CN1433300A - 治疗剂 - Google Patents

治疗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1433300A
CN1433300A CN00818812A CN00818812A CN1433300A CN 1433300 A CN1433300 A CN 1433300A CN 00818812 A CN00818812 A CN 00818812A CN 00818812 A CN00818812 A CN 00818812A CN 1433300 A CN1433300 A CN 1433300A
Authority
CN
China
Prior art keywords
granule
ibuprofen
compositions
weight
composition weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN00818812A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100346774C (zh
Inventor
R·A·谢里
T·J·罗尔德斯
F·R·希格顿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Original Assignee
Boots Co PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9929078.5A external-priority patent/GB9929078D0/en
Priority claimed from GBGB9929077.7A external-priority patent/GB9929077D0/en
Application filed by Boots Co PLC filed Critical Boots Co PLC
Publication of CN1433300A publication Critical patent/CN1433300A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100346774C publication Critical patent/CN100346774C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

公开了一种压制片剂组合物，所述组合物包括：一种颗粒部分，所述颗粒部分含有占多数的熔点在30－300℃范围内并掺入了在其中均匀分散的崩解剂的非甾体抗炎药物(NSAID)固化熔体颗粒；其特征在于所述颗粒含有所述非甾体抗炎药物的连续相，其特征还在于所述片剂组合物含有存在量为所述组合物重量的0.05－5.0％的二氧化硅。优选所述组合物还包括一种含有二氧化硅和润滑剂的颗粒外部分。更优选所述NSAID是熔点在75－77℃范围内的布洛芬。任选地，所述熔融加工可以在挤压机中进行。获得了具有有利的加工性能和溶解特性的片剂。

Description

治疗剂
本发明涉及包含非甾体抗炎药物的组合物、制备它们的方法及其应用。
非甾体抗炎药物(NSAID)是一类广泛使用的药剂。它们是一组完全明确的化合物，它们包括苯丙酸类例如布洛芬、萘普生、酮洛芬和氟比洛芬。它们主要用于治疗疼痛、炎症和发热中的一种或多种，例如类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、手术后疼痛、产后疼痛和软组织损伤。一个实例就是布洛芬，在英国它可依照处方买到(例如异丁苯丙酸(RTM))，通常每日剂量多达3200mg。在英国布洛芬可作为非处方药买到(例如努乐芬(Norofen)(RTM))，主要用于治疗疼痛症状和发热，包括头痛、偏头痛、风湿痛、肌肉痛、背痛、神经痛、痛经、牙痛和伤风以及流行性感冒，通常每日剂量多达1200mg。
布洛芬和其他NSAID通常为酸性和基本上不溶性的药物。它们方便地以片剂的形式作为口服药用组合物给药。这样，必须选择与NSAID结合的药学上可接受的赋形剂，它与NSAID相容并可以形成具有良好硬度的片剂，而且将药物迅速地释放入体内从而有利于吸收。
与上面所确定的疾患有关的主要问题是改进NSAID作用的启动，特别是在治疗疼痛方面。相信与标准剂型相比，制剂快速崩解将药物快速地释放入体内会导致治疗作用更快的启动。因而，要求生产一种适合于在胃肠道快速崩解的口服给药固体剂型。许多NSAID是酸性药物，因此，在胃部遇到的酸性环境下，吸收会成为一个问题。此外，虽然文献已经提出了很多适合于快速崩解的制剂，但是在布洛芬和其他的NSAID上存在一个主要问题，因为它们可以以相当高的剂量给药，例如每单位剂量多达800mg。因而，出现一个问题就是提供一种包括所述NSAID和可用于将所述片剂配制成为该剂型的赋形剂以及可用来保证快速崩解的赋形剂的剂型，而不是提供对于患者消费来说太大的片剂或者不能够按照标准大规模生产工艺生产的片剂。此外，所述固体剂型必须足够坚硬以抵抗生产工艺的严酷条件(例如在多孔转筒上进行包膜衣阶段和包装阶段等遇到的)，但又必须具有适当的崩解特性以保证所述药物从制剂中快速释放以及具有适当的溶解特性。另外一个必须克服的重要问题就是保证所述组合物能够被压制而不粘附到压片机的冲头上。
作为选择特定赋形剂和压片条件或改变单位剂量的形式的一般途径的替代方案，一个研究的途径就是考虑改变NSAID的晶型以试图优化它的性能。
早先的专利申请认为，应加热相对低熔点的药物布洛芬直到熔化，然后冷却形成颗粒状组合物，并与任选的压片赋形剂混合，然后压成片剂。日本公开特许公报81/120616(1981)描述了一种能够形成更小剂型以及在压片前具有更好的颗粒物料流动特性的布洛芬颗粒的制备方法。在JP81/120616的说明性实施例中，所述布洛芬被加热熔化，然后加入赋形剂例如精细晶体纤维素和硬脂酸钙(任选地加入羟丙基淀粉)，从而形成不溶性成分在熔融布洛芬中的分散体。然后将所述混合物冷却，压碎成颗粒。所述颗粒可以直接压制成片剂而不用加入另外的赋形剂，或者与Aerosil(胶态二氧化硅)混合然后填充到胶囊中。可是，通过血液浓度测量显示，虽然获得了更小剂型和更好的流动性，但是根据JPA81/120616所描述制备的片剂和1981年以前在本领域可利用的技术制备的片剂之间在生物有效性方面并没有显著差异。
欧洲专利申请362728(1990)涉及一种易于流动的布洛芬颗粒组合物，其贮存特性和用于直接压片的配制特性得到了改进。利用加入晶种的方法将所述熔融布洛芬在接触冷却设备上固化，然后粉碎为固体。形成的颗粒全部由布洛芬组成。所描述的方法要求熔融布洛芬在特定的条件下快速冻凝，然后当熔融布洛芬固化时加入晶种，产生的薄片在特定的碾磨条件下碾碎。所述说明性实施例描述采用通过这种方法形成的颗粒，然后将它们与显著量的必需压片赋形剂例如微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、胶状二氧化硅和硬脂酸镁混合，然后再压制成片剂。为了减小所述片剂的大小，要求减少对于压片前与所述布洛芬颗粒混合所必需的颗粒外(extra-granular)赋形剂的量。
美国专利5240712(1993)公开了可以将熔融布洛芬注入到胶囊中，并给出了包含布洛芬，任选地包含在其中作为固溶体或分散体的赋形剂的胶囊剂型实施例。所述熔融布洛芬组合物填充到胶囊中然后固化。这样产生的剂型不需要进一步加工并可以直接给患者服用。可是，所述胶囊太大，而要求制造相对小的固体剂型。
US5667807(1997)也涉及加热布洛芬直至熔化，然后用由此获得的颗粒组合物来制造片剂。它包括片剂的说明性实施例，所述片剂的生产包括首先形成布洛芬和赋形剂(包括微晶纤维素、玉米淀粉、硬脂酸镁和任选的胶状二氧化硅和交联羧甲纤维素钠)的混合物，然后在熔体挤压机中加热和挤压所述混合物，从而产生一部分所述活性物质熔化的挤出物。据说低熔点活性物行使粘合剂或固体溶剂的功能。在所述方法的第二部分，由挤出物制备的冷却和粉碎的颗粒在任选地包括润滑剂后压制成片剂。可是，要求减少需要掺入所述组合物中的赋形剂的数量和改善所述片剂的性能。
WO99/40493公开了利用所选择的工艺条件形成活性药物/表面活性剂组合，以至少部分将所述活性药物/表面活性剂组合的低共熔混合物与活性物微粒紧密接触。所述组合被加热并承受外力，例如在熔体挤压机中加工。可是，所用赋形剂的量增大了由此制造的片剂大小。
因此，在用通过固化熔融布洛芬制造的颗粒配制一种剂型时，先前已经提出(a)在熔融布洛芬中加入显著量的赋形剂，然后将所述颗粒直接压制成片剂，或者(b)将只含有布洛芬的颗粒与显著量的附加压片赋形剂混合，然后压制成片剂。
我们现在发现，如果将崩解剂掺入到熔融NSAID中并与之紧密混合，然后冷却并碾磨产生颗粒，而且如果在其中掺入二氧化硅，就可以获得能够使用最少压片赋形剂压片并具有有利的压片特性、崩解特性和溶解特性的组合物。
因而，本发明提供了一种压制片剂组合物，它含有：
一种颗粒部分，所述颗粒部分含有占多数的熔点在30-300℃范围内并掺入了在其中均匀分散的崩解剂的非甾体抗炎药物(NSAID)的固化熔融颗粒；
其特征在于所述颗粒包括所述非甾体抗炎药物的连续相，其特征还在于所述片剂组合物包括以所述组合物的0.05-5.0％(重量)量存在的二氧化硅。
已经发现依照本发明制备的制剂具有有价值的崩解特性。此外，溶出度结果显示，经过相对短的时间后溶解在水介质中的NSAID达到意想不到的高水平。
本发明的另外一个优点在于，制备剂型所需的附加压片赋形剂的量少，因而导致在片剂的加工和成本以及允许生产更小的剂型方面有好处。此外，所述压片前形成的组合物具有良好的流动性并且所得到的片剂有良好的硬度。
在熔体颗粒中NSAID的表面积要明显大于NSAID传统晶体的表面积。另外，所述粒径要小于通过传统的改善溶解的优选方法使NSAID颗粒微粉化产生的粒径。少量的二氧化硅具有引起所述组合物在含水条件下、特别是酸性条件下(例如在胃中存在的条件)非常快速分散，从而使得在比较短的时间内溶解的NSAID百分比高，这一作用是令人惊奇的。
本发明使得可以将任何相对低熔点的NSAID配制成为一种味道可接受的、易于崩解的组合物。一类有利的化合物是2-芳基丙酸类，它们通常是基本上不溶的并具有口感不好的特性。通常设想这类化合物的熔点会足够低而可以用标准设备来提供其熔体。对于掺入到熔融NSAID中的配料，例如崩解剂没有有害作用也是重要的。因此，可以预期低熔点NSAID通常的熔点在30-300℃范围内。优选的NSAID具有更低的熔点使得熔融过程不需要大量的能量，这对于生产成本有一定作用。优选的熔点在30-200℃范围内(例如外消旋萘普生，熔点156℃)，更优选为30-150℃，进一步优选为40-120℃(例如外消旋氟比洛芬，熔点114℃)，最优选为50-100℃(例如外消旋布洛芬(熔点75-77℃)、S(+)-布洛芬(熔点52-54℃)和外消旋酮洛芬(熔点96℃))。优选的低熔点NSAID为萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、布洛芬或它的对映体(特别是S(+)-对映体)。本发明特别适合于布洛芬药剂。“布洛芬药剂”包括具有低熔点以及在口腔和喉咙中有非常不好的余味的外消旋布洛芬和S(+)-布洛芬。大部分有利的结果是用高剂量并溶解性差的外消旋布洛芬获得的。
颗粒组合物中NSAID的比例取决于治疗效果所要求的剂量。低剂量药物，例如氟比洛芬和酮洛芬可以少至占到组合物的20％(重量)(例如20-99％)，从而使得片剂不是太小。可是，本发明的优选特性在于，低熔点、高剂量的NSAID例如布洛芬可以配制成更小的剂型。因此，所述NSAID适宜地构成超过所述颗粒部分的70％w/w(例如70-99％(重量))，优选为所述颗粒部分的70-95％w/w，更优选为所述颗粒部分的75-85％w/w。所述NSAID适宜地构成超过所述片剂组合物的50％(重量)，例如60-97％(重量)，优选为70-95％(重量)，更优选为70-90％(重量)，最优选为所述组合物的75-85％(重量)。
所述崩解剂具有引起NSAID片剂组合物在胃肠道中的条件下崩解的作用。崩解剂的实例包括以下的一种或多种：小麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、藻酸、交联聚乙烯吡咯烷酮、硅酸镁铝和交联羧甲纤维素钠。优选的崩解剂是那些在水作用下膨胀从而引起片剂中的组分被推开并进入到水性崩解介质中的崩解剂。优选的崩解剂包括交联羧甲纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠中的一种或多种，特别是交联羧甲纤维素钠。所述崩解剂以有效崩解量存在，例如至多为所述组合物的25％(重量)，更优选为1-25％w/w，进一步优选为3-20％w/w，最优选为所述组合物的8-17％(重量)。所述崩解剂适于占所述颗粒部分的1-25％(重量)，优选为5-23％w/w，最优选为所述颗粒部分的8-20％(重量)。
布洛芬药剂与崩解剂的重量份比例优选在30∶1到1∶1的范围内，优选为20∶1到1∶1，更优选为10∶1到3∶1。
二氧化硅是不溶性的，并适宜地具有超过50m2g-1的表面积，更优选为超过100m2g-1，特别是在150-250m2g-1范围内。最优选所述二氧化硅是胶态二氧化硅(特别是平均粒径小于50nm，例如5-40nm)，最优选为无水胶态二氧化硅。二氧化硅的堆积密度优选在0.01-0.2gcm-2的范围内。
二氧化硅以所述组合物的0.05-5.0％(重量)(优选为0.1-3％(重量)，更优选为0.2-1％(重量))掺入到组合物中。二氧化硅也可以掺入到所述颗粒中。如果掺入到颗粒中，优选二氧化硅的用量为所述组合物的0.1-1％，更优选为0.2-0.8％(重量)。
在制备所述颗粒部分的过程中，所述NSAID是熔融的。在加压条件下，所述药物可以在低于其正常熔点的温度下熔化。可以按照已知的方法进行熔化，例如包括在容器中加热到超过所述NSAID熔点的温度或者在加热挤压机中挤压。最高温度是由所述熔融药物和与其结合的组分的稳定性决定的。所述药物可以加热到任何适宜的温度。总的来说，温度越高，所述药物熔融越快，虽然这必须由加热所述药物所需的能量成本来平衡。为达到最高效率，通常设想将NSAID加热到不超过它的熔点以上25℃，优选为5-10℃，从而保持能量成本最低。这样，优选的加热范围是30-180℃，更优选为35-140℃，进一步优选为40-120℃。如果NSAID是被挤压的，通常挤压机被加热到给定的温度。另外，挤压机中的螺杆装置作用于NSAID也会有助于熔化NSAID，从而减少它们的外部应用的温度要求。因而，挤压机的机筒可以加热到低于NSAID熔点的温度。例如，外消旋布洛芬的正常熔点是75-77℃，可是在外力/压力的条件下(例如在挤压机中或类似的加工装置中可能遇到的)，熔化布洛芬所必需的外部施加的热量可以由于挤压机中的剧烈混匀作用所产生的机械热量而明显减少。通常设想将挤压机加热到不低于所述药物熔点以下25℃的温度，优选在所述药物熔点以下15℃到所述药物熔点以上25℃的范围内，更优选在所述药物熔点两侧各10℃的范围内。有些挤压机允许挤压机内的不同区域加热到不同的温度。这些温度可以根据要求选择，从而保证NSAID完全熔化。当所述NSAID为布洛芬时，适于在50-100℃的范围内加热，更优选为60-100℃。当通过常规的加热方法例如水浴或蒸汽浴加热时，优选为在75-90℃的范围内加热，更优选为75-85℃。所述布洛芬也可以被加热并经受外力的条件，例如通过热挤压布洛芬，例如在双螺杆挤压机中。在挤压机机筒中布洛芬的温度优选为在66-96℃范围内，更优选为在70-82℃范围内。
当所述NSAID基本上完全熔化时，形成液体。所述NSAID应该被完全熔化，使得能够在冷却时形成NSAID的单一连续相。所述崩解剂或者在NSAID熔化前或者在熔化过程后与熔融NSAID混合。所述崩解剂在布洛芬熔体中通常是不溶的，因而产生固体崩解剂在所述液态熔体中的分散体。混合所述分散体使得崩解剂均一地或均匀地与熔融NSAID混合。这样产生了均一的混合物。所述混合物通过下文讨论的方法冷却直至产生固体。当混合物冷却时，它们会变得更加有粘性。然后，所述固化的NSAID形成熔体颗粒。这样，其中用到的“固化熔体颗粒”是指通过将完全熔融形式的NSAID与崩解剂或其他任选的压片赋形剂混合，冷却到所述NSAID熔点以下的温度，然后固体团块形成颗粒而形成的颗粒。所述颗粒组合物包括大多数这样的颗粒。
所述熔体可以以任何方便的方式固化。这包括快速冷却和慢冷却。例如，所述熔融NSAID可以在平常温度下或者在一个冷却的容器中冷却过夜。所述熔融NSAID可以倒入可以固定或连续移动的冷却盘上。固定盘可以放入冷却箱中。移动盘或移动带可以有另外的冷却方法，例如冷却水。所述经冷却的熔体形成固体，然后可以从移动带上刮下来或当它从连续移动带的一端掉落时收集。
通过很多方法可以将掺入崩解剂的所述固化熔体形成颗粒。例如，它们可以被粉碎成颗粒。它们可以被碾磨和/或筛分。它们也可以通过喷雾装置例如喷雾塔或喷雾制粒机，在那里所述熔体从喷嘴喷出到冷空气流中，使得冻凝/固化，然后收集。如果所述熔融NSAID是被挤压的，则所述挤出物可以被冷却然后破碎成合适大小的碎片，接着进行碾磨和/或筛分。或者，所述挤出物可以由孔中挤出，然后切成合适大小的颗粒以供压片。
所述NSAID在所述颗粒中形成连续相。这就是说所述NSAID的晶体结构不会被其他的晶体结构中断。这是可能发生的，例如，如果所述NSAID只是部分熔化，则所述熔融NSAID的晶体结构就会被不熔化NSAID的晶体结构所中断，这样使得所述NSAID不具有单一的晶体结构。所述固化熔融NSAID的晶体结构不同于未熔化NSAID的晶体结构，例如在晶粒大小方面。这样，在依照本发明的所述组合物中，所述NSAID以单一晶态存在，这样所述NSAID连续相含有一个所述NSAID的单一晶相。
虽然对于实施本发明不是必需的，但如果需要，所述压制片剂组合物可以包含另外的赋形剂。
例如，所述组合物可以包含一定比例的水溶性或水不溶性稀释剂。合适的水溶性稀释剂材料包括糖醇类(例如木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇)、糖类(例如蔗糖、果糖、乳糖、葡萄糖)、环糊精、麦芽糊精和有机酸盐(例如柠檬酸钠和柠檬酸钾)。乳糖、柠檬酸钠和柠檬酸钾是尤其优选的水溶性稀释剂。合适的水不溶性稀释剂材料包括纤维素衍生物(例如微晶纤维素)、淀粉及其衍生物(例如预胶化淀粉)、磷酸二钙、磷酸三钙、硫酸钙、碳酸钙。微晶纤维素和磷酸二钙是优选的水不溶性稀释剂。在给药前适于分散在水中的片剂中，为了获得所要求的分散特性，稀释剂的水平可以相当的高，例如直到所述组合物的50％(重量)(例如0-50％w/w，优选为0-40％w/w)。优选地，在口服片剂中，稀释剂不会超过所述组合物的25％(重量)(例如0-25％w/w)，因为它会增加所述组合物的成本和生产成本。这样，为了将成本降到最低，稀释剂加到组合物中的量优选为所述组合物的0-20％(重量)，更优选为0-10％w/w。如果存在稀释剂，则通常优选它的用量为所述组合物的0.1-25％(重量)，更优选为0.1-20％w/w，进一步优选为0.1-10％w/w，最优选为所述组合物的1-5％(重量)。
所述稀释剂优选地可以包括像碱金属盐的碱性成分，例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属柠檬酸盐，以至多所述组合物的50％(重量)(例如在1-50％(重量)范围内)的量存在，优选至多为所述组合物的40％(重量)(例如在1-40％(重量)范围内)(更优选为2-35％w/w，最优选为10-20％w/w)。优选地所述碱金属盐是钠盐和钾盐。进一步优选地，所述盐是钠或钾的柠檬酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，更优选为碳酸氢钠或柠檬酸钠。NSAID(特别是布洛芬药剂)与碱金属盐的比例可以在100∶1到1∶1(重量份)的范围内，优选为5∶1到1∶1(重量份)。优选地，所述碱金属盐可以以至多与NSAID(即布洛芬)等摩尔量的任何量掺入。适宜的是，掺入低于等摩尔量(sub-molar amount)的碱金属盐。这样所述碱金属化合物可以多达所述NSAID的100％w/w，优选地为50％w/w，更优选地多达所述NSAID的10％w/w。在依照本发明的优选压制片中，所述NSAID(特别是布洛芬药剂)是与碱金属盐混合的。在压制成片剂以前，所述碱金属盐优选地掺入到颗粒外部分中与颗粒部分混合。
所述颗粒部分也可以包括表面活性剂，它以适合于所述表面活性剂特性的量存在，优选为所述组合物的0.05-10％(重量)。优选的表面活性剂是十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆。它们的用量可以达到所述组合物的0.05-8％(重量)(优选为0.1-5％(重量)，更优选为0.2-2％(重量))。
一种优选的颗粒部分包含一种NSAID(优选为布洛芬)、一种崩解剂、一种表面活性剂和任选的一种稀释剂。再一优选的颗粒部分基本上由一种NSAID(优选为布洛芬)、一种崩解剂和一种表面活性剂组成。再一种优选的颗粒部分基本上由一种NSAID(优选为布洛芬)、一种崩解剂、一种表面活性剂和一种稀释剂组成。
在颗粒组合物中的所述熔体颗粒的平均粒径优选地在10-2000μm范围内，更优选为50-1000μm，最优选为100-400μm。当所述熔体颗粒的堆积密度在0.1-1gml-1范围内，更优选为0.3-0.6gml-1时获得有价值的结果。当堆积密度在0.3-0.7gml-1(更优选为0.4-0.6gml-1)的范围内时获得了进一步优选的特性。
在依照本发明的组合物中，优选所述熔体颗粒的颗粒部分是与颗粒外部分混合的。优选所述组合物含有所述组合物的60-99.95％(重量)的颗粒部分(更优选为70-99.95％(重量)，特别是75-99.9％(重量)，尤其是80-99.9％，最优选为95-99.9％(重量))和所述组合物的0.05-40％(重量)的颗粒外部分(优选为0.1-30％，特别是0.1-25％，尤其是0.1-20％，最优选为0.1-5％)。
所述颗粒外部分含有掺入到压制片中但不包含在固化熔融颗粒中的成分。它们可以同时地或者在制备所述片剂工艺的连续阶段中与所述熔体颗粒混合。本发明的一个独特优点就是优选颗粒外部分的所有成分是与颗粒部分同时混合的，而且颗粒外部分中的成分在与颗粒部分混合之前不必进行重要加工。所述压制片含有颗粒部分和颗粒外部分的均一混合物。所述颗粒外部分适合于均匀分散到整个组合物中。
一种本发明的优选压制片剂组合物包括：a)一种占所述组合物的60-99％(重量)的颗粒部分，所述颗粒部分按每重量份非甾体抗炎药物掺入0.005-1重量份的崩解剂；和b)一种占所述组合物的0.05-40％(重量)的颗粒外部分。
优选二氧化硅存在于颗粒外部分中。进一步优选二氧化硅存在于颗粒外部分中的量为所述组合物的0.1-3％(重量)，更优选为0.2-2％。
任选地，可以在所述颗粒外部分中掺入润滑剂，以便与所述颗粒部分混合。可以使用常规的用于布洛芬片剂的润滑剂，例如硬脂酸、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酰延胡索酸钠、硬脂酸镁或硬脂酸钙。这些润滑剂可以以所述组合物的0.05-5％(重量)的量存在，优选为0.1-2％(重量)。可以进一步包括至多所述剂型的4％(重量)，例如所述剂型的0.5-2％(重量)的抗粘附剂例如滑石粉，优选作为所述颗粒外部分的一部分。
依照本发明的有利片剂组合物包含含有二氧化硅和润滑剂的颗粒外部分。这可以与所述颗粒部分在压制成片剂之前形成紧密混合物。优选颗粒外部分基本上由比例为一重量份二氧化硅比0.5-5重量份润滑剂、更优选为0.5-2重量份润滑剂的二氧化硅和润滑剂组成。
虽然对于依照本发明组合物的生产不是必需的，但如果需要，所述剂型可以另外包括例如可压缩稀释剂的压片赋形剂。这可以被包含在所述熔体颗粒中(如上所讨论)，或者可以在压缩之前与颗粒外成分混合做为颗粒外部分的一部分，或者可以按照需要掺入到两个部分中。这样的可压缩稀释剂的实例包括下列的一种或多种：纤维素衍生物(例如微晶纤维素)、淀粉及其衍生物(例如预胶化淀粉)、可溶性糖类(例如乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、糊精)、糖醇类(例如木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、赤藻糖醇)、氯化钠、磷酸二钙、磷酸三钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇、环糊精和麦芽糊精及有机酸盐(例如柠檬酸钠和柠檬酸钾)。如上文所讨论的，微晶纤维素和所述有机酸盐是优选的。
如果对于低剂量药物的压片是必需的，则所述稀释剂材料可以多达所述组合物的80％(重量)。优选其用量为所述组合物的0-30％(重量)，更优选为全部组合物的0-20％。虽然为了使所述剂型的大小和成本减到最小，需要包括最小量的这种附加赋形剂，但如果需要，所述稀释剂可以以多达所述颗粒外部分的30％(重量)的量加入。因此，如果使用，则所述稀释剂可以适宜以在多达20％(重量)的范围内(即0.1-20％)、优选为0.1-15％、更优选为0.1-10％、理想的为1-5％(重量)的用量包含在颗粒外部分中。如上文所讨论，所述稀释剂可以存在于颗粒部分中，例如为所述组合物的0-20％(例如0.1-20％)(重量)和/或存在于颗粒外部分中，例如为所述组合物的0-20％(例如0.1-20％)(重量)。
虽然人们会意识到本发明的一个主要优点就是获得具有良好溶解特性的快速崩解片剂所必需的赋形剂数量是最低限度的，但本领域技术人员所熟知的其他常规压片赋形剂可以根据需要掺入到依照本发明的压制片剂组合物中。
一种优选的压制片剂组合物包含由下列组成的紧密混合物：a)颗粒部分，所述颗粒部分含有掺入了在其中均匀分散的崩解剂的布洛芬药剂的固化熔体；和b)占所述组合物的0.05-5.0％(重量)的二氧化硅。
在再一依照本发明的优选压制片剂组合物中，提供了由下列组成的压缩混合物：a)固化熔体颗粒，所述固化熔体颗粒含有占所述颗粒的70-97％(重量)的布洛芬(优选为70-95％(重量))、占所述颗粒的3-25％(重量)的交联羧甲纤维素钠(优选为5-20％(重量))和占所述颗粒的0-20％(颗粒重量)的在其中均匀分散的稀释剂(优选为8-16％(重量))，所述布洛芬是以连续相存在的；b)0.05-5.0％w/w二氧化硅；和任选的c)润滑剂。
在再一依照本发明的优选组合物中，提供了优选做为紧密混合物的：a)占所述组合物的90-99.95％(重量)的颗粒部分，所述颗粒部分含有掺入了交联羧甲纤维素钠和任选地掺入在其中均匀分散的稀释剂的布洛芬固化熔体颗粒，所述布洛芬是以单一连续相和占所述组合物的70-99％(重量)的量存在的，所述交联羧甲纤维素钠是以占所述组合物的1-25％(重量)的量存在的，所述稀释剂是以占所述组合物的0-20％(重量)的量存在的；和b)占所述组合物的0.05％-10％(重量)的颗粒外部分，它包括：
i)占所述组合物的0.1-3％(重量)的润滑剂；和
ii)占所述组合物的0.05-2％(重量)的二氧化硅。
依照本发明的有利压制片剂组合物含有由下列组成的均一混合物：a)颗粒部分，含有：
i)占所述组合物的70-90％(重量)的布洛芬，所述布洛芬以连续相存在；
ii)占所述组合物的8-20％(重量)的交联羧甲纤维素钠；
iii)占所述组合物的0-20％(重量)的稀释剂；和b)颗粒外部分，含有：
iv)占所述组合物的0.5％-2％(重量)的硬脂酸或它的盐；
v)占所述组合物的0.1-2.5％(重量)的二氧化硅
成分(i)到(v)的总和超过所述组合物的99％(重量)。
最优选所述颗粒部分基本上(即超过所述组合物的98％(重量))由布洛芬、交联羧甲纤维素钠和稀释剂(优选为有机酸盐(例如碱金属盐)或微晶纤维素)组成。在再一有利的组合物中，所述颗粒部分基本上由布洛芬、交联羧甲纤维素钠和表面活性剂组成。如果所述颗粒部分基本上由布洛芬、交联羧甲纤维素钠、稀释剂(优选为微晶纤维素或有机酸的碱金属盐)和表面活性剂(优选为十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆)组成，也可以获得尤其有利的组合物。例如，有利组合物可以基本上(例如超过98％(重量))由含有占所述颗粒组合物的75-95％(重量)的布洛芬、占所述颗粒组合物5-20％(重量)的崩解剂和占所述颗粒组合物0-20％(重量)的稀释剂的均一混合物组成，所述组合物含有布洛芬的固化熔体颗粒，而且所述布洛芬是以单一连续相存在的。
如果需要，依照本发明的所述压制片剂组合物可以包括其他相容的药理活性成分和/或增强剂。例如，所述剂型可以包括通常在可用于治疗疼痛、炎症和/或发热的组合物中使用的其他成分，例如咖啡因或另外的黄嘌呤衍生物；另外的镇痛药，例如可待因；骨骼肌松弛药：抗组胺药(例如阿伐斯汀、阿司咪唑、阿扎他定、氮_斯汀、溴苯海拉明、溴苯吡胺、卡比沙明、西替利嗪、氯苯那敏、赛庚啶、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、依巴斯汀、酮替酚、洛度沙胺、氯雷他定、左卡巴斯汀、美喹他嗪、奥沙米特、苯茚胺、苯托沙敏、吡拉明、司他斯汀、他齐茶碱、替美斯汀、特非那定、曲吡那敏或曲普利啶(优选使用非镇静抗组胺药))；减充血剂(例如伪麻黄碱、苯丙醇胺和苯福林)；镇咳药(例如卡拉美芬、可待因或右美沙芬)和/或祛痰药(例如愈创甘油醚、柠檬酸钾、愈创木酚磺酸钾、硫酸钾和水合萜二醇)。这些额外的有效成分和/或增强剂可以在配制成压制片前掺入到熔体颗粒中或掺入到与熔体颗粒混合的颗粒外部分中。
本发明也提供了含有固化熔体颗粒形式的颗粒部分的组合物，所述颗粒部分基本上由低熔点NSAID(特别是布洛芬药剂)和交联羧甲纤维素钠的均一混合物组成。
在本发明的另一个方面，提供了含有占多数的固化熔体颗粒的颗粒剂，所述颗粒剂含有布洛芬的连续相，并基本上由所述颗粒的75-95％(重量)的布洛芬、所述颗粒的5-20％(重量)的崩解剂和所述颗粒的0-20％(重量)的稀释剂的均一混合物组成。所述颗粒剂的优选特征是另外包括表面活性剂。
布洛芬和它的衍生物主要是消炎药、镇痛药和解热药，但也建议用于其他治疗用途，包括对牙周骨丢失、瘙痒和阿尔茨海默氏病的治疗。因此本发明的所述剂型适用于布洛芬对其有效的所有治疗应用的疗法中，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊椎炎、血清阴性关节病、关节周疾患和软组织损伤的治疗。它们也可以用于手术后疼痛、产后疼痛、牙痛、痛经、头痛、偏头痛、风湿痛、肌肉痛、背痛、神经痛和/或肌肉骨骼痛或与下列有关的不适或疼痛：呼吸道感染、伤风或流行性感冒、痛风或晨僵的治疗。
因此，本发明的另外一个方面就是提供了一种用于治疗疼痛和/或炎症和/或发热的依照本发明的组合物。此外，本发明还提供了一种治疗疼痛和/或炎症和/或发热的方法，它包括给予需要所述治疗的哺乳动物依照本发明的组合物。
本领域的技术人员熟知每一种NSAID进行有效治疗的单位剂量。例如，它们可以含有5mg、10mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、600mg和800mg的所述NSAID。在使用衍生物的情况下，通常选择精确的单位剂量以给出与上面所给出的等同的NSAID剂量。对于本文所描述的治疗，布洛芬的最大日剂量通常为3200mg。一个单位日剂量可以是100mg。优选的单位剂量是在100-400mg范围内，更优选为100-300mg，特别是200mg布洛芬。氟比洛芬的最大日剂量通常为300mg。一个单位剂量可以是12.5mg。优选的单位剂量是在12.5-150mg范围内，更优选为25-100mg，特别是50mg氟比洛芬。萘普生的最大日剂量通常为1500mg。一个单位日剂量可以是125mg。优选的单位剂量是在220-750mg范围内，更优选为220-500mg，特别是220-250mg萘普生。酮洛芬的最大日剂量通常为200mg。一个单位剂量可以是25mg。优选的单位剂量是在25-100mg范围内，更优选为25-75mg，特别是50mg酮洛芬。
所述压制片剂组合物优选包括所述颗粒部分与含有二氧化硅和任选的润滑剂的颗粒外部分的组合。这个组合可以采用能够与其他所需成分混合并压制成片剂的均一或均质混合物的形式。所述片剂组合物可以被吞咽或在摄入前分散于水中。优选所述片剂组合物在胃部或胃肠道释放布洛芬药剂。
另一方面，本发明提供了在压缩组合物中与颗粒部分混合的颗粒外部分中二氧化硅的应用，所述颗粒部分含有占多数的掺入了均匀分散的崩解剂和任选的稀释剂的低熔点(例如熔点在30-300℃范围内)非甾体抗炎药物的固化熔体颗粒，所述组合物含有所述组合物的0.05-5％(重量)的二氧化硅，所述颗粒含有所述非甾体抗炎药物的连续相。
再一方面，本发明提供了制备含有熔点在30-300℃范围内的非甾体抗炎药物的压制片剂组合物的方法，其特征在于：a)将完全熔融形式的所述药物和崩解剂混合，形成均一混合物；b)冷却所述混合物，形成固化熔体；c)将所述固化熔体形成颗粒；d)压制所述颗粒和任选的颗粒外赋形剂，形成片剂。
所述崩解剂可以是掺入到所述NSAID(最好是布洛芬)熔体颗粒中的唯一成分，或者它可以与稀释剂和任选的表面活性剂以及其他压片赋形剂混合。因此，所述颗粒组合物可以基本上(例如超过98％(重量))由布洛芬药剂和崩解剂组成，或者它可以由布洛芬药剂、崩解剂、稀释剂和任选的表面活性剂组成。这样，所述稀释剂和任选的表面活性剂可以与崩解剂和完全熔融形式的所述药物混合。一种依照本发明的片剂组合物可以通过在准备压片的组合物中掺入二氧化硅和任选的以及其他赋形剂，优选形成粉末混合物，然后压制成片剂来制备。
上面提到的方法可以通过很多方法完成。在一个方法中，所述NSAID在合适的容器中被加热直到熔融。然后将崩解剂加入到熔融团块中并充分混合，形成均一混合物。任选的附加赋形剂也可以同时或随后掺入到所述熔融NSAID中。然后所述熔融混合物可以放入一个合适的冷却***中，例如可以连续转动并将冷却熔体传送到粉碎设备如刮料装置和/或碾磨机的冷却带。
在另一方法中，所述非甾体抗炎药物可以与崩解剂和任选的压片赋形剂即稀释剂混合，然后一起加热直到所述非甾体抗炎药物完全熔化。而在另外一种方法中，所述NSAID和崩解剂混合，一起加热直到所述NSAID完全熔化，然后将任何其他需要的压片赋形剂与所述混合物均匀掺和。
在另外一种方法中，将所述NSAID和崩解剂送入挤压机型***(优选首先通过一起掺混而混合)。在挤压机中加热所述材料并混合，直到所述NSAID完全熔化并产生均匀的混合物。所述NSAID和崩解剂被挤压然后冷却挤压物。优选所述NSAID和崩解剂在双螺杆挤压机中被挤压。经挤压的所述热团块(含有所述NSAID和崩解剂)形成可以被收集的凝聚团块，如果需要，碾磨形成颗粒。
在再一方法中，加热或热-挤压后所述NSAID和崩解剂可以通过送入喷雾干燥塔来冷却，在那里熔融团块被喷雾到冷空气流路上，然后收集干燥的固体团块。
所述颗粒部分可以在缺乏颗粒外部分的情况下直接压片，或者它也可以与颗粒外部分混合然后送至压片机中压制成片剂。优选所述颗粒外部分含有二氧化硅和任选的润滑剂。进一步优选所述颗粒外部分含有二氧化硅和润滑剂。
在本发明的一个优选方面，提供了一种制备布洛芬颗粒组合物的方法，所述方法包括将布洛芬药剂(优选为布洛芬)熔化，在所述熔融布洛芬药剂中均匀掺入崩解剂，使所述布洛芬药剂冷却形成固体，然后粉碎所述熔体形成颗粒组合物。这样，所述崩解剂通常是与所述布洛芬药剂在冷却前混合，形成固体崩解剂在液状布洛芬药剂熔体中的均匀混合物。
本发明的所述压制片剂组合物可以任选地包上薄膜衣，例如基于常规的纤维素聚合物如羟丙基甲基纤维素的薄膜衣，或包上常规的糖衣，例如基于蔗糖或乳糖的糖衣。
如果需要，所述颗粒组合物可以与助流剂如二氧化硅混合，然后填充到胶囊中。可以获得有利的溶出度结果。这不在本发明的范围之内。
本发明通过下列非限制性实施例来说明。在所述实施例中，所述外消旋布洛芬和外消旋氟比洛芬是由Knoll Pharma，Nottingham，GB获得的；胶态二氧化硅(也称为胶态硅石)是由Degussa，Frankfurt，DE获得的，商标名称为Aerosil 200；交联羧甲纤维素钠是由FMCCorporation，Brussels，BE获得的，商标名称为Ac-Di-Sol；羟乙酸淀粉钠是由Edward Mendell，Reigate，GB获得的，商标名称为Explotab；泊洛沙姆是由BASF，DE获得的，商标为Pluronic F68；获得的磷酸二钙的商标名称为Emcompress；氢化蓖麻油是由BASF，DE获得的，商标名称为Cremophor RH40；微晶纤维素是由FMC Corporation，Brussels，BE获得的，商标名称为Avicel PH 101。溶出度测量
利用在US Pharmacopoeia第23卷，第1791页中所描述的溶出度方法测量溶出度，装置2使用转速为50rpm的搅拌桨和磷酸缓冲液(选择pH7.2和/或pH6.0和/或pH5.8)。脆碎度测量
这个对于所述片剂稳健性的试验是一个标准的脆碎度试验，即20片片剂在给定的时间内在脆碎度测定仪(TAR20，ERWEKA制造)中以25rpm旋转。进行下列测量：
1.带帽或破碎的片数；
2.片剂重量损失％。抗碎强度(N)
抗碎强度是对片剂硬度的度量。它是通过记录片剂在Schleuniger抗碎强度测定仪的电动颚夹之间被夹碎时的直径抗碎强度来测量的。给出用每种实施例配方制备的5片片剂的抗碎强度范围。崩解时间(分钟)
崩解时间可以利用European Pharmacopoeia 1986，Ref V.5.1.1(1995年更新的)所描述的崩解方法，使用自来水(pH约为7)作为液体来测量。所述方法提供了按照每种实施例配方制备的6片片剂崩解的时间。制粒设备
所述喷雾制粒机是由丹麦APV获得的PFB 28。所述喷雾塔是由丹麦APV获得的FBSD 66。所述双螺杆挤压机是由APV，UK获得的MP19(19mm机筒)和MP40 PC(40mm机筒)。实施例1
    (％w/w)
颗粒部分：
  布洛芬     93.9
  交联羧甲纤维素钠     4.7
颗粒外部分：
  胶态二氧化硅     0.5
  硬脂酸     0.9
实施例1(a)：颗粒部分的制备
在该示例性方法中，所述布洛芬首先通过在一个不锈钢容器中加热到大约75℃熔化直到完全熔化。然后将所述崩解剂(交联羧甲纤维素钠)加入到熔融布洛芬中，混合5-10分钟直到均匀分散。将所述熔融混合物倒入一个不锈钢盘中，冷却至多60分钟，保证维持悬浮状态。然后将如此形成的团块通过具有圆形孔径为1mm的筛网的锥形磨进行碾磨。收集最后所产生的颗粒。实施例1(b)：片剂的制备
将所述基质成分，即二氧化硅和硬脂酸(润滑剂)与所述颗粒组合物在混合机中同时混合大约15分钟。将所述混合物料送入压片机，然后压制成含有200mg布洛芬的片剂。实施例2-4
  实施例2(％w/w)   实施例3(％w/w)   实施例4(％w/w)
布洛芬     91.3     89.7     85.8
交联羧甲纤维素钠     7.3     9.0     12.9
胶态二氧化硅     0.5     0.4     0.4
硬脂酸     0.9     0.9     0.9
实施例2-4按照与实施例1中所描述的同样的方式制备，以制造含有200mg布洛芬的片剂。实施例5-8
  实施例5(％w/w)   实施例6(％w/w)   实施例7(％w/w)   实施例8(％w/w)
布洛芬     93.9     91.3     89.7     85.8
羟乙酸淀粉钠     4.7     7.3     9.0     12.9
胶态二氧化硅     0.5     0.5     0.4     0.4
硬脂酸     0.9     0.9     0.9     0.9
除了利用羟乙酸淀粉钠作为崩解剂外，实施例5-8按照与实施例1中所描述的同样的方式制备。制备含有200mg布洛芬的片剂。实施例9-12
  实施例9(％w/w)   实施例10(％w/w)   实施例11(％w/w)   实施例12(％w/w)
颗粒部分：
布洛芬     66.2     73.9     63.3     86.6
交联羧甲纤维素钠     5.3     5.9     5.1     6.9
颗粒外部分：
胶态二氧化硅     1.0     1.1     0.6     1.3
硬脂酸     0.7     0.7     0.9     0.9
碳酸钠     -     18.4     -     -
碳酸氢钠     26.8     -     -     -
柠檬酸钠     -     -     30.1     4.3
除了碱性赋形剂(柠檬酸钠/碳酸钠/碳酸氢钠)是包含在所述颗粒外部分中而与所述颗粒部分结合外，实施例9-12按照与实施例1中所描述的同样的方式制备。制备含有200mg布洛芬的片剂或部分。片剂在储存前的溶出度结果在下面的表1中给出。表2给出了在40℃和相对湿度75％条件下保存3个月后实施例2和实施例4的溶出度结果，并显示出即使在保存中也保持良好的性能。表3涉及实施例9在不同pH值下的溶解性能。它显示出即使当溶出度介质的pH降低时也能够获得有价值的溶解性能。
                                        表1
实施例1-9的片剂在储存前pH7.2下的溶出度结果
溶解时间：   10分钟 20分钟   30分钟   45分钟   60分钟
实施例：
    1   ＞100％ ＞100％   ＞100％   ＞100％   ＞100％
    2   98.2％ ＞100％   ＞100％   ＞100％   ＞100％
    3   88.5％ ＞100％   ＞100％   ＞100％   ＞100％
    4   84.6％ 94.4％   95.9％   96.0％   96.2％
    5   87.3％ ＞100％   ＞100％   ＞100％   ＞100％
    6   ＞100％ ＞100％   ＞100％   ＞100％   ＞100％
    7   75.0％ 98.4％   ＞100％   ＞100％   ＞100％
    8   88.2％ ＞100％   ＞100％   ＞100％   ＞100％
    9   89.2％ 98.4％   98.4％   98.8％   98.5％
                                 表2
在40℃/75％相对湿度下保存3个月的实施例2和实施例4在pH7.2下的溶出度结果
溶解时间：   10分钟   20分钟   30分钟   45分钟   60分钟
实施例：
    2   83.9％   97.9％   99.4％   99.6％   99.3％
    4   84.5％   91.3％   90.5％   92.3％   92.3％
                                      表3
实施例9：溶出度结果：pH7.2和pH5.8
溶解时间：   10分钟   20分钟   30分钟   45分钟   60分钟
    pH7.2   89.2％   98.4％   98.4％   98.8％   98.5％
    pH5.8   46.3％   61.6％   69.9％   77.5％   83.8％
注意到，虽然在更低的pH条件下布洛芬溶出度的百分比更小，但这反映了与布洛芬在酸性介质中的溶出度度有关的问题。本配方的有价值特性显示为即使在pH5.8的条件下也有超过60％的布洛芬在20分钟内溶出度。实施例13-17
   实施例13(％w/w)   实施例14(％w/w)   实施例15(％w/w)  实施例16(％w/w)   实施例17(％w/w)
布洛芬     85.7     85.4     85.1     84.7     84.4
交联羧甲纤维素钠     12.9     12.8     12.8     12.7     12.7
胶态二氧化硅     0 5     0.9     1.2     1.7     2.1
硬脂酸     0.9     0.9     0.9     0.9     0.8
实施例13-17按照与实施例1中所描述的同样的方式制备，以制造含有200mg布洛芬的片剂。溶出度结果在下面的表4(pH7.2)和表5(pH5.8)中给出。
                                   表4
                                  在pH7.2下的溶出度结果
时间(分钟)  实施例13  实施例14  实施例15  实施例16 实施例17
    0   0.0％   0.0％   0.0％   0.0％ 0.0％
    5   77.1％   66.3％   69.6％   73.2％ 89.4％
    10   87.3％   82.0％   85.9％   86.6％ 98.1％
    20   96.8％   98.4％   99.1％   98.6％ ＞100％
    30   98.2％   99.6％   99.6％   99.3％ ＞100％
    45   98.3％   99.6％   99.6％   99.4％ ＞100％
    60   98.3％   99.7％   99.6％   99.4％ ＞100％
                                      表5
                                   在pH5.8下的溶出度结果
时间(分钟)  实施例13  实施例14  实施例15  实施例16  实施例17
    0   0.0％   0.0％   0.0％   0.0％   0.0％
    5   30.4％   28.5％   24.1％   29.1％   35.3％
    10   51.2％   47.0％   43.0％   48.0％   56.3％
    20   69.9％   64.3％   63.7％   66.0％   71.4％
    30   77.6％   72.8％   75.8％   79.0％   75.9％
    45   83.7％   85.0％   90.3％   91.3％   78.4％
    60   88.0％   93.2％   95.5％   96.3％   80.0％
实施例18-21
  实施例18(％w/w)   实施例19(％w/w)  实施例20(％w/w)  实施例21(％w/w)
颗粒部分：
布洛芬     79.0     84.1     84.0     85.7
交联羧甲纤维素钠     11.9     12.6     12.6     12.9
泊洛沙姆     7.9     2.1     -     -
十二烷基硫酸钠     -     -     2.2     0.2
颗粒外部分：
胶态二氧化硅     0.4     0.4     0.4     0.4
硬脂酸     0.8     0.8     0.8     0.8
除了表面活性剂(泊洛沙姆/十二烷基硫酸钠)是在交联羧甲纤维素钠已经均匀分散在所述熔融布洛芬中后再分散在所述熔融布洛芬中外，实施例18-21按照与实施例1中所描述的同样的方式制备。制备含有200mg布洛芬的片剂。
实施例18-21的片剂在pH7.2和pH5.8条件下的溶出度结果在下面的表6(a)和表6(b)中给出。
                              表6(a)
                             溶出度结果
                实施例18          实施例19
时间(分钟)     pH7.2     pH5.8     pH7.2     pH5.8
    0     0.0％     0.0％     0.0％     0.0％
    5     38.5％     24.0％     44.6％     26.0％
    10     79.2％     59.1％     95.5％     73.7％
    20     96.2％     91.3％     99.5％     95.2％
    30     96.4％     98.0％     99.6％     ＞100％
    45     96.4％     ＞100％     99.6％     ＞100％
    60     96.4％     ＞100％     99.6％     ＞100％
                                表6(b)
                              溶出度结果
               实施例20            施例21
 时间(分钟)     pH7.2     pH5.8     pH7.2     pH5.8
     0     0.0％     0.0％     0.0％     0.0％
     5     31.9％     19.1％     90.1％     54.8％
     10     73.7％     57.8％     96.6％     76.9％
     20     95.9％     90.4％     97.0％     89.8％
     30     97.4％     96.6％     97.2％     94.0％
     45     97.5％     98.1％     97.3％     96.3％
     60     97.5％     98.1％     97.3％     97.2％
实施例22-26
  实施例22(％w/w)   实施例23(％w/w)   实施例24(％w/w)   实施例25(％w/w)   实施例26(％w/w)
颗粒部分：
  布洛芬     82.4     82.4     79.0     82.4     70.6
  交联羧甲纤维素钠     12.3     12.3     11.9     12.3     10.6
颗粒外部分：
  微晶纤维素     4.1     -     -     -     17.6
  乳糖     -     4.1     7.9     -     -
  磷酸二钙     -     -     -     4.1     -
  胶态二氧化硅     0.4     0.4     0.4     0.4     0.4
  硬脂酸     0.8     0.8     0.8     0.8     0.8
除了稀释剂(微晶纤维素/乳糖/磷酸二钙)是包含在颗粒外部分中外，实施例22-26按照与实施例1中所描述的同样的方式制备。制备含有200mg布洛芬的片剂。
每个实施例在pH7.2条件下的溶出度结果在下面的表7中给出。
                                          表7
                                 在pH7.2下的溶出度结果
时间(分钟)   实施例22   实施例23   实施例24   实施例25   实施例26
    0    0.0％     0.0％     0.0％     0.0％    0.0％
    5    78.8％     71.5％     85.2％     79.0％    84.1％
    10    87.7％     82.9％     94.3％     87.3％    95.6％
    20    95.4％     91.2％     98.2％     93.9％    ＞100.0％
    30    100.0％     94.6％     98.6％     96.6％    ＞100.0％
    45    ＞100.0％     95.1％     98.7％     96.7％    ＞100.0％
    60    ＞100.0％     95.1％     98.7％     96.7％    ＞100.0％
实施例27-28
   实施例27(％w/w)   实施例28(％w/w)
颗粒部分：
布洛芬     79.0     70.6
交联羧甲纤维素钠     11.9     10.6
微晶纤维素     7.9     -
磷酸二钙     -     17.6
颗粒外部分：
胶态二氧化硅     0.4     0.4
硬脂酸     0.8     0.8
除了稀释剂(微晶纤维素/磷酸二钙)是在交联羧甲纤维素钠已经均匀分散在所述熔融布洛芬中后再分散在所述熔融布洛芬中外，实施例27和28按照与实施例1中所描述的同样的方式制备。制备含有200mg布洛芬的片剂。在pH7.2条件下的溶出度结果在下面的表8中给出。实施例29-30
   实施例29(％w/w)   实施例30(％w/w)
颗粒部分：
布洛芬     70.6     79.1
交联羧甲纤维素钠     10.6     11.9
乳糖     8.8     -
磷酸二钙     -     3.9
颗粒外部分：
胶态二氧化硅     0.4     0.4
硬脂酸     0.8     0.8
乳糖     8.8     -
磷酸二钙     -     3.9
除了一半的稀释剂(乳糖/磷酸二钙)是在崩解剂已经均匀分散在所述熔融布洛芬中后再分散在所述熔融布洛芬中，以及另外一半稀释剂包含在颗粒外部分中外，实施例29和30按照与实施例1中所描述的同样的方式制备。制备含有200mg布洛芬的片剂。每个实施例在pH7.2下的溶出度结果在下面的表8中给出。
                                表8
                     在pH7.2下的溶出度结果
时间(分钟)   实施例27   实施例28   实施例29   实施例30
    0     0.0％     0.0％     0.0％     0.0％
    5     87.7％     50.6％     82.5％     82.8％
    10     95.3％     59.5％     93.0％     90.1％
    20     98.4％     67.0％     95.8％     92.3％
    30     98.8％     71.3％     95.7％     93.0％
    45     98.9％     75.6％     95.7％     93.7％
    60     98.9％     78.8％     95.7％     94.1％
实施例31
  实施例31(％w/w)
氟比洛芬     21.7
交联羧甲纤维素钠     3.3
胶态二氧化硅     0.1
硬脂酸     0.2
微晶纤维素     74.7
除了氟比洛芬用作NSAID和微晶纤维素包含在颗粒外部分中即与胶态二氧化硅和硬脂酸一起外，实施例31按照与实施例1中所描述的同样的方式制备。制备含有50mg氟比洛芬的片剂。在pH7.2下的溶出度结果在下面的表9中给出。
            表9
     在pH7.2下的溶出度结果
时间(分钟)    实施例31
    0     0.0％
    5     82.8％
    10     85.6％
    20     86.0％
    30     86.1％
    45     86.2％
    60     86.3％
实施例32-34
  实施例32(％w/w)   实施例33(％w/w)   实施例34(％w/w)
布洛芬     82.3     79.0     76.0
交联羧甲纤维素钠     16.5     19.8     22.8
胶态二氧化硅     0.4     0.4     0.4
硬脂酸     0.8     0.8     0.8
实施例32-34按照与实施例1中所描述的同样的方式制备，以提供含有200mg布洛芬的片剂。溶出度结果在下面的表10(pH7.2)和表11(pH5.8)中给出。
                         表10
                在pH7.2下的溶出度结果
时间(分钟)   实施例32   实施例33   实施例34
    0     0.0％     0.0％     0.0％
    5     58.0％     70.9％     39.7％
    10     76.9％     82.2％     60.9％
    20     89.6％     92.3％     80.8％
    30     96.8％     95.9％     90.9％
    45     98.5％     97.2％     97.1％
    60     98.6％     97.2％     97.3％
                         表11
                 在pH5.8下的溶出度结果
时间(分钟)    实施例32   实施例33   实施例34
    0     0.0％     0.0％     0.0％
    5     34.7％     37.9％     23.1％
    10     62.1％     68.7％     47.3％
    20     87.1％     90.6％     70.8％
    30     95.7％     97.3％     85.7％
    45     99.0％     99.2％     93.1％
    60     99.7％     99.0％     94.3％
实施例35-38
 实施例35(％w/w)   实施例36(％w/w)  实施例37(％w/w)  实施例38(％w/w)
颗粒部分：
布洛芬     85.6     85.1     84.8     84.4
交联羧甲纤维素钠     12.8     12.8     12.8     12.8
胶态二氧化硅     0.8     1.3     1.6     2.0
颗粒外部分：
硬脂酸     0.8     0.8     0.8     0.8
除了所述二氧化硅是在所述崩解剂均匀分散在所述熔融布洛芬中之前均匀分散在所述熔融布洛芬中外，实施例35-38按照与实施例1中所描述的同样的方式制备。制备含有200mg布洛芬的片剂。溶出度结果在下面的表12中给出。
                                表12
                       在pH7.2下的溶出度结果
时间(分钟)   实施例35   实施例36   实施例37   实施例38
    0     0.0％     0.0％     0.0％     0.0％
    5     72.7％     64.8％     72.7％     78.1％
    10     85.0％     75.8％     90.1％     89.4％
    20     92.8％     84.5％     96.1％     95.2％
    30     97.8％     95.2％     97.4％     98.1％
    45     98.3％     99.0％     98.4％     98.2％
    60     98.5％     99.5％     98.4％     98.2％
实施例39-42
  实施例39(％w/w)   实施例40(％w/w)   实施例41(％w/w)  实施例42(％w/w)
颗粒部分：
布洛芬     85.82     85.6     85.5     82.3
交联羧甲纤维素钠     12.86     12.9     12.8     12.3
十二烷基硫酸钠     0.04     0.2     0.4     4.1
颗粒外部分：
胶态二氧化硅     0.43     0.4     0.4     0.4
硬脂酸     0.85     0.9     0.9     0.9
除了十二烷基硫酸钠是在所述崩解剂已经均匀分散在所述布洛芬熔体中后再均匀分散在所述熔融布洛芬中外，实施例39-42按照与实施例1中所描述的同样的方式制备。制备含有200mg布洛芬的片剂。溶出度结果在下面的表13中给出。
                                 表13
                       在pH7.2下的溶出度结果
时间(分钟)  实施例39   实施例40   实施例41   实施例42
    0   0.0％     0.0％     0.0％     0.0％
    5   95.7％     76.0％     62.7％     24.0％
    10   ＞100％     95.9％     81.8％     50.0％
    20   ＞100％     98.7％     97.3％     74.4％
    30   ＞100％     98.8％     99.2％     89.4％
    45   ＞100％     98.8％     99.2％     ＞100％
    60   ＞100％     98.8％     99.2％     ＞100％
实施例43
  (％w/w)
颗粒部分：
布洛芬     82.6
交联羧甲纤维素钠     12.4
氢化蓖麻油     2.1
颗粒外部分：
胶态二氧化硅     2.1
硬脂酸     0.8
除了氢化蓖麻油是在所述崩解剂已经均匀分散在所述布洛芬熔体中后再均匀分散在所述熔融布洛芬中外，实施例43按照与实施例1中所描述的同样的方式制备。制备含有200mg布洛芬的片剂。溶出度结果在下面的表14中给出。
                表14
     在pH7.2下的溶出度结果
  时间(分钟)
      0     0.0％
      5     76.6％
      10     98.7％
      20     99.1％
      30     99.1％
      45     99.1％
      60     99.1％
实施例44-45
                      实施例44(％w/w)   实施例45(％w/w)
颗粒部分：
布洛芬     79.1     72.2
交联羧甲纤维素钠     11.9     10.8
柠檬酸三钾一水化合物     7.7     -
柠檬酸钠     -     15.7
十二烷基硫酸钠     0.2     0.2
颗粒外部分：
胶态二氧化硅     0.4     0.4
硬脂酸     0.7     0.7
除了首先将所述崩解剂均匀分散在所述熔融布洛芬中；其次，将所述稀释剂(柠檬酸三钾一水化合物/柠檬酸钠)均匀分散其中以及最后将所述十二烷基硫酸钠分散在所述熔融布洛芬中外，实施例44和45按照与实施例39中所描述的同样的方式制备。制备含有200mg布洛芬的片剂。溶出度结果在下面的表15中给出。
                            表15
                             溶出度结果
         实施例44          实施例45
时间(分钟)     pH7.2     pH6.0     pH7.2     pH6.0
    0     0.0％     0.0％     0.0％     0.0％
    5     49.4％     40.6％     59.8％     47.8％
    10     94.7％     80.7％     95.2％     85.9％
    20     99.5％     93.2％     97.4％     97.6％
    30     99.5％     96.2％     97.4％     98.4％
    45     99.5％     97.2％     97.4％     98.0％
    60     99.5％     97.2％     97.4％     97.8％
实施例46
  (％w/w)
颗粒部分：
布洛芬     86.3
交联羧甲纤维素钠     12.9
十二烷基硫酸钠     0.2
颗粒外部分：
胶态二氧化硅     0.4
十二烷基硫酸钠     0.2
除了十二烷基硫酸钠掺入到颗粒外部分中也掺入颗粒部分中外，实施例46按照与实施例39中所描述的同样的方式制备。制备含有200mg布洛芬的片剂。实施例47
   (％w/w)
颗粒部分：
布洛芬     31.5
交联羧甲纤维素钠     4.7
糖     31.5
碳酸氢钠     12.8
颗粒外部分：
胶态二氧化硅     0.2
硬脂酸     0.3
柠檬酸一水化合物     1.6
山梨醇     15.7
调味剂/甜味剂     1.7
适合于在摄入前分散在水中的分散片剂是按照与实施例1中所描述的相似的方式制备的，在熔体颗粒中掺入了糖和碳酸氢钠并且在基质成分中掺入了柠檬酸、山梨醇粉末、调味剂和甜味剂。制备含有200mg布洛芬的片剂。实施例48
依照下面概述的方法制备含有下列成分的组合物：
 实施例48(％w/w)
颗粒部分：
布洛芬     85.8
交联羧甲纤维素钠     12.9
基质成分：
胶态二氧化硅     0.4
硬脂酸     0.9
实施例48a
将所述布洛芬加入到一个带有蒸汽套的容器中，加热到75-80℃直到所述布洛芬完全熔化。将所述交联羧甲纤维素钠加入到熔融布洛芬中并搅动以维持交联羧甲纤维素钠在熔融布洛芬中的悬浮状态。将所述混合物装入一个不锈钢盘中然后冷却。在所述的整个团块固化后，通过一个具有圆形孔径为1mm的筛网的锥形磨。收集中值粒径在150-250μm范围内的颗粒。
将所述胶态二氧化硅和硬脂酸加入到颗粒中然后混合直到形成均匀的混合物。所述混合后的混合物在常规的压片机中压制成片剂，从而形成含有200mg布洛芬的片剂。任选地，所述片剂可以包上常规的糖衣或薄膜衣。
发现生产出的片剂具有下列特性：
片剂抗碎强度：          30-80N
片剂脆碎度：            10分种后无片剂带帽或破碎
                        重量损失＜0.1％实施例48b
下面的实施例描述了在同一个容器中熔化、冷却和制粒(如上所述)来生产熔体颗粒的一步方法。所述装置包括可以蒸汽加热/水冷却的带夹套容器，并带有低速搅拌器和高速切割/制粒机。这个类型的装置由Niro/Felder Limited获得。另外一个实例是Colette混合器。
所述布洛芬和交联羧甲纤维素钠作为干粉加入到带夹套容器中。它们在搅拌下被加热到75℃，直到布洛芬完全熔化而且交联羧甲纤维素钠在液态布洛芬中保持悬浮状态。在这个阶段，停止蒸汽加热，然后所述容器通过夹套中的循环冷却水冷却。由于混合物被冷却，因此会变得更加粘。开动高速旋转切割机将固化团块破碎成颗粒。所述颗粒被进一步碾磨，产生平均粒径在150-250μm范围内的颗粒。
将所述胶态二氧化硅和硬脂酸加入到颗粒中，然后混合直到形成均匀的混合物。将所述混合后的混合物压制成含有200mg布洛芬的片剂。任选地，所述片剂可以包上常规的糖衣或薄膜衣。
发现生产出的片剂具有下列特性：
片剂抗碎强度：          30-80N
片剂脆碎度：            10分种后无片剂带帽或破碎
                        重量损失＜0.1％实施例48c
下面的实施例描述通过喷雾制粒制造熔体颗粒。在这个方法中所述成分在合适的容器中熔化，然后泵送到喷雾制粒机的喷雾头中。所述熔体被喷雾到冷空气流中，通过熔体在固化微粒上凝结形成最终颗粒。
所述布洛芬和交联羧甲纤维素钠作为干粉加入到带夹套容器中。它们在搅拌下被加热到75℃，直到布洛芬完全熔化而且交联羧甲纤维素钠在液态布洛芬中保持悬浮状态。
通过跟踪加热生产线(trace-heated line)将所述混合物转移到喷雾制粒机中。所述熔体分散体被喷雾到冷空气流中，控制物料的喷雾速度和微粒的移动速度，直到形成合适大小的供压片的颗粒。将所述颗粒放入容器中。
将所述胶态二氧化硅和硬脂酸加入到所述颗粒中，然后混合直到形成均匀的混合物。所述混合后的混合物压制成含有200mg布洛芬的片剂。任选地，所述片剂可以包上糖衣或薄膜衣。
发现生产出的片剂具有下列特性：
片剂抗碎强度：          30-80N
片剂脆碎度：            10分种后无片剂带帽或破碎
                        重量损失＜0.1％实施例48d
所述熔体制剂是利用喷雾干燥塔生产的。这个方法与喷雾制粒方法相似，但不同之处在于所述颗粒是由喷雾分散体一步形成的。
所述布洛芬和交联羧甲纤维素钠作为干粉加入到带夹套容器中。它们在搅拌下被加热到75℃，直到布洛芬完全熔化而且交联羧甲纤维素钠在液态布洛芬中保持悬浮状态。
通过跟踪加热生产线将所述混合物转移到位于喷雾塔顶部的喷雾头中。所述熔体分散体被喷雾到冷空气流中，直到通过熔体在固体微粒表面固化而直接形成颗粒。收集冷却后的固化颗粒，然后放入容器中。
所述胶态二氧化硅和硬脂酸加入到颗粒中，然后混合直到形成均匀的混合物。所述混合后的混合物压制成含有200mg布洛芬的片剂。任选地，所述片剂可以包上常规的糖衣或薄膜衣。
发现生产出的片剂具有下列特性：
片剂抗碎强度：          30-80N
片剂脆碎度：            10分种后无片剂带帽或破碎
                        重量损失＜0.1％实施例48e
混合所述布洛芬和交联羧甲纤维素钠形成均匀的粉末混合物，然后通过螺杆-料斗***将该混合物加入到双螺杆挤压机的加热室中。所述挤压机的机筒加热到下面给出的温度。加热所述配料并在所述挤压机中加工直到所述布洛芬完全熔化。将压出物连续的熔融带状物放到冷却的不锈钢带上使压出物冷却至多1分钟。破碎固化的团块，然后通过一个具有圆形孔径为1mm的筛网的锥形磨，从而产生中值粒径在150-250μm范围内的颗粒，再与胶态二氧化硅和硬脂酸混合直到产生均匀的混合物。将所述混合物压制成含有200mg布洛芬的片剂。利用常规的方法技术的任选的糖衣或薄膜衣包衣可以应用于所述片剂。
试验下列挤压机：
挤压机型号  L/D比值* 机筒温度 产量
 1  MP 19  40∶1  77℃ 10kg/hr
 2  MP 19  25∶1  80℃ 10kg/hr
 3  MP 19  17.5∶1  80℃ 10kg/hr
 4  MP 40PC  17.5∶1  90℃ 100kg/hr
*L/D比值＝长度∶直径
发现生产出的片剂具有下列特性：
片剂抗碎强度：         30-80N
片剂脆碎度：           10分种后无片剂带帽或破碎
                       重量损失＜0.1％
溶出度结果             见下面表16
(MP 19挤压机；L/D比值＝17.5∶1)
                表16
    在pH7.2下的溶出度结果
   时间(分钟)
       0     0.0％
       5     82.4％
       10     96.9％
       20     98.9％
       30     99.1％
       45     99.2％
       60     99.2％
以同样的方式，可以制备含有50mg、100mg、150mg、200mg、300mg和400mg的布洛芬、S(+)-布洛芬、氟比洛芬、S(+)-氟比洛芬、酮洛芬、S(+)-酮洛芬、萘普生和S(+)-萘普生片剂。任选地，考虑到与正常掺入到固体剂型中布洛芬的量相比获得治疗效应所需剂量的差值，，也可以掺入惰性稀释剂例如常规的糖和/或纤维素物质。
另外，下列崩解剂可以替代在每一个说明性实施例中的说明性的崩解剂：
小麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、低取代羟丙基纤维素、藻酸、交联聚乙烯吡咯烷酮和硅酸镁铝。
例如，也可以以前面所描述的说明性实施例相似的方式制备下列
实施例。实施例49-55
  实施例49(％w/w)  实施例50(％w/w)   实施例51(％w/w)
颗粒部分：
布洛芬     67.6     65.3     63.3
交联羧甲纤维素钠     3.4     6.5     9.5
颗粒外部分：
胶态二氧化硅     1.0     1.0     1.0
硬脂酸     0.7     0.7     0.7
碳酸氢钠     27.3     26.5     25.5
 实施例52(％w/w)  实施例53(％w/w)  实施例54(％w/w)  实施例55(％w/w)
颗粒部分：
布洛芬     82.3     82.3     82.3     82.3
交联羧甲纤维素钠     16.3     12.4     12.4     12.2
柠檬酸钠     -     4.1     -     4.1
柠檬酸钾     -     -     4.1     -
十二烷基硫酸钠     0.2     -     -     0.2
颗粒外部分：
胶态二氧化硅     0.4     0.4     0.4     0.4
硬脂酸     0.8     0.8     0.8     0.8
十二烷基硫酸钠     -     -     -     -
实施例56-61
  实施例56(％w/w)   实施例57(％w/w)  实施例58(％w/w)
颗粒部分：
布洛芬     79.0     79.0     82.3
交联羧甲纤维素钠     11.9     11.9     12.2
柠檬酸钠     7.9     -     -
柠檬酸钾     -     7.9     4.1
十二烷基硫酸钠     -     -     0.2
颗粒外部分：
胶态二氧化硅     0.4     0.4     0.8
硬脂酸     0.8     0.8     -
十二烷基硫酸钠     -     -     0.2
 实施例59(％w/w)  实施例60(％w/w)  实施例61(％w/w)
颗粒部分：
酮洛芬(50mg/片)     31.3     45.5     -
萘普生(250mg/片)     -     -     88.3
交联羧甲纤维素钠     5.0     7.2     10.6
颗粒外部分：
胶态二氧化硅     0.6     0.9     0.4
硬脂酸     0.6     0.9     0.7
微晶纤维素     62.5     45.5     -
实施例62-64
 实施例62(％w/w)  实施例63(％w/w)  实施例64(％w/w)
颗粒部分：
布洛芬     79.1     79.1     72.2
交联羧甲纤维素钠     11.9     19.5     11.0
柠檬酸钠     7.6     -     15.7
十二烷基硫酸钠     0.2     0.2     -
颗粒外部分：
胶态二氧化硅     0.4     0.4     0.4
硬脂酸     0.8     0.8     0.8
对比实施例 对比实施例1 (不含二氧化硅的压制片)
该对比实施例的所述颗粒部分是按照与所述说明性实施例描述的相似的方式制造的。对比实施例A-D的所述颗粒部分只含有布洛芬和作为崩解剂的不同量的交联羧甲纤维素钠的熔体颗粒。片剂是通过压缩不含任何颗粒外部分的所述颗粒部分形成的。对比实施例E-H的所述颗粒部分含有不同比例的布洛芬和交联羧甲纤维素钠。所述颗粒部分与在颗粒外部分中作为唯一成分的1％硬脂酸混合。对比实施例1
溶出度时间     10分钟     20分钟     30分钟   45分钟   60分钟
实施例
A(5％崩解剂)     2.6％     5.7％     9.6％   14.3％   18.8％
B(8％崩解剂)     2.2％     7.3％     10.1％   15.5％   19.9％
C(10％崩解剂)     0.1％     0.0％     -0.1％   0.0％   0.0％
D(15％崩解剂)     -0.9％     3.4％     6.7％   10.8％   15.8％
E(5％崩解剂)     1.2％     5.5％     8.8％   13.2％   17.9％
F(8％崩解剂)     0.4％     5.8％     8.6％   13.5％   16.6％
G(10％崩解剂)     2.4％     5.9％     9.7％   15.5％   20.4％
H(15％崩解剂)     1.3％     5.4％     9.8％   14.2％   20.7％
可以看出，与依照本发明的说明性实施例相比，对比实施例的溶出度相对差。对比实施例2
所述下列实施例来自日本专利申请120616(1981)(实施例5)。这个实施例制备包含下列所述成分的包含200mg布洛芬的片剂。
    ％w/w
布洛芬     79.4
微晶纤维素     7.9
羟丙基淀粉     11.9
硬脂酸钙     0.8
在pH7.2下的溶出度结果在下面的对比表2中给出。对比表2
     在pH7.2下的溶出度结果
  时间(分钟)
      0     0.0％
      5     13.1％
      10     23.4％
      20     35.7％
      30     43.5％
      45     51.8％
      60     58.0％
可以看出，与依照本发明的说明性实施例相比，上面的对比实施例的溶出度相对差。对比实施例3
通过机筒加热至75℃(测试A)或50℃(测试B)的MP 19挤压机(L/D＝17.5∶1)加工实施例48的制剂。在测试A中所述布洛芬完全熔化。可是在测试B中，有大量的布洛芬没有熔化，这样所述布洛芬是以两个相存在的。测试A和测试B在pH5.8下的溶出度结果在下面的对比表3中给出。对比表3
           在pH5.8下的溶出度结果
  时间(分钟)     测试A     测试B
      0     0.0％     0.0％
      5     41.6％     23.9％
      10     66.7％     45.3％
      20     85.4％     71.3％
      30     92.4％     85.5％
      45     96.2％     94.0％
      60     97.5％     96.6％
可以看出，对比实施例(测试B)的溶出度结果要明显差于依照本发明的组合物(测试A)的溶出度结果。

Claims (26)

1.一种压制片剂组合物，所述组合物含有：
颗粒部分，所述颗粒部分含有占多数的熔点在30-300℃范围内并且掺入在其中均匀分散的崩解剂的非甾体抗炎药物的固化熔体颗粒；
其特征在于，所述颗粒含有所述非甾体抗炎药物的连续相，其特征还在于所述片剂组合物含有以所述组合物重量的0.05-5.0％量存在的二氧化硅。
2.一种权利要求1的压制片剂组合物，其特征在于包含含有二氧化硅和润滑剂的颗粒外部分。
3.一种权利要求1和权利要求2中任一项的压制片剂组合物，其特征在于包括：
a)所述组合物重量的60-99.95％的颗粒部分，所述颗粒部分按每重量份非甾体抗炎药物掺入0.05-1重量份的崩解剂；
b)所述组合物重量的0.05-40％的颗粒外部分。
4.一种前述任何一项权利要求的压制片剂组合物，其特征在于所述非甾体抗炎药物是从布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬和萘普生或它们的对映异构体中选择的。
5.一种前述任何一项权利要求的压制片剂组合物，其特征在于所述非甾体抗炎药物是布洛芬药剂。
6.一种前述任何一项权利要求的压制片剂组合物，其特征在于所述崩解剂是从羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲纤维素钠中选择的。
7.一种前述任何一项权利要求的压制片剂组合物，其特征在于含有所述组合物重量的0.1-3％的二氧化硅。
8.一种前述任何一项权利要求的压制片剂组合物，其特征在于含有所述组合物重量的0.1-20％的稀释剂。
9.一种前述任何一项权利要求的压制片剂组合物，其特征在于所述颗粒部分含有所述颗粒部分重量的70-95％的非甾体抗炎药物。
10.一种权利要求5的压制片剂组合物，其特征在于所述组合物含有：
a)所述组合物重量的90-99.95％的颗粒部分，所述颗粒部分含有掺入了交联羧甲纤维素钠和任选地掺入在其中均匀分散的稀释剂的布洛芬固化熔体颗粒，所述布洛芬是以所述组合物重量的70-99％的量存在的，所述交联羧甲纤维素钠是以所述组合物重量的1-25％的量存在的，所述稀释剂是以所述组合物重量的0-20％的量存在的；和
b)所述组合物重量的0.05％-10％的颗粒外部分，所述颗粒外部分含有：
i)所述组合物重量的0.1-3％的润滑剂；和
ii)所述组合物重量的0.05-2％的二氧化硅。
11.一种权利要求10的压制片剂组合物，其特征在于所述颗粒部分基本上由布洛芬、交联羧甲纤维素钠和从微晶纤维素和有机酸盐中选择的稀释剂组成。
12.一种前述任何一项权利要求的压制片剂组合物，其特征在于含有所述组合物重量的70-95％的布洛芬。
13.一种前述任何一项权利要求的压制片剂组合物，其特征在于含有所述组合物重量的3-20％的交联羧甲纤维素钠。
14.一种前述任何一项权利要求的压制片剂组合物，其特征在于含有基本上由二氧化硅和润滑剂以1重量份二氧化硅比0.5-5重量份润滑剂的比例组成的颗粒外部分。
15.一种前述任何一项权利要求的压制片，其特征在于含有下述物质的均匀混合物：
a)颗粒部分，所述颗粒部分含有：
i)所述组合物重量的70-90％的布洛芬；
ii)所述组合物重量的8-20％的交联羧甲纤维素钠；
iii)所述组合物重量的0-20％的稀释剂；和
b)颗粒外部分，所述颗粒外部分含有：
iV)所述组合物重量的0.5％-2％的硬脂酸或它的盐；
V)所述组合物重量的0.1-2.5％的二氧化硅，
成分(i)到(v)的总和超过所述组合物重量的99％。
16.一种颗粒剂，所述颗粒剂含有占多数的布洛芬固化熔体颗粒，其特征在于所述颗粒含有布洛芬的连续相，其特征还在于所述颗粒基本上由所述颗粒重量的70-95％的布洛芬、所述颗粒组合物重量的5-20％的崩解剂和所述颗粒重量的0-20％的稀释剂的均匀混合物组成。
17.二氧化硅在压制组合物中的与颗粒部分混合的颗粒外部分中的应用，所述颗粒部分含有占多数的掺入了在其中均匀分散的崩解剂和任选的稀释剂的低熔点非甾体抗炎药物的固化熔体颗粒，其特征在于所述组合物含有0.05-5％重量的二氧化硅，其特征还在于所述颗粒含有所述非甾体抗炎药物的连续相。
18.一种制备压制片剂组合物的方法，所述组合物包含熔点在30-300℃范围内的非甾体抗炎药物，所述方法的特征在于：
a)将完全熔融形式的所述药物和崩解剂混合，形成均一混合物；
b)冷却所述混合物，形成固化熔体；
c)将所述固化熔体形成颗粒；
d)压制所述颗粒和任选的颗粒外部分，形成压制片剂组合物。
19.一种权利要求18的方法，其特征在于将所述非甾体抗炎药物和所述崩解剂混合，然后将其一起加热直到所述非甾体抗炎药物完全熔化。
20.一种权利要求18或权利要求19中任一项的方法，其特征在于挤压所述药物和所述崩解剂。
21.一种权利要求18-20中任一项的方法，其特征在于在双螺杆挤压机中挤压所述药物和所述崩解剂。
22.一种权利要求18-21中任一项的方法，其特征在于所述颗粒在压制成片剂之前与含有润滑剂和二氧化硅的颗粒外部分混合。
23.一种权利要求18-22中任一项的方法，其中将稀释剂和任选的表面活性剂与所述崩解剂和完全熔融形式的所述药物混合。
24.一种在治疗疼痛和/或炎症和/或发热方面的权利要求1-15的任一项的组合物。
25.权利要求1-15中任一项的组合物的应用，用来生产治疗疼痛和/或炎症和/或发热的药物。
26.一种治疗疼痛和/或炎症和/或发热的方法，所述方法包括将权利要求1-15中任一项的组合物给予需要所述治疗的哺乳动物。
CNB008188122A 1999-12-09 2000-11-30 治疗剂 Expired - Fee Related CN100346774C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9929077.7 1999-12-09
GBGB9929078.5A GB9929078D0 (en) 1999-12-09 1999-12-09 Therapeutic agents
GBGB9929077.7A GB9929077D0 (en) 1999-12-09 1999-12-09 Therapeutic agents
GB9929078.5 1999-12-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1433300A true CN1433300A (zh) 2003-07-30
CN100346774C CN100346774C (zh) 2007-11-07

Family

ID=26316111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008188122A Expired - Fee Related CN100346774C (zh) 1999-12-09 2000-11-30 治疗剂

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8124124B2 (zh)
EP (1) EP1235558B1 (zh)
JP (1) JP4040878B2 (zh)
KR (1) KR20020082464A (zh)
CN (1) CN100346774C (zh)
AR (1) AR026917A1 (zh)
AT (1) ATE324868T1 (zh)
AU (1) AU776308B2 (zh)
BG (1) BG66007B1 (zh)
BR (1) BR0016236A (zh)
CA (1) CA2393585C (zh)
CY (1) CY1106136T1 (zh)
CZ (1) CZ300558B6 (zh)
DE (1) DE60027761T2 (zh)
DK (1) DK1235558T3 (zh)
ES (1) ES2263510T3 (zh)
HK (1) HK1046644B (zh)
HU (1) HU227045B1 (zh)
IL (2) IL150030A0 (zh)
MX (1) MXPA02005663A (zh)
NO (1) NO332259B1 (zh)
NZ (1) NZ519485A (zh)
PL (1) PL201223B1 (zh)
PT (1) PT1235558E (zh)
RU (1) RU2246294C2 (zh)
SK (1) SK285706B6 (zh)
WO (1) WO2001041733A2 (zh)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0113839D0 (en) * 2001-06-07 2001-08-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB0113843D0 (en) * 2001-06-07 2001-08-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB0113841D0 (en) * 2001-06-07 2001-08-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
BR0307516A (pt) * 2002-02-01 2004-12-07 Pfizer Prod Inc Formas de dosagem de liberação imediata contendo dispersões de uma droga sólida
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0423103D0 (en) * 2004-10-19 2004-11-17 Boots Healthcare Int Ltd Therapeutic agents
WO2006082499A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Nycomed Pharma As Melt granulation of a composition containing a calcium-containing compound
DE102005037630A1 (de) 2005-08-09 2007-02-15 Glatt Gmbh Verfahren zur Herstellung von Teilchen aus pharmazeutischen Substanzen, Teilchen aus pharmazeutischen Substanzen sowie deren Verwendung
GB0519350D0 (en) 2005-09-22 2005-11-02 Boots Healthcare Int Ltd Therapeutic agents
CN101330904B (zh) * 2005-12-16 2012-04-18 韩美控股株式会社 含有低熔点活性成分的固体分散体以及含有它的口服给药片剂
PL1905427T3 (pl) 2006-09-28 2011-05-31 Losan Pharma Gmbh Szybko rozpuszczająca się formulacja niesteroidowych leków przeciwzapalnych
GB2447898B (en) * 2007-03-24 2011-08-17 Reckitt Benckiser Healthcare A tablet having improved stability with at least two actives
DE102008048729A1 (de) * 2008-09-24 2010-03-25 Add Technologies Ltd Advanced Drug Delivery Multipartikuläre Tabletten und Verfahren zur deren Herstellung
US8662705B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 Virwall Systems, Inc. Flexible ultraviolet LED sanitizing apparatus
WO2011135106A1 (es) * 2010-04-26 2011-11-03 Smart Pharma Solutions, S.L Granulado altamente dispersable para la preparación de formulaciones de sustancias activas de altas dosis y procedimiento de obtención del mismo
JP5750856B2 (ja) * 2010-10-04 2015-07-22 ライオン株式会社 固形医薬組成物及び医薬製剤
JP5974469B2 (ja) * 2010-12-24 2016-08-23 ライオン株式会社 錠剤の製造方法
WO2013095315A1 (en) * 2011-12-19 2013-06-27 Mahmut Bilgic Formulations comprising dexketoprofen (particle size 300-2500 micrometer)
EP2793853B1 (en) * 2011-12-23 2015-12-16 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of flurbiprofen and glucosamin
EP2704696A1 (en) 2012-03-26 2014-03-12 Glatt AG Taste-masked ibuprofen granules
WO2014078435A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 W. R. Grace & Co.-Conn. Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide
EP2845850A1 (en) 2013-09-10 2015-03-11 ObsEva S.A. Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists
EP2886107A1 (en) 2013-12-17 2015-06-24 ObsEva S.A. Oral formulations of pyrrolydine derivatives
CZ304685B6 (cs) * 2013-12-18 2014-08-27 Technická univerzita v Liberci Způsob rozvádění příze při jejím navíjení na cívku uloženou v navíjecím ústrojí pracovního místa textilního stroje a zařízení k jeho provádění
EP3164384B1 (en) 2014-07-02 2019-12-04 ObsEva S.A. Crystalline (3z,5s)-5-(hydroxymethyl)-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-one o-methyloxime useful in methods of treating conditions related to the ot-r activity
US20190022013A1 (en) * 2015-12-19 2019-01-24 First Time Us Generics Llc Soft-chew tablet pharmaceutical formulations
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
BE1023057B1 (nl) * 2016-06-06 2016-11-16 Nordic Specialty Pharma Bvba Ibuprofen tablet

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56120616A (en) * 1980-02-27 1981-09-22 Kaken Pharmaceut Co Ltd Ibuprofen-containing granule, its preparation, and internal medicine comprising it
US4609675A (en) 1984-08-17 1986-09-02 The Upjohn Company Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing
US5240712A (en) * 1987-07-17 1993-08-31 The Boots Company Plc Therapeutic agents
SE463541B (sv) * 1987-08-31 1990-12-10 Lejus Medical Ab Granulaer produkt oeverdragen av en smaelta av sig sjaelv samt foerfarande foer dess framstaellning
DE3833448A1 (de) * 1988-10-01 1990-04-12 Hoechst Ag Verfahren zur gewinnung von ibuprofen fuer die direkttablettierung
WO1991015194A1 (en) 1990-04-11 1991-10-17 The Upjohn Company Taste masking of ibuprofen by fluid bed coating
CA2061520C (en) * 1991-03-27 2003-04-22 Lawrence J. Daher Delivery system for enhanced onset and increased potency
DK138592D0 (da) * 1992-11-17 1992-11-17 Nycomed Dak As Tabletter
AT401871B (de) * 1994-01-28 1996-12-27 Gebro Broschek Gmbh Verfahren zur herstellung von s(+)-ibuprofen- partikeln mit verbesserten fliesseigenschaften und deren verwendung zur arzneimittelherstellung
DE4418837A1 (de) * 1994-05-30 1995-12-07 Bayer Ag Thermisches Granulierverfahren
GB9702392D0 (en) * 1997-02-06 1997-03-26 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE19721467A1 (de) * 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
GB9710521D0 (en) 1997-05-22 1997-07-16 Boots Co Plc Process
CA2214895C (en) * 1997-09-19 1999-04-20 Bernard Charles Sherman Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate
IE980115A1 (en) * 1998-02-16 2000-02-09 Biovail Internat Ltd Solubilizing delivery systems and method of manufacture

Also Published As

Publication number Publication date
JP4040878B2 (ja) 2008-01-30
CY1106136T1 (el) 2011-06-08
ES2263510T3 (es) 2006-12-16
EP1235558A2 (en) 2002-09-04
SK8022002A3 (en) 2003-07-01
PL201223B1 (pl) 2009-03-31
US8124124B2 (en) 2012-02-28
IL150030A0 (en) 2002-12-01
HU227045B1 (en) 2010-05-28
DK1235558T3 (da) 2006-10-09
CZ300558B6 (cs) 2009-06-17
CZ20021971A3 (cs) 2002-11-13
JP2003516341A (ja) 2003-05-13
RU2002118210A (ru) 2004-02-20
NZ519485A (en) 2004-02-27
NO20022692D0 (no) 2002-06-06
KR20020082464A (ko) 2002-10-31
PL355491A1 (en) 2004-05-04
NO332259B1 (no) 2012-08-13
CA2393585A1 (en) 2001-06-14
HK1046644B (zh) 2006-11-10
SK285706B6 (sk) 2007-06-07
HUP0203553A3 (en) 2004-06-28
AR026917A1 (es) 2003-03-05
BR0016236A (pt) 2002-12-24
AU2004231245A1 (en) 2004-12-23
EP1235558B1 (en) 2006-05-03
WO2001041733A2 (en) 2001-06-14
AU776308B2 (en) 2004-09-02
CA2393585C (en) 2007-07-03
DE60027761D1 (de) 2006-06-08
BG66007B1 (bg) 2010-10-29
ATE324868T1 (de) 2006-06-15
HK1046644A1 (en) 2003-01-24
PT1235558E (pt) 2006-09-29
US20030203026A1 (en) 2003-10-30
MXPA02005663A (es) 2002-09-02
DE60027761T2 (de) 2007-01-25
BG106839A (bg) 2003-03-31
IL150030A (en) 2008-06-05
WO2001041733A3 (en) 2001-11-15
NO20022692L (no) 2002-08-07
RU2246294C2 (ru) 2005-02-20
AU3006001A (en) 2001-06-18
CN100346774C (zh) 2007-11-07
HUP0203553A2 (hu) 2004-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1433300A (zh) 治疗剂
KR101232114B1 (ko) 용융 압출에 의해 제조된, 파라세타몰, ｎｓａｉｄ 및 당알콜 함유 과립
KR101434906B1 (ko) Ｎｓａｉｄ 및 파라세타몰을 포함하는 조성물
RU2301660C2 (ru) Терапевтические агенты
EP1392249B1 (en) Nsaid formulation comprising a granular composition and an extra-granular composition
EP1404296B1 (en) Effervescent formulations of non-steroidal anti-inflammatory drugs
AU2002302786A1 (en) Nsaid formulation comprising a granular composition and an extra-granular composition
CN101035514A (zh) 用熔融挤出法制备并含有对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药物和糖醇的颗粒剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: RECKITT BENCKISER HEALTHCARE (UK) LIMITED

Free format text: FORMER OWNER: THE BOOTS CO. PLC

Effective date: 20070209

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20070209

Address after: A British county

Applicant after: Reckitt Benckiser Healthcare

Address before: England, Nottingham, England

Applicant before: The Boots Co. PLC

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20071107

Termination date: 20191130

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee