JP4802537B2 - 改質基材 - Google Patents
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Description
表面から深さ方向に5μmの領域の中に、アミノ基、ピロール基、ピラゾール基、イミダゾール基、インドール基、ピリジン基、ピリダジン基、キノリン基、ピペリジン基、ピロリジン基、チアゾール基およびプリン基から選ばれる含窒素基、および炭化水素基のいずれかの官能基が存在し、表面から深さ方向に0〜200nm厚みの領域における前記官能基の濃度が50mol%以下であり、前記濃度よりも、表面から深さ方向に200nm〜5μmの領域の中に、前記官能基の濃度が1.5倍以上高い200nm厚みの領域が存在していることを特徴とする改質基材。
ある。また、注入液組成としては、プロセス適性から、原液に用いた溶媒を基本とする組
成からなるものを用いることが好ましい。注入液濃度としては、例えばジメチルアセトア
ミドを用いたときは、45〜80重量%、さらには60〜75重量%の水溶液が好適に用
いられる。
1.中空糸膜モジュールの作成
(1)ポリスルホン中空糸膜
ポリスルホン(ソルベイ社製ユーデル(登録商標)P−3500)18重量部をN,N’−ジメチルアセトアミド81重量部および水1重量部の混合溶媒に加え、90℃で10時間加熱して溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液を外径0.3mm、内径0.2mmのオリフィス型二重円筒型口金の外側の管より吐出した。芯液としてN,N’−ジメチルアセトアミド60重量部および水40重量部からなる溶液を内側の管より吐出した。吐出された製膜原液は、乾式長350mmを通過した後、水100%の凝固浴に導かれ、中空糸が得られた。
(2)ポリスルホン/ポリビニルピロリドン混合中空糸膜
ポリスルホン(ソルベイ社製ユーデルポリスルホン(登録商標)P−3500)18重量部およびポリビニルピロリドン(BASF社製K30)9重量部をN,N’−ジメチルアセトアミド72重量部および水1重量部の混合溶媒に加え、90℃で14時間加熱して溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液を外径0.3mm、内径0.2mmのオリフィス型二重円筒型口金の外側の管より吐出した。芯液としてN,N’−ジメチルアセトアミド58重量部および水42重量部からなる溶液を内側の管より吐出した。吐出された製膜原液は、乾式長350mmを通過した後、水100%の凝固浴に導かれ、中空糸が得られた。
2.含窒素基の導入方法
(1)ポリスルホン中空糸膜
含窒素基を有する物質としてポリエチレンイミン(BASF社製、重量平均分子量75万)0.01重量%水溶液を前記の中空糸膜モジュール1の血液導出口4から入れ、透析液の導出口9から出して、中空糸膜に導入した。通液量は1Lとした。またこのとき、血液導入口3および透析液の導入口8には栓をした。その後、非イオン性の親水性官能基を有する物質としてポリエチレングリコール(和光純薬社製、重量平均分子量20000)0.01重量%水溶液を、ポリエチレンイミン水溶液と同様に1L通液し、中空糸膜に導入した。この後、25kGyのγ線を照射した。
(2)ポリスルホン/ポリビニルピロリドン混合中空糸膜
含窒素基を有する物質としてポリエチレンイミン(BASF社製、重量平均分子量75万)0.01重量%水溶液を前記の中空糸膜モジュール2の血液導出口4から入れ、透析液の導出口9から出して、中空糸膜に導入した。通液量は1Lとした。またこのとき、血液導入口3および透析液の導入口8には栓をした。その後、ポリエチレンイミンを膜表面ポリビニルピロリドン散漫層の内部に押し込む目的で、純水をポリエチレンイミン水溶液と同様に5L通液し中空糸膜に導入した。この後、25kGyのγ線を照射した。
3.測定方法および試験方法
(1)ポリスルホン中空糸膜のポリエチレンイミン濃度
非イオン性の親水性官能基を有する物質がポリエチレングリコール、含窒素基を有する物質がポリエチレンイミン、基材である中空糸膜がポリスルホンであるため、窒素量の分析により、アミノ基を定量した。
(2)ポリスルホン/ポリビニルピロリドン混合中空糸膜のアミノ基濃度
含窒素基を有する物質がポリエチレンイミンで窒素原子を有し、中空糸膜にはポリビニルピロリドンが窒素原子をもつため、窒素分析だけでは、両者の区別がつかない。このような場合、アミノ基を修飾した後、分析を行えばよい。ポリエチレンイミンは2価の銅イオンを強くキレートすることが知られているので、中空糸膜に銅イオンをキレートさせた後、分析電子顕微鏡で銅の分布を調べることができた。
(3)中空糸膜のヒト血小板付着試験方法
18mmφのポリスチレン製の円形板に両面テープを貼り付け、そこに中空糸膜を固定した。貼り付けた中空糸膜を片刃で半円筒状にそぎ切り、中空糸膜の内表面を露出させた。中空糸内表面に汚れや傷、折り目などがあると、その部分に血小板が付着し、正しい評価ができないことがあるので注意を要する。筒状に切ったFalcon(登録商標)チューブ(18mmφ、No.2051)に該円形板を、中空糸膜を貼り付けた面が、円筒内部にくるように取り付け、パラフィルムで隙間を埋めた。この円筒管内を生理食塩水で洗浄後、生理食塩水で満たした。人間の静脈血を採血後、直ちにヘパリンを50U/mlになるように添加した。前記円筒管内の生理食塩水を廃棄後、前記血液を、採血後10分以内に、円筒管内に1.0ml入れて37℃にて1時間振盪させた。その後、中空糸膜を10mlの生理食塩水で洗浄し、2.5%グルタルアルデヒド生理食塩水で血液成分の固定を行い、20mlの蒸留水にて洗浄した。洗浄した中空糸膜を常温0.5Torrにて10時間減圧乾燥した。このフィルムを走査型電子顕微鏡の試料台に両面テープで貼り付けた。その後、スパッタリングにより、Pt−Pdの薄膜を中空糸膜表面に形成させて、試料とした。この中空糸膜の内表面をフィールドエミッション型走査型電子顕微鏡(日立社製S800)にて、倍率1500倍で試料の内表面を観察し、1視野中(4.3×103μm2)の付着血小板数を数えた。中空糸長手方向における中央付近で、異なる10視野での付着血小板数の平均値を血小板付着数(個/4.3×103μm2)とした。中空糸の長手方向における端の部分は、血液溜まりができやすいためである。
(4)酸化低密度リポタンパク質(酸化LDL)吸着除去試験方法
酸化LDLは、酸化低密度リポタンパク質(LDL)が酸化変性したものである。酸化LDLは、動脈硬化との関係が指摘されており、体内から除去されるべき物質である。
(a)抗酸化LDL抗体の作製
板部ら(H.Itabe et al.,J.Biol.Chem.269:15274、1994)の方法に従って作成した。すなわち、ヒト粥状硬化病巣ホモジェネートをマウスに注射して免疫し、そのマウスの脾臓からハイブリドーマを作製し、硫酸銅処理LDLと反応するものを選別して、抗酸化LDL抗体を得た。得られた抗酸化LDL抗体の抗体クラスは、マウスIgMで、未処理LDL、アセチルLDL、マロンジアルデヒドLDLとは反応しない。一方、該抗酸化LDL抗体は、フォスファチジルコリンのアルデヒド誘導体やヒドロペルオキシドを含めていくつかのフォスファチジルコリン過酸化反応生成物と反応する。該抗酸化LDL抗体を150mMのNaClを含む10mMほう酸緩衝液(pH8.5)に溶解したものを用いた(蛋白質濃度0.60mg/ml)。
(b)酸化LDLの調製
市販のLDL(HUMAN,Biomedical Technologies Inc.社製)を脱塩カラム(HiTrap Desalting, Pharmacia製)にかけ、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)を除去するとともに、0.2mg/mlとなるようにリン酸緩衝液(以下、PBSと略記)で希釈した。その後、Falcon(登録商標)チューブ(18mmφ、No.2051)に2mlずつ分注した。37℃で3分間保温した。0.5mM硫酸銅水溶液を2wt%添加し、37℃で5時間反応させた。このとき、0.5mM硫酸銅水溶液は用事調製した。また、37℃で5時間反応させている間は、チューブに蓋をせず、空気と触れるようにしておき、1時間おきに2,3度ピペッティングを行った。得られた溶液に、25mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を1wt%、10wt%アジ化ナトリウムを0.02wt%となるように添加したものを酸化LDL標品とした。この酸化LDLの総タンパク質量は0.171mg/ml、マロンジアルデヒド量は86.3nM/mgLDLであった。
(c)酸化LDL濃度の測定
前記抗酸化LDL抗体をPBSで5μg/mlに希釈し、96穴のプレートに100μl/ウェルずつ分注した。室温で2時間震盪した後、4℃にて一晩以上放置し、抗体を壁に吸着させた。
(d)酸化LDL吸着除去率の測定
健常者血漿(日本人、30歳、LDL(βリポ蛋白)濃度275mg/dl,HDL−コレステロール濃度70mg/dl)に、上記酸化LDLを濃度2μg/mlとなるように添加した。
酸化LDL吸着除去率(%)=100×(灌流前の濃度−灌流後の濃度)/灌流前の濃度
(実施例1)
前記2(1)で得られた中空糸膜モジュールから、中空糸を切り出し、分析電子顕微鏡分析に供した。その結果、表面から200〜400nm深さの窒素の濃度は、0〜200nm以内の窒素の2倍であり、ポリエチレンイミンの上部にポリエチレングリコールが存在する構造を確認できた。さらに、ヒト血小板付着試験および酸化LDL吸着除去試験方法を行った。その結果、表1に示された通り、ポリエチレンイミン由来のアミノ基による酸化LDLの吸着と、ポリエチレングリコールによる血小板付着の抑制が両立できた。
(実施例2)
前記2(2)で得られた中空糸膜モジュールから、中空糸を切り出し、分析電子顕微鏡分析に供した。その結果、表面から400〜600nm深さの銅イオン(アミノ基を表す)の濃度は、0〜200nm以内の銅イオン(アミノ基を表す)の3倍であり、ポリエチレンイミンがポリビニルピロリドン散漫層内部に潜り込んだ構造をしていることが確認できた。さらに、ヒト血小板付着試験および酸化LDL吸着除去試験方法を行った。その結果、表1に示された通り、ポリエチレンイミン由来のアミノ基による酸化LDLの吸着と、ポリビニルピロリドンによる血小板付着の抑制が両立できた。
(比較例1)
前記2(1)で、ポリエチレンイミンとポリエチレングリコールの導入の順序を逆にした以外は、同様の方法で中空糸膜モジュールを作成した。中空糸膜モジュールから中空糸を切り出し、分析電子顕微鏡分析に供した。その結果、0〜200nm深さの窒素の濃度が、それよりも深い領域の窒素の濃度に比べて、もっとも高かった。さらに、ヒト血小板付着試験および酸化LDL吸着除去試験方法を行った。その結果、ポリエチレンイミン由来のアミノ基が存在するため酸化LDLは吸着したが、該アミノ基が表面から深さ0nm〜200nmに多くあるため血小板も付着した。
(比較例2)
前記2(2)で、純水で通液しなかった以外は、同様の方法で中空糸膜モジュールを作成した。中空糸膜モジュールから中空糸を切り出し、分析電子顕微鏡分析に供した。その結果、0〜200nm深さの銅イオン(アミノ基を表す)の濃度が、それよりも深い領域の銅イオン(アミノ基を表す)の濃度に比べて、もっとも高かった。さらに、ヒト血小板付着試験および酸化LDL吸着除去試験方法を行った。その結果、ポリエチレンイミン由来のアミノ基が存在するため酸化LDLは吸着したが、該アミノ基が表面から深さ0nm〜200nmに多くあるため血小板も付着した。
(比較例3)
前記2(1)で、ポリエチレンイミン水溶液およびポリエチレングリコールの代わりに、純水を用いた以外は、同様の方法で中空糸膜モジュールを作成した。中空糸膜モジュールから中空糸を切り出し、分析電子顕微鏡分析に供した。その結果、どの深さ領域でも、ごく微量の銅イオンが観測された。これは、膜に物理的にトラップされた分であると思われる。さらに、ヒト血小板付着試験および酸化LDL吸着除去試験方法を行った。その結果、アミノ基がないため酸化LDLは吸着せず、非イオン性の親水性官能基がないため血小板も付着した。
Claims (9)
- 表面から深さ方向に5μmの領域の中に、アミノ基、ピロール基、ピラゾール基、イミダゾール基、インドール基、ピリジン基、ピリダジン基、キノリン基、ピペリジン基、ピロリジン基、チアゾール基およびプリン基から選ばれる含窒素基、および炭化水素基のいずれかの官能基が存在し、表面から深さ方向に0〜200nm厚みの領域における前記官能基の濃度が50mol%以下であり、前記濃度よりも、表面から深さ方向に200nm〜5μmの領域の中に、前記官能基の濃度が1.5倍以上高い200nm厚みの領域が存在しており、かつ表面から深さ方向に0〜200nm厚みの領域において、水酸基、エーテル基、アミド基およびエステル基のいずれかが存在していることを特徴とする改質基材。
- 前記水酸基がポリビニルアルコール由来、エーテル基がポリアルキレングリコール由来、アミド基がポリビニルピロリドン由来、エステル基がデキストラン由来もしくはプルラン由来であることを特徴とする請求項1に記載の改質基材。
- 放射線照射されていることを特徴とする請求項1または2に記載の改質基材。
- 前記改質基材が医療用基材であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の改質基材。
- 前記医療用基材が血液浄化用モジュールに内蔵されていることを特徴とする請求項4に記載の改質基材。
- 前記医療用基材が人工腎臓に内蔵されていることを特徴とする請求項4または5に記載の改質基材。
- 前記医療用基材が分離膜であることを特徴とする請求項4〜6のいずれかに記載の改質基材。
- 前記医療用基材が中空糸膜であることを特徴とする請求項4〜7のいずれかに記載の改質基材。
- 前記分離膜がポリスルホン系ポリマーであることを特徴とする請求項7または8に記載の改質基材。
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