15.权利要求14的方法，其中非质子溶剂选自卤代烃、烃、芳族烃、卤代芳族烃、醚、酯和酰胺以及它们的混合物。
16.权利要求1的方法，其中步骤(a)在N，N-二甲基甲酰胺存在的条件下进行，步骤(b)在二氯甲烷存在的条件下进行，步骤(c)在四氢呋喃存在的条件下进行，步骤(d)在二氯甲烷存在的条件下进行。
17.权利要求1的方法，其中R3是三氟甲基。
18.权利要求1的方法，其中
Y是氰基、硝基或三氟甲基；
R是三氟甲基、氰基、硝基、甲氧基或甲基；
R1是甲基或三氟甲基；和
R2是烷基，
任选被一个氟、氯、氰基、硝基、甲氧基或甲硫基取代基取代的苯基，或
各自任选被一个氯、溴或甲基取代基取代的噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基。
19.权利要求1的方法，其中
Y是氰基或硝基；
R是三氟甲基；
R1是甲基；和
R2是C1-C4烷基、苯基、对氟苯基、噻唑-2-基、4-甲基噻唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基或2-吡啶基。
20.权利要求1的制备N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的方法。
21.一种制备式IV的N-(取代的苯基)-α，β-不饱和丙酰胺的方法，
其中
Y是氰基、硝基、全氟烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基；
R是全氟烷基、氰基、硝基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基或烷氧基；和
R1是烷基或卤代烷基，
该方法包括：在碱存在条件下，使式II的取代苯
Figure A0181893300061
其中Y和R如前所述，X是F、Cl、Br、I或-OSO2R3，R3是烷基或芳基；
与式III的α，β-不饱和丙酰胺反应，
其中R1如前所述。
22.一种制备式V的环氧化物的方法，
其中
Y是氰基、硝基、全氟烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基；
R是全氟烷基、氰基、硝基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基或烷氧基；和
R1是烷基或卤代烷基，
该方法包括：
(a)在碱存在条件下，使式II的取代苯
Figure A0181893300071
其中Y和R如前所述，X是F、Cl、Br、I或-OSO2R3，R3是烷基或芳基；
与式III的α，β-不饱和丙酰胺反应，
其中R1如前所述；
形成式IV的N-(取代的苯基)-α，β-不饱和丙酰胺
Figure A0181893300073
和
(b)使式IV的丙酰胺与环氧化剂反应。
23.一种制备式VII的硫化物的方法，
其中
Y是氰基、硝基、全氟烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基；
R是全氟烷基、氰基、硝基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基或烷氧基；
R1是烷基或卤代烷基；和
R2是烷基、芳基或杂芳基，
该方法包括：
(a)在存在第一种碱的条件下，使式II的取代苯
Figure A0181893300081
其中Y和R如前所述，X是F、Cl、Br、I或-OSO2R3，R3是烷基或芳基；
与式III的α，β-不饱和丙酰胺反应，
Figure A0181893300082
其中R1如前所述；
形成式IV的N-(取代的苯基)-α，β-不饱和丙酰胺
(b)使式IV的丙酰胺与环氧化剂反应形成式V的环氧化物
Figure A0181893300091
和
(c)在存在第二种碱的条件下，使式V的环氧化物与式VI的硫醇反应，
                         R2SH
                         (VI)
其中R2如上所述。
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