CN1501801A - 慢性关节风湿病的治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以下式[1]表示的氨基苯乙基哌啶衍生物或其盐作有效成分的优良的慢性关节风湿病治疗剂。A－B－D－E；[1]式中，A表示杂芳基或其氧化物，B表示亚乙烯基，D表示亚苯基，E表示－N(R)SO2－G[式中G表示苯基，R表示氢、烷基、烷基、－COR0等(R0表示烷基、烷氧基、芳氧基、5～6元杂芳基、杂芳基甲基、氨基亚烷基或环胺基亚烷基)等]。

Description

慢性关节风湿病的治疗剂
技术领域
本发明涉及慢性关节风湿病的治疗剂。
背景技术
慢性关节风湿病，是伴有关节肿胀、炎症、僵直、疼痛，呈现全身多发性关节炎病像的难治性自身免疫疾病。即机体自身由于不能识别自身和非自身，就像非自身一样认识自身，攻击自身组织而发生异常的免疫应答，引起***炎症的全身性症患。
构成***的主要蛋白质是胶原，在恒温动物至少发现了5种(I、II、III、IV、V型)胶原。关节包括以II型胶原为主要成分的关节软骨。慢性关节风湿病的主要发病部位是滑膜组织，这里发现有以T细胞为中心的淋巴细胞浸润。而且以前就已知道浸润滑膜的CD4+T细胞中存在着对II型胶原发生特异性反应的克隆。作为抗原形成自身反应性T细胞的，除II型胶原之外，已知有蛋白聚糖、腺病毒、EB病毒和热激蛋白等。其中II型胶原是软骨的主成分，由于存在于关节中，被认为是自身抗原最强的一种。慢性关节风湿病的病情通常是缓解和恶化反复，因而使软骨和骨发生破坏，引起周围关节结构变形。
作为慢性关节风湿病的药物疗法，使用抗炎甾体激素(如***龙)和非甾体抗炎药(如吲哚美辛、阿斯匹林)、免疫抑制剂(如环孢素A、他构莫司(FK506)、甲氧蝶呤、环磷酰胺、硫(唑嘌呤)、疾病修饰性抗风湿药(如金盐制剂)。抗炎药呈可控制炎症而缓和疼痛和肿胀，但很难阻止本病的进展。上述免疫抑制剂中，认为环孢素A和他克莫司是通过抑制T细胞产生IL-2而发生免疫抑制作用的。疾病修饰性抗风湿药其作用机制尚不清楚，对本疾病本身产生镇静、缓解作用。
这样，所有药物都只是减轻症状，推迟疾病的进展，而且长期给药可能出现副作用，不能说是可以完全满意的药物。因此渴望有新型的慢性关节风湿病的治疗剂。
另一方面，本发明的氨基苯乙基哌啶衍生物已知具有强抗癌作用，而且毒性极低(国际公开公报WO 95/27699号)。
发明内容
本发明的目的是提供新型的慢性关节风湿病治疗剂。
本发明者从上述观点出发，寻找抑制慢性关节风湿病的化合物，对各种化合物进行探索的结果发现，下述通式[1]表示的氨基苯乙基哌啶(aminostilbazole)衍生物(以下也称本化合物)具有抑制II型胶原诱发的关节炎的作用，从而完成了本发明。
本发明涉及以下述通式[I]表示的化合物或其盐作为有效成分的慢性关节风湿病的治疗剂。
                   A-B-D-E            [1]
[式中，A表示可被取代的杂芳基或其氧化物，B表示可取代的亚乙烯基，D表示可被取代的亚苯基，E表示下式
Figure A0280784400051
(式中，G表示可被取代的苯基，R表示①氢、②可被取代的烷基、③可被取代的烯基、④炔基、或⑤-COR0，而R0表示烷基、烷氧基、芳氧基、可被取代的杂芳基、可被取代的杂芳基甲基或下式
Figure A0280784400052
n表示整数1～5，R5和R6相同或不同，表示氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、或R5和R6与相邻的氮原子一起以-NR5(R6)表示可被取代的环胺基，该环胺基除氮原子外还可有1个氧原子、硫原子或氮原子作为环中的原子。)。]
较好的是慢性关节风湿病的治疗剂以下述化合物或其盐作有效成分，A是可被取代的吡啶基或1-氧化物-吡啶基，B是未取代的亚乙烯基，D是未取代的或氨基烷氧基取代的1，2-亚苯基，E为-N(R)SO2-G，而其中R表示可被选自卤素、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、吗啉-4-基、烷氧基、羟基、氰基、式-CONR1R2(式中R1和R2相同或不同，表示氢、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、四氢呋喃基氧基)、及式-SO2-NR3R4(式中R3和R4相同或不同，表示氢或烷基)的取代基取代的烷基、可被卤素取代的烯基或-COR0，该R0为烷基、环胺基烷基或二烷基氨基烷基，G是4-烷氧基苯基。
更好的慢性关节风湿病的治疗剂是以下述化合物或其盐作有效成分，A是无取代的4-吡啶基或1-氧化物-4-吡啶基，B是无取代的反式亚乙烯基，D是无取代的或氨基烷氧基取代的1，2-亚苯基，E是-N(R)SO2-G，而其中R是氢、羟基烷基或-COR0，该R0是烷基或吗啉-4-基烷基或二烷基氨基烷基，G是4-甲氧基苯基。
本发明的特征在于发现式[I]的化合物具有抑制慢性关节风湿病的作用。对于慢性关节风湿病的治疗有用。上述化合物具有这样的作用，在文献等中均未记载，至今尚未了解。
以下对本发明详细说明。
本发明书中使用的用语和各取代基的定义，如下所述。
本发明中“慢性关节风湿病的治疗剂”是指缓和关节疼痛、减轻关节炎症的药剂，或者保持或修复关节功能、防止骨和软骨破坏的药剂。
“杂芳基”可列举有1～2个氮原子作为构成环的原子的5～6元芳基。这种杂芳基可在任意位置有1～2个取代基，作为取代基可列举卤素、烷基、烷氧基、羟基和氨基烷基等。作为A的“杂芳基”，6元的例如可列举2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、吡嗪基。其中无取代的4-吡啶基较好。作为R0的“杂芳基”和“杂芳基甲基”的杂芳基部分，5～6元的例如可列举2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、1-咪唑基、2-咪唑基及4-咪唑基。其中特别是吡啶基较好。
“亚乙烯基”各碳原子上可有取代基，作为这种取代基，可列举氰基、溴、烷基等。特别是无取代的亚乙烯基较好。
“亚苯基”可列举1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基。这种亚苯基可在任意位置有1～2个取代基，作为取代基，可列举羟基、卤素、氨基、烷基、烷氧基、氨基烷氧基等。无取代或氨基烷氧基取代的1，2-亚苯基较好。
“苯基”可有1～2个取代基，作为这种取代基可列举羟基、烷氧基等，其中烷氧基取代的苯基、特别是4-甲氧基苯基较好。
“卤素”可列举氟、氯、溴、碘等。
“烷基”可列举直链或分支的碳数1～6的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基。特别是碳数1～4的较好，甲基更好。作为R的烷基可被选自卤素、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、吗啉-4-基、烷氧基、羟基、氰基、式-CONR1R2(式中R1和R2相同或不同，表示氢、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、四氢呋喃基氧基)及式-SO2NR3R4(式中R3和R4相同或不同，表示氢或烷基)的取代基取代。
“羟基烷基”、“一烷基氧氨基”、“二烷基氨基”、“氨基烷基”、“环烷基烷基”及“环烷基烷氧基”的烷基部分可列举上述“烷基”。
“烷氧基”可列举直链或支链的碳数1～6的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基。特别是碳数1～4的较好，甲氧基更好。
“氨基烷氧基”的烷氧基部分可列举上述“烷氧基”。
“芳氧基”可列举可被取代的碳数6～10的芳氧基，例如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基。特别是苯氧基较好。作为这样的取代基可列举烷基、卤素、羟基、烷氧基等。
“烯基”可列举直链或支链的碳数2～6的烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、2-甲基烯丙基、异戊二烯基(prenyl)、isoprenyl、1，1-二甲基烯丙基。特别是碳原子数2～4的基团较好。作为R的“烯基”可被卤素取代。
“炔基”可列举直链或支链的碳数2～6的炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-2-丁炔基。特别是碳数2～4的较好。
“-(CH2)n-”表示的亚烷基可用1个氨基或烷基取代任意位置的氢原子。
“环胺基”可列举5～8元的环胺基，例如吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、六亚甲基亚氨基、四氢吡啶-1-基、八氢吖辛因-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基。这种环胺基可在任意位置有1～2个选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基及有氮原子的杂环基的取代基。5～6元的基较好，特别是被吡啶基取代的哌嗪-1-基、无取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或吗啉-4-基较好。
“芳基”可列举碳数6～10的芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基。
“芳烷基”可列举碳数7～8的芳烷基，例如苄基、苯乙基。
“芳烷氧基”的芳烷基部分可列举上述的基。
“有氮原子的杂环”可列举上述的环胺基和杂芳基。这种杂环可有选自烷基、氨基、羟基、氧代的1～2个取代基。
“环烷基”可列举碳数3～8的基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
“环烷氧基”、“环烷基烷基”、“环烷基烷氧基”的环烷基部分，可列举上述的基。
本化合物的“盐”可列举药理上许可的盐，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸等无机酸的盐，以及乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等有机酸的盐。
本化合物存在顺(Z)式、反(E)式异构体，各异构体及其混合物都包括在本发明之内。特别是E式较好。
本化合物可列举式[1]所包括的化合物。特别是(E)-4-[2-{2-[N-乙酰-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1-氧化物、(E)-4-[2-{2-[N-乙酰-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶、(E)-4-[2-{2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1-氧化物、(E)-4-[2-{2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶、(E)-4-[2-{2-[N-(2-羟基乙基)-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1-氧化物、(E)-4-[2-{2-[N-(2-羟基乙基)-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶、(E)-4-[2-{3-(2-氨基乙氧基)-2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶、(E)-4-[2-{3-(2-氨基乙氧基)-2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1-氧化物较好。
本化合物例如可按照国际公开公报WO 95/27699号、国际公开公报WO 01/44195号或日本专利公开公报2001-261649号记载的方法或参照这些方法制造。
本化合物作为慢性关节风湿病治疗剂给药时本化合物可单独或以在医药上许可的无毒、惰性载体中含例如0.1～99.5重量％、较好为0.5～90重量％的医药组合物对哺乳动物包括人给药。
作为载体可使用一种以上的固体、半固体或液体稀释剂、填充剂及处方用的其他助剂。医药组合物希望用单位剂型给药。本发明的医药组合物可经口或不经口(例如注射、经直肠)给药。当然是以适合这些给药方法的剂型给药。例如口服给药特别好。
作为慢性关节风湿病的治疗剂的剂量希望考虑年龄、体重等患者的状态、给药途径、疾病性质与程度进行调整，但通常对于成人，作为本发明有效成分的量口服每天在0.1mg～300mg/人的范围，较好为1mg～100mg/人的范围。根据情况，有时在此范围以下已足够，而有时必须用此范围以上的剂量。而且可分成一天数次给药。
口服可用固体或液体的剂量单位，如粉剂、散剂、片剂、糖衣片、胶囊剂、颗粒剂、悬浮剂、液剂、糖浆剂、滴剂，舌下片等剂型进行。
粉剂是将本化合物粉碎成适当细度而制造。散剂是将本化合物加工成适当细度，然后与同样细度的药用载体例如淀粉、甘露醇等食用碳水化合物等混合而制造。必要时可混合调味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、香料等。
胶囊剂以下述工序制得，首先进行上述加工，然后将加工成粉末状的粉剂和散剂或以如片剂项中所述的方法形成的颗粒填充在明胶胶囊之类的胶囊壳中。也可以粉末状态与如下述润滑剂和助流剂混合，如胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固态聚化二醇等，然后进行填充操作。如果添加崩解剂和助溶剂，如羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、低取代度羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、碳酸钙、碳酸钠，则可改善摄入胶囊剂时的药物有效性。
而本化合物的微细粉末悬浮分散于植物油、聚乙二醇、甘油、表面活性剂中，以明胶片将其包裹可制成软胶囊剂。
片剂的制造，是如赋形剂制成粉末混合物，使其颗粒化或击块制颗粒，然后加崩解剂或润滑剂，再行压片。
粉末混合物的制造，是将适当粉末化的物质与上述稀释剂和基质混合，必要时可并用粘合剂(例如羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇)、溶解延缓剂(如石蜡)、吸收促进剂(如季铵盐)和吸附剂(如膨润土、高岭土、磷酸二钙)。粉末混合物可先用粘合剂如糖浆、淀粉糊、***胶、纤维素溶液或高分子物质溶液润湿，搅拌混合，将其干燥、粉碎，制成颗粒。代替这样的粉末颗粒化，也可先置于压片机，然后将所得的形态不完全的块状物破碎制成颗粒。这样形成的颗粒，可添加润滑剂硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉、矿物油等，防止其相互粘合。然后将该润滑的混合物压片。这样制造的素片可进行膜包衣或包糖衣。
而且，本化合物可不经上述颗粒化和击块的工序，与具流动性的惰性载体混合后直接压片。可以用虫胶的密闭膜构成的透明或半透明保护膜、糖和高分子材料的膜以及用蜡形成的有光泽的膜等。其他口服剂型如溶液、糖浆、酏剂也可使其一定量中含有一定量药物而制成单位剂型。可将本化合物溶于适当的香味水溶液制造糖浆，可用无毒的醇性载体制造酏剂。可将本化合物分散于无毒载体中形成悬浮剂处方。必要时可添加助溶剂和乳化剂(如乙氧基化异硬脂醇类、聚氧乙烯山梨醇酯类)、防腐剂、调味剂(如薄荷油、糖精)等。
必要时，口服的单位剂量处方可徽囊化。而且该处方可经包衣或埋入高分子、蜡等之中延长作用时间或持续释放。
不经口给药可使用注射剂和栓剂等。皮下、肌肉或静脉内注射用的单位剂型，例如可采用溶液和悬浮剂的形式进行。它们的制造，可将一定量的本化合物悬浮或溶解于适合注射目的的无毒液体载体如水性或油性介质，然后将该悬浮液或溶液灭菌。为使注射液等渗可添加无毒的盐或盐溶液。还可并用稳定剂、防腐剂、乳化剂等。
直肠给药可将本化合物溶解或悬浮于低熔点的可溶或不溶于水的固体，如聚乙二醇、可可脂、半合成油脂(如Witepsol(注册商标))、高级酯类(如棕榈酸肉豆蔻酯)及它们的混合物，用制成的栓剂来实施。
本发明的慢性关节风湿病治疗剂可与其他药物如抗炎甾体激素或非甾体抗炎药、免疫抑制剂、疾病修饰性抗风湿药等配合或并用。
实施发明的最佳方式
以下揭示有代表性的原料化合物的制造例(参考例)、新化合物的制造例(实施例)、制剂例、试验例，对本发明作更详细的说明，但本发明并不限于这些内容。这里比旋光度于20℃进行测定。
参考例1
(E)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-6-[2-(4-吡啶基)乙烯基]苯胺的制造
(工序1)3-羟基-2-硝基苯甲醛的合成
将3-甲氧基-2-硝基苯甲醛3.62g溶于二氯甲烷80ml，冰冷却下，滴加三溴化硼二氯甲烷溶液(三溴化硼15.03g、二氯甲烷40ml)，于0℃搅拌1小时。将反应液注入冰中，以氯仿萃取，干燥后浓缩得目的化合物3.32g。
(工序2)(E)-2-乙酰氧基-6-[2-(4-吡啶基)乙烯基]硝基苯的制造
在工序1得到的化合物3.17g中加入4-甲基吡啶1.94g，醋酸酐4.79g，回流搅拌12小时。将反应液注入冰中，以碳酸钾中和，用氯仿萃取，以硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，残渣经硅胶柱色谱(CHCl3)分离，得目的化合物4.78g。
(工序3)(E)-2-羟基-6-[2-(4-吡啶基)乙烯基]硝基苯的制造
将在工序2得到的化合物4.54g溶解于甲醇160ml，加碳酸钾4.42g，于室温搅拌2小时。将反应液浓缩，残渣中加冰水，以2N盐酸中和，滤取析出的粉末，得目的化合物3.47g。该物质不经精制，直接用作原料。
(工序4)(E)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-6-[2-(4-吡啶基)乙烯基]硝基苯的制造
将在工序3得到的化合物2.18g溶于DMSO 9ml，在氩气流下加60％氢化钠0.54g，室温搅拌1小时。加入2-溴乙基-叔丁氧基羰基胺4.63g，于120℃加热搅拌3小时。将反应液注入冰水中，加醋酸乙酯，水洗(3次)，然后以饱和食盐水洗涤后，以硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残渣经硅胶柱色谱(CHCl3∶MeOH50∶1)分离，得目的化合物1.90g。
(工序5)(E)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-6-[2-(4-吡啶基)乙烯基]苯胺的制造
将工序4所得的化合物1.90g溶于70％含水甲醇50ml，加还原铁粉4.90g，氯化钙0.30g，回流搅拌4小时。反应液经硅藻土(celite)过滤后，将滤液浓缩，残渣经硅胶柱色谱(CHCl3∶MeOH 50∶1)分离，得目的化合物1.45g。
实施例1
(E)-4-[2-{2-[N-苯氧基羰基-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶
将(E)-4-[2-{2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1.00g悬浮于40ml氯仿，加氯甲酸苯酯1.82g后，于冰冷却下缓缓将三乙胺1.20g加入。其后于室温搅拌5分钟。减压蒸除溶剂，用硅胶柱(载体：Wako Gel C 200，展开溶剂氯仿)精制目的物。以乙醇处理得白色粒状结晶0.71g。
元素分析值(按C27H22N2O5S)
计算值(％)    H：4.55，    C：66.65，    N：5.75
实测值(％)    H：4.51，    C：66.44，    N：5.67
以下，按同法合成。
实施例2
(E)-4-[2-{2-[N-甲氧基羰基-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶
元素分析值(按C22H20N2O5S)
计算值(％)    H：4.75，    C：62.25，    N：6.60
实测值(％)    H：4.83，    C：61.97，    N：6.51
实施例3
(E)-4-[2-{2-[N-乙氧基羰基-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶
元素分析值(按C23H22N2O5S·1/5H2O)
计算值(％)    H：5.11，    C：62.49，    N：6.34
实测值(％)    H：5.09，    C：62.39，    N：6.34
实施例4
(E)-4-[2-{2-[N-正丙氧基羰基-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶盐酸盐
元素分析值(按C24H24N2O5S·HCl·1/2H2O)
计算值(％)    H：5.26，    C：57.88，    N：5.63
实测值(％)    H：5.23，    C：58.12，    N：5.72
实施例5
(E)-4-[2-{2-[N-正丁氧基羰基-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶盐酸盐
元素分析值(按C25H26N2O5S·HCl·1/2H2O)
计算值(％)    H：5.51，    C：58.64，    N：5.47
实测值(％)    H：5.47，    C：58.44，    N：5.49
实施例6
(E)-4-[2-{3-(2-氨基乙氧基)-2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶二盐酸盐
(工序1)(E)-4-[2-{3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶的制造
将参考例3的工序5所得的(E)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-6-[2-(4-吡啶基)乙烯基]苯胺1.42g溶于吡啶14ml，加4-甲氧基苯磺酰氯0.99g，于室温搅拌过夜。浓缩反应液，于残渣中加冰水，以氯仿萃取后，用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残渣经硅胶柱色谱(CHCl3∶MeOH 30∶1)分离，得目的化合物2.19g。
(工序2)(E)-4-[2-{3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1-氧化物的制造
将工序1所得的化合物0.56g溶解于氯仿5ml，添加间氯过苯甲酸，于室温搅拌1小时。反应液以水洗3次，以硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残渣经硅胶柱色谱(CHCl3∶MeOH 20∶1)分离，得目的化合物0.46g。
(工序3)将工序2所得的化合物2.10g溶解于二氯甲烷10ml，于冰冷下滴加三氟醋酸10.5ml，于室温搅拌2小时。于反应液中加冰水，用碳酸钾调至弱碱性，以氯仿萃取，用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残渣经硅胶柱色谱(CHCl3∶MeOH 20∶1)分离，得游离体1.33g。
将游离体溶于甲醇20ml，于冰冷却下加入过量的20％盐酸***溶液，立即搅拌1小时。将反应液浓缩，以乙醇处理，得目的化合物(淡黄色结晶)1.30g。
元素分析值(按C22H23N3O4S·2HCl·H2O)
计算值(％)    H：51.17，    C：5.27，    N：8.14
实测值(％)    H：51.04，    C：4.99，    N：8.02
实施例7(E)-4-[2-{3-(2-氨基乙氧基)-2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1-氧化物二盐酸盐
将实施例6的工序2所得的化合物2.38g溶解于二氯甲烷23ml，于冰冷下滴加三氟醋酸23ml，于室温搅拌2小时。在反应液中加入冰水，以碳酸钾调至弱碱性，以氯仿萃取，用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残渣以硅胶柱色谱(CHCl3∶MeOH∶28％NH3(aq.)90∶10∶1)分离，得游离体1.48g。
将游离体溶解于甲醇50ml，于冰冷却下，加过量的20％盐酸***溶液，立即搅拌1小时。浓缩反应液，以乙醇处理，得目的化合物(淡黄色结晶)1.50g。
元素分析值(按C22H23N3O5S·2HCl·0.3H2O)
计算值(％)    H：50.83，    C：4.96，    N：8.08
实测值(％)    H：50.86，    C：4.88，    N：7.99
试验例1关节炎抑制作用
本化合物的关节炎抑制作用，如下所述，用已知接近人慢性关节风湿病的II型胶原诱发的关节炎模型，以(E)-4-{2-[2-{N-乙酰-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基}苯基]乙烯基}吡啶1-氧化物(以下称化合物1)作供试药物可以证实。
使用8周龄的DBA/1J雄性小鼠(7～10只)。将来自牛关节软骨的II型胶原的0.1M醋酸生理食盐溶液(2mg/ml)与Freund完全佐剂的等量混合乳剂在小鼠尾根部皮内注射0.1ml，使其初次致敏。初次致敏后第21日，将与初次致敏同样调制的乳剂0.1ml注射于小鼠背部皮下，进行二次致敏。供试药物被悬浮于0.5％甲基纤维素水溶液，于初次致敏日或二次致敏日起每日口服1次。初次致敏后第35日肉眼观察关节炎症状，并评分。
其结果如表1及表2所示。
                    表1
    自初次致敏日起给药时的关节炎抑制作用
    药物名   剂量(mg/kg)     抑制率(％)
    化合物1化合物1     15     -8.569.5*
*：P＜0.05，**：P＜0.01(Wilcoxon秩和检验)
                表2
自二次致敏日起给药时的关节炎抑制作用
    药物名   剂量(mg/kg)     抑制率(％)
    化合物1化合物1     510     69.6*100.0**
*：P＜0.05，**：P＜0.01(Wilcoxon秩和检验)
由上述两表可见，化合物1自初次致敏日起给药时5mg/kg、自二次致敏日起给药时5mg/kg及10mg/kg均显示有效的抑制作用。即，化合物1在自二次致敏日以后给药的方案中也显示抑制胶原诱导关节炎的作用，作为慢性关节风湿病治疗药是有用的。
试验例2急性毒性
用7周龄的CDF1雄性小鼠(6只)。将化合物1悬浮于0.5％甲基纤维素，以口服探子给予口服1次。根据2周后的死亡数用概率单位(Probit)法计算LD50值。结果化合物1的LD50值为620.5mg/kg，毒性非常低。
以上结果表明本化合物毒性非常低，安全性高。由上述试验例1及2的结果，说明本化合物有非常优良的II型胶原诱发的关节炎的抑制作用，而且毒性也低。
处方例1(内服片剂，每片180mg中含)
    化合物1                         10mg
    乳糖                            100mg
    玉米淀粉                        55mg
    低取代度羟丙纤维素              9mg
    聚乙烯醇(部分皂化产品)          5mg
    硬脂酸镁                        1mg
按上述成分的比例称量。将除聚乙烯醇和硬脂酸镁以外的上述成分均匀混合后以聚乙烯醇水溶液作粘合剂以湿式造粒法制造压片用颗粒。在其中混合硬脂酸镁后用压片机成形为直径8mm、每片重量180mg，制成内服片剂。
处方例2(硬胶囊剂，每一胶囊220mg中含)
    化合物1                         10mg
    乳糖                            187mg
    微晶纤维素                      20mg
    硬脂酸镁                        3mg
按上述成分的比例称量，均匀混合后，用胶囊填充机填充2号胶囊，每一胶囊220mg，制造硬胶囊。
处方例3(颗粒剂，每1g颗粒中含)
    化合物1                     10mg
    乳糖                        880mg
    低取代度羟丙纤维素          70mg
    羟丙纤维素                  40mg
按上述成分的比例称量，均匀混合，捏和后用造粒机造粒，制造直径0.7mm的颗粒剂。
处方例4(注射剂，1ml中含)
    化合物2                     10mg
    甘露醇                      50mg
    注射用水                    适量
(化合物2是(E)-4-{2-[2-{N-(4-甲氧基苯磺酰)-N-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰胺基}苯基]乙烯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐。)
配制法
本化合物和甘露醇用注射用水溶解后，用膜滤器(0.22μm)进行除菌过滤，灌装注射剂小瓶后，进行冷冻干燥，制成使用时溶解型的注射剂。
处方例5(注射剂，1ml中含)
    化合物2                     10mg
    麦芽糖                      100mg
    注射用水                    适量
配制法
本化合物和麦芽糖以注射用的水溶解后，以膜滤器(0.22μm)进行除菌过滤，灌装注射剂小瓶后，进行冷冻干燥，制成用时溶解型注射剂。
产业上利用的可能性
本化合物可在大大低于具有抗癌作用用量的低用量下，具有很强的抑制关节炎的作用，也可口服，因而可安全地用作慢性关节风湿病、幼年性类风湿性关节炎、赖特尔综合征、***性红斑狼疮(SLE)、贝赫切特综合征的治疗剂。

Claims (7)

1.慢性关节风湿病的治疗剂，其特征在于，以下述通式[1]
                  A-B-D-E             [1]表示的氨基苯乙基哌啶衍生物或其盐作为有效成分，
式中，A表示可被取代的杂芳基或其氧化物，B表示可被取代的亚乙烯基，D表示可被取代的亚苯基，E表示下式
Figure A0280784400021
式中，G表示可被取代的苯基，R表示①氢、②可被取代的烷基、③可被取代的烯基、④炔基、或⑤-COR0，R0表示烷基、烷氧基、芳氧基、可被取代的杂芳基、可被取代的杂芳基甲基或下式
式中，n表示整数1～5，R5和R6相同或不同，表示氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、或R5和R6与相邻的氮原子一起以-NR5(R6)表示可被取代的环胺基，该环胺基除氮原子外还可有1个氧原子、硫原子或氮原子作为成环原子。
2.如权利要求1所述的慢性关节风湿病的治疗剂，其特征在于，A为可被取代的吡啶基或1-氧化物-吡啶基，B为未取代的亚乙烯基，D为未取代的或氨基烷氧基取代的1，2-亚苯基，E为-N(R)SO2-G，其中R表示可被选自卤素、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、吗啉-4-基、烷氧基、羟基、氰基、式-CONR1R2及式-SO2-NR3R4的取代基取代的烷基、可被卤素取代的烯基或-COR0，式中R1和R2相同或不同，表示氢、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、四氢呋喃基氧基，R3和R4相同或不同，表示氢或烷基，R0为烷基、环胺基烷基或二烷基氨基烷基，G为4-烷氧基苯基。
3.如权利要求1所述的慢性关节风湿病的治疗剂，其特征在于，A是无取代的4-吡啶基或1-氧化物-4-吡啶基，B是无取代的反式亚乙烯基，D是无取代的或氨基烷氧基取代的1，2-亚苯基，E是-N(R)SO2-G，其中R是氢、羟基烷基或-COR0，该R0是烷基或吗啉-4-基烷基或二烷基氨基烷基，G是4-甲氧基苯基。
4.如权利要求1所述的慢性关节风湿病的治疗剂，其特征在于，式[1]表示的化合物是选自(E)-4-[2-{2-[N-乙酰-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1-氧化物、(E)-4-[2-{2-[N-乙酰-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶、(E)-4-[2-{2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1-氧化物、(E)-4-[2-{2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶、(E)-4-[2-{2-[N-(2-羟基乙基)-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1-氧化物、(E)-4-[2-{2-[N-(2-羟基乙基)-N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶、(E)-4-[2-{3-(2-氨基乙氧基)-2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶、(E)-4-[2-{3-(2-氨基乙氧基)-2-[N-(4-甲氧基苯磺酰)氨基]苯基}乙烯基]吡啶1-氧化物的化合物。
5.慢性关节风湿病的治疗剂，其特征在于，含治疗有效量的权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐。
6.慢性关节风湿病的治疗方法，其特征在于，含治疗有效量的权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐。
7.权利要求1～4中任一项的化合物或其盐在制造以其为有效成分的慢性关节风湿病治疗剂中的应用。
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