CN1429193A - 肉桂醛衍生物的制造方法及其应用等 - Google Patents

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Abstract

提供在碱存在下，由3－羟基－4－甲氧基苯甲醛等苯甲醛衍生物和乙醛的反应，特别优选在水溶液中低温下、少量连续滴加乙醛使其反应，在工业上简便且高效制造高纯度肉桂醛衍生物，比如(2E)－(3－羟基－4－甲氧基)肉桂醛的方法。将得到的肉桂醛衍生物选择性地还原制造3－(3－羟基－4－取代(甲氧基等)苯基)丙醛，进而和天冬甜素进行还原烷基化反应，在工业上可以以良好的效率制造作为高甜度甜味剂有用的N－[N－3－(3－羟基－4－取代(甲氧基等)苯基)丙基]－L－α－天冬氨酰]－L－苯基丙酸－1－甲酯，也提供了这些方法。

Description

肉桂醛衍生物的制造方法及其应用等
技术领域
本发明涉及作为食品、医药等各种制造的中间体，特别是作为优异的高甜度甜味剂的天冬氨酰二肽酯衍生物的制造中间体使用的肉桂醛衍生物的新制造方法及该中间体的应用等。
背景技术
近年来，伴随着饮食水平的提高，特别是由糖分摄取过多造成的肥胖，以及伴随着发生的各种疾病正逐渐成为问题，强烈需要开发出能够代替砂糖的低热量甜味剂。作为现在广泛使用的甜味剂，在安全性和甜味的品质两方面都优异的天冬甜素在稳定性方面稍成问题。在以上的背景中，由本发明人中的一部分发现了稳定性优异，而且甜度十分高，即单位甜度的价格十分优异的如下式(IV)表示的天冬氨酰二肽酯衍生物(参见WO 99/52937号说明书)。
在上述通式(IV)中，R表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基以及碳原子数1～4的低级烷氧基中的任何一种。
因此，力求开发出工业效率良好的此天冬氨酰二肽酯衍生物的制造方法。
本发明的目的
由本发明人中的一部分对上述天冬氨酰二肽酯衍生物的高效制造方法。特别是对其制造路线和中间体的制造方法进行研究的结果，发现将下面通式(II)表示的肉桂醛衍生物的碳-碳双键进行选择性的还原，能够转变为如下通式(III)表示的新型丙醛衍生物(参照特愿平11-371284号、PCT/JP00/06626说明书)，另外，此醛类衍生物(III)和天冬甜素在还原性催化剂存在下与氢作用，进行还原性烷基化，就能够在工业上简便地制造作为上述甜味剂有用的天冬氨酰二肽酯衍生物(IV)(参照特愿平11-287398，PCT/JP00/06626说明书)，这些专利中的每一件都是由本发明的相同申请人进行专利申请的。
Figure A0180953400061
在上述(II)以及(III)中，R都表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基以及碳原子数1～4的低级烷氧基中的任何一种。
因此，本发明的目的是以工业上优良的效率制造上述通式(II)表示的肉桂醛衍生物，进一步使用其制造上述天冬氨酰二肽酯衍生物及其重要的中间体(丙醛衍生物)。
本发明人对上述肉桂醛衍生物的工业制造方法进行了种种调查和研究后，对于这样的肉桂醛衍生物，知道了如下反应工序1(参照Holzforschung vol.46，No.1，p.21～24(1992))所示的由肉桂酸经过三段反应进行合成的方法。可是，此反应由于原料必须使用光气而非常复杂，收率极低，不能说是制造上述合成中间体的工业上有利的制造方法。反应工序1
而下面的反应工序2是公知的(参照Cellulose Chem.Technol.，9，51～59，1975年)，此方法与本发明一样以苯甲醛类为原料，但必须经过5步的反应，十分复杂，也不能说是工业上有利的方法。反应工序2
Figure A0180953400091
另外，作为一般的制造方法，羟醛(アルド一ル)反应是已知的，比如在Organic Reaction vol.16(John Wiley & Sons Inc.1968)中记载的羟醛反应的反应条件说明，在5～25℃的温度下和在反应时间12～24小时可得到最好的结果。再有，考虑到苯环上取代基的种类和取代位置等的影响，还不足以预计，具有羟基或甲氧基等供电子基团的苯甲醛衍生物和乙醛的Alder反应会以高效率进行。
在这样的情况下，本发明的具体课题就是提供在工业上简便地而且以高纯度和高收率来制造上述肉桂醛衍生物的方法。
发明概述
本发明人等为了解决上述课题进行了锐意研究的结果，作为一个例子发现按照反应工序3，在碱性条件下，将如下通式(I)所示的在苯环的特定位置具有特定取代基的苯甲醛衍生物和乙醛反应，能够在工业上简便地制造，而且在一定条件下反应，成功地以高收率合成出以如下通式(II)表示的肉桂醛衍生物，此制造方法作为为制造上述高甜度甜味剂的中间制造方法是十分优异的。另外还发现，如改变苯环上的取代基或取代位置，几乎不能生成相应的肉桂醛衍生物，再有，在本发明中得到的肉桂醛衍生物是高纯度制品，比如(2E)-(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛具有149～152℃的熔点，与前述公知的文献上记载的同样化合物的熔点(123～125℃)有很大的差异，据推测可能是纯度或晶型不同。
在上述(I)和(II)式中，R表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基或碳原子数1～4的低级烷氧基中的任何一种。
再有，按照本发明的方法，在碱存在下、优选在0～-20℃的温度下、在12～96hr、优选在24～72hr内向如通式(I)表示的苯甲醛衍生物中添加乙醛，能够以极高的收率(50％以上)合成如下通式(II)表示的目的肉桂醛衍生物，可以把副反应控制在最小的范围内。因此，与前面的文献中叙述的复杂的制造路线相比，发现涉及制造中间体的制造方法在工业上是优异的，而作为制造天冬氨酰二肽酯衍生物的制造中间体，在工业上也是优异的，基于以上的各种发现，完成了本发明。反应工序3
附图的简单说明
[图1]
图1表示对(2E)-(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛结晶进行示差扫描量热法测定的结果。
TG：热重量分析法测定；
DSC：示差扫描量热法测定。
[图2]
图2是(2E)-(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛结晶的粉末X射线衍射图。
实施形态
下面说明本发明的实施形态。
下面以一个优选的例子为中心，详细地说明使用原料3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，按照上述反应工序3，制造如上述通式(II)和(III)所示的两种醛类衍生物的方法，此优选实施例不偏离在权利要求书中所述的本发明的主旨的范围，但本发明并不限于此实施例。
在制造上述化合物(II)的情况下，第一步羟醛反应在碱存在下进行。可以使用溶剂进行，作为此情况下使用的溶剂，只要对反应物、碱和反应产物都呈惰性即可，没有特别的限制。优选使用水、甲醇等醇类、醇和水的混合溶剂等，最优选是水。
对使用的碱没有特别的限制。无机碱或有机碱都可以使用。比如可以简便地使用氢氧化钠、氢氧化钾等金属氢氧化物、二乙胺等胺类。
对碱的用量也没有特别的限制，如果其相对于苯甲醛衍生物比如3-羟基-4-甲氧基苯甲醛非常过量，反应可以在短时间完成。但从经济的观点出发，相对于苯甲醛衍生物比如对3-羟基-4-甲氧基苯甲醛在20当量以下使用，优选使用5～15当量。
相对于上述苯甲醛衍生物比如3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，乙醛的用量也没有特别的限制，优选在1当量以上，更优选可使用1.5～3当量左右。
涉及到反应温度，特别优选在低温下进行，优选在-20～5℃左右，更优选在-20～3℃左右，更进一步优选20～0℃左右，特别优选在-15～-5℃左右下进行，此外从促进反应的方面考虑，优选在水中进行。如果超过此温度范围在高温下进行会发生副反应，另外在低温下进行反应速度极度缓慢，两者都不是优选的。
在本发明的反应中优选除了在上述低温下进行以外，还以持续的长时间滴加乙醛。对此时的滴加时间，优选在12小时以上，更优选为12～96小时，还优选为24～72小时。超过此范围，时间短会发生副反应，即使时间长也不能提高收率，所以两者都不是优选的。
在本发明中制造的肉桂醛衍生物中，包括游离态、盐的任何形态，可以根据如下的反应等来选择其形态。
按照以上方法制造的(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛，作为高纯度的中间体是特别合适的。如从下面实施例的物理性能方面理解，其纯度是极高的。作为其纯度，优选在95重量％以上，更优选在97重量％以上。其熔点不低于140℃，优选在145℃以上，可看到和以前的文献中所显示的同一化合物的熔点有很大的差异。因此可认为在纯度或晶型上不同。
在由上述反应得到的具有碳-碳双键的肉桂醛衍生物(II)制造目的产物丙醛衍生物(III)的情况下，比如在由(2E)-(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛制造3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛的情况下，可以在催化剂存在下，只选择性地在上述肉桂醛衍生物(II)的碳-碳双键上进行加氢还原反应。
Figure A0180953400141
在上述通式(III)中，R表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基中的任何一种。
此还原反应可在溶剂存在下进行。此时，使用的溶剂只要对反应物、催化剂以及产物呈惰性就没有特别的限制，可以举出均一的有机溶剂(由一种构成的单独溶剂或由多种构成的混合溶剂)或者这样的有机溶剂与水的混合溶剂。作为有机溶剂，可以举出比如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈以及二甲基甲酰胺等。优选可举出甲醇等低级醇。特别优选甲醇。
作为催化剂，只要是加氢催化剂即可，优选可以举出钯系催化剂、铂系催化剂以及铑系催化剂等作为通常的加氢催化剂的代表性的还原催化剂。氢压力可选择优选大约0.01～1.0MPa，更优选0.01～0.1MPa。
进行反应的温度和反应时间可选择对加氢反应适当的条件，但为了抑制副反应和促进目的反应进行，可适当地把反应温度优选为25～50℃，更优选为30～40℃，反应时间优选为2～96小时，更优选为5～48小时。
作为此反应原料使用的肉桂醛衍生物和催化剂的比例因催化剂的种类而异，比如可以在0.1～30重量％左右，优选在0.1～2重量％左右，更优选在0.2～1重量％左右的范围内选择。
由如此经过加氢而得到的丙醛衍生物(III)，比如3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛制造如下通式(IV)所表示的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基等的取代苯基)-丙基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯基丙氨酸1-甲酯时没有特别的困难，这样的丙醛衍生物很容易通过在加氢的条件下与α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸-1-甲酯(天冬甜素)进行还原烷基化制造。具体说，在比如乙腈、醋酸、醋酸酯、醇、含水醇等溶剂中，以还原烷基化催化剂比如钯系催化剂、铂系催化剂以及铑系催化剂等加氢催化剂存在下，通过氢，更优选在适当和有效的温度(比如15～50℃的温度左右)和压力(比如0.1～1.0MPa左右)下，进行还原烷基化就可以制造上述目的化合物。
在上面的通式(IV)中，R表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基中的任何一种。
另外，对于天冬甜素的上述还原烷基化反应，即使使用上述肉桂醛衍生物(II)代替上述丙醛衍生物(III)作为原料，同样可以制造上述天冬氨酰二肽酯衍生物。
在上述还原烷基化反应中，生成天冬氨酰二肽酯衍生物由所得反应混合物中分离精制目的化合物时没有特别的困难。在除去催化剂以后，根据需要由色谱精制或结晶析出工序等精制手段，能够分离出以高纯度的目的物上述高甜度甜味剂的天冬氨酰二肽酯衍生物。
如此得到的天冬氨酰二肽酯衍生物根据需要可由盐化工序等得到盐的形态。
优选的实施形态
下面由实施例对本发明进行详细的说明。
实施例1 (2E)-(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛的合成
在2000mL水中在30℃下溶解3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(121.72g，0.8mol)和氢氧化钠(320g，8mol)以后，冷却到-10℃。在45小时内向此碱溶液中连续滴加28重量％的乙醛水溶液(290g，1.84mol)。将滴加结束时的反应液以高速液相色谱(HPLC)分析，以74％的收率生成目的物。在滴加结束后搅拌1小时后，向其中添加36重量％的盐酸(768.1g，7.78mol)终止反应。过滤反应液得到324g结晶。在25℃下将结晶分散在500mL水中，添加97.5g 25重量％的氢氧化钠水溶液进行溶解。在溶解液中加入4g活性炭和16g硅藻土搅拌1小时，然后过滤出添加的活性炭和硅藻土。向所得水溶液中添加55.4g 36重量％的盐酸中和。将得到的185.5g结晶进行减压干燥。在60℃下将干燥的结晶分散在275mL甲醇中搅拌2小时，然后冷却到室温，过滤此浆液，干燥96g湿结晶，得到(2E)-(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛(83.2g，收率57％，纯度98％)。
实施例2
(2E)-(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛的物理性质
在本发明中得到的标题化合物的物理性质如下。
淡黄色结晶
(差热分析)
测定的温度范围：50～200℃；升温速度：5℃/min；熔点147℃(参见图1)。
(NMR谱测定)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.84(s，3H)、6.61(dd，J＝7.8，J＝15.8，1H)、7.01(d，J＝8.25，1H)、7.15～7.20(m，2H)、7.60(d，J＝15.8)、9.30(s，1H)、9.60(d，J＝7.8，1H)
13C-NMR(DMSO-d6)
δ：C1150.912、C2114.817、C3122.056、C4127.150、C5112.207、C6146.959、C7153.898、C8126.339、C9194.189、C1055.847。
粉末X射线衍射
显示出以13.75°、16.53°、24.43°以及27.75°的衍射角度(2θ、CuKα线)为特征的X衍射峰(参见图2)。
由上面可以看出，在本发明中含有其纯度至少为95重量％、熔点最低为145℃的(2E)-(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛结晶。特别是在用粉末X射线衍射法测定的情况下，显示出至少13.75°、16.53°、24.43°和27.75°衍射角度(2θ，CuKα线)的X射线衍射峰的结晶是优选的。
实施例3
3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛的合成
在80mL甲醇中加入(2E)-(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛(5.00g，0.028mol)和300mg5％的载钯氧化铝，在35℃下、在常压(0.1MPa)的氮氢混合气体的环境下搅拌24小时进行反应。过滤反应液除去催化剂，再用10mL甲醇洗净催化剂。将得到的甲醇溶液用高速液相色谱(HPLC)进行定量分析，生成4.38g3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛(0.024mol，收率87％)。
实施例4
N-[N-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯基 丙氨酸-1-甲酯的合成
在86mL甲醇和水的混合溶剂(混合比4∶1v/v)中加入3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛/甲醇溶液8.15g(1.50g，0.00832mol)和2.57g(0.00874mol)的天冬甜素，然后向其中加入10％载钯碳(50％含水)0.77g，在35℃下、在常压(0.1MPa)的氢气气氛下搅拌48小时地进行反应。在反应结束以后，过滤除去催化剂，再用20mL甲醇洗净催化剂。合并滤液和洗净液，用HPLC定量，生成2.69g N-[N-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯基丙氨酸-1-甲酯(0.00587mol，收率71％)。
实施例5
(2E)-(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛的合成
在实施例1的条件下，以除了乙醛水的滴加时间为2小时以外其它都相同的反应条件下进行反应。对反应液的目的物进行HPLC定量，收率为38％。
实施例6
(2E)-(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛的合成
除了反应温度为5℃以外，在其它与实施例1完全相同的条件下进行反应。对反应液的目的物进行HPLC定量，收率为64％。得到的结晶的纯度是90％。
比较例1
(2E)-(3-甲氧基-4-羟基)肉桂醛的合成
在实施例1中，除了用同量(121.72g，0.8mol)的4-羟基-3-甲氧基苯甲醛代替3-羟基-4-甲氧基苯甲醛以外，对其它不做任何变更重复进行实施例1。几乎没有进行目的反应。在反应混合物中生成的标题化合物的收率不足1重量％。
实施例7
(2E)-(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛的合成-2
在30℃下，在2000mL水中溶解3-羟基-4甲氧基苯甲醛(121.7g，0.8mol)和氢氧化钠(320g，8mol)，然后冷却到-10℃。在45小时内，在此碱溶液中连续滴加28重量％的乙醛水溶液(290g，1.84mol)。在结束滴加时，用HPLC分析反应液，以7 4％的收率生成目的物。在结束滴加后搅拌1小时后，在其中添加36重量％的盐酸(768.1g，7.78mol)终止反应。过滤反应液，得到324g结晶。将结晶分散在340mL甲醇中，过滤此浆液。将得到的214g湿结晶在60℃分散在335mL甲醇中并搅拌2小时，然后冷却到室温，过滤此浆液。在60℃下将如此得到的99g结晶完全溶解于1200mL甲醇中，然后冷却到15℃。干燥得到的结晶，得到目的物(2E)-(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛(75g，收率53％，纯度99.7％)。
实施例8
N-[N-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯基 丙氨酸-1-甲酯的合成-2
在常压(0.1MPa)的氢气气氛下，在290mL甲醇中分散24.75g(0.00841mol)天冬甜素和1.98g的10％载铂碳(含水53％)，在25℃下和6小时的时间内，边搅拌边向其中滴加112.5g(14.4g，0.08mol)3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛/甲醇溶液，进行反应。反应结束后，过滤除去催化剂，再用20mL50％的甲醇水洗净催化剂。合并过滤液和洗净液，用HPLC进行定量分析，生成33.5g(0.073mol，收率91％)N-[N-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯基丙氨酸-1-甲酯。
本发明的效果
在本发明中，能够由苯甲醛衍生物(I)，比如3-羟基-4-甲氧基苯甲醛简便地制造肉桂醛衍生物(II)，比如(2E)-(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛，而且是以高收率和高纯度制造。使用如此制造的肉桂醛衍生物，在其碳-碳双键上进行选择性的还原反应，制造出3-(3-羟基-4-取代(甲氧基等)苯基)丙醛，再进行和天冬甜素的还原烷基化反应，就能够以工业上的良好效率制造出作为高甜度甜味剂的有用的天冬氨酰二肽酯衍生物，比如N-[N-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯基丙氨酸-1-甲酯。
其结果，在本发明中得到的前述肉桂醛衍生物，作为上述高甜度甜味剂有用的天冬氨酰二肽酯衍生物的制造中间体，或者在上述天冬氨酰二肽酯衍生物的重要中间体，比如3-(3-羟基-4-取代(甲氧基等)苯基)丙醛的制造过程中是极为有用的。
再有，作为上述制造中间体，也提供了令人满意的(2E)-(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛的高纯度结晶。

Claims (12)

1.制造如下通式(II)表示的肉桂醛衍生物的方法，其特征在于，在碱存在下使如下通式(I)所示的苯甲醛衍生物和乙醛进行反应，而且该肉桂醛衍生物也可以盐的形式存在，
Figure A0180953400021
在上述通式(I)和(II)中，R表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基中的任何一种。
2.如权利要求1的制造方法，其中反应在水溶液中、在0～-20℃进行。
3.如权利要求1或2的制造方法，其中反应包括在12～96小时内向在水溶液中的该苯甲醛衍生物中添加乙醛的工序。
4.如权利要求1的制造方法，其中反应包括在水溶液中、在0～-20℃的温度下、在12～96小时内，向在该苯甲醛衍生物中添加乙醛。
5.如权利要求1的制造方法，其中R是甲氧基。
6.如权利要求1的制造方法，其中肉桂醛衍生物是(2E)-(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛，在该反应中包含在水溶液中0～-20℃的温度下、在12～96小时内，向3-羟基-4-甲氧基苯甲醛中添加乙醛的工序，生成熔点最低为140℃的该肉桂醛衍生物结晶。
7.制造如下通式(III)表示的丙醛衍生物的方法，其特征在于，在按照权利要求1～6中任意一项中所述的方法得到肉桂醛衍生物(II)以后，在还原催化剂存在下，用氢对该肉桂醛衍生物(II)的碳-碳双键进行选择性还原反应，
在上述通式(III)中，R表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基中的任何一种。
8.如权利要求7的制造方法，其中对碳-碳双键的选择性还原反应是在加氢催化剂的存在下进行氢化。
9.制造如下通式(IV)的天冬氨酰二肽酯衍生物的方法，其特征在于，在按权利要求7中所述的方法得到丙醛衍生物(III)以后，使该丙醛衍生物和天冬甜素进行还原烷基化反应，而且该天冬氨酰二肽酯衍生物也可以盐的形式存在，
Figure A0180953400032
在上述通式(IV)中，R表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基中的任何一种。
10.制造如下通式(IV)表示的天冬氨酰二肽酯衍生物的方法，其特征在于，在按权利要求1～6中任意一项中所述的方法得到肉桂醛衍生物(II)以后，使该肉桂醛衍生物和天冬甜素进行还原烷基化反应，而且该天冬氨酰二肽酯衍生物也可以盐形式存在，
在上述通式(IV)中，R表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基中的任何一种。
11.(2E)-(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛结晶，其特征在于，其纯度至少为95重量％，其熔点至少为145℃。
12.如权利要求11的结晶，其中在用粉末X射线衍射法分析的情况下，显示出至少13.75°、16.53°、24.43°和27.75°的衍射角(2θ，CuKα线)的衍射X射线峰。
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