CN1471425A - 亲水化膜及其处理方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种通过将疏水性多孔膜等进行简便的亲水化处理，得到的大幅度抑制血液中红细胞、白细胞、血小板等血细胞附着的亲水化膜，以及亲水化处理的方法。亲水化处理疏水性多孔膜及该亲水化方法，其特征在于和血液接触的部分为疏水性的医疗用品在具有表面活性作用的物质的溶液中浸渍后，用能够溶解该表面活性剂的溶剂进行清洗，通过使具有该表面活性作用的物质极微量吸附在血液接触部分表面，从而大幅度的抑制血液中红细胞、白细胞、血小板等血细胞的附着。

Description

亲水化膜及其处理方法
技术领域
本发明提供一种通过将疏水性膜进行亲水化处理，减轻和血细胞(特别是血小板)的相互作用从而成为高血液适合性的膜，以及亲水化处理方法。更具体来说，提供了作为血浆分离膜、双重血浆过滤膜、血液过滤膜、透析膜等适合使用的亲水化膜，以及对和血液接触部分为疏水性的医疗用品，将和血液接触的疏水性部分进行亲水化处理的方法。
背景技术
疏水性膜一般膜强度高，具有能干状保存等优点，相反被指出有过滤性能差，易发生蛋白质吸附，血液适合性低等缺点。因此从很早开始就尝试使疏水性膜亲水化的技术开发，作为代表性的方法已知的有(1)疏水性膜上吸附甘油等难挥发性的水溶性多元醇的方法。(2)疏水性膜上吸附聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等水溶性高分子物质的方法(特开昭63-31501号公报等)。(3)疏水性膜上固定亲水性高分子的方法。疏水性膜表面上化学结合丙烯酰胺等亲水性单体的方法(特开平2-59032号公报等)。(4)在含水状态膜上照射放射线使亲水性高分子交联不溶化从而固定在膜上的方法(特开平4-300636号公报等)。在干燥状态通过热处理膜使亲水性高分子不溶化来固定化的方法(特开平9-103664号公报等)。(5)疏水性膜表面进行磺化的方法(特开昭63-54452号公报等)。(6)用聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮等亲水性高分子物质和疏水性聚合物掺杂体的混合物制作膜的方法(特开昭61-93801号公报等)。(7)通过碱水溶液(NaOH、KOH等)处理从而赋予膜表面亲水基团的方法(特开昭58-93734号公报等)。(8)疏水性多孔膜用醇浸渍后，用水溶性聚合物水溶液处理，干燥后，用热处理或放射线等进行不溶化处理的方法(特公昭54-17978号公报等)等。
其中，上述的(1)～(3)的方法为一般性疏水性膜亲水化方法，以前就为本领域技术人员所知。如容易预料的那样，各种方法中所用的亲水性赋予剂存在的缺点是一旦接触到水就会完全从疏水性膜上脱离，丧失亲水性。另外根据用途也有不宜将亲水性赋予剂混入滤液中的情况。作为上述(2)的改良方法曾提出了进行上述(2)方法后再照射放射线、实施加热处理，使这些亲水性赋予剂难溶于水，难以从膜上脱离的方法，然而出现膜强度降低或不能达到满意效果等问题。
上述(4)及(5)的方法中，虽然具有疏水性膜的亲水性能长久保持、并且亲水性赋予剂不会从滤液中溶出的优点，但是，其处理方法比较复杂，有不经济的缺点。
上述(6)的方法以前就为大家所熟知，存在难于调节疏水性膜中的亲水性高分子物质的残留状态，过滤性经时变化，亲水性高分子物质渐渐溶出等问题。上述方法(7)处理的材料受限，因用碱水溶液处理出现膜强度降低等问题。上述方法(8)由于不溶化处理时用干燥、热处理或放射线照射等，会出现膜强度降低等问题。
这样，使用上述以往的技术，亲水性赋予剂通常从滤液中溶出，不得不采取复杂且不经济的处理方法来进行预防，难以得到优良的亲水化膜。这些技术以通过亲水化处理来提高透水性为主要目的，很少涉及与血液(特别是血细胞)的相互作用。作为膜进行亲水化处理的同时赋予高血液适合性的方法，可列举出包衣肝素等有抗凝固作用的多糖类的方法，共价键合聚乙二醇等化学固定的方法，均复杂且效果不充分。另外不能满足安全方面和成本方面的要求。现状是得不到亲水化处理时不导致膜材料恶化、强度降低等，具有高血液适合性、安全性，且简单经济的亲水化处理方法及亲水化膜。
发明内容
对亲水化处理后的疏水性膜与血细胞(特别是血小板)的相互作用，及亲水化剂在膜上的固定化方法进行了深入研究，结果发现数均分子量500～8,000的具有表面活性作用的物质(亲水化剂)和疏水性膜接触后，不进行干燥、加热、电子线照射或交联等固定化处理，用溶解亲水化剂的溶剂或能溶解亲水化剂的溶剂进行充分清洗，使能溶出的亲水化剂脱离，通过使亲水化剂实质上极少量吸附在膜上，没有亲水化剂的溶出，并且与血细胞(特别是血小板)的相互作用降低到令人吃惊的程度，可以简便并且低成本的给膜赋予高血液适应性，完成本发明。
即本发明涉及医疗用亲水化多孔膜，其特征在于在疏水性多孔膜的表面，每单位干燥重量(g)吸附具有表面活性作用的物质0.02mg～250mg。
优选实施方式中，亲水化多孔膜，其中上述具有表面活性作用的物质的数均分子量为500～8,000。
优选实施方式中，亲水化多孔膜，其中上述具有表面活性作用的物质为非离子性表面活性剂。
优选实施方式中，亲水化多孔膜，其中上述具有表面活性作用的物质为聚氧乙烯山梨糖醇酐类表面活性剂。
优选实施方式中，亲水化多孔膜，其中上述的聚氧乙烯山梨糖醇酐类表面活性剂为聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯中的任一个，或者它们的组合。
优选实施方式中，亲水化多孔膜，其中上述具有表面活性作用的物质为精制卵黄卵磷脂、高精制卵黄卵磷脂或精制大豆卵磷脂。
优选实施方式中，亲水化多孔膜，其中上述具有表面活性作用的物质为聚氧乙烯固化蓖麻子油。
优选实施方式中，亲水化多孔膜的特征在于上述疏水性多孔膜的主要构成成分为聚砜。
本发明的亲水化处理方法，为具有疏水性表面的医疗用品的亲水化处理方法，其特征在于疏水性血液接触部位浸渍于具有表面活性作用物质的溶液中，该疏水性表面每单位干燥重量(g)吸附该具有表面活性作用的物质0.02mg～250mg。
优选实施方式中，亲水化处理方法，其中上述疏水性血液接触部位为多孔膜。
优选实施方式中，亲水化处理方法，其特征在于上述膜浸渍于具有表面活性作用物质的溶液后，用能溶解具有表面活性作用的物质的溶剂进行清洗，使剩余的该具有表面活性作用的物质溶出。
本发明的亲水化处理方法，疏水性多孔膜的亲水化处理方法，其特征在于使该膜至少收纳(storing)在由血液向该膜内流入的血液流入部位和使流入膜内的血液流出的血液流出部位形成的室(housing)中后，将具有表面活性作用物质的溶液通灌入该室中，在该膜表面上，室内的膜的每单位干燥重量(g)上吸附该具有表面活性作用的物质0.02mg～250mg。
优选实施方式中，亲水化处理方法，其特征在于上述具有表面活性作用的物质的溶液灌入该室中后，用能溶解该具有表面活性作用的物质的溶剂进行清洗，使剩余的该具有表面活性作用的物质溶出。
优选实施方式中，亲水化处理方法，其中上述具有表面活性作用的物质的数均分子量为500～8,000。
优选实施方式中，亲水化处理方法，其中上述具有表面活性作用的物质为非离子性表面活性剂。
优选实施方式中，亲水化处理方法，其中上述非离子性表面活性剂为聚氧乙烯山梨糖醇酐类的表面活性剂。
优选实施方式中，亲水化处理方法，其中上述的聚氧乙烯山梨糖醇酐类表面活性剂为聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯中的任一个，或它们的组合。
优选实施方式中，亲水化处理方法，其中上述具有表面活性作用的物质为精制卵黄卵磷脂、高精制卵黄卵磷脂或精制大豆卵磷脂。
优选实施方式中，亲水化处理方法，其中上述具有表面活性作用的物质为聚氧乙烯固化蓖麻子油。
优选实施方式中，亲水化处理方法，其特征在于上述疏水性多孔膜以聚砜为主要构成成分。
具体实施方式
本发明中，作为亲水化剂使用具有表面活性作用的物质。作为具有表面活性作用的物质，可以列举出非离子性表面活性剂、卵磷脂、聚氧乙烯固化蓖麻子油、依地酸二钠、倍半油酸山梨糖醇酐、D-山梨糖醇、脱氢胆酸、甘油、D-甘露醇、酒石酸、丙二醇、macrogol、羊毛酯醇、甲基纤维素等。其中特别是非离子性表面活性剂、卵磷脂、聚氧乙烯固化蓖麻子油等通常用于作为静脉注射用制剂。因在血液中毒性特别低而优选。作为非离子性表面活性剂，可大体分为多元醇脂肪酸酯类和聚氧乙烯类。作为多元醇脂肪酸酯类表面活性剂可以列举出硬酯酸甘油酯类、山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐酰基酯等。另外聚氧乙烯类表面活性剂可以列举出聚氧乙烯醇醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯酰基酯等，作为聚氧乙烯山梨糖醇酐类表面活性剂可以列举出聚氧乙烯山梨糖醇酐酰基酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬酯酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯等。这些均可以单独使用或组合使用。
从膜亲水化处理的同时防止膜的孔堵塞、清洗效率等方面考虑，这些表面活性剂优选数均分子量在500～8,000。另外优选即使万一溶出，通常认为对人体没有影响的低毒物质。作为这样的表面活性剂，优选在静脉注射用试剂中使用频率高的聚氧乙烯类表面活性剂。更优选聚氧乙烯山梨糖醇酐类表面活性剂，可以列举出聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。另外在静脉注射用试剂中使用的精制卵黄卵磷脂、高精制卵黄卵磷脂、精制大豆卵磷脂等在血液中毒性特别低，因此优选。同样作为低毒性的具有表面活性作用的物质，优选聚氧乙烯固化蓖麻子油、聚氧乙烯固化蓖麻子油10、聚氧乙烯固化蓖麻子油40、聚氧乙烯固化蓖麻子油50、聚氧乙烯固化蓖麻子油60等，其中更优选毒性更低的聚氧乙烯固化蓖麻子油60。本发明对亲水化剂没有限制，可以两种以上组合使用。
亲水化处理时，溶解亲水化剂的溶液的温度优选在4～70℃与疏水性膜接触。从生产效率方面考虑更优选4～50℃。亲水化剂的浓度优选0.001％(W/W)～10％(W/W)。考虑清洗效率更优选0.001％(W/W)～1％(W/W)。为得到充分的抑制血小板粘附的效果特别优选0.005％(W/W)～1％(W/W)。
亲水化剂和疏水性膜的接触时间为膜在亲水化剂中短时间浸渍即可，为得到充分的抑制血小板粘附的效果，优选时间为1分钟～2小时以内。考虑亲水化剂对膜的吸附稳定性，更优选时间为2分钟～1.5小时以内，进而考虑剩余亲水化剂的清洗效率，优选时间为2分钟～60分钟以内。若浸渍时间在1分钟以内时，吸附量不充分，有抑制血小板粘附的效果降低的倾向，若在2小时以上，因达到平衡吸附量，即使发生吸附，抑制血小板粘附的效果也不改变，且有清洗时间变长等对制造效率方面不利的倾向。
作为亲水化剂和疏水性膜的接触方法，可以列举出膜浸渍在亲水化剂中的方法，浸渍振荡的方法，膜进入由流入部位和流出部位形成的室中后、通过将亲水化剂灌入该室中、使亲水化剂和疏水性膜接触的方法等。
亲水化剂和疏水性膜接触后，优选在能溶解亲水化剂的溶剂中，清洗上述的疏水性膜。
作为溶解亲水化剂的溶剂，可使用水、含电解质水溶液(生理盐水、磷酸缓冲液等缓冲液类)、乙醇、温乙醇、甲醇等醇类、吡啶、氯仿、环己烷、乙酸乙酯、甲苯或这些的混合溶剂。特别是考虑到对进行亲水化处理材料的影响、溶剂的后处理、安全性和成本等方面，优选使用水或含电解质的水溶液。
用测定全部有机碳(TOC)浓度等(JIS K0551)方法可以确认是否进行充分清洗(例如TOC值＝0)。
亲水化剂的吸附量可以间接地通过上述全部有机碳(TOC)法求出。即，用通过溶解处理前亲水化剂的溶液的TOC值求出的亲水化剂量减去通过亲水化处理后的亲水化剂溶液的TOC值和膜清洗液的TOC值求出的亲水化剂量两者的差值为亲水化剂的吸附量。关于非离子性表面活性剂，用四个硫代氰酸根合钴(II)酸铵定量(JIS K3363)的改良方法(三浦等：用四个硫代氰酸根合钴(II)酸铵微量非离子性表面活性剂的萃取/吸光光度定量(1989)分析化学)等可直接定量。
亲水化剂的吸附量为每单位干燥重量(g)疏水性膜0.02mg～250mg。若亲水化剂的吸附量在0.02mg以下，有得不到充分的抑制血小板粘附效果的倾向，若在250mg以上，清洗膜需要时间和大量的清洗液，有效率低的倾向。为抑制血细胞的附着，优选0.1mg～250mg，考虑抑制亲水化剂溶出到血液中，更优选0.1mg～125mg。另一方面，考虑抑制血细胞附着的效果，更优选0.5mg～125mg，从充分抑制亲水化剂的溶出、血细胞的附着抑制效果等安全方面考虑，更优选1.0mg～80mg。考虑通过亲水化剂缩短处理时间、减少亲水化剂吸附后的清洗时间、减少清洗量等生产效率方面，更优选2.0mg～50mg。
本发明中对所用的疏水性膜的形状没有特别限制，可以列举出中空线状、管状、平膜状等。其材料为即使充分清洗吸附的亲水化剂，也有可能极微量稳定的吸附的优选聚砜、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚氨甲酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯等疏水性高的高分子。其中，从极微量吸附的亲水化剂的吸附稳定性高方面考虑特别优选聚砜，本发明不限于这些材料。上述的疏水性膜为多孔质，通过极微量吸附的亲水化剂，体现抑制血小板粘附的效果，是优选方式。
上述的疏水性膜的平均孔径优选0.03μm～10μm。若小于0.03μm，清洗时间费时长同时未清洗亲水化剂有变多的倾向。若大于10μm，则有膜结构、强度变弱的倾向。
形状为中空线状且多孔膜的情况下，考虑亲水化剂的清洗效率，优选其平均孔径大于0.05μm，若为维持充分的膜强度，优选平均孔径在4μm以下。另外，这里所说的疏水性多孔膜的表面，不仅指和血液接触的部分，而是指能和亲水化剂接触的全部表面。吸附状态包括单分子水平的均匀吸附、不均匀吸附、局部吸附、凝集状态吸附，没有特殊限制。作为确认这些亲水化剂吸附状态的方法，例如吸附荧光标记的亲水化剂后，用荧光显微镜或共焦点激光显微镜等进行确认，另外作为直接的方法，可以列举出用高分解能扫描型电子显微镜或原子间力显微镜等进行确认的方法。
实施例1[聚砜薄片的制作]
p-1700聚砜(帝人AMOCO(株))约20％(W/V)加入到N-甲基吡咯烷酮中(NMP)，120℃溶解聚砜，得到聚砜均匀掺杂体。
玻璃管浸渍在上述的掺杂体中后，慢慢的将玻璃管提起，浸渍在凝固浴(蒸馏水)中，使聚砜凝固。凝固的聚砜从玻璃管脱离，切成4×4mm的正方形，制作聚砜薄片。所得到的聚砜多孔膜的平均孔径为0.1μm-5μm，然后将逆浸透水(以下略称RO水)40ml和该聚砜薄片放入样品管(100ml用)中，90℃30分钟热处理后，进行倾滤(decantation)清洗。本操作重复三次后，然后在室温下用RO水40ml倾滤清洗，重复5次，清洗聚砜薄片。[亲水化处理]
上述的聚砜薄片(4×4mm)120张放入样品管(30ml用)中，添加溶解了属于聚氧乙烯醇醚类非离子性表面活性剂的聚氧乙烯十六烷基醚(Brij58、分子量1,100)1％(W/V)的RO水15ml，通过20℃、100次/分、30分钟的振荡，进行亲水化处理。
振荡后，用RO水15ml进行倾滤清洗5次，然后在RO水15ml中振荡30分钟后，倾滤清洗。本操作重复3次。
为不吸附聚砜薄片，用移液管除去RO水，添加新的RO水15ml，振荡30分钟后，测定上清液的TOC，反复操作清洗亲水化剂直至TOC值为零(表1)。最后，进行121℃，20分钟高压蒸汽灭菌后，测定上清液的TOC(表1)。
聚砜薄片清洗后的TOC值为零表明已进行充分清洗。高压蒸汽灭菌后上清液的TOC值也小于5ppm，表明不会发生亲水化剂的溶出。
这时，聚氧乙烯十六烷基醚的在上述膜的吸附量为21(mg/膜的干燥重量g)。
表1  各工艺中Brij58的溶出(TOC测定)
    操作     使用溶液种类   测定结果(ppm)
    清洗     蒸馏水   0
    高压灭菌     蒸馏水   小于5
[和血液的相互作用]
准备该聚砜薄片33张，放入PP制管中(6ml Falcon 2063)，然后添加含肝素的生理盐水(肝素浓度2IU/ml)5ml，搅拌后除去上清液。同样加入肝素生理盐水，反复进行本操作共3次清洗膜。充分除去上清液，添加健康志愿者血液(用2IU/ml的肝素抗凝固)1.5ml，进行缓慢的倒置混合。然后在37℃恒温水槽中，70次/分的振荡次数振荡40分钟。在规定时间后，血液1ml注入PP制管中(6ml Falcon2063)，用血细胞计数器(Microcell Counter CC-180 Sysmex(株))测定血细胞数目，其结果如表2所示。参考例1
除不加入聚砜薄片，其余按照与实施例1相同的方法评价和血液的相互作用，计算血细胞数目。比较例1
除使用不进行亲水化处理的P-1700聚砜薄片处，其余按照与实施例1相同的方法评价和血液的相互作用，其结果如表2所示。比较例2
使用作为代表性亲水化剂的乙烯乙烯醇(EVAL，日本合成化学(株)，分子量约为5,000)外，其余按照与实施例1相同的方法评价和血液的相互作用，其结果如表2所示。比较例3
使用作为代表性亲水化剂的聚乙烯吡咯烷酮(PVP，和光纯药(株)，分子量约为8,000)外，其余按照与实施例1相同的方法评价和血液的相互作用，其结果如表2所示。
实施例2
使用p-3500聚砜(帝人AMOCO(株))以外，其余按照与实施例1相同的方法制得聚砜薄片(平均匀孔径为0.09μm-4μm)。添加属于聚氧乙烯醇醚类非离子性表面活性剂的聚氧乙烯十六烷基醚(Brij58)进行亲水化处理，评价与血液的相互作用，测定血细胞数，结果如表2所示)。
此时，聚氧乙烯十六烷基醚在上述膜的吸附量为26(mg/膜的干燥重量g)。比较例4
除使用不进行亲水化处理的P-3500聚砜薄片外，其余按照与实施例1相同的方法评价和血液的相互作用，其结果如表2所示。比较例5
使用作为代表性亲水化剂的乙烯乙烯醇(EVAL)外，其余按照与实施例2相同的方法制作亲水化薄片，用与实施例1同样的方法评价和血液的相互作用，其结果如表2所示。比较例6
除使用作为代表性亲水化剂的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)外，其余按照与实施例2相同的方法制作亲水化薄片，用与实施例1同样的方法评价和血液的相互作用，其结果如表2所示。
测定的血细胞数目和参考例越接近，血细胞和聚砜薄片的相互作用越低，血细胞数目变得越少，意味着两者间的相互作用越高，会发生血细胞附着或凝集等。如表2所示可以看出，红细胞数、白细胞数在实施例、比较例中在10％以内的范围变动，几乎不发生红细胞、白细胞的附着。
对于血小板，用实施例1、2记载的亲水化剂和亲水化处理方法调整后的聚砜薄片相对应的血小板数目与参考例值最接近，可大幅度的抑制血小板附着(表2)。另一方面，未处理的聚砜薄片(比较例1、4)和一般的亲水化剂处理后的比较例(比较例2、3、5、6)，血小板数的降低率高，和血小板的相互作用大(表2)。
表2亲水化处理膜和各种血细胞的相互作用
                                                  血细胞数目
            红细胞(×104cells/μl)           白细胞(×102cells/μl)              血小板(×104cells/μl)
  N＝1   N＝2   N＝3   平均   ±SD   N＝1   N＝2   N＝3   平均   ±SD   N＝1   N＝2   N＝3   平均   ±SD
  实施例1   469   565   465   500   57   59   70   34   54   18   18.0   12.7   133   14.7   2.9
  参考例1   501   555   494   517   33   69   86   47   67   20   18.5   18.8   15.1   17.5   2.1
  比较例1   453   542   450   482   52   53   66   38   52   14   12.6   10.4   9.0   10.7   1.8
  比较例2   447   577   454   493   73   54   68   34   52   17   15.1   12.3   10.0   12.5   2.6
  比较例3   455   565   444   488   67   55   68   36   53   16   13.7   13.2   12.0   13.0   0.9
  实施例2   468   561   478   502   51   59   74   35   56   20   18.6   16.1   13.3   16.0   2.7
  比较例4   449   569   460   493   66   60   72   38   57   17   14.6   14.1   11.1   13.3   1.9
  比较例5   438   543   438   473   61   57   73   35   55   19   15.9   18.2   9.6   14.6   4.5
  比较例6   453   588   466   502   74   56   77   36   56   21   15.1   13.9   11.7   13.6   1.7
实施例3[亲水化处理]
在RO水中溶解1％(W/V)非离子性表面活性剂聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(吐温80，日光Chemical(株)，分子量1,611)，放入三角烧瓶中1000ml(水溶液温度20℃)，然后将聚砜制血浆分离膜(Sulflax-08，钟渊化学工业(株))内的水(QB侧：血液流入流出侧，QF侧：膜外侧的血浆侧)全部抽出，用转动泵以流速约100ml/分，使上述的吐温80溶液向上流动到QB侧1分钟。然后，用钳子止住QB侧，QF侧同样用吐温80溶液流动1分钟。取走QB侧的钳子，以QB＝QF＝50ml/分，使上述的吐温80溶液再循环5分钟。
然后，将过0.22μm微孔滤膜(型号：MCGL 40S03)的纯水，从QB侧以140ml/分速度通水(通水后吹)，从QF侧以70ml/分吹，进行清洗。分别在QB侧和QF侧进行经时取吹液，测定TOC值，持续清洗直至TOC值为零。(表3)。
清洗完毕的血浆分离膜进行γ射线灭菌(50KGy)，充填液取样用于灭菌后溶出试验，用四个硫代氰酸根合钴(II)酸铵定量(JIS K3363)的改良方法进行测定(表3)。这时，吐温80的膜吸附量为27(mg/膜的干燥重量g)。
γ射线灭菌后的吐温80的萃取，上述膜每2张用500ml的生理盐水，在40℃，QB侧130ml/分，QF侧30ml/分，进行2小时循环。萃取液用旋转蒸发器浓缩后，用四个硫代氰酸根合钴(II)酸铵定量(JIS K3363)的改良方法进行测定(表3)。
     表3    各工艺中吐温80的溶出
    操作     使用溶液种类     测定结果
    清洗     蒸馏水     0(ppm)1)
    γ射线灭菌     蒸馏水     小于10(mg/l)2)
    萃取(灭菌后)     生理盐水     小于10(mg/l)2)
1)TOC测定2)JIS K3363的改良方法[和血液的相互作用]
从血浆分离膜的内部将膜切离，切断成1cm长的50支，再在长方向(纵方向)分成2份(共100支)，使血液可以与膜内面充分接触。将该膜放入PP制管中(6ml Falcon 2063)，然后添加含肝素的生理盐水(肝素浓度2IU/ml)5ml，搅拌后除去上清液。再加入肝素生理盐水，反复进行本操作共3次清洗膜。充分除去上清液后，添加健康志愿者血液(用2IU/ml肝素抗凝固)1.5ml，缓慢倒置混合。然后在37℃恒温水槽中，以70次/分的振荡次数振荡40分钟。在规定时间后，将血液1ml注入PP制管(6ml Falcon 2063)，用血细胞计数器(Microcell Counter CC-180Sysmex(株))测定血细胞数目。
实施例4
除用非离子性表面活性剂聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(吐温80，日光Chemical(株)，分子量1,000)以外，其余按照与实施例3相同的方法进行处理、评价，其结果如表4所示。
此时，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯在上述膜的吸附量为19(mg/膜的干燥重量g)。
实施例5
除用精制卵黄卵磷脂(和光纯药(株)，分子量1,000)作为亲水化剂外，其余按照与实施例3相同的方法进行处理、评价，其结果如表4所示。
这时，精致卵黄卵磷脂在上述膜的吸附量为33(mg/膜的干燥重量g)。
实施例6
除聚氧乙烯固化蓖麻子油60(和光纯药(株)，分子量600)用作为亲水化剂外，其余按照与实施例3相同的方法进行处理、评价，其结果如表4所示。
这时，聚氧乙烯固化蓖麻子油60在上述膜的吸附量为48(mg/膜的干燥重量g)。参考例2
不加入聚砜膜，其余按照与实施例3相同的方法进行处理、评价，其结果如表4所示。比较例7
除实施例3使用的聚砜膜不进行亲水化处理，直接使用外，用实施例3相同的方法进行处理、评价，其结果如表4所示。比较例8
除用聚乙二醇(和光纯药(株)，分子量8,000)外，其余按照与实施例3相同的方法进行处理、评价，其结果如表4所示。比较例9
用聚丙二醇(旭硝子(株)，分子量4,000)外，其余按照与实施例3相同的方法进行处理、评价，其结果如表4所示。
关于红细胞的附着率，实施例和比较例均低，小于10％，表明几乎不发生附着(表4)。
关于白细胞，比较例显示约15％-30％的附着率，实施例中，附着率在约10％-15％，具有抑制白细胞附着的效果(表4)。
关于血小板，实施例3，4，5，6附着率均小于5％，表明可显著抑制血小板在膜上的附着(表4)。另一方面，用未处理的聚砜膜(比较例7)和现在使用的一般的亲水化剂处理后的比较例(比较例8、9)中，显示血小板数显著减少，对膜的附着大(表4)。
    表4  亲水化处理膜和各种血细胞的相互作用
                                                血细胞数目
        红细胞(×104cells/μl)       白细胞(×102cells/μl)                  血小板(×104cells/μl)
 N＝1  N＝2  N＝3  平均  ±SD  N＝1  N＝2  N＝3  平均  ±SD  N＝1  N＝2  N＝3  平均  ±SD
实施例3  472  540  518  510  35  40  58  35  44  12  11.6  14.7  11.1  12.5  2.0
实施例4  471  539  549  520  42  43  62  38  48  13  11.9  19.1  13.4  14.8  3.8
实施例5  480  545  548  524  38  42  63  37  47  14  10.1  16.2  9.7  12.0  3.6
实施例6  496  515  548  520  26  37  61  40  46  13  12.4  17.4  13.2  14.3  2.7
参考例2  504  576  556  545  37  44  76  41  54  19  11.1  17.3  13.9  14.1  3.1
比较例7  479  559  533  524  41  36  58  38  44  12  6.3  9.7  6.5  7.5  1.9
比较例8  484  538  490  504  30  36  42  31  36  6  9.7  11.7  8.4  9.9  1.7
比较例9  489  544  533  522  29  39  51  34  41  9  8.6  11.5  8  9.4  1.9
上述情况可以看出，使数均分子量500～8,000的有表面活性作用的物质吸附，充分清洗，实质上在膜上吸附极微量这样的非常简便、低成本的方法，即使在进行高压锅灭菌或γ射线灭菌后，也能有强的抑制血细胞吸附的效果。
基于本发明，不会出现膜恶化或强度降低，能低成本的简便的进行亲水化处理，并能大幅度的抑制白细胞或血小板的附着。结果，包括目前由于血细胞吸附等问题使使用受到限制的医疗器械等在内，现在均可以安全通血。亲水化处理后，即使在干燥状态，与生理盐水、蒸馏水等接触的任何状态，均能保存，即使高压锅或γ射线灭菌后，也能长期保持高的血液适合性。

Claims (20)

1.医疗用亲水化多孔膜，其特征在于在疏水性多孔膜的表面，该膜每单位干燥重量(g)吸附具有表面活性作用的物质0.02mg～250mg。
2.根据权利要求1记载的亲水化多孔膜，其特征在于具有表面活性作用的物质的数均分子量为500～8,000。
3.根据权利要求1或2记载的亲水化多孔膜，其特征在于具有表面活性作用的物质为非离子性表面活性剂。
4.根据权利要求3记载的亲水化多孔膜，其特征在于非离子性表面活性剂为聚氧乙烯山梨糖醇酐类表面活性剂。
5.根据权利要求4记载的亲水化多孔膜，其特征在于聚氧乙烯山梨糖醇酐类表面活性剂为聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯中的任一个或其组合。
6.根据权利要求1记载的亲水化多孔膜，其特征在于具有表面活性作用的物质为精制卵黄卵磷脂、高精制卵黄卵磷脂或精制大豆卵磷脂。
7.根据权利要求1记载的亲水化多孔膜，其特征在于具有表面活性作用的物质为聚氧乙烯固化蓖麻子油。
8.根据权利要求1、2、3、4、5、6和7的任一项记载的亲水化多孔膜，其特征在于疏水性多孔膜以聚砜为主要构成成分。
9.亲水化处理方法，为有疏水性表面的医疗用品的亲水化处理方法，其特征在于疏水性血液接触部位浸渍于具有表面活性作用物质的溶液中，该疏水性表面每单位干燥重量(g)上吸附该具有表面活性作用的物质0.02mg～250mg。
10.根据权利要求9记载的亲水化处理方法，其特征在于疏水性血液接触部位为多孔膜。
11.根据权利要求9记载的亲水化处理方法，其特征在于上述膜浸渍于具有表面活性作用物质的溶液中后，用能溶解具有表面活性作用的物质的溶剂进行清洗，使剩余的该具有表面活性作用的物质溶出。
12.亲水化处理方法，为疏水性多孔膜的亲水化处理方法，其特征在于使膜收纳到至少由血液流入该膜内的血液流入部位和使流入该膜内的血液流出的血液流出部位形成的室中后，具有该表面活性作用物质的溶液通灌入该室中，该膜表面上室内膜的每单位干燥重量(g)上吸附该具有表面活性作用的物质0.02mg～250mg。
13.根据权利要求12记载的亲水化处理方法，其特征在于上述具有表面活性作用的物质的溶液通灌入上述室中后，用能溶解具有表面活性作用的物质的溶剂进行清洗，使剩余的该具有表面活性作用的物质溶出。
14.根据权利要求9、10、11、12和13任一项记载的亲水化处理方法，其特征在于具有表面活性作用的物质的数均分子量为500～8,000。
15.根据权利要求9、10、11、12、13和14任一项记载的亲水化处理方法，其特征在于具有表面活性作用的物质为非离子性表面活性剂。
16.根据权利要求15记载的亲水化处理方法，其特征在于非离子性表面活性剂为聚氧乙烯山梨糖醇酐类表面活性剂。
17.根据权利要求16记载的亲水化处理方法，其特征在于聚氧乙烯山梨糖醇酐类表面活性剂为聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯中的任一个或其组合。
18.根据权利要求9、10、11、12和13任一项记载的亲水化处理方法，其特征在于具有表面活性作用的物质为精制卵黄卵磷脂、高精制卵黄卵磷脂或精制大豆卵磷脂。
19.根据权利要求9、10、11、12和13任一项记载的亲水化处理方法，其特征在于具有表面活性作用的物质为聚氧乙烯固化蓖麻子油。
20.根据权利要求9、10、11、12、13、14、15、16、17、18和19任一项记载的亲水化处理方法，其特征在于疏水性多孔膜以聚砜为主要构成成分。
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