BE1023057B1

BE1023057B1 - Ibuprofen tablet

Info

Publication number: BE1023057B1
Application number: BE2016/5421A
Authority: BE
Inventors: Thomas Jacobsen
Original assignee: Nordic Specialty Pharma Bvba
Priority date: 2016-06-06
Filing date: 2016-06-06
Publication date: 2016-11-16

Abstract

De huidige uitvinding betreft een tablet omvattende ibuprofen, waarbij ibuprofen 5 aanwezig is in granulen die omvat zijn in genoemde tablet. Een specifieke combinatie van excipiënten zorgt er voor dat genoemde tablet snel desintegreert en de inhoud vrij stelt na inname.

Fig. 1

Description

IBUPROFEN TABLET

TECHNISCH DOMEIN

De uitvinding heeft betrekking op een ibuprofen tablet die snel haar inhoud vrijgeeft en op een efficiënte manier kan geproduceerd worden.

STAND DER TECHNIEK

Een probleem met de gekende ibuprofen tabletten is dat ibuprofen zelf slechte vloei-eigenschappen heeft en dat daardoor tijdens de productie problemen optreden. Omwille van de slechte vloei-eigenschappen zijn tijdens de productie lange mengtijden nodig, treden er soms problemen op tijdens het vullen van de mallen, en worden niet-homogene tabletten geproduceerd. Een vaak gebruikte oplossing hiervoor is het gebruik van een natte granulatie techniek om toch vlot tabletten te kunnen produceren van poeders met slechte vloei-eigenschappen. Echter dit heeft als gevolg dat de snelheid waarmee ibuprofen wordt afgegeven trager wordt. Aangezien ibuprofen een pijnstiller is en daarvan gewenst is dat de therapeutische werking zo snel mogelijk start na inname, is een vertraging in de afgifte ten gevolge van de productiewijze van de tablet ongewenst.

De huidige uitvinding beoogt een oplossing te vinden voor tenminste enkele van bovenvermelde problemen.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

In een eerste aspect voorziet de uitvinding in een ibuprofen tablet omvattende granulen en extragranulaire matrix, waarbij genoemde granulen de volgende bestanddelen omvatten: - 60 tot 90 gewichtsprocent ibuprofen; - 5 tot 20 gewichtsprocent vulmiddel; - 0,1 tot 1,0 gewichtsprocent intergranulaire bevochtigingsmiddel; - 0,1 tot 10 gewichtsprocent intergranulair vloeiverbeteraar; - 0,1 tot 10 gewichtsprocent intergranulair desintergratiemiddel; - 0,1 tot 10 gewichtsprocent bindmiddel; en waarbij genoemde extragranulaire matrix de volgende bestanddelen omvatten: - 2 tot 15 gewichtsprocent extragranulair desintegratiemiddel; - 0,5 tot 5 gewichtsprocent extragranulair vloeiverbeteraar; - 0,05 tot 0,50 gewichtsprocent extragranulair bevochtigingsmiddel; - 1 tot 15 gewichtsprocent smeermiddel, waarbij alle gewichtspercentages zijn uitgedrukt ten opzicht van het gewicht van de ibuprofen tablet.

Door dat ibuprofen in de granules is omvat, hebben de slechte vloei-eigenschappen van ibuprofen geen invloed op de productie van de tabletten. De excipiënten in zowel granule als matrix zorgen er voor dat de hoeveelheid ibuprofen snel vrijgesteld wordt na inname.

In een tweede aspect voorziet de uitvinding in een werkwijze voor de bereiding van een ibuprofen tablet omvattende volgende stappen: A. mengen van volgende ingrediënten in een droge poeder vorm: - ibuprofen, - een deel van het vulmiddel, - intergranulair bevochtigingsmiddel, - intergranulair vloeiverbeteraar, - intergranulair desintegratiemiddel; B. maken van een granulatie oplossing door het oplossen van bindmiddel in water of een waterige mengsel; C. maken van een granulatie slurry door het toevoegen van het overige deel vulmiddel aan water of een waterige mengsel; D. toevoegen van de granulatie oplossing bekomen is stap B aan het droog mengsel bekomen is stap A; E. toevoegen van de granulatie slurry bekomen in stap C aan het mengsel bekomen in stap D; F. mengen tot het mengsel bekomen in stap E en het vormen van granulen; G. drogen van de granulen; H. eventueel, reduceren van de diameter van de granulen; I. mengen van de gedroogde granulen bekomen in stap G of H met: - extragranulair desintegratiemiddel; - extragranulair vloeiverbeteraar; - extragranulair bevochtigingsmiddel; J. mengen van het mengsel bekomen in stap I met smeermiddel; K. persen van het mengsel bekomen in stap J in tabletten; L. eventueel coaten van de tabletten bekomen in stap K.

Deze werkwijze zorgt er voor dat tabletten op een efficiënte wijze kunnen worden geperst, zonder dat de slechten vloei-eigenschappen van ibuprofen de productie van homogene tabletten hindert.

BESCHRIJVING VAN DE FIGUREN

Figuur 1 geeft een afgifte profiel weer van een 400 mg ibuprofen tablet met coating.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING

De term "ibuprofen tablet" verwijst naar een tablet omvattend ibuprofen als actief bestanddeel en bij voorkeur excipiënten.

Ibuprofen en een pijnstillend, ontstekingsremmend en koortsverlagend middel dat onder de niet-steroïde ontstekingsremmers valt. Een synoniemen zijn 2-(4-(2-methylpropyl)fenyl)propionzuur (isobutylfenyl)propionzuur, en bij voorkeur is ibuprofen een mengsel van de R en S vorm, meer bij voorkeur een racemisch mengsel. De chemische structuur van ibuprofen wordt voorgesteld in formule (I):

(I)

Ibuprofen heeft zeer slechte vloei-eigenschappen waardoor het maken van homogene tabletten bemoeilijkt wordt. De uitvinding voorziet er in om gebruik te maken van ibuprofen omvattende granulen. Deze granulen kunnen bij voorkeur gemaakt worden door een natte granulatie techniek. Hierbij wordt een ibuprofen omvattende slurry gemaakt in plaats dat er met een droog slecht vloeiend poeder moet gewerkt worden. De bekomen granulen worden vervolgens gedroogd en gemengd met een matrix alvorens er tabletten van te persen. Echter het gebruik van ibuprofen omvattende granulen in een tablet vertraagt de afgifte van ibuprofen. Ibuprofen is een pijnstiller en daarvan wordt een snelle werking verwacht, bij voorkeur wordt er minstens 65 %, meer bij voorkeur 70 %, nog meer bij voorkeur 75 %, zelfs nog meer bij voorkeur 80 % en meest bij voorkeur 85 % van de hoeveelheid ibuprofen in de tablet vrijgesteld in de eerste 15 minuten na inname. De uitvinding voldoet hier aan door de genoemde combinatie van desintegratiemiddel en bevochtigingsmiddel in zowel de matrix als in de granule te omvatten.

In een uitvoeringsvorm kan ook een farmaceutische acceptabel zout gebruikt worden van ibuprofen in plaats van ibuprofen volgens formule (I), bij voorkeur is dit farmaceutische acceptabel zout een natrium zout van ibuprofen en nog meer bij voorkeur natrium ibuprofen dihydraat. Wanneer een farmaceutische acceptabel zout gebruikt wordt, wordt dit gebruikt in een hoeveelheid dat overeenkomt met een hierin genoemde hoeveelheid ibuprofen. De gebruikte massa aan actief ingrediënt wordt hiervoor verrekend. Bij wijze van voorbeeld komt 1,28 gram natrium ibuprofen dihydraat overeen met 1 gram ibuprofen volgens formule (I). bij voorkeur wordt het meer gewicht ten gevolge van het gebruik van een farmaceutisch acceptabel zout in een samenstelling of in een tablet gecompenseerd door minder vulmiddel te gebruiken, om op die manier het totale gewicht van de samenstelling of tablet constant te houden.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat genoemde ibuprofen tablet een coating, meer bij voorkeur een coating omvattende een polymeer en nog meer bij voorkeur een cellulose ether of hydroxypropylmethylcellulose meest bij voorkeur een coating omvattende een polyvinylalcohol. De coating zorgt er voor dat het in de tablet aanwezige ibuprofen afgesloten is van de omgeving en zo minder snel afbreekt, wat de bewaarbaarheid ten goede komt. Verder zorgt de coating er bij voorkeur voor dat water of waterdamp de tablet niet of moeilijker kan binnendringen, wat ook de bewaarbaarheid ten goede komt. De coating zorgt bij voorkeur ook voor ook voor dat eventueel slecht smakende ingrediënten in de ibuprofen tablet worden afgeschermd van de smaakreceptoren tijdens het nemen van genoemde tablet. Ook kan de coating er voor zorgen dat de tablet eens doorgeslikt, minder addeert aan het oppervlak van de slokdarm. Waardoor er minder kans is op irritatie van de slokdarm en waardoor de tablet sneller de maag bereikt. Vooral wanneer genoemde tabletten in bulk verpakt gaan worden, bijvoorbeeld een pot, zorgt de coating er voor dat de inhoud van de tablet voldoende afgeschermd is van de omgeving om de bewaarbaarheid te verbeteren.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemd vulmiddel gekozen uit de lijst dextraat, dextrine, dextrose, fructose, lactitol, maltitol, maltose, mannitol, sorbitol, sucrose, erythritol, xylitol acacia, alginaat, polyacrylzuur, carboxymethylcellulose, cellulose, ethylcellulose, gelatine, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, polydextrose, poly (ethylene oxide), en natrium alginaat, meer bij voorkeur microkristallijne cellulose, nog meer bij voorkeur een zetmeel en meest bij voorkeur maiszetmeel. Genoemd vulmiddel voorziet de nodige mechanische stevigheid aan de granulen zonder dat de vrijstelling van ibuprofen vertraagd wordt.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemd intergranulair bevochtigingsmiddel natrium diisobutylsulfosuccinaat, bij voorkeur natriumdodecylsulfaat. Genoemd bevochtigingsmiddel zorgt er voor dat eens ingeslikt en indien een coating aanwezig is, eens die opgelost is, water snel de tablet en/of granule kan binnendringen. Hierdoor valt de tablet en/of granule snel uit elkaar, wat de gewenste snelheid van vrijstelling aan ibuprofen garandeert.

In een voorkeursuitvoeringsvorm zijn genoemde desintegratiemiddellen gecrosslinkt polyvinylpyrrolidon, gemodificeerd zetmeel en natrium zetmeelglycolaat, hydroxypropyl cellulose of hydroxypropyl methylcellulose, meer bij voorkeur carboxymethyl cellulose, nog meer bij voorkeur gecrosslinkt carboxymethyl cellulose en meest bij voorkeur gecrosslinkt natrium carboxymethyl cellulose. In het bijzonder is genoemd intergranulair desintergratiemiddel bij voorkeur gescrosslinkt natrium carboxymethylcelluslose ook wel natrium croscarmellose genoemd. Genoemde desintegratiemiddelen zorgen er voor dat een tablet zijn mechanische stabiliteit verliest en uit elkaar valt door invloed van water. Hierdoor komt de inhoud van de tablet snel vrij en wordt ibuprofen snel vrijgesteld.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemd intergranulair vloeiverbeteraar talk, colloïdale watervrije silica of magnesium carbonaat, bij voorkeur colloïdale watervrije silica. Zelfs al wordt er een slurry gebruikt bij het maken van de granulen, het toevoegen van genoemde vloeiverbeteraar zorgt er voor dat er een homogenere tablet bekomen wort en dat er minder afwijkingen zijn in hoeveelheid ibuprofen per tablet.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemd bindmiddel sucrose, lactose, gelatine, polyethyleenglycol, bij voorkeur polyvinylpyrrolidon.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemd extragranulair desintegratiemiddel een combinatie van minstens twee disintegratiemiddelen gekozen uit de hierboven vermelde lijst van desintegratiemiddelen, bij voorkeur van microkristallijne cellulose en natrium croscarmellose, bij voorkeur in een gewichtsverhouding microkristallijne cellulose over natrium croscarmellose gelegen van 0,5 tot 2,0, meer bij voorkeur 0,6 tot 1,8, nog meer bij voorkeur 0,7 tot 1,6, zelfs nog meer bij voorkeur 0,8 tot 1,4 en meest bij voorkeur 0,9 tot 1,3, zoals 1,0; 1,1 of 1,2.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemd extragranulair vloeiverbeteraar een mengsel van colloïdale watervrije silica en talk, bij voorkeur in een gewichtsverhouding colloïdale watervrije silica over talk gelegen van 0,10 tot 0,90, meer bij voorkeur 0,12 tot 0,70, nog meer bij voorkeur 0,14 tot 0,50, zelfs nog meer bij voorkeur 0,16 tot 0.30 en meest bij voorkeur 0,18 tot 0,25, zoals 0,20; 0,21; 0,22; 0,23 of 0,24.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemd extragranulair bevochtigingsmiddel natriumdodecylsulfaat.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemd extragranulair smeermiddel stearine zuur of een farmaceutisch acceptabel zout daarvan, bij voorkeur stearine zuur

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt genoemde granulatie slurry in stap c opgewarmd, en meer bij voorkeur gekookt.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemde werkwijze een werkwijze omvattende volgende stappen: M. mengen van volgende ingrediënten in een droge poeder vorm: - ibuprofen, - zetmeel, bij voorkeur maiszetmeel, - natriumdodecylsulfaat, - colloïdale watervrije silica, - natrium croscarmellose; N. maken van een granulatie oplossing door het oplossen van polyvinyl pyrollidon in water of een waterige mengsel; O. maken van een granulatie slurry door het toevoegen van het zetmeel aan water of een waterige mengsel; P. toevoegen van de granulatie oplossing bekomen is stap N aan het droog mengsel bekomen is stap M; Q. toevoegen van de granulatie slurry bekomen in stap O aan het mengsel bekomen in stap P; R. mengen tot het mengsel bekomen in stap Q en het vormen van granulen; S. drogen van de granulen; T. eventueel, reduceren van de diameter van de granulen; U. mengen van de gedroogde granulen met: - microkristallijn cellulose; - natrium croscarmellose; - colloïdale watervrije silica; - talk; - natriumdodecylsulfaat; V. mengen van het mengsel bekomen in stap U met stearine zuur; W. persen van het mengsel bekomen in stap V in tabletten; X. eventueel coaten van de tabletten bekomen in stap W.

In wat volgt, wordt de uitvinding beschreven a.d.h.v. niet-limiterende voorbeelden die de uitvinding illustreren, en die niet bedoeld zijn of geïnterpreteerd mogen worden om de omvang van de uitvinding te limiteren. VOORBEELDEN VOORBEELD 1:

Tablet omvattende: granulen die zelf volgende ingrediënten omvatten: - 75,55 gewichtsprocent ibuprofen; - 13,93 gewichtsprocent mais zetmeel; - 0,12 gewichtsprocent natriumdodecylsulfaat; - 0,71 gewichtsprocent colloïdale watervrije silica; - 0,47 gewichtsprocent natrium croscarmellose; - 1,76 gewichtsprocent polyvinylpyrrolidon, zoals Povidone K-30; en een matrix die zelf volgende ingrediënten omvatten: - 2,70 gewichtsprocent microkristallijne cellulose; - 2,35 gewichtsprocent natrium croscarmellose; - 1,00 gewichtsprocent colloïdale watervrije silica; - 1,65 gewichtsprocent talk; - 0,12 gewichtsprocent natriumdodecylsulfaat; - 5,29 gewichtsprocent stearine zuur; waarbij de gewichtspercentages zijn uitgedrukt ten opzichte van het gewicht van de niet-gecoate tablet.

In deze verhouding worden 200 mg, 400 mg en 600 mg ibuprofentabletten gemaakt. VOORBEELD 2:

De hoeveelheid ibuprofen wordt gezeefd door een ASTM #20 zeef, de rest van de ingrediënten worden gezeefd met een ASTM #40 zeef, behalve het stearine zuur wat door een ASTM #60 zeef gezeefd wordt.

Polyvinylpyrrolidon wordt toegevoegd aan gezuiverd water en geroerd tot het volledig is opgelost. 60 procent van de hoeveelheid mais zetmeel wordt aan de oplossing toegevoegd om zo een slurry te bekomen.

De hoeveelheden ibuprofen, natriumdodecylsulfaat, colloïdale watervrije silica en natrium croscarmellose worden gemengd en hieraan wordt de hierboven vermelde slurry toegevoegd. Dit mengsel wordt gekneed en indien nodig wordt meer water toegevoegd tot het granulatie punt bereikt. Dit mengsel wordt vervolgens gedroogd voor 5 minuten alvorens de nog natte massa te raken alvorens verder te drogen op 45 °C tot de LOD-waarde tussen 0,8 tot 1,8% is.

De gedroogde granulen worden gezeefd met een ASTM #20 zeef, en de granulen die op de zeef blijven liggen worden gemalen tot dat ze door de zeef vallen.

De extragranulaire ingrediënten worden samen met de gedroogde granulen vermengd waarna stearine zuur wordt toegevoegd aan dit mengsel. Dit finale mengsel wordt verder nog geroerd voor 3 minuten. Tabletten worden geperst gebruik makende van dit mengsel. De bekomen tabletten worden gecoat met een Opadry II White oplossing.

De bekomen tabletten worden ofwel verpakt in een PVC/PVDC-aluminium blisterverpakking of een hoge densiteit polyethyleen pot. VOORBEELD 3:

Figuur 1 geeft een afgifte profiel weer van een 400 mg ibuprofen tablet met coating dat onder voorbeeld 1 valt en geproduceerd wordt volgens de werkwijze van voorbeeld 2. Het afgifteprofiel wordt gemeten een fosfaatbuffer met pH 7,2. Na 15 minuten is alreeds 90 % van het ibuprofen afgegeven.

Claims

CONCLUSIES

1. Ibuprofen tablet omvattende granulen en extragranulaire matrix, waarbij genoemde granulen de volgende bestanddelen omvatten: - 60 tot 90 gewichtsprocent ibuprofen; - 5 tot 20 gewichtsprocent vulmiddel; - 0,1 tot 1,0 gewichtsprocent intergranulair bevochtigingsmiddel; - 0,1 tot 10 gewichtsprocent intergranulair vloeiverbeteraar; - 0,1 tot 10 gewichtsprocent intergranulair desintergratiemiddel; - 0,1 tot 10 gewichtsprocent bindmiddel; en waarbij genoemde extragranulaire matrix de volgende bestanddelen omvatten: - 2 tot 15 gewichtsprocent extragranulair desintegratiemiddel; - 0,5 tot 5 gewichtsprocent extragranulair vloeiverbeteraar; - 0,05 tot 0,50 gewichtsprocent extragranulair bevochtigingsmiddel; - 1 tot 15 gewichtsprocent smeermiddel, waarbij alle gewichtspercentages zijn uitgedrukt ten opzicht van het gewicht van de ibuprofen tablet.
2. Ibuprofen tablet volgens conclusie 1, omvattende een coating.
3. Ibuprofen tablet volgens conclusie 2, waarbij genoemde coating polyvinylalcohol omvat.
4. Ibuprofen tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemd vulmiddel een zetmeel is.
5. Ibuprofen tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemd intergranulaire bevochtigingsmiddel natriumdodecylsulfaat is.
6. Ibuprofen tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemd intergranulair vloeiverbeteraar colloïdale watervrije silica is.
7. Ibuprofen tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemd intergranulair desintergratiemiddel natrium croscarmellose is.
8. Ibuprofen tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemd bindmiddel polyvinylpyrrolidon is
9. Ibuprofen tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemd extragranulair desintegratiemiddel een combinatie is van microkristallijne cellulose en natrium croscarmellose, bij voorkeur in een gewichtsverhouding microkristallijne cellulose over natrium croscarmellose gelegen van 0,5 tot 2,0, meer bij voorkeur 0,6 tot 1,8, nog meer bij voorkeur 0,7 tot 1,6, zelfs nog meer bij voorkeur 0,8 tot 1,4 en meest bij voorkeur 0,9 tot 1,3, zoals 1,0; 1,1 of 1,2.
10.Ibuprofen tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemd extragranulair vloeiverbeteraar een mengsel is van colloïdale watervrije silica en talk, bij voorkeur in een gewichtsverhouding colloïdale watervrije silica over talk gelegen van 0,10 tot 0,90, meer bij voorkeur 0,12 tot 0,70, nog meer bij voorkeur 0,14 tot 0,50, zelfs nog meer bij voorkeur 0,16 tot 0.30 en meest bij voorkeur 0,18 tot 0,25, zoals 0,20; 0,21; 0,22; 0,23 of 0,24.
11.Ibuprofen tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemd extragranulair bevochtigingsmiddel natriumdodecylsulfaat is.
12.Ibuprofen tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemd extragranulair smeermiddel stearine zuur is of een farmaceutisch acceptabel zout daarvan, bij voorkeur stearine zuur.
13.Werkwijze voor de bereiding van een ibuprofen tablet omvattende volgende stappen: A. mengen van volgende ingrediënten in een droge poeder vorm: - ibuprofen, - een deel van het vulmiddel, - intergranulair bevochtigingsmiddel, - intergranulair vloeiverbeteraar, - intergranulair desintegratiemiddel; B. maken van een granulatie oplossing door het oplossen van bindmiddel in water of een waterige mengsel; C. maken van een granulatie slurry door het toevoegen van het overige deel vulmiddel aan water of een waterige mengsel; D. toevoegen van de granulatie oplossing bekomen is stap B aan het droog mengsel bekomen is stap A; E. toevoegen van de granulatie slurry bekomen in stap C aan het mengsel bekomen in stap D; F. mengen tot het mengsel bekomen in stap E en het vormen van granulen; G. drogen van de granulen; H. eventueel, reduceren van de diameter van de granulen; I. mengen van de gedroogde granulen bekomen in stap G of H met: - extragranulair desintegratiemiddel, - extragranulair vloeiverbeteraar, - extragranulair bevochtigingsmiddel; J. mengen van het mengsel bekomen in stap I met smeermiddel; K. persen van het mengsel bekomen in stap J in tabletten; L. eventueel coaten van de tabletten bekomen in stap K.