CN1438869A - 用于皮肤护理的局部抗氧化剂维生素组合物 - Google Patents

Abstract

适用于施用到皮肤的局部组合物，其包含一定量的抗氧化剂作用的维生素和维生素前体，所述量足以产生选自以下的效果：在施用所述包含维生素的组合物之后处理四个小时期间，在皮肤上的维生素水平显著地高于正常的未经维生素处理皮肤上的维生素量，在损伤之前用所述包含维生素的组合物处理所述皮肤，使由于对所述皮肤损伤产生的脂类过氧化物水平得到降低，皮肤维生素水平显著地高于通过口腔摄取维生素产生的皮肤上维生素水平，或者任何a、b或者c的组合。

Description

用于皮肤护理的局部抗氧化剂维生素组合物

发明背景

维生素是众所周知的人饮食的重要部分。其在营养学中的重要性已久为人知。直到近年来，其在身体内针对各种损伤、尤其是氧化反应的防卫机理才被理解。它们作为保护性抗氧化剂的作用，尤其是维生素E，目前得到了更多的了解。维生素一般说来作为皮肤护理和皮肤清洗组合物中的任选成分已经广泛地公开。然而，使维生素、尤其是维生素E在人皮肤上有效沉积至今仍是困难的。这可能是由于为获得稳定的组合物而进行增溶和其后将维生素淀积在皮肤上是潜在地矛盾的。另外人们认为维生素E本身是不稳定的。如果没有将维生素适当地沉积在皮肤上，则不能测量以下参数：在皮肤上淀积的维生素的持久性，在皮肤上淀积的维生素相对于中和皮肤上的氧化剂的值；和来自局部皮肤组合物、尤其是洗掉型皮肤清洗组合物的沉积维生素与来自口服维生素的皮肤维生素水平的对比。

我们现在已经发现，包含维生素E和维生素E前体、例如维生素E乙酸酯两者的组合物，在皮肤上淀积较大量的维生素E，并且在洗掉所述组合物之后，在皮肤上保持有效量的维生素E至少十五(15)小时和直到二十四(24)小时，或甚至更久。另外，通过这类皮肤沉积存在的维生素E，使皮肤暴露于引起脂类过氧化物值增高的损伤时，脂类过氧化物值得到降低，从而为皮肤提供益处。更进一步地，维生素、尤其是维生素E局部施用到皮肤的用法，产生与通过口腔摄取这类维生素获得的维生素水平相比显著更高的皮肤维生素水平。

发明概述

适用于施用到皮肤的局部组合物，其包含抗氧化剂活性量的维生素和维生素前体，所述量足以产生选自以下的效果：

a.在施用所述包含维生素的局部组合物之后至少大约十五小时的时间，在皮肤上的维生素水平显著地高于未经维生素处理皮肤上的维生素量，

b.在损伤之前用所述包含维生素的局部组合物处理所述皮肤，使由于对所述皮肤损伤产生的脂类过氧化物水平得到降低，

c.皮肤维生素水平显著地高于通过口腔摄取维生素产生的皮肤上维生素水平，或者

d.任何a、b或者c的组合。

本发明范围内的各个方面是：维生素E和维生素E前体、尤其是维生素E的酯例如甲酯在组合物中的组合；固体或者液体、包括凝胶组合物的用途，该组合物为洗掉组合物，而非留住组合物，例如洗液、乳剂或者膏剂；发明的组合物与有效水平的皮肤清洗表面活性剂的结合；相当低水平的维生素和维生素前体为获得所述效果的用途；由于环境危害例如暴露于臭氧及其他已知的氧化剂，例如过氧化物、例如异丙基苯过氧化氢，皮肤脂类过氧化物水平的增高可以至少部分地通过有效水平的预淀积维生素得到克服；通过局部沉积获得比通过口腔摄取维生素更高的皮肤维生素水平，所述口腔摄取水平为推荐的日常饮食维生素剂量的十三倍。

本发明另外希望的效果是所述组合物进一步包含组合物稳定有效量的阳离子聚合物。发明详细说明

观察到的本发明中维生素在皮肤上沉积的效果是显著的。使用的维生素是通常与抗氧化剂活性有关的那些，例如维生素A、C和E；尤其是维生素E。同样存在于所述局部组合物中的是所述维生素的前体。维生素前体是当所述前体接触皮肤时转化为相应的维生素的材料。所述组合物可以存在多于一种的维生素、维生素和前体、或者前体。前体的例子是族维生素A和E的酯，例如具有一到大约二十个碳原子的酯。有效的酯的例子是具有大约1到大约20个碳原子的那些，例如所述维生素的甲基、丙基、己基、癸基、月桂基、棕榈基和山  基酯，例如维生素E的甲酯或者维生素A的棕榈酸酯。实际的维生素中，α-生育酚化合物作为维生素E是优选的。相似的前体可以用于维生素C。棕榈酸视黄酯是优选的维生素A前体。维生素E甲酯(维生素E乙酸酯)是优选的维生素E前体。维生素E前体在所述组合物中是如此有效的事实是令人惊奇的，因为其本身是非活性的并且对于抗氧化剂活性而言应该转化为维生素E。然而，新近的论文指出，皮肤不具有适当的体系以转化维生素E酯、尤其是甲酯到维生素E： Alberts等，Nutrition and Cancer， 1996，193-201页。

维生素和维生素前体在所述组合物中的量是足以产生至少一种上述的效果a、b和c的量。通常，维生素的量最少为大约所述组合物的0.005wt％，希望地为所述组合物的最少大约0.01、0.05或者0.1wt％。维生素的最大量多少通过其存在于其中的所述组合物的稳定性决定。通常希望使用不大于大约所述组合物的3wt％、更希望不大于大约2、1或者0.5wt％。对于维生素前体，通常使用最少大约所述组合物的0.002wt％，希望地最少大约所述组合物的0.04、0.02或者0.03wt％。维生素前体的最大量多少通过其存在于其中的所述组合物的稳定性决定。通常希望使用不大于大约所述组合物的9wt％、更希望不大于大约6、3或者1.5wt％。

维生素与维生素前体的wt％比值，尤其是维生素E，为大约1比大约3到大约3比大约1。

在发明体系中，阳离子聚合物参与稳定所述体系。如果没有所述阳离子聚合物，所述维生素基本上在含水体系中，以下的制剂1，但是如果没有阳离子试剂，上升到所述液体的顶部，成为可见物质。利用阳离子沉积试剂，制剂1作为可见的均匀物质被制备。

阳离子聚合物是这样一类材料，其通常在清洗施用、洗掉和其后期间提供给皮肤积极的(positive)皮肤感觉。

阳离子聚合物包括但是不局限于以下类别：

(I)阳离子聚糖；

(II)糖类和合成阳离子单体的阳离子共聚物，和

(III)选自以下的合成聚合物：

(a)阳离子聚亚烷基亚胺

(b)阳离子乙氧基聚亚烷基亚胺

(c)阳离子聚[N-[3-(二甲基铵)丙基]-N’[3-(亚乙基氧基亚乙基二甲基铵)丙基]脲二氯化物]

(d)一般说来具有季铵或者取代铵离子的聚合物。

所述阳离子聚糖类包括基于5或者6个碳糖和衍生物的那些聚合物，其已经通过在聚糖主链上结合阳离子部分而赋予阳离子性。它们可以由一种类型的糖或者多于一种类型的糖组成，即上述衍生物和阳离子材料的共聚物。所述单体可以处于直链或者支链几何排列。阳离子聚糖聚合物包括以下：阳离子纤维素和羟乙基纤维素；阳离子淀粉和羟烷基淀粉；基于***糖单体的阳离子聚合物，例如可以衍生自***糖植物胶的那些；衍生自木糖聚合物的阳离子聚合物，该木糖聚合物发现于例如木材、稻草、棉籽皮和玉米棒子芯等材料；衍生自岩藻糖聚合物的阳离子聚合物，该果糖聚合物作为海草细胞壁的组分存在；衍生自果糖聚合物的阳离子聚合物，例如发现于某些植物中的旋复花粉；基于含酸的糖例如半乳糖醛酸和葡糖醛酸的阳离子聚合物；基于胺糖例如软骨糖胺和葡糖胺的阳离子聚合物；基于5和6元环多元醇的阳离子聚合物；基于半乳糖单体的阳离子聚合物，其存在于植物胶和粘液中；基于甘露糖单体例如存在于植物、酵母和红藻中的那些的阳离子聚合物；基于被称为瓜尔豆胶、从瓜尔胶豆的胚乳中获得的半乳甘露聚糖共聚物的阳离子聚合物。

阳离子聚糖类别的特定成员例子包括由Union CarbideCorporation产生的阳离子羟乙基纤维素JR 400；由Staley，Inc.产生的阳离子淀粉Stalok^_100、200、300和400；由Henkel，Inc.产生的基于Galactasol 800的瓜尔豆胶的阳离子半乳甘露聚糖和由Celanese Corporation产生的Jaguar系列。

对本发明有用的糖类和合成阳离子单体的阳离子共聚物包括包含以下糖类的那些：葡萄糖、半乳糖、甘露糖、***糖、木糖、岩藻糖、果糖、葡糖胺、软骨糖胺、葡糖醛酸、半乳糖醛酸和5或者6元环多元醇。同样包括的是上述糖的羟甲基、羟乙基和羟丙基衍生物。当糖类在所述共聚物中彼此键接时，它们可以通过任何几种排列键接，例如1，4-α；1，4-β；1，3-α；1，3-β和1，6键合。用于这些共聚物的合成阳离子单体可以包括二甲基二烯丙基铵氯化物、二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯、二乙基二烯丙基铵氯化物、N，N-二烯丙基，N-N-二烷基铵卤化物等等。优选的阳离子聚合物是Polyquaternium7，其用二甲基二烯丙基铵氯化物和丙烯酰胺单体制备。

糖类和合成阳离子单体的这类共聚物的例子包括由纤维素衍生物(例如羟乙基纤维素)和N，N-二烯丙基，N-N-二烷基氯化铵组成，其可以从National Starch Corporation以商品名Celquat获得。

对本发明有用的其它阳离子合成聚合物是阳离子聚亚烷基亚胺、乙氧基聚亚烷基亚胺和聚{N-[3-(二甲基铵)丙基]-N’-[3-(亚乙基氧基亚乙基二甲基铵)丙基]脲二氯化物]，其中后者可得自MiranolChemical Company，Inc.，商标为Miranol A-15，CAS登记号68555-336-2。本发明的优选的阳离子聚合物皮肤调节剂是那些分子量为1,000到3,000,000的阳离子瓜尔豆胶类的阳离子聚糖。更优选的分子量为2,500到350,000。这些聚合物具有由半乳甘露聚糖单元组成的聚糖主链和一定程度的阳离子置换，范围为大约0.04/葡糖酐单元到大约0.80/葡糖酐单元，取代基阳离子基团为2，3-环氧基丙基-三甲基氯化铵到天然的聚糖主链的加合物。例子是JAGUAR C-14-S，C-15和C-17，由Celanese Corporation出售，其厂商文献报告具有的1％粘度为125cps到大约3500±500cps。

阳离子聚合物的更进一步例子包括聚合的材料，例如某些季铵盐，各种材料的共聚物例如羟乙基纤维素和二烷基二甲基氯化铵，丙烯酰胺和β甲基丙烯酰氧基乙基三甲基铵甲硫酸盐，用硫酸二甲酯季铵化的甲基和硬脂酰二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯的季铵盐，由硫酸二乙酯反应形成的季铵聚合物，乙烯基吡咯烷酮和二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯的共聚物、季铵化的瓜尔胶和瓜尔胶胶等等。可用于产生本发明复合物的阳离子聚合物的示例包括，如公开在CTFAInternational Cosmetic Ingredient Dictionary(第四版，1991，461-464页)；Polyquaternium-1、-2、-4(羟乙基纤维素和二烯丙基二甲基氯化铵的共聚物)、-5(丙烯酰胺和β-甲基丙烯酰氧基乙基三甲基铵甲硫酸盐的共聚物)、-6(二甲基二烯丙基氯化铵的聚合物)、-7(丙烯酰胺和二甲基二烯丙基氯化铵单体的聚合物季铵盐)、-8(用硫酸二甲酯季铵化的甲基和硬脂酰二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯的聚合物季铵盐)、-9(用溴甲烷季铵化的聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯的聚合物季铵盐)、-10(羟乙基纤维素与三甲基铵取代的环氧化物反应的聚合物季铵盐)、-11(由硫酸二乙酯和乙烯基吡咯烷酮和二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯的共聚物反应形成的季铵聚合物)、-12(通过甲基丙烯酸乙酯/松香甲基丙烯酸酯/二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物与硫酸二甲酯反应制备的聚合物季铵盐)、-13(通过甲基丙烯酸乙酯/油烯基甲基丙烯酸酯/二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物与硫酸二甲酯反应制备的聚合物季铵盐)、-14、-15(丙烯酰胺和β甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵的共聚物)、-16(由甲基乙烯基咪唑鎓氯化物和乙烯基吡咯烷酮形成的聚合物季铵盐)、17、-18、-19(通过聚乙烯醇与2，3-环氧基-丙胺反应制备的聚合物季铵盐)、-20(通过聚乙烯基十八烷基醚与2，3-环氧基丙基胺反应制备的聚合物季铵盐)、-22、24羟乙基纤维素与月桂基二甲基铵取代的环氧化物反应的聚合物季铵盐)、-27(由Polyquaternium-2(q.v.)与Polyquaternium-17(q.v.)反应形成的嵌段共聚物)、-28、-29(脱乙酰壳多糖(q.v.)，已经与环氧丙烷反应和用表氯醇季铵化)和-30。

通常阳离子沉积试剂最少为组合物的大约0.01、更希望地最少大约0.03、0.1或者0.2wt％。阳离子试剂的最大量通常由其对粘度、粘性和组合物用户的一般的感性知觉的影响决定。通常，需要作为阳离子沉积试剂使用的量不大于组合物的大约2wt％、希望地不大于大约1.5、1或者0.8wt％。

可以局部地施加到皮肤的任何组合物可以在本发明中使用。这类组合物的例子包括固体例如肥皂棒条、combars、合成洗涤剂棒条，和液体包括凝胶例如溶液、悬浮液、乳液、洗液、乳剂、膏剂、油膏剂等等。令人惊奇地，组合物的效果由洗掉组合物得到，例如固体(棒条)和液体，包括凝胶例如手和面部清洁剂、淋浴凝胶、身体清洁剂等等。这类清洗组合物特征为具有清洗有效量的至少一种存在于该组合物的表面活性剂。一定有至少一种表面活性剂存在于该组合物。该表面活性剂可以是阴离子、非离子、两性或者阳离子表面活性剂，优选阴离子表面活性剂。肥皂，长链烷基或者链烯基、支链或者正态羧酸盐例如钠钾、铵或者取代铵盐可以作为阴离子表面活性剂的例子存在于该组合物。示例性的长链烷基或者链烯基为大约8到大约22个碳原子长度、特别地大约10到大约20个碳原子长度、更具体地为烷基和最特别地为正链的或者具有小的支链的正链的。小量的烯键可以存在于主要的烷基部分，尤其是如果该“烷基”基团的来源从天然产物例如牛脂、椰子油等获得。由于其潜在的刺激性，肥皂不是优选的表面活性剂并且可以从组合物中省略掉，除非使用包含肥皂的棒条或者使用增加软性的校正。

其它表面活性剂也可以存在于该组合物。这类表面活性剂的例子是阴离子、两性、非离子和阳离子表面活性剂。阴离子表面活性剂的例子包括但是不局限于肥皂、烷基硫酸盐、阴离子酰基肌氨酸盐、甲基酰基牛磺酸盐、N-酰基谷氨酸盐、酰基羟乙基磺酸盐、烷基磺酰基琥珀酸盐、烷基磷酸酯、乙氧基化磷酸烷基酯、十三烷基硫酸酯、蛋白质缩合物，乙氧基化烷基硫酸盐的混合物等等。

用于这些表面活性剂的烷基链是C₈-C₂₂、优选地C₁₀-C₁₈、更优选C₁₂-C₁₄的。

阴离子非肥皂表面活性剂可以示例为碱金属的有机硫酸盐，它们的分子结构中具有包含大约8到大约22个碳原子的烷基和磺酸或者硫酸酯基团(包括在术语烷基内的是较高级酰基的烷基部分)。优选的是钠、铵、钾或者三乙醇胺烷基硫酸盐，尤其是由硫酸化高级醇(C₈-C₁₈个碳原子)获得的那些，钠椰子油脂肪酸单酸甘油酯硫酸盐和磺酸盐；1mol高级脂肪醇(例如，牛脂或者椰子油醇)和1到12mol环氧乙烷的反应产物的硫酸酯的钠或者钾盐；每一分子具有1到10个环氧乙烷单元的烷基酚环氧乙烷醚硫酸盐的钠或者钾盐，并且其中所述烷基包含8到12个碳原子，钠烷基甘油基醚磺酸盐；具有10到22个碳原子的脂肪酸用羟基乙磺酸酯化和用氢氧化钠中和的反应产物；脂肪酸与肌氨酸缩合产物的水溶性的盐；及其他本领域已知的物质。

两性离子表面活性剂可以示例为被广泛地描述为脂肪族季铵、磷鎓和锍化合物衍生物的那些，其中脂烃基可以是直链或者支链的，和其中脂肪族取代基之一包含大约8到18个碳原子和一个包含阴离子水加溶基，例如羧基、磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐或者膦酸盐。这些化合物的通式是：

其中R²包括烷基、链烯基或者羟基烷基，具有大约8到大约18个碳原子，0到大约10个环氧乙烷部分和0到1个甘油基部分；Y选自氮、磷和硫原子；R³是烷基或者单羟基烷基，包含1到大约3个碳原子；当Y是硫原子时X是1和当Y是氮或者磷原子时X是2，R⁴是亚烷基或者羟基亚烷基，具有0到大约4个碳原子，和Z是选自羧酸盐、磺酸盐、硫酸盐、膦酸盐和磷酸盐的基团。

例子包括：4-[N，N-二(2-羟乙基)-N-十八烷基铵]-丁烷-1-羧酸酯；5-[S-3-羟基丙基-S-十六烷基锍]-3羟基戊烷-1-硫酸盐；3-[P，P-P-二乙基-P3，6，9三氧代十四烷基-鏻]-2-羟基丙烷-1-磷酸酯；3-[N，N-二丙基-N-3十二烷基氧-2-羟基丙基铵]-丙烷-1-膦酸酯；3-(N，N-二-甲基-N-十六烷基铵)丙烷-1-磺酸盐；3-(N，N-二甲基-N-十六烷基铵)-2-羟基丙烷-1-磺酸盐；4-(N，N-二(2-羟乙基)-N-(2羟基十二烷基)铵)-丁烷-1-羧酸酯；3-[S-乙基-S-(3-十二烷氧基-2-羟丙基)锍]-丙烷-1-磷酸酯；3-(P，P-二甲基-P-十二烷基鏻)-丙烷-1-膦酸酯；和5-[N，N-二(3-羟丙基)-N-十六烷基铵]-2-羟基-戊烷-1-硫酸盐。

可被用于本发明的组合物的两性表面活性剂的例子是广泛地描述为脂肪族仲和叔胺衍生物的那些，其中所述脂烃基可以是直链或者支链的和其中所述脂肪族取代基之一包括大约8到大约18个碳原子和一个包含阴离子水增溶基团，例如羧基、磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐或者膦酸盐。属于这一定义的化合物的例子是钠3-十二烷基氨基丙酸盐，钠3-十二烷基氨基丙磺酸盐，N-烷基牛磺酸，例如由十二烷基胺与钠羟乙基磺酸盐按照U.S.专利No.2,658,072的讲授制备的一种，N-较高烷基天冬氨酸，例如按照U.S.专利No.2,438,091讲授产生的那些，和以商品名“Miranol”销售的产品和在U.S.专利No.2,528,378.中描述的那些。其它两性表面活性剂例如甜菜碱同样可用于本发明组合物。

可用于此的甜菜碱的例子包括高级烷基甜菜碱例如椰子二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基二甲基羧基甲基甜菜碱、月桂基二甲基α-羧乙基甜菜碱、鲸蜡基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基双-(2-羟乙基)羧基甲基甜菜碱、硬脂酰双-(2-羟丙基)羧甲基甜菜碱、油烯基二甲基γ-羧丙基甜菜碱、月桂基双-(2-羟丙基)α-羧乙基甜菜碱等等。所述磺基甜菜碱可以由椰子二甲基磺丙基甜菜碱、硬脂酰二甲基磺丙基甜菜碱、酰氨基甜菜碱、酰胺基磺基甜菜碱等等代表。

许多阳离子表面活性剂是本领域已知的。例如，可以提及以下：

-硬脂基二甲基苄基铵氯化物；

-氯化十二烷基三甲铵；

-壬基苄基乙基二甲基硝酸铵；

-十四烷基吡啶鎓溴化物；

-月桂基吡啶鎓氯化物；

-氯化十六烷吡啶鎓；

-月桂基吡啶鎓氯化物；

-月桂基异喹啉鎓溴化物；

-二牛油(氢化的)二甲氯化铵；

-二月桂基二甲基氯化铵；和

-stearalkonium氯化物。

另外的阳离子表面活性剂公开于USP4,303,543，参见栏4，行58和栏5，行1-42，在此引入作为参考。同样参见CTFA CosmeticIngredient Dictionary，第4版1991，509-514页，各种长链烷基阳离子表面活性剂；在此引入作为参考。

非离子型表面活性剂可以是广泛地定义为由烯化氧基团(本质上为亲水性的)与有机疏水化合物缩合产生的化合物，其本质上可以是脂肪族或者烷基芳香族的。非离子型表面活性剂的优选类别的例子是：

1.烷基酚的聚环氧乙烷缩合物，例如具有包含大约6到12个碳原子的烷基的烷基酚，既可以是直链也可以是支链构型，与环氧乙烷的缩合产物，所述环氧乙烷的存在量等于10到60mol环氧乙烷/mol烷基酚。在这类化合物中的烷基取代基可以衍生自例如聚合的丙烯、二异丁烯、辛烷或者壬烷。

2.衍生自环氧乙烷与由环氧丙烷和乙二胺产品反应产生的产品的缩合的那些，根据需要的疏水性和亲水性成分之间的平衡，其可以在组成方面有变化。例如，满意的是包含大约40％到大约80％重量的聚氧乙烯和具有大约5,000到大约11,000的分子量、由环氧乙烷基团与疏水性原料反应产生的化合物，所述原料由乙二胺和过量环氧丙烷的反应产物构成，所述原料具有2,500到3,000左右的分子量。

3.具有8到18个碳原子、既可以是直链也可以是支链构型的脂族醇与环氧乙烷的缩合物，例如椰子醇环氧乙烷缩合物，其具有10到30mol环氧乙烷/mol椰子醇，所述椰子醇部分具有10到14个碳原子。其它环氧乙烷缩合产物是多元醇的乙氧基化脂肪酸酯(例如，Tween20-聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单月桂酸酯)。

4.对应于以下通式的长链叔胺氧化物：

R₁R₂R₃N→0其中R₁包括烷基、链烯基或者一羟基烷基，具有大约8到大约18个碳原子，0到大约10个环氧乙烷部分和0到1个甘油基部分，和R₂和R₃包含1到大约3个碳原子和0到大约1个羟基，例如甲基、乙基、丙基、羟基乙基或者羟基丙基基团。在所述通式中的箭头是半极性键的惯用表示法。适用于本发明的氧化胺的例子包括二甲基十二烷基胺氧化物、油烯基-二(2-羟乙基)氧化胺、二甲基辛基胺氧化物、二甲基癸基胺氧化物、二甲基十四烷基胺氧化物、3，6，9三氧代十七烷基二乙基胺氧化物、二(2-羟乙基)-十四烷基胺氧化物、2-十二烷氧基乙基二甲基胺氧化物、3-十二烷氧基-2-羟基丙基二(3-羟丙基)氧化胺、二甲基十六烷基胺氧化物。

5.对应于以下通式的长链叔膦氧化物：

RR’R”P→0其中R包括烷基、链烯基或者单羟基烷基基团，在链长中具有8到20个碳原子，0到大约10个环氧乙烷部分和0到1个甘油基部分，和R’和R”各自是烷基或者单羟基烷基基团，包含1到3个碳原子。在所述通式中的箭头是半极性键的惯用表示法。适合的氧化膦的例子是：十二烷基二甲基膦氧化物、十四烷基甲基乙基膦氧化物、3，6，9-三氧代十八烷基二甲基膦氧化物、十六烷基二甲基膦氧化物、3-十二烷氧基-2-羟基丙基二(2-羟基乙基)氧化膦、硬脂基二甲基膦氧化物、十六烷基乙基丙基膦氧化物、油基二乙基膦氧化物、十二烷基二乙基膦氧化物、十四烷基二乙基膦氧化物、十二烷基二丙基膦氧化物、十二烷基二(羟甲基)膦氧化物、十二烷基二(2-羟乙基)膦氧化物、十四烷基甲基-2羟基丙基膦氧化物、油基二甲基膦氧化物、2-羟基十二烷基二甲膦氧化物。

6.包含具有1到大约3个碳原子的短链烷基或者羟基烷基(通常甲基)和一个长疏水链的长链二烃基亚砜，其包含具有大约8到大约20个碳原子的烷基、链烯基、羟基烷基或者酮烷基，0到大约10个环氧乙烷部分和0到1个甘油基部分。例子包括：十八烷基甲基亚砜、2-酮十三烷基甲基亚砜、3，6，9-三氧代十八烷基2-羟乙基亚砜、十二烷基甲基亚砜、油烯基3-羟丙基亚砜、十四基甲基亚砜、3甲氧基十三烷基甲基亚砜、3-羟基十三烷基甲基亚砜、3-羟基-4-十二烷氧基丁基甲基亚砜。

7.烷基化多糖苷，其中所述烷基具有大约8到大约20个碳原子、优选地大约10到大约18个碳原子，和所述糖苷的聚合度为大约1到大约3，优选地大约1.3到大约2.0。

对于固体组合物例如棒条，存在通常至少大约30wt％表面活性剂、希望地40、50、60或者70wt％，希望地至少具有某些肥皂，尽管可以制备无肥皂棒条。通常，其中存在不多于大约95wt％表面活性剂、希望地也不多于大约90、85、80或者75wt％表面活性剂。关于非固体组合物，表面活性剂的量通常应该足以在皮肤之上产生清洗效果。通常，最少大约1wt％的组合物可以是表面活性剂或者其混合物。优选地大约2、3、4或者5wt％可以作为最低量使用。最大大约30wt％的组合物可以是表面活性剂或者其混合物；可以使用优选地最多大约25、20或者18wt％。通常，对于洗掉的非固体清洗组合物，水的量为组合物的大约70到大约95wt％。希望地是水不多于所述组合物的大约90wt％。可以使用最少大约70或者75wt％的水。

固体组合物通常的总表面活性剂的至少大约10wt％是阴离子表面活性剂，希望地最低的阴离子表面活性剂为大约20、30或者40wt％。皂条当由总的表面活性剂wt％量度时本质上具有95％或者更多的肥皂。在所述固体中水的量最少为组合物的大约4、6或者8wt％。通常可以使用不多于大约25wt％、希望地大约20、18或者15wt％。

本发明的组合物利用本领域标准技术制备。

以下为典型配方：

制剂1- 液体清洗组合物
		组分	Wt％
月桂基醚硫酸钠	8
		椰子酰胺基丙基甜菜碱	3
月桂基聚葡萄糖	1.1
		乙二醇二硬脂酸酯	0.25
氯化钠	0.9
		Polyquat-7	0.2
甘油	0.2
		生育酚	0.15
乙酸生育酯	0.1
		Laureth-4	0.1
柠檬酸	0.07
		Poloxamer 124	0.02
棕榈酸视黄酯	0.01
		抗坏血酸基磷酸钠	0.008
着色剂、螯合剂、防腐剂和香料	1.3
		水	余量

注意，在这一配方中，维生素A和C的前体同样以小的量存在。

制剂2

组分	％Wt.
		白矿物油-轻	4.0
99.5％甘油-USP	2.0
		异十六烷	1.5
甘油基/PEG-100硬脂酸酯混合物	2.0
		棕榈酸异丙酯	1.5
雪白矿脂	1.25
		硬酯酸A级	1.0
鲸蜡基-硬脂基醇50-50	1.0
		乙酸生育酯	1.0
硅氧烷-350CS	1.0
		D-Panthenol	0.5
生育酚	0.5
		防腐剂增稠剂，螯合剂树胶，香料	1.6
水	余量

阳离子沉积聚合物的存在令人惊奇地提供了稳定本发明局部组合物另外的益处。如果没有所述维生素和前体与所述组合物的相容化，将更难以获得维生素和前体的适当的和一致的沉积水平。

在标准淋浴凝胶中，其为8.6wt％钠月桂基醚-2-硫酸盐、3wt％耶子酰胺基丙基甜菜碱、1.125wt％癸基聚糖苷、dp为大约1.5以及增稠剂氯化钠为0.87wt％，组合物的其余部分基本上为水，加入0.15wt％的维生素E及以下组分(所有wt％基于全量组成)。所述维生素可溶性的视觉评价如下表所示。

实施例	Polyquat-7，wt％	EGDS*，wt％	维生素E乙酸酯，wt％	视觉评价
					1	0.2	-	0.1	维生素可溶解和均相，整体透明
2	0.2	0.25	0.1	维生素可溶解和均相
					3	0.2	-	0.5	维生素可溶解和均相
4	0.2	0.25	0.5	维生素可溶解和均相
					5	-	-	0.1	很轻微的白霜整体透明
6	-	0.25	0.1	很轻微的白霜
					7	-	-	0.5	表面有白霜
8	-	0.25	0.5	表面有白霜同时可见珠光

^*乙二醇二硬脂酸酯

如观察到的，所述阳离子聚合物使所述制剂具有目视均匀性。相信形成了稳定乳状液。

本发明的组合物提供显著的效果，包括延长在皮肤上的存在、抗氧化剂作用和相当可观的量，如与通过口服大量维生素产生的维生素皮肤淀积相比测定的皮肤淀积。用这样的方式，这些组合物可以为皮肤、尤其是人皮肤提供相当可观的保护性益处和优点。

以下为显示这些组合物效果的实验。

维生素E皮肤沉积的长期持续时间

制剂1被用于这一测试

A.招集了十二名(12)女性高加索人志愿者，年龄在18和55之间，以便由十名专门小组成员完成所述研究。使用的组合物与制剂1的相同，除了不存在抗坏血酸基-磷酸钠。

所述产品被施加到三个(3)皮肤部位。第四个部位不处理，作为对照。时间点和不处理的对照部位在专门小组成员前臂范围内被随机化。

在所述研究之前，受试者被容许继续她们正常的沐浴/淋浴惯例，除了需要使用提供给她们用于日常淋浴/沐浴和洗手的身体清洗产品(不包含维生素的载体)。在研究开始之前七天和整个研究期间，她们被指示不在她们的手臂上使用任何化妆品或者增湿剂。

按照预定日程，在研究的第一天，所述专门小组成员前臂由临床医师检查任何可见的皮肤异常。使用记号笔，技师在每个前臂上描绘四个正方形区域(大约5×5cm)，其彼此等距离地分离。这些记号指定随后用产品洗涤的区域。然后所述技师在每个5×5cm区域内标明正方形区域(大约3×3cm)。将所述较小内部区域用来进行乙醇萃取。

然后，预定部位的一个(1)用乙醇萃取，用于维生素E和维生素E乙酸酯基线的生化分析。使用注射器，将0.4ml(大约0.4g)的身体洗涤品放在湿的-戴手套的手上，并且用于轻轻地按摩(起泡沫)在所述适当的前臂上的适当的部位1分钟。在流水(95°F)下漂洗所述部位15-20秒，然后风干1-2分钟。仅仅存在单一的用所述产品的洗涤。

在洗涤之后大约2小时，按照如下所述用乙醇萃取所述部位之一(1)。在洗涤后6小时在第二部位重复乙醇萃取。专门小组成员被容许在第二和第六小时的皮肤抽样(乙醇萃取)之间离开测试设备。在这个时候，专门小组成员不容许留在阳光下，做庭院工作或者以任何方式暴露她们的前臂至太阳。在第2天，大约在初始产品施用之后24小时，如前所述对最后的剩余处理部位进行萃取，专门小组成员不允许洗涤她们的前臂、洗澡、淋浴和游泳或者以任何方式在试验期期间弄湿她们的前臂。

B. 生化分析

在擦拭所述部位之后，技师在局部处理部位放置7.5cm²玻璃杯子和在所述杯子中加入1ml乙醇。使用玻璃棒将皮肤轻轻地摩擦1分钟，并将乙醇萃取物转移到小瓶中。将这一步骤重复4次，将样品合并和在氮下干燥，用于HPLC分析。

C. 统计分析

使用双向方差分析和对偶t检验于5％显著性水平确定各种处理之间的差异显著性。

D. 结果

表1

从处理开始持续的时间(小时)	维生素E皮摩尔/cm 2 皮肤 平均±标准误差
		0(未处理对照)	38±15
2	172±17
		6	136±7
24	94±17

P≤0.05

如可以从这些结果看到的，处理24小时以后，维生素E水平仍然高于不处理的对照皮肤大约150％。由此可见，维生素E的有效性基本上是立即的和持续高达24小时(p＝0.007)。尽管不完全了解为什么淀积的维生素E在皮肤中如此持久，前维生素E(维生素E乙酸酯)的测量是有意义的。与施用到皮肤的时间相应的这些量显示如下：

表2

从处理开始持续的时间(小时)	前维生素E皮摩尔/cm 2 皮肤 平均±标准误差
		0(未处理对照)	86±35
2	235±5
		6	198±34

在前维生素E水平中，在24小时时，对比不处理的对照，不存在显著差异。

仅仅施加维生素E乙酸酯到皮肤移植组织的研究显示，维生素E在从施用时间少于三个小时的短的诱导期之后产生。

前维生素和维生素的结合，实质上产生更多的在至少6小时和最高至少大约24小时之后在皮肤中测定的维生素，以及在施用之后基本上立即给出显著水平。

通过维生素抗氧化剂的预沉积抑制人皮肤中的诱导脂质氢过氧化 物

用于所述试验方法的组合物具有0.25wt％维生素E和0.1wt％维生素E乙酸酯。所述制剂其他方面与制剂1相同。

A.试验方法

招集了名(10)女性高加索人志愿者，年龄在18和55之间，以便由九(9)名专门小组成员完成所述研究。

所述研究在处理之间和在受试者对比之内被随机化的，其中每个专门小组成员(n＝9)将她们的左或者右前臂在四个连续日暴露至或者包含0.8±0.04ppm臭氧的空气或者单独的空气中1小时。该臭氧水平是都市的烟雾水平中可能有的浓度。在臭氧曝露之前，在前臂上随机确定的部位用淋浴凝胶洗涤，所述淋浴凝胶包含0.25％维生素E/0.1％维生素E乙酸酯或者其载体。皮肤抽样在处理和曝露之前于基线进行，然后在第4天研究终止时进行。对于脂质氢过氧化物(LPO)，数据源自于八个样品和通过使用Kamiya LPO-CC试验器材测定。

通过对偶t检验和方差分析使用JMP^_统计软件，确定于5％显著性水平下各种处理和曝露之间的差异显著性。

在第1天，在每个前臂上的皮肤部位用胶带清除(tapestripped)，以用作基线LPO水平。在臭氧曝露之前，在所述前臂上的适当的部位用维生素E淋浴凝胶或者其载体洗涤(1X)1分钟；在漂洗之前，所述产品残留在所述部位1分钟。同时用所述产品洗涤前臂两者。在干燥之后，乙醇被用来从所述角质层萃取维生素E，而胶带清除被用来回收LPO用于随后的生化分析，3M带材480。

通过训练的鉴别人员，使用标准化红斑、皮肤干燥度和水肿等级，在开始所述研究前、在所述研究期间和其后在胶带清除/乙醇萃取(第5天)24小时之后进行临床评定。所述记分不用来评价皮肤改变，因为所述临床评定的目的仅仅为了保证记录任何出乎意料事件。

结果

在用所述组合物一次洗涤之后皮肤中的维生素E水平。

表3

单选	维生素E皮摩尔/cm 2 皮肤 平均±标准误差
		载体	105±36
含有维生素E和维生素E乙酸酯的测试组合物	495±79

暴露于臭氧，降低了在包含维生素的组合物沉积之后皮肤中的维生素E的量，但是该水平仍然高于仅仅用载体进行处理的皮肤230％，参见下文。

表4

在曝露之后皮肤中的维生素E的量

	维生素E皮摩尔/cm 2 皮肤 平均±标准误差
		载体，空气曝露对照	105±36
含有维生素E和维生素E乙酸酯的组合物，空气曝露	495±79
		含有维生素E和维生素E乙酸酯的组合物，臭氧曝露	346±73

然而，预沉积的维生素E能够降低由于臭氧曝露产生的LPO的量大约30％，参见下文。

表5

维生素处理的对不处理的皮肤在臭氧曝露之后的LPO水平

	LPO毫微摩尔/cm2±标准误差
		未处理的	3.05±.84
组合物处理的	2.1±.91

使用人皮肤体外体系和用于臭氧曝露实验的相同组合物，除了维生素E水平是0.15wt％，使用异丙基苯过氧化氢作为氧化剂刺激，进行相似的实验。结果如下：

表6

在异丙基苯过氧化氢曝露之后维生素处理的对比不处理的皮肤的 LPO水平

皮肤处理	中和的LPO百分数
		未处理对照	0
只有载体	7
		含有维生素E和E乙酸酯的组合物	51

利用异丙基苯过氧化氢体系，预沉积维生素提供至少44百分比的针对LPO的保护。

来自局部组合物的维生素E在皮肤上的沉积，比摄取口服含维生素 E组合物在皮肤上提供更多维生素E。

制剂1被用于以下实验-维生素E为0.15wt％；维生素E乙酸酯为0.10wt％。

A.试验方法

二十一(21)个专门小组成员参与该研究，她们的年龄超过18岁。

十位(10)受试者在膳食小组中。

十一(11)位受试者在局部施用小组中。

为了标准化维生素E曝露，两个小组被要求避免维生素补充和使用含维生素E的皮肤护理产品。为保证志愿者不会使用含维生素产品，供应她们身体洗涤剂、洗液和洗发剂，受试者返回到测试实验。

按照抽样程序，在膳食小组中的受试者被给于400IU(13X RDI)维生素E片剂并且用缺乏维生素E和乙酸酯前体的淋浴凝胶洗涤两支前臂。局部施用小组用含维生素E和维生素E乙酸酯的淋浴凝胶洗涤两支前臂。对于所述局部施用和膳食小组，该步骤在每个工作日重复，总共9个工作日。

在第9天，在最后的洗涤和维生素E片剂给药之后，立即集中来自每一受试者皮肤的样品，并且使用以下步骤分析维生素E：技师将空心玻璃量筒(4.91cm²)放置在皮肤表面，并且移液1ml乙醇(无水乙醇-200标准强度)。容许所述乙醇接触皮肤1分钟。在用玻璃棒搅拌之后，除去萃取液。该步骤重复三次以上，以给出总共四次萃取。将四次萃取的量合并并且分析维生素E和维生素E乙酸酯。

B. 结果

结果表明，来自局部给药维生素的维生素E淀积实质上高于来自口服400I.U.(多于每天营养素摄入量标准13倍)的维生素E片剂的维生素E淀积，如下表所示：

表7

组合物	维生素E皮摩尔/cm 2 皮肤±标准误差
		未处理的	10±1
局部	267±8
		饮食	78±11

该数据清楚地显示，适当的局部皮肤处理，与传统的维生素口腔体系输送相比，在为所述皮肤提供显著水平的抗氧化剂中，实际上是更有效的。

总之，这里觉察到的三种效果是不寻常的。局部组合物的持久的效果，至少6小时、希望地15小时、并且甚至更希望地24小时或以上，预沉积抗氧化剂维生素对于防止至少大约30百分数、希望地至少大约40或者50％的在皮肤损伤之后产生的LPO的能力，和局部组合物比口腔摄取维生素、甚至在很高水平的口腔摄取，提供较高水平皮肤上维生素的能力，确实是显著的。

Claims (23)

1.适用于施用到皮肤的局部组合物，其包含抗氧化剂活性量的维生素和维生素前体，所述量足以产生选自以下的效果：

a.在施用所述包含维生素的局部组合物之后至少大约十五小时的时间，在皮肤上的维生素水平显著地高于未经维生素处理皮肤上的维生素量，

b.在损伤之前用所述包含维生素的局部组合物处理所述皮肤，使由于对所述皮肤损伤产生的脂类过氧化物水平得到降低，

c.皮肤维生素水平显著地高于通过口腔摄取维生素产生的皮肤上维生素水平，或者

d.任何a、b或者c的组合。

2.权利要求1的组合物，其中所述维生素是维生素E和所述前体是维生素E的酯，所述酯具有含1-20个碳原子的烷基。

3.权利要求2的组合物，其中所述前体是维生素E乙酸酯。

4.权利要求1的组合物，其中所述组合物是洗掉组合物。

5.权利要求1的组合物，其中所述组合物另外具有皮肤清洗有效量的表面活性剂或者其混合物。

6.权利要求5的组合物，其中所述组合物是固体。

7.权利要求5的组合物，其中所述组合物是液体。

8.权利要求7的组合物，其中所述液体是凝胶。

9.权利要求2的组合物，其中所述组合物是洗掉组合物。

10.权利要求9的组合物，其中所述组合物另外具有皮肤清洗有效量的表面活性剂或者其混合物。

11.权利要求10的组合物，其中所述组合物是固体。

12.权利要求10的组合物，其中所述组合物是液体。

13.权利要求12的组合物，其中所述液体是凝胶。

14.权利要求9的组合物，其中所述前体是维生素E乙酸酯。

15.权利要求10的组合物，其中所述前体是维生素E乙酸酯。

16.权利要求11的组合物，其中所述前体是维生素E乙酸酯。

17.权利要求12的组合物，其中所述前体是维生素E乙酸酯。

18.权利要求13的组合物，其中所述前体是维生素E乙酸酯。

19.权利要求2的组合物，其中所述b的损伤是暴露于臭氧。

20.一种方法，其包括将权利要求1的组合物施加到皮肤。

21.权利要求1的组合物，其中所述组合物具有稳定有效量的阳离子聚合物。

22.权利要求1的组合物产生权利要求1中列举的效果的用途。

23.适用于施用到皮肤的局部组合物，其包含抗氧化剂活性量的维生素和维生素前体，所述量足以产生选自以下的效果：

a.在施用所述包含维生素的局部组合物之后至少六个小时的时间，在皮肤上的维生素水平显著地高于未经维生素处理皮肤上的维生素量，

b.在损伤之前用所述包含维生素的局部组合物处理所述皮肤，使由于对所述皮肤损伤产生的脂类过氧化物水平得到降低，

c.皮肤维生素水平显著地高于通过口腔摄取维生素产生的皮肤上维生素水平，或者

d.任何a、b或者c的组合。