CN1420883A - 作为5－羟色胺转运蛋白的n－芳基－(高哌嗪基)－环己胺 - Google Patents

作为5－羟色胺转运蛋白的n－芳基－(高哌嗪基)－环己胺 Download PDF

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Abstract

本发明提供用于治疗中枢神经***病症包括抑郁症和焦虑症的新化合物和方法及组合物，具有式(I)的化合物，其中Ar为芳基、芳基烷基或杂芳基；R1和R2独立地选自氢、可被取代的1－12碳原子的烷基或可被取代的3－10个碳原子的环烷基；R3为H、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、OH、硝基、氨基、CN、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基羰基和烷基氨基羰基；或其药学上可接受的盐。

Description

作为5-羟色胺转运蛋白的N-芳基-(高哌嗪基)-环己胺
本发明涉及具有药理学活性的N-芳基-高哌嗪基(homopiperazinyl)-环己胺衍生物，及其制备方法和含有所述化合物的药用组合物和涉及它们在治疗受5-羟色胺影响的神经***紊乱引起的疾病，如抑郁症和焦虑症中的用途。
                      发明背景
具有加强5-羟色胺能神经传递的药物有益于治疗多种精神病，包括抑郁症和焦虑症。第一代非选择性的抗5-羟色胺病变药物通过一系列的生理功能起作用，而这些生理功能也使它们具有一些副作用的倾向。较流行的处方药，选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)，主要通过抑制5-HT起作用，在突触5-HT自突触间隙经突触前的5-羟色胺转运载体主动移出。
Wustrow等在J.Med.Chem.1997，40，250中公开了作为多巴胺D2部分激动剂的一系列3-[[4-芳基-1-哌嗪基)烷基]环己基]-1H-吲哚。
Cipollina等在欧洲专利申请EP 666258中公开了作为治疗血管性头痛或偏头痛的5-羟色胺能血管收缩药的一系列吲哚基环烷基胺。
Shiota等在PCT国际专利申请WO 9744329中公开了作为趋化因子受体拮抗剂的一系列环二芳基烷基衍生物(包括芳基高哌嗪)。Hidaka等在美国专利5244895和欧洲专利申请513691中公开了作为抗溃疡药的一系列芳基环二胺(包括芳基高哌嗪)。Hidaka等在美国专利5,081,246、5,216,150和5,245,034中公开了作为血管松弛药的一系列芳基环二胺(包括芳基高哌嗪)。
                    本发明的描述
本发明提供作为5-HT转运蛋白的具有药理学活性的N-芳基-高哌嗪基-环己胺衍生物，及其在治疗受5-羟色胺影响的神经***紊乱引起的疾病如抑郁症和焦虑症的用途。
根据本发明，提供由式I表示的一组化合物及其所有的结晶形式或药学上可接受的盐：
Figure A0081824700081
其中：
Ar为芳基或其中的芳基部分有5-14个碳原子而烷基部分有1-6个碳原子的芳基烷基，或Ar为5-10个环原子的杂芳基，其中的杂原子可相同或不同，选自氧、氮或硫；芳基、杂芳基或芳基烷基的芳基部分任选被1-3个选自相同或不同的取代基取代：可任选被卤素、羟基、硝基、氨基或氰基所取代的1-12个碳原子的烷基；1-12个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的硫代烷基；1-6个碳原子的全氟烷基；羟基；硝基；卤素；氨基或氰基；
R1和R2独自为氢；可被卤素、羟基、硝基、氨基或氰基取代的1-12个碳原子的烷基；或可被卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的卤代烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、3-13个碳原子的烷氧基羰基烷基或2-7个碳原子的烷基羰基氧基取代的3-10个碳原子的环烷基；
R3为H；
可被卤素、羟基、硝基、氰基或氨基取代的1-12个碳原子的烷基；
可被卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的卤代烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、3-13个碳原子的烷氧基羰基烷基或2-7个碳原子的烷基羰基氧基取代的3-10个碳原子的环烷基；
或R3为卤素、1-12个碳原子的烷氧基、2-12个碳原子的卤代烷基、羟基、硝基、腈、氨基、氰基、羧基、2-12个碳原子的烷氧基羰基、2-12个碳原子的烷基羰基、氨基羰基或2-12个碳原子的烷基氨基羰基。Ar的实例有：
6-14个碳原子的单、双或三环芳基，包括6-10个碳原子的单或双环芳基，如苯基、萘基、茚基、indacenyl、antracenyl和菲基；
芳基烷基，其中的芳基部分如本文所述而烷基部分有1-4个碳原子，如甲基；和
5-10个环原子的单或双环杂芳基，其中1-3个原子如本文所述选自氧、氮和硫。Ar上的取代基实例有：
烷基如1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基和己基，这些烷基可被卤素、氨基、羟基、氰基和硝基所取代；
烷氧基如1-6个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基；
硫代烷基如SMe、SEt、SPr、SiPr、SBu；
全氟烷基如CF3、C2F5、C3F7、i-C3F7；
卤素如氟、氯或溴；
硝基；氨基和氰基。
R1(和R2)的实例独立地为：氢；1-6个碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，这些烷基可任选被卤素、硝基、氨基、羟基或氰基所取代；如3-8个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，这些环烷基可被1-4个碳原子的烷基如甲基或乙基、卤素、硝基、氨基、羟基或氰基所取代。R3的实例为氢，
1-6个碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，这些烷基可被卤素、硝基、氨基、羟基或氰基取代；
环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，这些环烷基可被1-4个碳原子的烷基如甲基或乙基、卤素、硝基、氨基、羟基或氰基取代；
氯、氟、溴；
1-4个碳原子的烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
1-4个碳原子的卤代烷基如三氟甲基、氯代甲基；
1-4个碳原子的卤代烷氧基，如三氟甲氧基；
羟基；硝基；氨基；氰基；羧基；
烷氧羰基如甲氧基羰基；乙氧基羰基；
烷基羰基如乙酰基、丙酰基；
-CONH2和
烷基氨基羰基，如MeNHCO。
在本发明的优选化合物中有式I化合物及其所有的结晶形式或药学上可接受的盐，其中：
Ar为5或6个碳原子的芳基或5-10个环原子的杂芳基；和/或
R1和R2独自为H、1-8个碳原子的直链烷基或3-8个碳原子的支链烷基；和/或
R3为H、1-8个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-8个碳原子的环烷基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的卤代烷氧基、羟基、硝基、腈、氨基、氰基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、2-6个碳原子的烷基羰基、氨基羰基和2-6个碳原子的烷基氨基羰基。
本发明更优选的方面是提供式I的化合物及其所有的结晶形式或药学上可接受的盐，其中：
Ar为6个碳原子的芳基或杂芳基或5-10个环原子的杂芳基；和/或
R1和R2独自为H、1-3碳原子的直链烷基或3-6个碳原子的支链烷基；和/或
R3为H、卤素、氰基、CONH2或CO2H。
除另行定义外，无论单独使用还是作为另一个基团的一部分，烷基都包括含1-12个碳原子(如1-6个碳原子，如1-4个碳原子)的直链和支链烷基。例如，术语烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。在本发明的一些实施方案中，烷基可指取代或未取代的烷基。碳的数目指碳主链而不包括取代基如烷氧基取代基等的碳原子。如本文所用的卤素指氯、溴、碘和氟。
用于此处或与芳基烷基有关的的芳基，指单环或5-14元的多环基，如6-10个碳的芳环，包括但不限于苯基、萘、蒽、菲、茚和indacene。芳基烷基的烷基部分可有1-4个碳原子，如苄基。优选的芳基或芳基烷基为苯基、苄基和萘。在本发明的一些实施方案中，芳基基团或部分可被烷基、全氟烷基优选三氟甲基、烷氧基及卤素取代。
本文所用的杂芳基包括5-10元的芳族单环或多环基团，它们具有1-3个相同或不同的选自S、O或N的杂原子，包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡唑、异噻唑、噁二唑、***、噻二唑、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、2，3-二氮杂萘、喹唑啉、喹喔啉、萘啶(napthyridine)、蝶啶、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡喃、三嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、中氮茚和异苯并呋喃。优选的杂芳基包括呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、噁二唑、***、噻二唑、喹嗪、喹啉和异喹啉。更优选的杂芳基包括呋喃、噻吩、咪唑、异噁唑、喹啉和吡唑。在本发明的一些实施方案中，杂芳基是取代的。
所述取代芳基优选被1-3个基团取代。所述取代杂芳基优选被1-3个基团并更优选被1-2个基团所取代。烷基和环烷基也可被取代。合适的取代基包括但不限于卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、硝基、腈、氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基。
本发明最优选的化合物有：3-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基(diazepan-1-y1)]-环己基}-1H-吲哚；8-{4-[4-(1H-吲哚-3-基)-环己基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-喹啉；3-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-5-氟-1H-吲哚；3-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-5-氰基-1H-吲哚；3-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-6-氟-1H-吲哚；8-{4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-喹啉；8-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-喹啉；8-{4-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-喹啉；3-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-5-氟-1H-吲哚；3-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-5-氰基-1H-吲哚；3-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-6-氟-1H-吲哚；或这些化合物之一的药学上可接受的盐。
本发明的环己烷化合物可作为1，4顺式或反式异构体存在。这类异构体及其混合物也在本发明的范围内。当R1、R2或R3含不对称碳时，需明白式I化合物的定义包括具有下述活性的所有可能的立体异构体及其混合物。特别是，它包含具有所述活性的外消旋变体和任何光学异构体。用常规分离技术可得到纯形式的光学和立体异构体。
药学上可接受的盐为衍生自这类有机和无机酸的盐，所述酸有如：乳酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、草酸、富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸及类似的已知可接受的酸。当R1、R2或R4含羧基时，本发明的化合物的盐可用碱如碱金属(Na、K、Li)或碱土金属(Ca或Mg)生成。
如上所述，式I化合物对5-HT重摄取转运蛋白具有亲合力并可用于治疗由5-羟色胺影响的神经***的紊乱引起的疾病，如抑郁症和焦虑症、睡眠障碍、性功能障碍、酒精成瘾和***成瘾、识别增强和相关问题。因此本发明也提供药用组合物，它包含与药学上可接受的载体或赋形剂结合和混和的本发明化合物。
所述组合物优选经口或皮下给药。但也可采用其它给药方式。
用常用赋形剂，如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂等可配制本发明的组合物。用常规方法，如与用于已知的抗高血压剂、利尿剂和β-受体阻滞剂的方法相似的方法配制所述组合物。适用的固体载体或赋形剂可包括一种或多种也可起矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩辅剂、粘合剂或片剂崩解剂或胶囊化原料起作用的物质。在粉剂中，载体被细分成与细分过的活性成分相混合的固体。在片剂中，活性成分与具有必需的压缩性能的载体以适当比例混合，再压制成需要的形状和规格。所述粉剂和片剂优选含最多可达99％的活性成分。适用的固体载体包括，如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳酸、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体用于制备溶液、悬液、乳液、糖浆和酏剂。本发明的活性成分可被溶于或悬浮于药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪。液体载体可含其它合适的药用添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、增甜剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于口服和胃肠外给药的液体载体的合适的实例包括水(特别是含如上所述的添加剂，如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇如二元醇)及其衍生物，及油(如分级椰油和花生油)。对胃肠外给药，载体也可为油酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙基酯。无菌液体载体用于不经肠给药的无菌液体形式组合物。
可通过如肌内、腹膜内或皮下注射采用为无菌溶液或悬液的液体药用组合物。无菌溶液也可静脉内给药。经口给药的既可为液体也可为固体组合物形式。
优选的药用组合物为单位剂型，如片剂或胶囊。这种形式的组合物被再分成含适量活性成分的单位剂量；单位剂型可为包装好的组合物，如包装的粉剂、小瓶、安瓿、预先填充的注射器或含液体的香囊。单体剂型可为，例如，胶囊或片剂本身，或可为包装形式的合适数量的任何这类组合物。
为达到给药的一致性，优选本发明的组合物为单位剂量形式。合适的单体剂型包括片剂、胶囊和香囊或小瓶中的粉剂。这类单位剂型可含0.1-100mg，优选2-50mg的本发明化合物。更优选的单位剂型含5-25mg的本发明化合物。本发明化合物可以以约0.01-100mg/kg剂量范围或优选0.1-10mg/kg剂量范围经口服给药。这样的组合物可一天给药1-6次，更常见为1-4次。
本发明也提供制备式I化合物的方法，该方法包括：使式II化合物其中Ar定义如上，与式III化合物反应其中R1、R2和R3定义如上，且如果需要分离出其药学上可接受的盐。
一般地，式I化合物可如下述方便地合成：
根据本发明，式I化合物可按下面的方案I制备。
                      方案I
因此，根据Abdel-Magid、Carson、Harris、Maryanoff和Shah在J.Org.Chem.1996，61，3849中所述的方法，式II化合物与式III化合物、溶于二氯乙烷中的乙酸于23℃反应，得到式I化合物。
根据本发明，式II化合物可按下面的方案II制备。
                方案II
Figure A0081824700171
如Wustrow等在J.Med.Chem.1997，40，250中所述，于65℃下，使式IV化合物与1，4-环己二酮单缩乙二醇(monoethylene ketal)、氢氧化钾在甲醇中反应，得到式V化合物。通过在适当的溶剂如醇，但不限于EtOH中，用H2和5％Pd/C处理实现式VI化合物的氢化。用溶于THF和水的1∶1的混合物中的1N HCl可进行式III化合物的水解。
根据本发明，式II化合物可按下面的方案III制备。
              方案III
Figure A0081824700181
因此，用溶于合适的溶剂如氯仿、THF或醇(但不限于MeOH)中的(Boc)2O处理式VII化合物以得到式VII化合物。根据Buchwald等在Anew.Chem.Int. Ed.Engl.1995，34，1348中的方法，于80℃用溶于甲苯的芳基溴、催化剂Pd2dba3、催化剂BINAP、NaOt-Bu处理，可实现向式IX化合物的转化。于23℃用溶于CH2Cl2中的TFA处理，可实现去保护而得到式II化合物。
本发明进一步提供用作活性治疗物质的本发明化合物。式(I)化合物在由5-羟色胺紊乱引起的疾病的治疗方面具有特殊的用途。
本发明进一步提供治疗哺乳动物包括人的抑郁症和焦虑症的方法，它包括给予患病的哺乳动物有效量的本发明化合物或药用组合物。
提出下列实施例是说明而不是限制本发明。
                       实施例
根据标准的药学上可接受的试验方法，用有代表性的化合物如下证实本发明化合物的5-HT转运蛋白亲和力：大鼠大脑3H-帕罗西汀结合试验(RB 5HT转运蛋白)：
下列试验被用来确定化合物的5-HT转运蛋白亲和力。
采用类似于Cheetham等(Neuropharmac0l.1993,32,737)所用的方案。简单说来，于25℃，将从雄性S.D大鼠制备的额皮层膜与3H-帕罗西汀(0.1nM)孵育60分钟。所有试管都含有媒介物、测试化合物(1-8种浓度)或饱和浓度的氟西汀(10 μM)以确定特异性结合。通过加入冰冷却的三羟甲基氨基甲烷缓冲液终止全部反应，再用Tom Tech过滤装置快速过滤以从游离3H-帕罗西汀中分离出结合物(bound)。用Wallac 1205 Beta Plate计数器对结合的放射性定量。采用Cheng和Prusoff的方法(Biochem．Pharmacol.1973,22,3099)，用非线性回归分析确定被转化成Ki值的IC50值；具有人体5-HT转运蛋白(HC5-HT转运蛋白)的细胞的3H-5-HT重摄取抑制作用：
测试前，将具有低内生水平的5-HT-转运蛋白的人体癌细胞系(Jar细胞)接种于96孔培养板中，再用星形孢菌素处理至少18小时。[星形孢菌素极大地增加5-HT-转运蛋白的表达]。于测试当日，将媒介物、过量氟西汀或测试化合物加入培养板的各个孔中。再让所有孔接收3H-5-HT并于37℃培养5分钟。用冰冷却的50 mM三羟甲基氨基甲烷HCl(pH7.4)缓冲液洗涤这些孔并抽吸去除游离3H-5-HT。然后在用Packard TopCount设备计数前，向各孔中加入25μl0.25M NaOH以溶解细胞，再加入75μl液体闪烁合剂(MicroscintTM 20)。装有媒介物的试管表示全部可能的重摄取，在装有氟西汀的试管中计算的放射性表示非特异性结合/重摄取并被从总的可能重摄取中减去以得到总的可能的特异性重摄取。然后从含各种测试化合物(或不同浓度的测试药物)的孔所得计数中减去该非特异性结合(往往数量少)，以得到有药物时的特异性重摄取。再用对照值的％表示特异性重摄取，并用非线性回归分析法(Prizm)对其进行分析以确定IC50值。如所述化合物对抑制5-HT重摄取有活性，其计数将接近用氟西汀所得到的计数。
得自这两个试验的结果列于下表I中。
                        表I
化合物    n         RB 5-HT转运蛋白      HC 5-HT转运蛋白
                        Ki(nM)              IC50(nM)
实施例1   1              42.0                  578
实施例2   1              9.0                   399
实施例3   1              12.0                  1144
实施例4   1              27.0                  -
实施例5   1              4.9                   272
实施例6   1              9.0                   602
实施例7   1              11.0                  -
实施例8   1              2.7                   317
实施例9   1              86.0                  4470
实施例10  1              207                   3765
实施例11  1              27.0                  1284
因此，本发明的化合物对5-HT转运蛋白有显著的亲和力，并通过向需要它的患者经口服、胃肠外或吸入给药，用于治疗由5-羟色胺影响的神经***的紊乱所引起的疾病，如抑郁症和焦虑症。
下列实施例说明本发明：
                         实施例13-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚
                          步骤1
3-(1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚
将吲哚(22.6g，190mmol)、1，4-环己二酮单缩乙二醇(22.8g，145mmol)和KOH(4.6g，80mmol)在50ml MeOH中加热至回流6小时。将反应混合物冷却到23℃，沉淀出固体并真空过滤收集。用3×30mlH2O洗涤该固体，得到33.3g(130.5mmol，90％得率)呈白色固体的目标化合物。MS(ES)m/z(相对丰度)：256(M+ +H，100)。
                          步骤2
         3-(1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚
将3-(1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚(10.0g，39.2mmol)和10％Pd/C(1.0g)在100ml EtOH中的混合物置于40psi的H2中，并于23℃下摇动3小时。过滤除去Pd/C，并蒸发溶剂。快速层析(CH2Cl2/MeOH)得到8.66g(33.7mmol，86％得率)呈白色固体的目标化合物。MS(ES)m/z(相对丰度)：258(M+ +H，100)。
                          步骤3
                4-(1H-吲哚-3-基)-环己酮
将200ml1N HCl加到23℃的8.66g(33.7mmol)3-(1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-8-基)-1H-引哚和200ml THF的溶液中。搅拌12小时后，蒸发有机物，再用2×150ml EtOAc萃取生成的浆状物。用2×100ml1NNaOH洗涤合并的有机物，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至灰白色的固体。经硅胶快速层析，用己烷/EtOAc(1/1)洗脱，得到5.89g(27.6mmol，82％得率)呈白色固体的目标化合物。熔点为123-125℃；MS(ES)m/z(相对丰度)：214(M+ +H，100)。
                          步骤4
    [1，4]二氮杂环庚烷(diazepane)-1-羧酸叔丁酯
0℃下，用1小时，将11.93g(54.7mmol)(Boc)2O和100ml MeOH的溶液逐滴加入溶于200ml MeOH的5.0g(50mmol)高哌嗪中。将混合物加热到23℃，再加热到50℃3小时。冷却至23℃后，生成的反应混合物经硅藻土(Celite)过滤，再将溶剂蒸发至100ml体积。用3×100ml1N柠檬酸萃取该溶液，用1×100ml EtOAc洗涤合并的水相，再用固体Na2CO3碱化该含水溶液至pH＝11。用3×100ml EtOAc萃取生成的浆状物，用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤并蒸发，得到3.2g(15.9mmol，32％得率)呈淡黄色油的目标化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.46(s，9H)，1.70-1.85(m，2H)，2.81-2.96(m，4H)，3.37-3.53(m，4H)；IR(KBr，cm-1)：3348w，1690s；MS(ES)m/z(相对丰度)：201(M+ +H，100)。
                          步骤5
       4-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
将1.09ml(1.64g，8.79mmol)2-溴代苯甲醚、37mg(0.04mmol)Pd2dba3、75mg(0.12mmol)(±)-BINAP、1.08g(11.19mmol)NaOt-Bu、20ml甲苯加入1.6g(7.99mmol)[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯中，将生成的浆状物加热至80℃达20小时。冷却至23℃后，通过硅藻土过滤反应混合物，再蒸发得到深棕色油。经硅胶快速层析，用CH2Cl2/EtOAc(1/0-40/1-20/1)洗脱，得到2.17g(7.08mmol，得率89％)呈淡黄色油的目标化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.45和1.47(单峰，9H-旋转异构体)，1.91-2.07(m，2H)，3.16-3.31(m，4H)，3.47-3.65(m，4H)，3.85(s，3H)，6.72-6.96(m，4H)；IR(KBr，cm-1)：1691s；MS(ES)m/z(相对丰度)：307(M+ +H，100)。对C17H26N2O3的计算分析值：C，66.64；H，8.55；N，9.14。实测值：C，66.18；H，8.54；N，8.80。
                          步骤6
       1-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷
于23℃，将5ml三氟乙酸加入溶于30ml CH2Cl2的2.03g(6.62mmol)4-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯中。于23℃搅拌30分钟后，另加入4ml三氟乙酸。总共1小时后，将反应溶液倾入200ml饱和NaHCO3水溶液中，并用3×100ml EtOAc萃取。用1×200ml H2O、1×200ml盐水洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到1.01g(4.90mmol，74％得率)呈黄色油的目标化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.99(五重峰，J＝4.5Hz，2H)，2.82(brs，1H)，3.06(t，J＝4.4Hz，2H)，3.08-3.13(m，2H)，3.29-3.36(m，4H)，3.84(s，3H)，6.83-6.96(m，4H)；IR(KBr，cm-1)：3335w；MS(ES)m/z(相对丰度)：207(M+ +H，100)。
                          步骤73-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚
将7ml 1，2-二氯乙烷、0.06ml(66mg，1.091mmol)HOAc、231mg(1.091mmol)NaBH(OAc)3加入150mg(0.727mmol)1-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷和155mg(0.727mmol)4-(1H-吲哚-3-基)-环己酮中，于23℃搅拌生成的混合物19小时。加入2ml 1N NaOH猝灭该反应混合物，再将其倒入NaHCO3饱和水溶液中。用2×50ml CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤并蒸发，得到黄色油。经硅胶快速层析，用EtOAc/MeOH∶浓NH4OH(10/1∶0％-10/1∶0.5％)洗脱，得到227mg(0.56mmol，77％得率)呈白色泡沫物的目标化合物。将目标化合物溶解于10ml EtOAc中并用0.6ml(0.6mmol)1M HCl/Et2O处理制备盐酸盐。收集溶液中出现的白色固体沉淀。mp 148-160℃；IR(KBr，cm-1)：3407w，2529m；MS(ES)m/z(相对丰度)：404(M+ +H，100)。对C26H33N3O3·HCl·C4H8O2·2H2O的计算分析值：C，63.87；H，8.22；N，7.45。实测值：C，63.87；H，7.85；N，8.43。
                         实施例2
8-{4-[4-(1H-吲哚-3-基)-环己基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-喹啉
                          步骤1
       4-喹啉-8-基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
除了用8-溴代喹啉代替2-溴代苯甲醚外，根据实施例1的步骤5的方法制备目标化合物，得率：68％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41和1.47(s，9H-旋转异构体)，2.05-2.19(m，4H)，3.52-3.87(复杂的多峰，6H)，7.13(dd，J＝1.4，7.4Hz，1H)，7.27-7.41(m，3H)，8.07(d，J＝7.4Hz，lH)，8.83(d，J＝1.4Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)：1689s；MS(ES)m/z(相对丰度)：328(M+ +H，100)。对C19H25N3O2的计算分析值：C，69.70；H，7.70；N，12.83。实测值：C，70.2l；H，7.63；N，12.17。
                          步骤2
               8-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-喹啉
除了用4-喹啉-8-基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯代替4-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯外，根据实施例1的步骤6的方法制备目标化合物。得率：100％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.05(五重峰，J＝6.2Hz，2H)，3.11(t，J＝5.7Hz，2H)，3.31(t，J＝5.6Hz，2H)，3.68(t，J＝6.0Hz，2H)，3.75(t，J＝6.0Hz，2H)，4.47(brs，1H)，7.09(dd，J＝1.4，7.4Hz，1H)，7.28-.39(m，3H)，8.02(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，8.78(d，J＝1.4Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)：3309w；MS(ES)m/z(相对丰度)：228(M+ +H，60)。
                          步骤3
8-{4-[4-(1H-吲哚-3-基)-环己基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-喹啉
除了用8-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-喹啉代替1-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷外，根据实施例1的步骤7的方法制备目标化合物。得率：65％。根据实施例1的步骤7的方法生成盐酸盐。熔点152-165℃；IR(KBr，cm-1)：3406w，3245w，2671；MS(ES)m/z(相对丰度)：425(M+ +H，100)。对C28H32N4·HCl·C4H8O2·1.5H2O的计算分析值：C，66.71；H，7.70；N，9.72。实测值：C，66.54；H，7.39；N，11.19。
                         实施例33-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-5-氟-1H-吲
                            哚
                          步骤1
          4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯缩乙二醇
除用5-氟代吲哚代替吲哚外，根据实施例1的步骤1的方法制备目标化合物。得率：86％。熔点153-155℃。
                          步骤2
            4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇
除用4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯缩乙二醇代替3-(1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚外，根据实施例1的步骤2的方法制备目标化合物。得率：82％。熔点183-185℃。
                          步骤3
               4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮
除用4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇代替3-(1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚外，根据实施例1的步骤3的方法制备目标化合物。得率：91％。熔点112-114℃。
                          步骤43-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-5-氟-1H-吲
                           哚
于23℃在20ml液体闪烁管中将1-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷(103mg，0.5mmol)、4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮(116mg，0.5mmol)、5ml 1，2-二氯乙烷和159mg(0.75mmol)NaBH(OAc)3搅拌21小时。用2ml 1N NaOH猝灭反应，盖上闪烁管，振摇，用自动移液管取出有机层(底层)。将有机物装入Speed Vac并减压过夜，得到169mg(0.4mmol，得率80％)为灰白色固体的目标化合物。MS(ES)m/z(相对丰度)：422(M+ +H，100)。
                         实施例43-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-5-氰基-1H-
                           吲哚
                          步骤1
         4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯缩乙二醇
除用5-氰基吲哚代替吲哚，根据实施例1的步骤1的方法制备目标化合物。得率：50％；熔点158-160℃。
                          步骤2
          4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇
除用4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯缩乙二醇代替3-(1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚外，根据实施例1的步骤2的方法制备目标化合物。得率：95％；熔点153-155℃。
                          步骤3
             3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚-5-腈
除用4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇代替3-(1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚外，根据实施例1的步骤3的方法制备目标化合物。得率：81％；熔点162-164℃。
                          步骤43-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-5-氰基-1H-
                           吲哚
除用3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚-5-腈代替4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮外，根据实施例3的步骤4的方法制备目标化合物。得率：60％；MS(ES)m/z(相对丰度)：429(M+ +H，100)。
                         实施例53-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-6-氟-1H-吲
                           哚
                          步骤1
     3-(1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-6-氟-1H-吲哚
除用6-氟代吲哚代替吲哚外，根据实施例1的步骤1的方法制备目标化合物。得率：96％；熔点196-197℃。
                          步骤2
       3-(1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-8-基)-6-氟-1H-吲哚
除用3-(1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-6-氟-1H-吲哚代替3-(1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚外，根据实施例1的步骤2的方法制备目标化合物。得率：60％；熔点183-185℃。
                          步骤3
              4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-环己酮
除用3-(1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-8-基)-6-氟-1H-吲哚代替3-(1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚外，根据实施例1的步骤3的方法制备目标化合物。得率：60％；MS(ES)m/z(相对丰度)：429(M+ +H，100)。
                          步骤43-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-6-氟-1H-吲
                            哚
除用4-(6-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇代替4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮外，根据实施例3的步骤4的方法制备目标化合物。得率：38％；MS(ES)m/z(相对丰度)：422(M+ +H，100)。
                         实施例68-{4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-喹啉
除用8-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-喹啉代替1-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷外，根据实施例3的步骤4的方法制备目标化合物。得率：43％；MS(ES)m/z(相对丰度)：443(M+ +H，100)。
                         实施例78-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-喹啉
除用8-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-喹啉代替1-(2-甲氧基-苯基[1，4]二氮杂环庚烷及用3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚-5-腈替代4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮外，根据实施例3的步骤4的方法制备目标化合物。得率：92％；MS(ES)m/z(相对丰度)：450(M+ +H，100)。
                         实施例88-{4-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-喹啉
除用8-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-喹啉代替1-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷及用4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-环己酮代替4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮外，根据实施例3的步骤4的方法制备目标化合物。得率：89％；MS(ES)m/z(相对丰度)：443(M+ +H，100)。
                         实施例93-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-5-氟-1H-
                           吲哚
                          步骤1
       4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
除用1-溴-3-三氟甲基苯代替2-溴代苯甲醚外，根据实施例1的步骤5的方法制备目标化合物。得率：73％；1H MR(300MHz，CDCl3)：δ1.33和1.43(s，9H-旋转异构体)，1.95-2.03(m，4H)，3.22(t，J＝4.2Hz，2H)，3.34(t，J＝4.2Hz，2H)，3.53-3.64(m，4H)，6.79-6.91(m，2H)，7.25-7.33(m，2H)；IR(KBr，cm-1)：1693s；MS(ES)m/z(相对丰度)：345(M+ +H，100)。对C17H23F3N2O2的计算分析值：C，59.29；H，6.73；N，8.13。实测值：C，59.24；H，6.68；N，8.11。
                          步骤2
           1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷
除用4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯代替4-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯外，根据实施例1的步骤6的方法制备目标化合物。得率：91％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.77(brs，1H)，1.92(五重峰，J＝5.9Hz，2H)，2.84(t，J＝5.8Hz，2H)，3.04(t，J＝5.4Hz，2H)，3.56-3.62(m，4H)，6.77-6.88(m，3H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)：3286w；MS(ES)m/z(相对丰度)：245(M+ +H，60)。对C12H15F3N2的计算分析值：C，59.01；H，6.19；N，11.47。实测值：C，58.56；H，6.03；N，10.98。
                          步骤33-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-5-氟-1H-
                           吲哚
除用1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷代替1-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷外，根据实施例3的步骤4的方法制备目标化合物。得率：86％；MS(ES)m/z(相对丰度)：460(M+ +H，100)。
                         实施例103-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-5-氰基-
                         1H-吲哚
除用1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷代替1-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷及用3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚-5-腈代替4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮外，根据实施例3的步骤4的方法制备目标化合物。得率：80％；MS(ES)m/z(相对丰度)：467(M+ +H，100)。
                         实施例113-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-6-氟-1H-
                           吲哚
除用1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷代替1-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷及用4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-环己酮代替4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮外，根据实施例3的步骤4的方法制备目标化合物。得率：64％；MS(ES)m/z(相对丰度)：460(M+ +H，100)。

Claims (14)

1.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A0081824700021
其中：Ar为
5-14个碳原子的芳基；
其中芳基部分有5-14个碳原子而烷基部分有1-6个碳原子的芳基烷基；或
5-10个环原子的杂芳基，其中杂原子为相同的或不同的，选自一个或多个氧、氮或硫；
其中所述芳基或杂芳基部分任选被1-3个相同或不同的选自以下的取代基取代：
可被卤素、羟基、硝基、氨基或氰基所取代的1-12个碳原子的烷基，
1-12个碳原子的烷氧基，
1-6个碳原子的硫代烷基，
1-6个碳原子的全氟烷基，
羟基，
硝基，
卤素、
氨基和
氰基；R1和R2独立选自
氢；
可被卤素、羟基、硝基、氨基或氰基取代的1-12个碳原子的烷基；或
可被卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的卤代烷氧基、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、3-13个碳原子的烷氧基羰基烷基或2-7个碳原子的烷基羰基氧基取代的3-10个碳原子的环烷基；R3为氢；
可被卤素、羟基、硝基、氨基或氰基取代的1-12个碳原子的烷基；
可被卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的卤代烷氧基、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、3-13个碳原子的烷氧基羰基烷基或2-7个碳原子的烷基羰基氧基取代的3-10个碳原子的环烷基；
卤素；
1-12个碳原子的烷氧基；
1-12个碳原子的卤代烷基；
羟基；
硝基；
腈；
氨基；
氰基；
羧基；
2-12个碳原子的烷氧基羰基；
2-12个碳原子的烷基羰基；
氨基羰基或
2-12个碳原子的烷基氨基羰基。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中Ar为单-、双-或三-环芳基-或芳基-烷基，其中芳基有6-14个碳原子且如权利要求1所述任选被取代，及烷基有1-4个碳原子或Ar为如权利要求1所述任选取代的单-或双-环杂芳基。
3.权利要求1或2的化合物，其中Ar选自呋喃基、噻吩、吡咯、咪唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、噁二唑、***、噻二唑、喹嗪、喹啉和异喹啉，每个任选被1-3个选自1-12个碳原子的烷基、-CF3、1-12个碳原子的烷氧基和卤素的基团所取代。
4.权利要求1或2的化合物，其中Ar选自苯基、苄基、萘、蒽、菲、茚和indacene，每个任选被被1-3个选自1-12个碳原子的烷基、-CF3、1-12个碳原子的烷氧基和卤素的基团所取代。
5.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物，其中Ar任选被一个或多个下列基团所取代：1-4个碳原子的烷氧基或全氟甲基。
6.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地选自氢、1-6个碳原子的烷基或3-8个碳原子的环烷基。
7.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物，其中R3为氢、卤素、氰基、CONH2或COOH。
8.权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar为任选取代的5或6个碳原子的芳基或任选取代的5-10个碳原子的杂芳基；
R1和R2独自为H、1-8个碳原子的直链烷基或3-8个碳原子的支链烷基；
R3为H、1-8个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-8个碳原子的环烷基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的卤代烷氧基、羟基、硝基、腈、氨基、氰基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、2-6个碳原子的烷基羰基、氨基羰基和2-6个碳原子的烷基氨基羰基。
9.权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar为6个碳原子的芳基或杂芳基或5-10个碳原子的杂芳基；
R1和R2独自为H、1-3个碳原子的直链烷基或3-6个碳原子的支链烷基；
R3为H、卤素、氰基、CONH2或CO2H。
10.权利要求1的化合物，它为下列化合物之一：3-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚；8-{4-[4-(1H-吲哚-3-基)-环己基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-喹啉；3-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-5-氟-1H-吲哚；3-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-5-氰基-1H-吲哚；3-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-6-氟-1H-吲哚；8-{4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-喹啉；8-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-喹啉；8-{4-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-喹啉；3-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-5-氟-1H-吲哚；3-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-5-氰基-1H-吲哚或3-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-环己基}-6-氟-1H-吲哚；或其药学上可接受的盐。
11.一种药用组合物，它含有如权利要求1-10中任一项所定义的权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。
12.一种治疗哺乳动物抑郁症的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物药学上有效量的权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种治疗哺乳动物焦虑症的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物药学上有效量的权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
14.一种权利要求1定义的式I化合物的制备方法，它包括使式II化合物
Figure A0081824700061
其中Ar如权利要求1所定义，与式III化合物反应其中R1、R2和R3如权利要求1所定义，并且如果需要，分离出它的药学上可接受的盐。
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