CN109096162B - 一种钪催化硫醇对邻亚甲基苯醌的亲核加成反应方法 - Google Patents

一种钪催化硫醇对邻亚甲基苯醌的亲核加成反应方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种钪催化硫醇对邻亚甲基苯醌的亲核加成反应方法，将2‑(羟基(苯基)甲基)苯酚类化合物与硫醇类化合物溶于溶剂中，加入Sc(III)催化剂，在30‑70℃搅拌反应5‑10h；将反应后的反应液进行萃取，将有机层洗涤、干燥、除溶剂、残留物硅胶柱层析即得产品。该方法利用三价钪催化剂，合成条件温和、中性反应、官能团的取代类型受限较小、收率高，实现了一种高效环保的硫杂迈克尔加成反应。

Description

一种钪催化硫醇对邻亚甲基苯醌的亲核加成反应方法
技术领域
本发明涉及一种硫杂迈克尔加成反应，特别涉及一种Sc(III)(钪)催化硫醇对邻亚甲基苯醌的亲核加成反应方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
邻亚甲基苯醌化合物是一类非常活泼和重要的中间体,被广泛应用于天然产物和药物化学中。因为邻亚甲基苯醌化合物应用广泛，其制备方法研究一直是有机合成专家关注的热点，现在已经有很多方法来制备这类化合物：例如热解，光化学反应，酸性，碱性条件等等，反应条件较为苛刻。关于邻亚甲基苯醌的反应类型主要分为三类：亲核加成反应，环加成反应和6π电环化反应。邻亚甲基苯醌的反应研究已经有较长的历史，而基于P、S和N杂原子的迈克尔加成反应也较为成熟，但是大部分的反应方法仍然需要使用酸碱性催化剂，这样的反应方法不适用于制备含有对酸碱敏感官能团的化合物，且在反应结束后体系需要中和至中性，后处理操作繁琐。
碳硫键的构建在许多含硫天然产物和药物分子的合成中具有广泛的应用，其中,硫杂迈克尔加成反应是一种简单高效的合成含硫有机化合物的合成方法。近几年来，化学家们主要通过贵重金属,酸性和碱性催化剂来促进该类反应的进行,比如(IMesPr)AuCl,[LNi2(CH3CN)(THF)](ClO4)3,[Ru(acetone)(R,R-BIPHOP-F)Cp][SbF6],NEt3,SDS/NaHCO3,Co/SBA-15.因此发展一种高效环保的硫杂迈克尔加成反应的方法具有重要的意义。
因此，开发新的简单、高效地硫醇对邻亚甲基苯醌的亲核加成反应的方法具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足而提供一种钪催化硫醇对邻亚甲基苯醌的亲核加成反应方法。该方法合成条件温和、中性反应、官能团的取代类型受限较小、收率高。
本发明采取的技术方案为：
一种钪催化硫醇对邻亚甲基苯醌的亲核加成反应方法，包括步骤如下：
将2-(羟基(苯基)甲基)苯酚类化合物与硫醇类化合物溶于溶剂中，加入Sc(III)催化剂，在30-70℃搅拌反应5-10h；将反应后的反应液进行萃取，将有机层洗涤、干燥、除溶剂、残留物硅胶柱层析即得产品；所述的2-(羟基(苯基)甲基)苯酚类化合物、硫醇类化合物、Sc(III)催化剂的摩尔比为1：1.5-3：0.05-0.2。
上述方法中所述的2-(羟基(苯基)甲基)苯酚类化合物结构式如下：
Figure BDA0001781789360000021
其中R1、R2相同或不同，分别选自H、C1-C5的烷基、卤素原子、亚硝基、氰基；R1、R2优先分别选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子和溴原子。
所述的硫醇类化合物为R3.SH，R3为苄基、C1-C10的烷基中的任意一种。
所述的Sc(III)催化剂选自三氟甲磺酸钪、氯化钪、溴化钪、硝酸钪、硫酸钪中的一种或者多种。优选为三氟甲烷磺酸钪。
所述的溶剂为DMF、DMSO、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种；优选1,2-二氯乙烷。溶剂用量与2-(羟基(苯基)甲基)苯酚类化合物的比例为2-10：1，ml：mmol。
所述的2-(羟基(苯基)甲基)苯酚类化合物、硫醇类化合物、Sc(III)催化剂的摩尔比优选为1：2：0.1。
所述的硅胶柱层析的洗脱液优选为石油醚、正己烷、环己烷中的一种或多种组合；更优选为石油醚。
上述的钪催化硫醇对邻亚甲基苯醌的亲核加成反应方法，反应式如下所示：
Figure BDA0001781789360000022
本发明以2-(羟基(苯基)甲基)苯酚类化合物和硫醇类化合物由钪催化原位生成邻亚甲基苯醌并发生亲核加成反应，避免了传统方法催化剂昂贵、条件苛刻的缺点，产物易分离纯化，对邻亚甲基苯醌的方法学研究具有重要价值，在含硫天然产物和药物分子的合成中具有重要的意义。
本发明的有益效果为：
(1)使用钪催化在反应中原位生成邻亚甲基苯醌化合物，使用硫醇类化合物与邻亚甲基苯醌发生亲核加成反应，合成方法条件温和，中性条件下官能团的取代类型受限较小；
(2)本发明的制备方法操作简单，原料和试剂简单，产物易分离纯化，反应收率较高，收率达82％～95％；
(3)该反应为串联反应，用含钪催化剂首先催化形成中间体邻亚甲基苯醌，进而催化硫醇对中间体进行硫杂迈克尔加成反应得到产物，反应效率高，实现了一种高效环保的硫杂迈克尔加成反应。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步说明。
实施例1：
Figure BDA0001781789360000031
在100mL的圆底烧瓶中加入2.00g(10mmol)化合物I-1，1.24g(20mmol)化合物II-1，0.49g(1mmol)固体三氟甲磺酸钪Sc(OTf)3，最后加入20mL干燥1,2-二氯乙烷，所得混合物在30℃搅拌反应10小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到冰水中，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，浓缩除去溶剂得到粗品，经柱层析分离得到化合物III-1的纯品。油状液体，2.17g，产率92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40(d,J＝7.4Hz,2H),7.32–7.16(m,5H),7.05(dd,J＝7.6Hz,1.2Hz,1H),6.91(dd,J＝8.0Hz,0.7Hz,1H),6.88–6.82(m,1H),5.39(s,1H),2.49–2.43(m,2H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:155.15,139.31,130.17,129.21,128.69,128.67,128.53,128.51,127.55,125.16,120.76,117.60,50.47,26.36,14.20；HRMS(ESI)calcdfor C15H17OS[M+H]+245.0995,found 245.0996。
实施例2：
Figure BDA0001781789360000032
100mL的圆底烧瓶中加入2.00g(10mmol)化合物I-1，1.52g(20mmol)化合物II-2，0.98g(2mmol)固体Sc(OTf)3，最后加入25mL干燥DMF，所得混合物在40℃搅拌3小时至反应完全。反应混合物冷却至室温，倾倒到水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，浓缩除去溶剂得到粗品，经柱层析分离得到化合物III-2的纯品。油状液体，2.32g，产率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝7.4Hz,2H),7.34–7.29(m,2H),7.21(ddd,J＝15.4Hz,10.6Hz,4.4Hz,2H),7.03(dd,J＝7.6Hz,1.3Hz,1H),6.95–6.89(m,1H),6.84(td,J＝7.6Hz,1.0Hz,1H),5.35(s,1H),2.48–2.39(m,2H),1.61(dd,J＝14.6Hz,7.3Hz,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:155.22,139.30,130.18,129.21,128.66,128.48,127.53,125.11,120.70,117.64,50.97,34.33,22.32,13.49；HRMS(ESI)calcd for C16H19OS[M+H]+259.1151,found259.1150。
实施例3：
Figure BDA0001781789360000041
100mL的圆底烧瓶中加入2.00g(10mmol)化合物I-1，1.35g(15mmol)化合物II-3，0.12g(0.5mmol)固体Sc(NO3)3，最后加入50mL干燥DMSO，所得混合物在50℃时剧烈搅拌5小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，浓缩蒸去溶剂得到粗品，经柱层析纯化得到化合物III-3的纯品。油状液体，2.37g，产率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40(d,J＝7.4Hz,2H),7.31(dd,J＝13.8Hz,6.6Hz,3H),7.21(ddd,J＝11.3Hz,8.7Hz,4.4Hz,2H),7.03(dd,J＝7.6Hz,1.3Hz,1H),6.92(dd,J＝8.0,0.6Hz,1H),6.87–6.80(m,1H),5.31(s,1H),2.35(qd,J＝12.5Hz,6.8Hz,2H),1.83(dt,J＝13.4Hz,6.7Hz,1H),0.95(dd,J＝8.0Hz,6.8Hz,6H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:155.26,139.36,130.24,129.22,128.66,128.51,128.48,128.45,127.54,125.12,120.69,117.65,51.54,41.27,28.24,22.22,21.98；HRMS(ESI)calcd for C17H21OS[M+H]+273.1308,found 273.1305。
实施例4：
Figure BDA0001781789360000042
100mL的圆底烧瓶中加入2.00g(10mmol)化合物I-1，1.86g(15mmol)化合物II-4，0.49g(1mmol)固体Sc(OTf)3，最后加入50mL1,2-二氯乙烷，所得混合物在40℃时剧烈搅拌7小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，浓缩除去溶剂得到一油状残余物，经柱层析纯化得到化合物III-4的纯品。油状液体，3.78g，产率91％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36(d,J＝7.3Hz,2H),7.30(t,J＝7.3Hz,4H),7.27–7.22(m,2H),7.18(dd,J＝12.7Hz,4.5Hz,3H),6.95(dd,J＝7.7Hz,1.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),6.86–6.79(m,1H),5.11(s,1H),3.59(d,J＝3.2Hz,2H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:155.03,138.75,137.28,130.31,129.30,129.01,128.99,128.76,128.73,127.65,127.47,124.86,120.80,117.60,49.68,36.54；HRMS(ESI)calcd for C20H19OS[M+H]+307.1151,found 307.1152。
实施例5：
Figure BDA0001781789360000051
100mL的圆底烧瓶中加入2.00g(10mmol)化合物I-1，0.92g(20mmol)化合物II-5，0.15g(1mmol)固体ScCl3，最后加入30mL干燥DMF，所得混合物在30℃时剧烈搅拌8小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，浓缩除去溶剂得到一油状残余物，经柱层析纯化得到化合物III-5的纯品。油状液体，2.56g，产率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40(d,J＝7.3Hz,3H),7.30(t,J＝7.4Hz,2H),7.26–7.13(m,2H),7.03(dd,J＝7.6Hz,1.3Hz,1H),6.97–6.88(m,1H),6.85(dd,J＝10.8Hz,4.1Hz,1H),5.36(s,1H),2.91(p,J＝7.0Hz,1H),1.91(dt,J＝12.3Hz,6.3Hz,2H),1.72–1.70(m,2H),1.64–1.50(m,4H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:155.33,139.37,130.05,129.15,128.64,128.46,128.44,127.47,125.36,120.70,117.71,51.40,44.23,33.65,33.20,24.88,24.74；HRMS(ESI)calcd for C18H21OS[M+H]+285.1308,found 285.1308。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (7)

1.一种钪催化硫醇对邻亚甲基苯醌的亲核加成反应方法，其特征是，以2-(羟基(苯基)甲基)苯酚类化合物和硫醇类化合物由钪催化原位生成邻亚甲基苯醌并发生亲核加成反应，反应式如下：
Figure FDA0002552049800000011
其中R1、R2相同或不同，分别选自H、C1-C5的烷基、卤素原子、氰基；
R3为苄基、C1-C10的烷基中的任意一种；
包括步骤如下：
将2-(羟基(苯基)甲基)苯酚类化合物与硫醇类化合物溶于溶剂中，加入Sc(III)催化剂，在30-70℃搅拌反应5-10h；将反应后的反应液进行萃取，将有机层洗涤、干燥、除溶剂、残留物硅胶柱层析即得产品；所述的2-(羟基(苯基)甲基)苯酚类化合物、硫醇类化合物、Sc(III)催化剂的摩尔比为1：1.5-3：0.05-0.2；
所述的Sc(III)催化剂选自三氟甲磺酸钪、氯化钪、溴化钪、硝酸钪、硫酸钪中的一种或者多种。
2.根据权利要求1所述的一种钪催化硫醇对邻亚甲基苯醌的亲核加成反应方法，其特征是，所述的R1、R2分别选自甲基、乙基、氟原子、氯原子和溴原子。
3.根据权利要求1所述的一种钪催化硫醇对邻亚甲基苯醌的亲核加成反应方法，其特征是，所述的Sc(III)催化剂为三氟甲磺酸钪。
4.根据权利要求1所述的一种钪催化硫醇对邻亚甲基苯醌的亲核加成反应方法，其特征是，所述的溶剂为DMF、DMSO、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种钪催化硫醇对邻亚甲基苯醌的亲核加成反应方法，其特征是，所述的溶剂与2-(羟基(苯基)甲基)苯酚类化合物的用量比例为2-10ml/1mmol。
6.根据权利要求1所述的一种钪催化硫醇对邻亚甲基苯醌的亲核加成反应方法，其特征是，所述的2-(羟基(苯基)甲基)苯酚类化合物、硫醇类化合物、Sc(III)催化剂的摩尔比为1：2：0.1。
7.根据权利要求1所述的一种钪催化硫醇对邻亚甲基苯醌的亲核加成反应方法，其特征是，所述的硅胶柱层析的洗脱液为石油醚、正己烷、环己烷中的一种或多种组合。
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