CN1400975A - 嘌呤衍生物 - Google Patents

嘌呤衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1400975A
CN1400975A CN01805069A CN01805069A CN1400975A CN 1400975 A CN1400975 A CN 1400975A CN 01805069 A CN01805069 A CN 01805069A CN 01805069 A CN01805069 A CN 01805069A CN 1400975 A CN1400975 A CN 1400975A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
ethyl
amino
formula
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN01805069A
Other languages
English (en)
Inventor
S·J·曼特尔
S·M·莫纳汉
P·T·斯蒂芬森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Ltd
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CN1400975A publication Critical patent/CN1400975A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐和溶剂化物，并涉及此类化合物的制备方法、用于其制备中的中间体、含有它们的组合物以及此类化合物作为腺苷A2a受体激动剂的用途。

Description

嘌呤衍生物
本发明涉及某些嘌呤衍生物。更具体地讲，本发明涉及嘌呤-2-基甲酰胺衍生物，涉及它们的制备，并涉及组合物、用途以及其制备中所用的中间体。这些衍生物是人腺苷A2a受体的选择性功能激动剂并可以在治疗特别是呼吸道疾病中用作抗炎剂。
腺苷是在哺乳动物中间代谢中具有中心作用的普遍存在的分子。腺苷独立地作用于多种表面受体以产生多种反应。对受体进行的分类表明存在至少四种亚型：A1、A2a、A2b和A3。已报告对人嗜中性白细胞表面上腺苷A2受体的刺激，有效抑制了一定范围的嗜中性白细胞功能。除释放其它炎性介体外，活化的嗜中性白细胞可以通过释放反应性含氧物质入过氧化物阴离子基团(O2)，以及颗粒产物如人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(HNE)，破坏肺组织。此外，活化的嗜中性白细胞重新合成和释放花生四烯酸酯产物如白三烯B4(LTB4)。LTB4将额外的嗜中性白细胞募集到炎性部位的有效化学吸引剂，而释放的O2和HNE对肺细胞基质有不利的作用。介导很多这样的反应(O2和LTB4/HNE释放及细胞吸附)的A2受体亚型被确定为A2a。介导其它作用的A2亚型(A2a或A2b)还有待于进一步确定。
人们认为对A2a受体的选择激动剂活性较非选择性腺苷受体激动剂提供了更巨大的治疗益处，这是由于与其它受体亚型的相互作用在动物模型和人组织研究中与肺中的有害作用有关。例如，当吸入腺苷时，止喘剂，而并非非止喘剂，引起支气管收缩。此反应至少部分因为对A1受体亚型的激活。对A1受体亚型的激活还促进嗜中性白细胞的趋化性和对内皮细胞的粘附，因此，加深肺损伤。此外，很多呼吸***疾病的患者同时接受β2-激动剂，而在动物研究中已表明了异丙肾上腺素和不与腺苷酸环化酶偶联的腺苷受体之间存在不利的相互作用。人肥大细胞的脱粒由于腺苷A2b受体的激活而得到促进，因此，对此受体具有选择性也是有利的。
现在，我们惊奇地发现本发明的嘌呤衍生物抑制嗜中性白细胞功能并是腺苷A2a受体的选择性激动剂。
本发明的化合物可以用来治疗其中需要使用腺苷A2a受体激动剂的任何疾病。它们可以用于治疗牵涉白细胞(例如，嗜中性白细胞、嗜伊红性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)引起的组织损伤的疾病。在治疗呼吸道疾病中它们用作抗炎剂，所述呼吸道疾病如成人呼吸窘迫综合症(ARDS)，支气管炎，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病，胰囊性纤维变性，哮喘，肺气肿，支气管扩张，慢性鼻窦炎和鼻炎。本发明化合物还可以用于治疗脓毒性休克，男性***障碍，高血压，中风，癫痫，脑局部缺血，外周血管病，局部缺血后再灌注损伤，糖尿病，类风湿先关节炎，多发性硬化，牛皮癣，变应性皮炎，湿疹，溃疡性结肠炎，节段性回肠炎，炎性肠疾病，幽门螺旋杆菌性胃炎，非幽门螺旋杆菌性胃炎，非甾类抗炎药引起的胃肠道损伤或精神病，或用于伤口愈合。
因此，在本发明的一个方面中提供了下式的化合物或其药用盐或溶剂化物：其中R1是氢原子，C1-C6烷基或C3-C7环烷基，各自任选地被各自独立地选自如下的1或2个取代基取代：羟基、芴基、苯基和萘基，所述苯基和萘基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代；
A是一个键或C1-C6亚烷基；
R2是(i)氢原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基或萘基，所述C3-C7环烷基、苯基和萘基任选地被如下基团取代：C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷氧基、C2-C5烷酰基、卤素、-OR3、氰基、-COOR3、C3-C7环烷基、-S(O)mR4、-NR3R3、-SO2NR3R3、-CONR3R3、-NR3COR4或-NR3SO2R4、其条件是当A是一个键时、R2不是氢原子，
或(ii)当A是C2-C6亚烷基时，是-NR3R3、-OR3、-COOR3、-OCOR4、-SO2R4、-CN、-SO2NR3R3、-NR3SO2R4、-NR3COR4或-CONR3R3，
或(iii)C连接的、4至11元单或双杂环，其中具有1至4个环氮原子或者1或2个氮及1个氧或1个硫环原子，其被如下基团在C位上任选地取代：氧代基团、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷氧基、氟-(C2-C5)-烷酰基、卤素、氰基、-OR5、R6、-COR5、-NR5R5、-COOR5、S(O)mR6、-SO2NR5R5、-CONR5R5、-NR5SO2R5或-NR5COR6，且任选地被如下基团在N位上取代：C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、氟-(C2-C5)-烷酰基、R6、-COR5、-COOR6、-SO2R6、-SO2NR5R5或-CONR5R5，
或(iv)当A是C2-C6亚烷基时，时N-连接的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢异喹啉基、哌啶基或哌嗪基，所述每个基团各自被如下基团在C位上任选地取代：C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷氧基、C2-C5烷酰基、卤素、-OR3、氰基、-COOR3、C3-C7环烷基、-S(O)mR4、-NR3R3、-SO2NR3R3、-CONR3R3、-NR3COR4或-NR3SO2R4，且所述哌嗪基任选地被如下基团在N位上取代：C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷酰基、-COOR4、C3-C7环烷基、-SO2R4、-SO2NR3R3或-CONR3R3；
各R3独立地选自H、C1-C6烷基、苯基或吡啶基；
R4是C1-C6烷基或苯基；
R5是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、萘基或het；
R6是C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、萘基或het；
m是0、1或2；
R7是氢原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、萘基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或het，所述氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷3-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基任选地被C1-C6烷基取代；
R8是H或C1-C6烷基；而
“het”，在R5、R6和R7的定义中，指C-连接的吡咯基、咪唑基、***基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并噁唑基或喹喔啉基，各自任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或卤素取代。
优选，R1是环己基或任选地被取代的C1-C6烷基。更优选，R1是任选地被取代的C1-C5烷基，并首选R1是任选地被取代的C1-C2烷基。
优选，C1-C6、C1-C5或C1-C2烷基的取代基选自苄基、芴基、苯基和羟基。
优选，当R1被苯基取代时，存在1或2个苯基。
优选，R1选自2，2-二苯基乙基、环己基、1-乙基丙基、1-苄基-2-羟基乙基、9H-芴-9-基甲基及1-苄基-2-苯基乙基。
优选，R1是2，2-二苯基乙基。
优选，A是C1-C6亚烷基。
优选，A是C1-C4亚烷基。
优选，A选自亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基及1，4-亚丁基。
优选，A是1，2-亚乙基。
优选，R2选自苯基、吡咯烷基、吡啶基、任选地被取代的哌啶基、任选地被取代的哌嗪基、任选地被取代的咪唑基、吗啉基、四氢异喹啉基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、吡啶基氨基及-NR3SO2R4。
优选，R2选自苯基、2-吡啶基、1-哌嗪基、4-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、3，4-四氢-2(1H)-异喹啉基、C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基及被取代的1H-咪唑-4-基。
优选，R2选自异丙基氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、4甲基哌嗪-1-基、1-(2-丙基)哌啶-4-基和2-吡啶基氨基。
优选，R2是哌啶基，其任选地被C1-C6烷基或甲氧基取代。
优选，R2是哌啶基，其任选地被C1-C6烷基或甲氧基在1位或4位取代。
优选，R2是N-连接的哌啶基，其被如下基团在C位上任选地取代：C1-C6烷基或甲氧基。
优选，R2是N-连接的哌啶基，其被如下基团在C位上任选地取代：C1-C3烷基或甲氧基。
优选，R2是N-连接的哌啶基其被如下基团在C位上任选地取代：甲基、甲氧基或丙基。
优选，R2是N-连接的哌啶基任选地被甲基、甲氧基或丙基在4位取代。
优选，R2是哌啶-1-基、4-(甲基)哌啶-1-基、4-(甲氧基)哌啶-1-基或4-(丙-2-基)哌啶-1-基。
优选，R3是甲基。
优选，R4是甲基或苯基。
优选，R7是C1-C6烷基。
优选，R7是C1-C4烷基。
优选，R7是乙基或正丙基。
优选，R8是H。
在本发明的另一个方面，提供了式(II)、(III)、(XI)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XIX)、(XIXb)、(XIXc)或(XIXd)：
Figure A0180506900251
其中R1至R8、A、“het”及m存在时定义如上；P1、P2和P3是保护基；而Z是离去基团。
在本发明的另一个方面中，提供了制备式(I)化合物或其药用盐的方法，该方法包括式(II)的酯：与式R2-A-NHR8(X)的氨反应步骤，其中其中R1至R8、A、“het”及m存在时定义如上。
在本发明的另一个方面中，提供了制备式(II)化合物的方法：该方法包括式(III)的化合物脱保护的步骤：其中P1和P2是保护基，其可以相同或不同，或者可以是同一保护基的一部分，而其中R1至R8、A、“het”及m存在时定义如上。
在本发明的另一个方面中，提供了制备式(III)化合物的方法：该方法包括式(XI)的化合物：其中P1和P2是保护基，与三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和式(IV)的化合物反应：
Figure A0180506900282
其中将式(IV)的化合物用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺衍生化，然后与式(XI)的化合物反应，而其中R1至R8、A、“het”及m存在时定义如上。
在本发明的另一个方面中，提供了制备式(IV)化合物的方法：该方法将式(V)的腈醇解并随后水解：
Figure A0180506900284
其中其中R1至R8、A、“het”及m存在时定义如上。在本发明的另一个方面中，提供了制备式(V)化合物的方法：该方法通过将式(VI)的化合物脱保护：
Figure A0180506900292
其中P3是保护基，而其中R1至R8、A、“het”及m存在时定义如上。
在本发明的另一个方面中，提供了制备式(VI)化合物的方法：该方法通过用氰基取代式(VII)化合物中的氯基团：其中R1至R8、A、“het”及m存在时定义如上。在本发明的另一个方面中，提供了制备式(VII)化合物的方法：该方法通过式(VIII)的化合物：与式R1NH2(XII)的氨反应，其中R1至R8、A、“het”及m存在时定义如上。
在本发明的另一个方面中，提供了制备式(VIII)化合物的方法：该方法将2，6-二氯-9H-嘌呤(X)脱保护：
Figure A0180506900311
在上述定义中，卤素指氟、氯、溴或碘，而含有所需碳原子数目的烷基、亚烷基、烷酰基和烷氧基可以是直链或支链。在上述部分(iii)中R2所定义的杂环可以是芳族的或者是完全或部分饱和的。在R2和het定义中所用术语“C-连接的”指该基团通过环碳原子与相邻原子连接。在R2的定义中所用术语“N-连接的”指该基团通过环氮原子与相邻的原子连接。烷基的实例包括甲基、乙基、正基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。亚烷基的实例包括亚甲基、1，1-亚乙基、1，2亚乙基、1，3-亚丙基和1，2-亚丙基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
式(I)化合物的药用盐包括其酸加成盐和碱加成盐。
适宜的酸加成盐是与能形成无毒盐的酸形成的，实例为盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，马来酸盐，富马酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，桔橼酸盐，葡糖糖酸盐，琥珀酸盐，糖质酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。
适宜的碱加成盐是与能形成无毒盐的碱形成的，实例为钠盐、钾盐、铝盐、钙盐、镁盐、新盐和二乙醇胺盐。
有关适宜的盐的综述见Berge等，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。
式(I)化合物的药用溶剂化物包括其水合物。
本发明式(I)化合物的范围内还包括其多晶型物。
式(I)的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并因此存在两种或多种立体异构形式。本发明包括式(I)化合物的单一的立体异构体及其混合物，如果适当，还包括式(I)化合物的单一的互变异构体及其混合物。
可以通过常规技术，例如，通过将式(I)化合物或其适宜盐或衍生物的立体异构混合物进行分级结晶、色谱或HPLC，完成非对映异构体的分离。式(I)化合物的单一对映体也可以由相应的旋光纯中间体来制备，或通过相应外消旋混合物的拆分如通过HPLC来制备，拆分时可以使用适宜的手性载体，或者通过将相应的外消旋混合物与适当旋光活性的适当的酸或碱反应形成的非对映异构盐进行分级结晶。
式(I)的所有化合物可以通过常规途经制备，例如，通过下面给出的一般性方法中所描述的步骤，或者通过实施例部分中所描述的特定方法，或者通过其中的类似方法。除其中使用的任何新的中间体外，本发明还包括制备式(I)化合物的一种或多种此类方法。在所述一般性方法中，除非另行说明，R1、R2、R7、R8和A如上述式(I)化合物所定义。
式(I)的所有化合物可以按照方案1中所示途经制备，其中R9是C1-C4烷基，优选甲基或乙基，而P1、P2和P3表示保护基。方案1
Figure A0180506900331
在方案1中，式(I)的化合物可以通过式(II)的酯与式
            R2-A-NHR8         (X)的胺反应来制备。
该反应可以在较高的温度下进行，优选100至150℃，并任选地存在适宜的溶剂如乙醇。在典型的方法中，式(II)的化合物与式(X)的胺在约120℃下一起加热。式(II)的化合物可以通过将式(III)的化合物脱保护来制备，其中保护基P1和P2可以相同或不同，并可以任选地形成同一保护基的一部分。适宜保护基的实例对本领域技术人员来说是显而易见的[例如，见“Protecting Groups in Organic Synthesis(第二版)”，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，John Wiley andSons，1991]。优选的独立保护基是烷酰基和芳酰基。其中P1和P2形成同一保护基的一部分的优选保护基是其中P1和P2一起作为C1-C6亚烷基的基团。特别优选的独立保护基是乙酰基和苯甲酰基。特别优选的其中P1和P2形成同一保护基的一部分的保护基是P1和P2一起是二甲基亚甲基的基团。脱保护的适宜条件是本领域熟知的[例如，见“Protecting Groups in Organic Synthesis(第二版)”，TheodoraW.Green and Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991]。在典型的方法中，其中P1和P2分别是苯甲酰基，通过用碱如碳酸氢钾一般在室温下处理存在于适宜溶剂如甲醇中的式(III)化合物的溶液，可以除去保护基。式(III)的化合物可以通过式(XI)的化合物：(其中P1和P2定义如上)与三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和式(IV)的化合物反应来制备，后者已用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺衍生化。在典型的方法中，式(IV)的化合物在适宜溶剂如1，1，1-三氯乙烷的存在下与N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在较高的温度下加热，优选回流下。然后，让此混合物冷却并除去溶剂。将此残余物用式(XI)的化合物在适宜溶剂如甲苯中的溶液处理，接着用三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯处理，并将此混合物在室温至所选溶剂的回流温度之间在氮气氛下加热，得到式(III)的化合物。就甲苯而言，例如，优选温度为110℃。式(IV)的化合物可以通过将式(V)的腈依次醇解和水解来制备。在一典型的方法中，将式(V)的腈在醇溶剂R9OH中的溶液用式R9ONa的醇化钠处理，并加热回流(R9定义如上)。将所得混合物冷却，蒸发，溶解于适宜溶剂如四氢呋喃中并用酸如盐酸处理，优选2N盐酸，得到式(IV)的化合物。式(V)的化合物可以通过将式(VI)的化合物脱保护来制备，其中P3是适宜的保护基。适宜保护基的实例对本领域技术人员来说是显而易见的[例如，见Protecting Groups in OrganicSynthesis(第二版)”，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991]。优选的保护基是其中P3表示四氢吡喃-2-基的基团。脱保护的适宜条件是本领域熟知的[例如，见Protecting Groups in Organic Synthesis  (第二版)”，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991]。  在一典型的方法中，其中P3是四氢吡喃-2-基，通过用酸如盐酸处理在适宜溶剂如乙醇中式(VI)化合物的溶液，可以除去该保护基。式(VI)的化合物可以通过用氰基取代式(VII)化合物中的氯基团来制备。在一典型的方法中，将式(VII)的化合物在适宜溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用氰化锌、四(三苯基膦)-钯(O)和酸受体如三乙胺处理，并在氮气氛下加热至80至120℃，优选加热至100℃。该反应的产物通常被一定量的相应的式(V)化合物污染，其可以通过常规色谱法分离。
式(VII)的化合物可以通过式(VIII)的化合物与下式的胺反应来制备：
               R1NH2    (XII)。
在一典型的方法中，将式(VIII)的化合物在适宜溶剂如异丙基醇中的溶液用式(XII)的化合物处理并回流下加热，任选地在酸受体如N-乙基-N-异丙基-2-丙基胺存在下。式(VIII)的化合物可以通过保护2，6-二氯-9H-嘌呤(IX)来制备。适宜保护基P3的实例对本领域技术人员来说是显而易见的[例如，见Protecting Groups in OrganicSynthesis(第二版)”，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991]。优选的保护基是其中P3表示四氢吡喃-2-基的基团。保护反应的适宜条件是本领域熟知的[例如，见Protecting Groups in Organic Synthesis(第二版)”，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991]。在一典型的方法中，其中P3是四氢吡喃-2-基，将2，6-二氯-9H-嘌呤(IX)和酸催化剂如4-甲苯磺酸一水合物在适宜溶剂如乙酸乙酯中的溶液加热至30至70℃，优选加热至50℃，并用2，3-二氢吡喃在适宜溶剂如乙酸乙酯中的溶剂处理。
所有的式(I)化合物也可以按照方案2中所示的方法制备，其中R9、P1、P2和P3定义如上。
方案2
在方案2中，式(I)的化合物可以通过式(XIII)的化合物脱保护来制备。脱保护的适宜条件是本领域熟知的[例如，见ProtectingGroups in Organic Synthesis(第二版)”，Theodora W.Green andPeter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991]。在一典型的方法中，其中P1和P2各是苯甲酰基，可以通过用碱如碳酸钾一般在室温下处理式(XIII)化合物在适宜溶剂如甲醇中的溶液，可以除去保护基。
式(XIII)的化合物可以通过式(XI)的化合物：(其中P1和P2定义如上)与三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和式(XIV)的化合物反应来制备，其中后者已用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺衍生化。在一典型的方法中，将式(XIV)的化合物(XIV)在适宜溶剂如1，1，1-三氯乙烷中与N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在较高的温度下加热，优选回流下。然后，让此混合物冷却并除去溶剂。将此残余物用式(XI)的化合物在适宜溶剂如甲苯中的溶液处理，接着用三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯处理，并将此混合物在氮气氛下在室温至所选溶剂的回流温度之间的温度下加热，得到式(XIII)的化合物。对于甲苯，例如，优选温度为90℃。式(XIV)的化合物可以通过将式(XV)的化合物脱保护来制备。脱保护的适宜条件是本领域熟知的[例如，见Protecting Groups in Organic Synthesis(第二版)”，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991]。在一典型的方法中，其中P3是四氢吡喃-2-基，通过用酸如盐酸处理式(XV)化合物在适宜溶剂如乙醇中的溶液，可以除去该保护基。式(XV)的化合物可以通过式(XVI)的酯与式(X)的胺：
            R2-A-NHR8(X)在升高的温度下，优选在100至150℃下反应来制备。在一典型的方法中，式(XVI)的化合物(XVI)和式(X)的胺一起在130℃下加热。式(XVI)的化合物可以通过将式(VI)的腈依次醇解和水解来制备。在一典型的方法中，将式(VI)的腈在醇溶剂R9OH中的溶液用式R9ONa的醇化钠处理，并加热回流。将所得混合物冷却，蒸发，溶解于适宜溶剂如四氢呋喃和水(优选体积比3∶1)的混合物中并用酸如乙酸处理。将所得混合物在升高的温度下加热，优选回流下，得到式的化合物(XVI)。
用于方案1和2中的式(XI)的化合物)，可以按照方案3中所示制备，其中P1和P2定义如上。
               方案3
Figure A0180506900381
式(XI)的化合物可以通过在冷却下(一般至-10℃)用乙酸、乙酸酐和一强酸如盐酸或硫酸的混合物处理式(XVII)的化合物来制备。式(XVII)的化合物可以由式(XVIII)的酸通过将此酸活化(例如，活化为酰氯)并用式(XIXa)的胺处理此活化的中间体来制备：
                R7NH2  (XIXa)
在一典型的方法中，式(XVIII)溶解于适宜的惰性溶剂(例如二氯甲烷)并用草酰氯和催化量N，N-二甲基甲酰胺处理。通过减压蒸发除去过量的溶剂和试剂后，将此残余物溶解于干燥的二氯甲烷中并用式(XIXa)的胺处理。考虑到以后步骤中所用的条件，可以适当改变式(XVII)化合物中的保护基P1和P2。或者，适宜的保护基是本领域技术人员熟知的[例如，见Protecting Groups in Organic Synthesis(第二版)”，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，John Wiley andSons，1991]。在典型的情况下，将式(XVII)化合物(其中P1和P2一起是二甲基亚甲基)在适宜溶剂如甲醇中的溶液，可以用酸如对甲苯磺酸吡啶处理得到式(XVII)的化合物，其中P1和P2都被H代替，其可以随后用其它官能基再保护。例如，式(XVII)的化合物，其中P1和P2都被H代替，可以溶解于适宜溶剂如二氯甲烷，并可以将所得溶液用酸受体，如吡啶及苯甲酰氯处理，得到式(XVII)的化合物，其中P1和P2各是苯甲酰基。式(XVIII)的化合物是本领域已知的，例如，见J.Amer.Chem.Soc.，1958，80，5168，其中P1和P2一起是二甲基亚甲基。
式R7NH2(XIXa)、R1NH2(XII)和R2-A-NHR8(X)的胺或者可以商购，或者可以通过本领域技术人员熟知的标准方法制备。
所有式(I)的化合物可以或者通过将式(XIX)的酸与式(X)的胺进行缩合来制备，如方案4所示。
            方案4
Figure A0180506900391
该缩合反应一般在常规的肽偶联条件下进行。例如，酸(XIX)在适宜溶剂如二氯甲烷中的溶液可以先用适宜的偶联剂如羰基二咪唑处理，随后用式(X)的化合物处理。式(XIX)的酸可以通过将式(II)的化合物水解来制备。为了进行该水解反应，一般将式(II)的化合物溶解于适宜的溶剂如乙醇中丙用适宜的碱如氢氧化钠水溶液处理。
式(I)的化合物或者可以通过式(XIXb)的化合物：其中Z是适宜的离去基团如溴、碘、Sn(C1-C12烷基)3或CF3SO2O-，优选碘，与式R2-A-NHR8(X)的化合物在一氧化碳和适宜的偶联催化剂的存在下进行氨基羰基化反应来制备。优选，此催化剂是钯(II)催化剂，更优选1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(任选地为与二氯甲烷的1∶1的复合物)。或者，可以在适宜的配体如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦、三(邻甲苯基)膦或(R)-，(S)-或外消旋的2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基的存在下使用乙酸钯(II)。
在一典型的方法中，该反应在一氧化碳的存在下，在升高的压力下如约345 kPa (50psi)，在升高的温度下如约60℃下，并在适宜的溶剂如四氢呋喃、甲醇或乙醇中，在密闭容器中进行。任选地，可以存在适宜的有机碱如叔胺，例如，三乙基胺、N-乙基二异丙基胺或4-甲基吗啉。
式(XIXc)的中间体可以如方案5所示制备。
              方案5其中Z如上述式(XIXb)化合物所定义而Ac是乙酰基。
在一典型的方法中，式(XIXd)的化合物与式R1NH2(XII)的胺在适宜的酸受体如三乙胺的存在下在适宜的溶剂如乙腈中，如果需要在升高的温度下反应。所得式(XIXc)的产物可以通过水解来脱保护得到式(XIXb)的化合物，水解通过常规方法如用适宜的有机碱在适宜的溶剂中进行，有机碱如碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，而适宜的溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮，该反应任选地在含水条件下进行，反应温度为0℃至溶剂的回流温度之间，例如，室温下。或者，此脱保护反应可以用适宜的胺碱在适宜溶剂中进行，胺碱如三乙基胺、二异丙基乙基胺、4-甲基吗啉、氨、甲基胺、乙胺或二甲基胺，适宜溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或二氯甲烷，反应温度为0℃至该溶剂的回流温度。式(XIXd)的化合物可以通过常规方法制备。
通过按照需要将式(I)的化合物的溶液与所需的酸或碱混合，可容易地制备式(I)的化合物的药用盐。此盐可以从溶液中沉淀并通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂来回收。
式(I)的化合物抑制嗜中性白细胞功能的能力(其表明了A2a受体激动剂活性)，说明了它们的抗炎性质。通过在实验中测定化合物的特性对此进行评价，该实验中检测经fMLP激活的嗜中性白细胞释放的过氧化物的量。用葡聚糖沉降，接着用菲可帕克溶液离心，从人外周血中分离嗜中性白细胞。通过用冰冷的蒸馏水裂解除去粒细胞沉淀中存在的任何红细胞。在引发浓度的细胞松弛素B的存在下，由fMLP诱发从嗜中性白细胞产生过氧化物。在该实验中加入腺苷脱氨基酶以除去任何可能抑制过氧化物产生的内源性腺苷。用实验缓冲液内细胞色素C的降低通过比色法来监控该化合物对fMLP-诱导的反应的作用。通过与对fMLP的对照反应相比得出50％抑制的浓度(IC50)来评价化合物的效力。
在此实验中，本发明化合物具有的IC50值小于200nM。实施例7、10、12、16、20、21、27和31的化合物最有效，它们的IC50值小于40nM。
因此，本发明还提供了药物组合物，其中含有定义如上的式(I)的化合物，或其药用盐或溶剂化物，以及药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了定义如上的式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或组合物，用作药物。
本发明还提供了如上所定义的式(I)的化合物，或药用盐、溶剂化物或其组合物，用作药物来治疗A2a受体激动剂为指征的疾病。
本发明还提供了定义如上的式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或其组合物，用于制备治疗A2a受体激动剂为指征的疾病的药物的用途。
本发明还提供了定义如上的式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或组合物，用作抗炎剂。
本发明还提供了定义如上的式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或其组合物，用于制备抗炎剂的用途。
本发明还提供了定义如上的式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或其组合物，用于制备治疗呼吸***疾病的药物的用途。本发明还提供了上述用途，其中所述疾病选自成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、胰囊性纤维变性、哮喘、肺气肿支气管扩张、慢性鼻窦炎和鼻炎。
本发明还提供了定义如上的式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或其组合物，用于制备治疗脓毒性休克、男性***障碍、高血压、中风、癫痫、脑局部缺血、外周血管病、局部缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿先关节炎、多发性硬化、牛皮癣、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、炎性肠疾病、幽门螺旋杆菌性胃炎、非幽门螺旋杆菌性胃炎、非甾类抗炎药诱发的对胃肠道的损伤或精神病的药物的用途、或制备用于伤口愈合的药物的用途。
本发明还提供了为哺乳动物包括人治疗A2a受体激动剂为指征的疾病的方法，包括用有效量的定义如上的式(I)化合物或用其药用盐、溶剂化物或组合物治疗所述的哺乳动物。
本发明还提供了为哺乳动物包括人治疗炎性疾病的方法，包括用有效量的定义如上的式(I)化合物或用其药用盐、溶剂化物或组合物治疗所述的哺乳动物。
本发明还提供了为哺乳动物包括人治疗呼吸***疾病的方法，包括用有效量的定义如上的式(I)化合物或用其药用盐、溶剂化物或组合物治疗所述的哺乳动物。本发明还提供了上述方法，其中所述疾病选自成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、胰囊性纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性鼻窦炎和鼻炎。
本发明还提供了为哺乳动物包括人治疗脓毒性休克、男性***障碍、高血压、中风、癫痫、脑局部缺血、外周血管病、局部缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿先关节炎、多发性硬化、牛皮癣、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、炎性肠疾病、幽门螺旋杆菌性胃炎、非幽门螺旋杆菌性胃炎、非甾类抗炎药诱发的胃肠道损伤和精神病的方法、或者用于伤口愈合的方法，包括用有效量的定义如上的式(I)化合物或用其药用盐、溶剂化物或组合物治疗所述的哺乳动物。
式(I)的化合物可以单独给药，但是一般应与适宜的药用赋形剂、稀释剂或载体混合给药，其选择视预计的给药途经和标准制药实践而定。
例如，式(I)的化合物可以以片剂、胶囊、囊形片(ovules)、酏剂、溶液剂或混悬剂的形式口服、颊部或舌下给药，其中可以含有较味剂或着色剂，给药可以是即释、延迟释放、缓释、脉冲或控释方式。
此类片剂可以含有赋形剂如微晶纤维素、乳糖、桔橼酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘油，崩解剂如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐以及制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和***胶。此外，可以含有润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、二十二烷酸甘油酯和滑石。
类似形式的固体组份也可以用作明胶胶囊中的填充剂。为此优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖(milk sugar)或高分子量的聚乙二醇。对于含水的混悬剂和/或酏剂，式(I)的化合物可以与多种甜味剂或较味剂、着色剂或颜料混合，与乳化和/或助悬剂混合，并与稀释剂如水、乙醇、丙二醇或甘油及其混合形式混合。
式(I)的化合物也可以非肠道给药，例如，静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、颅内、肌内或皮下给药，或者它们可以通过输液技术给药。它们最好以灭菌溶液的形式使用，该溶液中可以含有其它物质，例如，使该溶液与血液等渗的足够的盐或葡萄糖。如果需要，则这些水溶液应进行适当的缓冲(优选缓冲至pH为3至9)。通过本领域技术人员熟知的标准制药技术可以容易地在无菌条件下完成适宜的非肠道制剂的制备。
为了给病人口服或非肠道给药，式(I)的化合物的日剂量水平通常为0.01至100mg/kg接受治疗的对象的体重，优选0.1至100mg/kg(以单剂量或均分剂量)。
因此，式(I)的化合物的片剂或胶囊可以含有5至500mg的活性化合物，按照需要一次使用单剂量或者两个或多个剂量。在任何情况下，医生会确定最适于任何个体患者的实际剂量，且此剂量应随特定患者的年龄、体重和反应而变化。上述剂量是平均情况的实例。当然，可能存在特例，其中较高或较低的剂量范围更好，这在本发明的范围内。
式(I)的化合物也可以鼻内或通过吸入给药，并以干粉吸入器或气雾剂喷雾由加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器中给药，其中使用适宜的抛射剂，例如，二氨二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，a氢氟烷如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A [商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])，二氧化碳或其它适宜的气体。对于加压气雾剂，通过提供阀来转运计量的量，可以确定剂量单位。加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器可以装有活性化合物的溶液或悬浮液，例如，用乙醇和抛射剂的混合物作为溶剂，其中还可以含有润滑剂，如脱水山梨醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如，用明胶制备)可以配制为含有式(I)化合物和适宜粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物的形式。
气雾剂或干粉制剂优选配制为每个计量的剂量或“喷一次”含有20至4000μg的式(I)化合物以转运给患者。气雾剂的全天剂量一般为20μg至20mg，其可以以单剂量，或通常以均分剂量全天给药。
或者，式(I)的化合物可以以栓剂或***栓的形式给药，或者它们可以以洗剂、溶液剂、霜剂、软膏、凝胶、混悬剂、扑粉、喷雾剂或含药敷料(例如，砂布、含白凡士林或聚乙二醇的砂布、或水凝胶、水胶体或薄膜)的形式局部给药。式(I)的化合物还可以透皮给药，例如，通过使用皮肤贴剂。
为了给皮肤局部使用，式(I)的化合物可以配制为适宜的软膏，其中含有的活性化合物悬浮于或溶解于，例如，其与下列一种或多种物质的混合物中：矿物油、液体石油醚、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙稀化合物、乳蜡和水。或者，它们可以配制为适宜的洗剂或霜剂，其悬浮于或溶解于，例如，一种或多种下列物质的混合物中：脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、土温60、鲸蜡基酯蜡、十六十八醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。它们还可以与纤维素或聚丙烯酸酯衍生物或其它粘度改性剂配制为水凝胶。
应领会本文中有关治疗包括治愈、减轻和预防治疗。
实施例
下列实施例说明了式(I)的化合物的制备。1H核磁共振(NMR)光谱在所有情况下与给出的结构一致。特征性化学位移(δ)用低于四甲基甲硅烷磁场的百万份表示，其中使用常规缩写来命名主要的峰：例如，s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。质谱(m/z)用热喷射离子化方式记录。对于常用溶剂使用下列缩写：CDCl3，氘代氯仿；DMSO，二甲基亚砜；THF，四氢呋喃。当使用薄层色谱(TLC)时，其指使用硅胶60 F254板的硅胶TLC，Rf是在TLC板上化合物移动的距离除以溶剂前沿移动的距离所得的商。
实施例1
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A0180506900451
将(2R，3R，4R，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-({[2-(1-哌啶基)-乙基]氨基}羰基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[(乙基氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例7)(104mg，0.12mmol)的甲醇(3ml)溶液，用碳酸钾(100mg，0.72mmol)处理。将此混合物室温下搅拌30分钟。减压下除去溶剂并将此残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用干燥的硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将此残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10体积)洗脱得到标题化合物，为白色固体(44mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.76(1H，s)，8.67(1H，br m)，7.63(1H，br m)，7.38-7.19(10H，m)，6.92(1H，m)，6.07(1H，br m)，5.10(2H，m)，4.55(1H，m)，4.36(4H，m)，3.52(2H，m)，3.40(2H，m)，2.60(2H，br m)，2.40(4H，br m)，1.37(6H，m)，1.23(3H，t)。
LRMS(热喷射)：m/z[MH+]643，[MNa+]665。
实施例2
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A0180506900461
将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制备例11)(100mg，0.18mmol)和2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基胺(制备例17)(300mg，1.76mmol)在氮气氛下在120℃下加热3小时。让此反应混合物冷却至室温并在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(90∶10∶1体积)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(76mg，62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.80(1H，brs)，8.60(1H，brs)，7.55(2H，br m)，7.35-7.20(10H，m)，6.95(1H，br m)，5.95(1H，br m)，5.10(2H，m)，4.50(1H，br m)，4.40-4.20(5H，m)，3.60-3.30(5H，m)，2.85(1H，br m)，2.60(2H，br m)，1.95(1H，br m)，1.60-1.50(3H，br m)，1.30-0.90(6H，m)，0.80(6H，d)。
LRMS(热喷射)：m/z[MH+]686。
实施例3-34
实施例3至33通过类似于实施例2或34(对于实施例10、11、20和28)所用的方法来制备。通过电喷射方法获得质谱数据。
实施例3
6-[(2，2-二苯基乙基氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-(2-吡啶基甲基)-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A0180506900471
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.35(1H，br s)，8.75(1H，s)，8.30(1H，br s)，7.70(1H，t)，7.40(1H，br s)，7.35-7.15(10H，m)，6.85(1H，m)，6.60(1H，m)，5.00(1H，s)，4.75(2H，m)，4.55 4.30(5H，m)，3，40(2H，m)，1.20(3H，t)。
[MH+]623，[MNa+]645
实施例4
N-苄基-6-(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A0180506900481
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.85(1H，s)，8.50(1H，br s)，7.40-7.10](15H，m)，6.95(1H，d)，6.80(1H，br s)，5.10(1H，s)，4.65(2H，m)，4.50(1H，m)，4.35(2H，m)，4.25(2H，m)，3.25(2H，m)，1.05(3H，t)。
[MH]622[MNa+]644
实施例5
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4 S，5 S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基)}-N-(2-苯基乙基)-9H-嘌呤-2-甲酰胺
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.80(1H，s)，8.20(1H，m)，7.45(1H，m)，7.40-7.10(15H，m)，6.95(1H，d)，6.30(1H，br s)，5.10(1H，s)，4.50(1H，m)，4.35(2H，m)，4.20(1H，br s)，3.70(2H，m)，3，40(2H，m)，2.90(2H，t)，1.20(3H，t)。
[MH+]636，[MNa+]658
实施例6
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(2R，3R，4S，5S)-5j(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A0180506900501
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.80(2H，s)，7.70-7.45(2H，m)，7.35-7.20(10H，m)，6.95(1H，d)，6.00(1H，br s)，5.20(1H，m)，5.10(1H，m)，4.50(1H，s)，4.40-4.20(4H，m)，3.55-3.35(4H，m)，2.55(2 H，m)，2.10(6H，s)，1.20(3H，t)。
[MH+]604
实施例7
6-(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A0180506900502
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.75(1H，br s)，8.40(1H br s)，7.35-7.20(10H，m)，6.90(1H，br s)，6.00(1H，br s)，5.10(2H，m)，4.60(1H，brs)，4.40-4.20(4H，m)，3.55(2H，m)，3，40(2H，m)，2.60-2.40(6H，m)，1.85(2H，m)，1.70(4H，br s)，1.20(3H，t)。
[MH+]644
实施例8
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A0180506900511
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：9.02(1H，m)，8.80(1H，s)，8.06(1H，br s)，7.77(1H，s)，7.61(1H，m)，7.50(1H，t)，7.23-7.39(10H，m)，7.12(1H，d)，7.00(1H，d)，6.92(1H，m)，5.95(1H，br s)，5.18(1H，d)，5.11(1H，s)，4.55(1H，d)，4.18-4.42(4H，m)，3.88(2H，m)，3，43(2H，m)，3.11(2H，t)，1.22(3H，t)
[MH+]638，[MNa+]660
实施例9
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.80(1H，s)，8.65(1H，br s)，7.60(1H，br s)，7.50(1H，br s)，7.20-7.40(10H，m)，6.95(1H，d)，6.00(1H，br d)，5.10(2H，m)，4.55(1H，d)，4.20-4.40(4H，m)，3.30-3.60(8H，m)，2.60(2H，t)，2.40(4H，m)，1.25(3H，t)
[MH+]646，[MNa+]668
实施例10
9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-6-[(乙基丙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A0180506900531
H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：
δ：8.45(1H，s)，6.10(1H，d)，4.85(1H，t)，4.35-4.50(3H，m)，3.60(2H，t)，3.25-3，45(3H，m)，2.40-2.70(6H，m)，1.40-1.80(10H，m)，1.05(3H，t)，0.95(6H，m)
[MH+]534，[MNa+]556
实施例11
6-{[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]氨基}-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
H-NMR(400MHz，CD3OD)δ
δ：8.45(1H，s)，7.30(2H，m)，7.15(2H，m)，7.05(1H，m)，6.10(1H，d)，4.80(1H，t)，4.45(1H，s)，4.40(1H，d)，3.70(2H，m)，3.55(2H，m)，3.20-3，45(2H，m)，3.10(1H，m)，2.95(1H，m)，2.40-2.70(7H，m)，1.65(4H，m)，1.50(2H，m)，1.05(3H，t)
[MH+]598，[MNa+]620
实施例12
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基]-9H嘌呤-2-甲酰胺
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.80(1H，br s)，8.55(1H，br s)，7.65(2H，br m)，7.55(1H，br s)，7.20-7.35(10H，m)，6.95(1H，br d)，5.95(1H，brs)，5.05-5.15(2H，m)，4.55(1H，br s)，4.20-4.45(4H，m)3.30-3.60(4H，m)，2.85(2H，br s)，2.55(2H，br s)，1.95(2H，br t)，0.90-1.55(9H，m)，0.80(6H，d)
[MH+]686，[MNa+]708
实施例13
N-[2-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)乙基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A0180506900551
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.75(1H，br s)，8.60(1H，br s)，7.50(2H，br m)，6.85-7.30(15H，m)，5.85(1H，br s)，5.05(2H，br m)，4.50(1H，br s)，4.05-4.40(4H，m)，3.50-3.75(4H，m)，3，40(2H，m)，2.60-2.90(6H，m)，1.20(3H，t)
[MH+]692，[MNa+]714
实施例14
6-((2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-(4-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-2-甲酰胺
H-NMR(400MHz，CDCl3+DMSO-d6)
δ：8.45(1H，s)，8.10(1H br s)，7.00-7.40(11H，m)，6.55(1H，br s)，6.25(1H，br s)，4.15-4.90(6H，m)，3.15-3.50(4H，m)，3.00-3.15(2H，m)，1.55-1.75(3H，m)，0.90-1.40(5H，m)
[MH+]630，[MNa+]652
实施例15
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[4-(1-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.73(1H，m)，8.56-8.42(1H，m)，7.52-7.40(1H，m)，7.40-7.26(10H，m)，6.90(1H，m)，6.06-5.94(1H，m)，5.05(1H，m)，4.69-4.53(1H，m)，4.45-4.16(4H，m)，3.61-3.29(4H，m)，2.77-2.60(3H，m)，1.85-1.73(2H，m)，1.24-1.14(3H，m)，1.00-0.93(6H，m)
[MH+]671
实施例16
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[3-(异丙基氨基)丙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.73(1H，m)，8.56-8.42(1H，m)，7.52-7.40(1H，m)，7.40-7.26(10H，m)，6.90(1H，m)，6.06-5.94(1H，m)，5.05(1H，m)，4.69-4.53(1H，m)，4.45-4.16(4H，m)，3.61-3.29(4H，m)，2.77-2.60(3H，m)，1.85-1.73(2H，m)，1.24-1.14(3H，m)，1.00-0.93(6H，m)
[MH+]631，[MNa+]653
实施例17
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[3-(2-吡啶基氨基)丙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A0180506900581
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.45(2H，m)，7.80-7.60(1H，m)，7.40(1H，m)，7.30-7.00(10H，m)，6.80 6.64(1H，m)，6.48(1H，m)，6.35(1H，m)，5.03-4.90(1H，m)，4.77-4.60(1H，m)，4.52-4.13(4H，m)，3.68-3.20(8H，m)，1.97-1.85(2H，m)，1.20-1.05(3H，m)
[MH+]666，[MNa+]688
实施例18
6-[(2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]丙基-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A0180506900582
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.95(1H，m)，8.76(1H，m)，7.75(2H，m)，7.63-7.40(5H，m)，7.40-7.06(10H，m)，6.97(1H，m)，6.00-5.87(1H，m)，5.16(1H，m)，5.10(1H，m)，4.60 4.24 (5H，m)，3.70-3.55(2H，m)，3，48-3.34(2H，m)，3.22-3.00(2H，m)，2.82 2.60(3H，m)，1.93-1.73(2H，m)，1.23(3H，t)
[MH+]743，[MNa+]765
实施例19
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4 S，5 S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]丙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.93-8.80(1H，m)，8.77-8.68(1H，m)，7.53-7.45(1H，m)，7.30-7.20(10H，m)，6.90(1H，m)，5.97-5.87(1H，m)，5.19-5.10(1H，m)，5.06(1H，m)，4.56 4.27(5H，m)，3.64-3，48(2H，m)，3，47-3.30(2H，m)，3.30-3.16(2H，m)，2.90 2.77(3H，m)，2.60-2.43(3H，m)，1.90-1.74(2H，m)，1.22(3H，t)
[MH+]681
实施例20
9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-6-[(9H-芴-9-基甲基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A0180506900601
H-NMR(400MHz，CD30D)
δ：8.45(1H，s)，7.80(2H，m)，7.68(2H，m)，7.34(2H，m)，7.24(2H，m)，6.13(1H，m)，4.84(1H，m)，4.43(1H，m)，4.40(2H，m)，4.27-4.18(2H，m)，3.53(2H，m)，3.40-3.23(2H，m)，2.55(2H，m)，2.50-2.35(4H，m)，1.55-1.42(4H，m)，1.42-1.32(2H，m)，1.06(3H，t)
[MH+]641
实施例21
N-[3-(二乙基氨基)丙基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.95-8.60(2H，m)，7.90-7.65(1H，m)，7.65-7.50(1H，m)，7.45-7.30(10H，m)，7.05-6.90(1H，m)，6.10-5.85(1H，m)，5.25-5.05(2H，m)，4.60-4.50(1H，m)，4.50-4.20(4H，m)，3.65-3.30(4H，m)，2.60-2.50(2H，m)，2.50-2.30(4H，m)，1.80-1.70(2H，m)，1.30-1.15(3H，m)，1.00-0.85(1H，m)，
[MH+]645，[MNa+]667
实施例22
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
H-NMR(400MHz CDCl3+DMS0-d6)
δ：8.65-8.50(1H，m)，8.30-8.10(1H，m)，7.60-7.45(1H，m)，7.35-7.15(10H，m)，7.15-7.00(1H，m)，6.75-6.65(1H，m)，6.30-6.15(1H，m)，5.00-4.85(2H，m)，4.50-4.45(1H，m)，4.45-4.35(2H，m)，4.35-4.15(2H，m)，3.65-3.55(4H，m)，3.55-3.30(4H，m)，2.45-2.25(6H，m)，1.85-1.70(2H，m)，1.15(3H，t)
[MH+]659
实施例23
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[(甲基氨基)丙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A0180506900631
H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ：
δ：9.10-8.95(1H，m)，8.80-8.70(1H，m)，7.60-7.50(1H，m)，7.40-7.25(10H，m)，7.00-6.85(1H，m)，6.10-5.90(1H，m)，5.10-5.05(1H，m)，4.65-4.55(1H，m)，4.40-4.20(4H，m)，3.60-3.45(2H，m)，3.45-3.30(2H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.25-2.15(3H，m)，1.80-1.70(2H，m)，1.25-1.10(3H，m)，
[MH+]603
实施例24
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A0180506900632
H-NMR(400MHz，CD3OD)
δ：8.20(1H，s)，7.40-7.10(11H，m)，6.10(1H，d)，4.90-4.70(1H，m)，4.55 4.25(5H，m)，3.70-3.55(2H，m)，3，45-3.20(2H，m)，2.90-2.80(2H，m)，2.25-2.05(3H，m)，1.10(1H，t)
[MH+]640
实施例25
N-[4-(二甲基氨基)丁基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.60-4.50(1H，m)，8.20-8.10(1H，m)，7.35-7.25(10H，m)，6.80-6.60(1H，m)，6.10-5.90(1H，m)，4.45-4.20(4H，m)，3.70-3.50(1H，m)，3.45-3.20(3H，m)，2.60-2.35(1H，m)，2.30-2.10(9H，m)，1.80-1.50(6H，m)，1.15-1.00(3H，m)
[MH+]631，[MNa+]653
实施例26
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.90-8.70(1H，m)，8.35-8.20(1H，m)，7.70-7.40(2H，m)，7.40-7.25(10H，m)，7.00-6.85(1H，m)，6.10-5.90(1H，m)，5.20-5.00(2H，m)，4.65-4.50(1H，m)，4.45-4.20(4H，m)，3.60-3.30(4H，m)，2.55-2.30(8H，m)，2.30-2.15(3H，m)，1.90-1.85(2H，m)，1.30-1.10(3H，m)
[MH+]672
实施例27
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.90-8.70(1H，m)，7.60-7.45(1H，m)，7.45-7.25(10H，m)，7.00-6.90(1H，m)，6.00-5.90(1H，m)，5.20-5.00(2H，m)，4.65-4.50(1H，m)，4.45-4.20(4H，m)，3.60-3.45(2H，m)，3.45-3.30(2H，m)，2.45-2.30(2H，m)，2.15-2.00(6H，m)，1.85-1.70(2H，m)，1.25-1.10(3H，m)
[MH+]617，[MNa+]639
实施例28
6-[(1-苄基-2-苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-(2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A0180506900671
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.40(1H，s)，7.30-7.25(4H，m)，7.20-7.10(4H，m)，7.10-7.05(2H，m)，6.05-6.00(1H，m)，5.10-5.00(1H，m)，4.40(1H，s)，4.40-4.30(1H，m)，3.60 3.50(2H，m)，3，40-3.20(2H，m)，3.10-3.00(2H，m)，3.00-2.90(2H，m)，2.65 2.60(2H，m)，2.60-2.50(4H，m)，1.70-1.60(4H，m)，1.55-1.45(2H，m)，1.05(3H，t)。
[MH+]657
实施例29
9-{(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-[(丙基氨基)羰基]四氢-2-呋喃基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.75(1H，s)，8.65(1H，s)，7.50(1H，s)，7.35-7.15(10H，m)，6.90(1H，m)，6.10(1H，m)，5.05(1H，s)，4.55(1H，s)，4.45-4.20(4H，m)，3.60-3，40(2H，m)，3.40-3.20(2H，m)，2.70-2.50(2H，m)，2.50-2.30(4H，m)，1.65-1.50(2H，m)，1.50-1.20(6H，m)，0.95(3H，m)。
实施例30
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(1-异丙基-4-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.80-8.70(1H，m)，8.15-8.05(1H，m)，7.75-7.55(1H，m)，7.50-7.40(1H，m)，7.40-7.20(10H，m)，7.00-6.90(1H，m)，5.15-5.00(2H，m)，4.60-4.50(1H，m)，4.45-4.15(4H，m)，3.55-3.30(4H，m)，2.90-2.80(2H，m)，2.80-2.60(1H，m)，2.10-1.95(2H，m)，1.75-1.50(4H，m)，1.40-1.15(6H，m)，1.05-0.95(6H，m)。
实施例31
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[(4-甲基-1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A0180506900691
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.75(1H，s)，8.60-8.50(1H，m)，7.60-7.50(1H，m)，7.40-7.20(10H，m)，7.00-6.90(1H，m)，6.00-5.90(1H，m)，5.20-5.00(2H，m)，4.50-4.45(1H，m)，4.45-4.20(4H，m)，3.60-3.35(4H，m)，2.80-2.70(2H，m)，2.60-2.50(2H，m)，2.00-1.90(2H，m)，1.55-1.40(2H，m)，1.40-1.10(5H，m)，1.10-0.95(2H，m)，0.95-0.80(3H，m)。
[MH+]657
实施例32
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(4-甲氧基-1-哌啶)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A0180506900701
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.80(1H，s)，8.65-8.55(1H，m)，7.70-7.50(2H，m)，7.40-7.20(10H，m)，7.00-6.95(1H，m)，6.00-5.90(1H，m)，5.10(2H，s)，4.55-4.50(1H，m)，4.40 4.20(4H，m)，3.55-3.35(4H，m)，3.20-3.10(1H，m)，2.70-2.50(4H，m)，2.25-2.15(2H，m)，1.75-1.40(5H，m)，1.25-1.20(3H，t)。
实施例33
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基)-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
Figure A0180506900711
 H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
δ：8.75(1H，s)，8.65-8.55(1H，s)，7.55(1H，s)，7.35-7.20(10H，m)，6.95 6.90(1H，m)，6.80(1H，s)，5.05(1H，s)，4.60-4.20(6H，m)，3.60(3H，s)，3.40-3.25(2H，m)，1.20-1.10(3H，t)。
实施例34
6-(环己基氨基)-9-[(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺将(2S，3S，4R，5R)-5-[6-(环己基氨基)-2-碘-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺(制备例31)(125mg，0.24mmol)、2-(1-哌啶基)乙基胺(0.14ml，0.96mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(20mg，0.024mmol)的THF(5ml)溶液，在60℃和345KPa下用一氧化碳进行羰基化反应18小时。减压蒸发溶剂并将此残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(95∶5∶1，体积)洗脱。将适当的馏分蒸发后将此残余物用***研磨，过滤并干燥得到目标化合物，为米色粉末，(77mg，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.45(1H，s)，6.15-6.10(1H，m)，4.90-4.85(1H，m)，4.50-4.30(3H，m)，3.65-3.50(2H，m)，3.45-3.25(2H，m)，2.65-2.45(6H，m)，2.10-2.00(2H，m)，1.90-1.80(2H，m)，1.75-1.30(13H，m)，1.10-1.05(3H，m)。
下列制备例描述了用于上述实施例中的某些中间体的制备。
制备例1
2，6-二氯-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤
将2，6-二氯-9H-嘌呤(20g，0.11mol)和4-甲苯磺酸一水合物(0.2g)were溶解于乙酸乙酯(300ml)，将此混合物加热至50℃，并在30分钟内缓慢加入将2，3-二氢吡喃(12.6ml，0.14mol)的乙酸乙酯(50ml)溶液。然后将此反应混合物冷却至室温，加入水(100ml)并通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将此溶液的pH调节至7。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用干燥的硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将此残余物与戊烷共沸(×2)得到标题化合物，为带少量杂质的白色固体(30.9g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.30(1H，s)，5.75(1H，dd)，4.25-4.15(1H，m)，3.85-3.70(1H，m)，2.20-1.60(6H，m)。
制备例2
2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺
Figure A0180506900731
将2，6-二氯-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤(制备例1)(30.9g，0.11mol)的异丙醇(600ml)溶液用N-乙基-N-异丙基-2-丙胺(47.5ml，0.27mol)和2，2-二苯基乙基胺(24.8g，0.13mol)处理，并将所得混合物加热回流3小时。减压下除去溶剂并将此残余物与乙酸乙酯共沸。再将此残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯∶己烷(40∶60体积)逐渐变至乙酸乙酯∶己烷(60∶40体积)的梯度***洗脱，得到标题化合物，为泡沫状物质(49.7g)。
1H-NMR(400MHz，CCDl3)δ：7.95-7.75(1H，br s)，7.35-7.15(10H，m)，5.80-5.70(1H，br s)，5.65(1H，d)，4.35(1H，m)，4.30-4.18(1H，br s)，4.10(1H，d)，3.70(1H，t)，2.05-1.95(2H，m)，1.95-1.80(1H，m)，1.80-1.55(3H，m)。
制备例3
6-[(2，2-二苯基乙基氨基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-腈
将2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H嘌呤-6-胺(制备例2)(1.0g，2.31mmol)、氰化锌(0.162g，1.38mmol)、三乙胺(0.28g，2.77mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.133g，0.12mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液在氮气氛下在100℃下加热6小时。让此反应混合物冷却并分配于乙酸乙酯(100ml)和2M氢氧化钠溶液(100ml)之间。分离有机层，用干燥的硫酸钠干燥并减压蒸发。所得6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-腈和6-[(2，2二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-腈(制备例8)的1∶1混合物在硅胶上通过柱色谱分离，用乙酸乙酯∶己烷(40∶60体积)逐渐变至乙酸乙酯∶己烷(60∶40体积)的梯度***洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.4g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.00(1H，s)，7.40-7.20(10H，m)，6.00-5.75(1H，br s)，5.70(1H，d)，4.40-4.20(3H，m)，4.20-4.10(1H，m)，3.80-3.70(1H，m)，2.20-1.90(3H，m)，1.90-1.60(3H，m)。
制备例4
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯
Figure A0180506900751
将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-腈(制备例3)(1.00g，2.36mmol)在甲醇(20ml)中的悬浮液，用甲醇钠(0.14g，2.59mmol)处理并将所得混合物在氮气氛下加热回流20小时。TLC分析表明仍存在一些起始物，因此再加入甲醇钠(64mg，1.18mmol)并将此混合物在氮气氛下再加热回流1小时。再将此混合物冷却至室温并减压下除去溶剂。向此残余物中加入四氢呋喃(30ml)和水(10ml)并通过加入乙酸(1ml)将pH调节为4。将此混合物加热回流1小时。TLC分析表明仍存在一些起始物，并因此再加入乙酸(0.5ml)并继续加热回流18小时。将此反应冷却至室温并分配于乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液之间。分离有机相，用盐水洗涤，用干燥的硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将此残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98.5∶1.5体积)洗脱，得到标题化合物(521mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.05(1H，br s)，7.37-7.18(10H，m)，5.84(2H，m)，4.40(3H，m)，4.14(1H，d)，4.00(3H，s)，3.78(1H，t)，2.17-1.60(6H，m)。
LRMS(热喷射)：m/z[MH+]458，[MNa+]480。
制备例5
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[(1-哌啶基)乙基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-甲酰胺
将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制备例4)(100mg，0.22mmol)和1-(2-氨基乙基)哌啶(0.31ml，2.19mmol)在130℃一起加热2小时。减压下除去过量的胺并将此残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积)洗脱，得到标题化合物，为黄色泡沫状物质(104mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.43(1H，br m)，8.00(1H，brs)，7.17-7.36(10H，m)，5.94(1H，d)，5.80(1H，br m)，4.37(3H，m)，4.33(1H，d)，3.78(1H，t)，3.57(2H，m)，2.55(2H，m)，2.40(4H，br m)，1.65-2.17(6H，m)，1.26-1.33(6H，br m)。
LRMS(热喷射)：m/z[MH+]554。
制备例6
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-(2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制备例5)(420mg，0.76mmol)的乙醇(20ml)溶液用盐酸(2M，0.9ml)处理。将此混合物加热回流30分钟，之后形成白色沉淀。将此混合物冷却至室温并减压下除去溶剂。将此残余物分配于二氯甲烷和10％重量/体积氨水之间。分离有机相，用干燥的硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发得到标题化合物，为白色固体(319mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.57(1H，br m)，8.30(1H，s)，7.40-7.20(10H，m)，5.93(1H，br s)，4.39(3H，m)，3.62(2H，m)，2.56(2H，t)，2.40(4H，br m)，1.47-1.24(6H，br m)。
LRMS(热喷射)：m/z[MH+]470，[MNa+]492。
制备例7
(2R，3R，4R，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-([[2-(1-哌啶基)-乙基]氨基}羰基}-9H-嘌呤-9-基]-5-[(乙基氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
Figure A0180506900771
将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制备例6)(100mg，0.21mmol)的1，1，1-三氯乙烷(2ml)的悬浮液用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.21ml，0.85mmol)处理。将此混合物加热回流90分钟。让此溶液冷却至室温并减压下除去溶剂。将此残余物用(2S，3R，4R，5R)-和(2S，3R，4R，5S)-5-(乙酰基氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙基氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸盐(制备例15)(111mg，0.25mmol)的干燥的甲苯(2ml)溶液和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.05ml，0.30mmol)处理。再将所得溶液在90℃下在氮气氛下加热1小时。TLC分析表明仍存在-些起始物，故再加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.05ml，0.30mmol)并继续加热2小时。再次进行TLC分析表明仍存在一些起始物，故再加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.025ml，0.15mmol)并再继续加热小时。将此混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20ml)稀释并用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。分离有机层，用干燥的硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将此残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10体积)洗脱，得到标题化合物，为泡沫状物质(109mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.35(1H，br m)，8.06(3H，d)，7.93(2H，d)，7.69-7.18(15H，m)，6.44(1H，d)，6.23(2H，brm)，5.91(1H，br m)，4.92(1H，d)，4.37(3H，m)，3.53(4H，m)，2.60(2H，br m)，2.44(4H，br m)，1.40(6H，m)，1.13(3H，t)。
LRMS(热喷射)：m/z[MH+]851。
制备例8
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-腈
Figure A0180506900781
将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氢-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-腈(制备例3)(17g，40.1mmol)的乙醇(850ml)溶液，用2M盐酸(50ml)处理并将此混合物室温下搅拌24小时。减压下除去溶剂，将此残余物溶解于乙醇并再次减压下除去溶剂。将此残余物用***研磨，过滤，用***和戊烷洗涤并干燥得到标题化合物，为固体(13.6g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.30(1H，s)，8.20-8.05(1H，br s)，7.40-7.10(10H，m)，4.60-4.40(1.4H，m)，4.20-4.00(1.6H，m)。
LRMS(热喷射)：m/z[MH+]341。
制备例9
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯
Figure A0180506900791
将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲腈(制备例8)(5.0g，14.7mmol)和甲醇钠(4.0g，74.1mmol)的甲醇(300ml)溶液加热回流24小时。再加入甲醇钠(2.0g，37mmol)和甲醇(100ml)并再继续加热24小时。让此反应混合物冷却并减压下除去溶剂。将此残余物溶解于THF(375ml)，加入2M盐酸(125ml)并将此混合物室温下搅拌24小时。减压下除去THF，并用碳酸氢钠饱和水溶液将此悬浮液调节至pH7。然后加入乙酸乙酯(100ml)，并将主要含所需产物的白色固体过滤，用少量水和乙酸乙酯洗涤并干燥。通过柱色谱在硅胶上进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10体积)渐变至二氯甲烷∶甲醇(75∶25体积)的梯度***洗脱，得到标题化合物，为白色固体(1.25g)。蒸发乙酸乙酯，滤液中回收到2.6g的起始物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：12.40(1H，br s)，8.05(1H，s)，7.55(1H，s)，7.30-7.20(10H，m)，4.80(2H，m)，4.75(1H，m)，3.80(3H，s)。
LRMS(热喷射)：m/z[MH+]375。
制备例10
9-{(2R，3R，4R，5S)-3，4-双(苯甲酰氧基)-5-[(乙基氨基)羰基]四氢-2-呋喃基)}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯
Figure A0180506900801
将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制备例9)(440mg，1.18mmol)在1，1，1-三氯乙烷(25ml)中的悬浮液，用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.7ml，6.95mmol)处理。将此混合物加热回流1小时。让此溶液冷却至室温并减压下除去溶剂。将此残余物用(2S，3R，4R，5R)-和(2S，3R，4R，5S)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙基氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例15)(620mg，1.4mmol)干燥的甲苯(25ml)溶液和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.26ml，1.42mmol)除。再将所得溶液在氮气氛下在110℃下加热2.5小时。将此混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200ml)稀释并用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。分离有机层，用干燥的硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将此残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1体积)，然后用二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1体积)洗脱，得到标题化合物，为泡沫状物质(540mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.10(3H，m)，7.80(2H，d)，7.60(1H，m)，7.50 7.40(4H，m)，7.35-7.20(16H，m)，6.40(1H，m)，6.20(2H，m)，5.90(1H，m)，4.90(1H，d)，4.40(3H，m)，4.00(3H，s)，3.55(1H，m)，3.35(1H，m)，1.15(3H，t)。
LRMS(热喷射)：m/z[MNa+]777。
制备例11
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸
将9-{(2R，3R，4R，5S)-3，4-双(苯甲酰氧基)-5-[(乙基氨基)羰基]-四氢-2-呋喃基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制备例10)(3，4g，4.5mmol)和碳酸钠(50mg)的干燥甲醇(60ml)溶液，室温下搅拌4小时。减压下除去溶剂并将此残余物在二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积，60ml)的混合物中回收。滤出无机盐并将此滤液减压蒸发。将此残余物用***研磨，过滤并干燥得到目标化合物，为白色固体(2.4g)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.60(1H，m)，8.15(2H，br s)，7.40-7.15(10H，m)，6.00(1H，br m)，5.60(1H，br s)，5.50(1H，br s)，4.60-4.40(3H，m)，4.30(1H，s)，4.10-4.05(2H，m)，4.00-3.80(3H，m)，3.20(2H，m)，1.00(3H，t)。
LRMS(热喷射)：m/z[MH+]547。
制备例12
(3aS，4S，6R，6aR)-N-乙基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d[1，3]二氧杂环戊烷-4-甲酰胺
Figure A0180506900821
将草酰氯(14.0ml，160mmol)滴加到搅拌的、(3aR，4S，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烷-4-甲酸(J.Am.Chem.Soc.，1958，80，5168)(23.30g，107mmol)的干燥的二氯甲烷(120ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)溶液中，并将此混合物室温下搅拌3小时直到气体放出停止。TLC分析表明仍存在一些起始物，故再加入N，N-二甲基甲酰胺(2滴)并继续搅拌1小时。减压下除去溶剂并将此残余物与干燥的二氯甲烷共沸(×2)。再将此残余物溶解于干燥的二氯甲烷(200ml)并通过滴加乙胺(2M在四氢呋喃中，140ml，280mmol)处理此溶液。将此溶液室温下放置48小时。加入***(250ml)并将此混合物搅拌15分钟。将此混合物过滤并并减压下从此滤液中除去溶剂。将此残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(100∶0体积)渐变至二氯甲烷∶乙酸乙酯(44∶66体积)的梯度***洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(24.70g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.53(1H，br m)，5.12(1H，dd)，5.07(1H，d)，4.60(1H，d)，4.54(1H，dd)，3.46(3H，s)，3.32(2H，m)，1.51(3H，s)，1.34(3H，s)，1.15(3H，t)。
LRMS(热喷射)：m/z[MH+]246。
制备例13
(2S，3S，4R，5R)-和(2S，3S，4R，5S)-N-乙基-3，4-二羟基-5-甲氧基四氢-2-呋喃甲酰胺
将(3aS，4S，6R，6aR)-N-乙基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烷-4-甲酰胺(制备例12)(24.60g，100mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(2.50g，10mmol)的甲醇(500ml)溶液，加热回流18小时。NMR分析表明仍存留一些起始物。减压下除去溶剂。将此残余物溶解于甲醇(500ml)并加热回流8小时。NMR分析表明仍存在一些起始物，故再次减压下除去溶剂。将残余物溶解于甲醇(500ml)并将所得溶液加热回流24小时。再减压下除去溶剂并将此残余物与二氯甲烷共沸(×3)得到标题化合物，为油状物(20.50g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.58(1H，br m)，4.99(0.25H，d)，4.94(0.75H，d)，4.46(0.25H，d)，4.37(1.5H，m)，4.24(0.25H，dd)，4.05(1H，m)，3.52(0.75H，s)，3.47(2.25H，s)，3.30(2H，m)，1.16(3H，m)
制备例14
(2S，3R，4R，5S)-和(2R，3R，4R，5S)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙基氨基)羰基]-2-甲氧基四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
将苯甲酰氯(30.0ml，259mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液缓慢加入到(2S，3S，4R，5R)-和(2S，3S，4R，5S)-N-乙基-3，4-二羟基-5-甲氧基四氢-2-呋喃甲酰胺(制备例13)(20.50g，100mmol)和吡啶(33.0ml，409mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液中，并将所得混合物室温下搅拌18小时。减压下除去溶剂并将此残余物分配于***和盐酸(1M，300ml)之间。分层并将水层再次用***萃取。合并有机层，依次用水和盐水洗涤，用干燥的硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将此残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶***(95∶5体积)渐变至二氯甲烷∶***(80∶20体积)的梯度***洗脱，得到标题化合物，为油状物，且是α和β端基异构体的混合物(37.0g)。
1H-NMR(400MHz，CCDl3)δ：8.16(0.5H，d)，7.95(1.5H，d)，7.88(1.5H，d)，7.81(0.5H，d)，7.66-7.25(6H，m)，6.65(1H，br m)，5.88(1H，m)，5.60(0.75H，dd)，5.46(0.2 5H，d)，5.23(0.75H，d)，5.17(0.25H，t)，4.80(1H，m)，3.59(2.25H，s)，3.49(0.75H，s)，3.39(2H，m)，1.23(3H，t)
制备例15
(2S，3R，4R，5R)-和(2S，3R，4R，5S)-5-(乙酰基氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙基氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
将(2S，3R，4R，5S)-和(2R，3R，4R，5S)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙基氨基)羰基]-2-甲氧基四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例14)(37.0g，89.6mmol)在乙酸(330ml，5.77mol)和乙酸酐(67ml，709mmol)混合物中的溶液，冷却至-10℃，并滴加盐酸(12N，7.0ml，132mmol)进行处理。将此混合物搅拌18小时，期间让其升温至室温。此混合物冷却至0℃后，将其用水(1000ml)稀释，再用乙酸乙酯(3×500ml)萃取。合并有机层，用水、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水依次洗涤，用干燥的硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将此残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用***∶戊烷(66∶4 4体积)逐渐变至***∶戊烷(100∶0体积)的梯度***洗脱。将此残余物再在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶***(95∶5体积)渐变至二氯甲烷∶***(90∶10体积)的梯度***洗脱，得到标题化合物α和β端基异构体的混合物(15.40g)。
1H-NMR(400MHz，CDC)δ：8.12(0.8H，d)，7.97(1.2H，d)，7.92(1.2H，d)，7.79(0.8H，d)，7.65-7.24(6H，m)，6.73(0.4H，d)，6.62(0.4H，br m)，6.46(0.6H，br m)，6.42(0.6H，d)，6.07(0.4H，dd)，5.95(0.6H，t)，5.72(0.6H，d)，5.44(0.4H，t)，4.94(0.4H，d)，4.86(0.6H，d)，3.36(2H，m)，2.17(1.8H，s)，2.10(1.2H，s)，1.20(3H，m)。
以类似的方法制备(2S，3R，4R，5R)-和(2S，3R，4R，5S)-5-(乙酰基氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(丙基氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯。
制备例162-[2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将4-异丙基哌啶(3.3g，20.2mmol)和2-溴乙基邻苯二甲酰亚胺(5.4g，21.3mmol)的乙腈(100ml)溶液，用碳酸钾(5.9g，45.4mmol)处理，加热回流2.5小时并再在生物学搅拌过夜。减压下除去溶剂并将此残余物分配于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间。分离有机层并再用乙酸乙酯(100ml)萃取水层。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并减压下除去溶剂。所得油状物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶***(50∶50体积)变化至纯***的梯度***洗脱，得到标题化合物(3.3g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.80(2H，m)，7.70(2H，m)，3.80(2H，t)，3.00(2H，m)，2.60(2H，t)，1.95(2H，m)，1.60(2H，m)，1.40(1H，m)，1.20(2H，dq)，0.95(1H，m)，0.80(6H，d)。
LRMS(热喷射)：m/z[MH+]301。
制备例17
2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙胺
Figure A0180506900862
将(2-[2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(制备例16)(3.2g，10.6mmol)在33％甲基胺的乙醇(60ml)溶液中的溶液，加热回流3小时。减压下除去溶剂，再加入乙醇(60ml)，并再次减压除去溶剂。将此残余物悬浮于二氯甲烷(100ml)中并滤出固体，再用二氯甲烷(100ml)洗涤。将此滤液减压蒸发并在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(90∶10∶1体积)洗脱，得到无色油状物。球形烧瓶至球形烧瓶进行蒸馏(150-160℃，30mmHg)得到标题化合物(1.0g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.90(2H，m)，2.80(2H，t)，2.40(2H，t)，1.95(2H，m)，1.65(2H，m)，1.40(1H，m)，1.30-1.20(4H，m)，1.00(1H，m)，0.85(6H，d)。
LRMS(热喷射)：m/z[MH+]171。
制备例18
(2R，3R，4S，5S)-2-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙基氨基)羰基]-四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
Figure A0180506900871
将2-氨基-6-氯嘌呤(4.60g，27.13mmol)在1，1，1-三氯乙烷(230ml)中的悬浮液用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(20ml，81.4mmol)进行处理。将此混合物加热回流6小时。让此溶液冷却至室温并减压下除去溶剂。将此残余物用(2S，3R，4R，5R)和(2S，3R，4R，5S)-5-(乙酰基氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙基氨基)羰基]-四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例15)(14.39g，32.6mmol)的干燥的甲苯(230ml)溶液和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(20ml，108.5mmol)进行处理。再将所得溶液在90℃下在多发性加热90分钟。将此混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(250ml)稀释并用碳酸氢钠饱和水溶液(350ml)，然后用盐水(350ml)洗涤。分离有机层，用干燥的硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将此残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2体积)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(8.1g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.10-7.95(3H，m)，7.80(2H，m)，7.50-7.30(6H，m)，6.90(1H，m)，6.40-6.20(3H，m)，5.20(2H，br s)，4.90(1H，m)，3，45(1H，m)，3.30(1H，m)，1.15(3H，t)。
LRMS：m/z[MH+]552。
制备例19
(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-氯-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙基氨基)羰基]-四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
将正丁基硝酸酯(4.65ml，39.7mmol)加入到(2R，3R，4S，5S)-2-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙基氨基)羰基]-四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例18)(8.10g，14.7mmol)、碘(3.73g，14.7mmol)、碘化铜(I)(6.16g，32.3mmol)和二碘代甲烷(12.55ml，155.8mmol)的THF(100ml)悬浮液中，并将此混合物加热回流2.5小时。让此溶液冷却至室温并减压下除去溶剂。将此残余物分配于偏亚硫酸氢钠水溶液(5％，100ml)和二氯甲烷(100ml)之间。分离有机层，通过arbacel过滤，干燥(MgSO4)并减压蒸发溶剂。将此残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1体积)洗脱，得到标题化合物，为黄色泡沫状物质(7.55g，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.55(1H，s)，8.05(2H，m)，7.80(2H，m)，7.65 7.30(6H，m)，6.75(1H，m)，6.50(1H，m)，6.10-6.00(2H，m)，4.90(1H，m)，3.60-3，40(2H，m)，1.25(3H，t)。
LRMS：m/z[MNa+]684。
制备例20
(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-{6-[(2-苄基-3-苯基丙基)氨基]-2-碘-9H-嘌呤-9-基}-5-[(乙基氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
Figure A0180506900891
将((2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-氯-2-碘-9H-嘌呤-9-基)5-[(乙基氨基)羰基]-四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例19)(0.25g，0.38mmol)和2-苄基-3-苯基丙基胺(0.16g，0.76mmol)的异丙醇(10ml)溶液，室温下搅拌48小时。减压下除去溶剂并将此残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1体积)洗脱，得到标题化合物，为黄色泡沫状物质(0.26g，83％)。
1H-NMR(400MHz，CD13)δ：8.00(2H，m)，7.80(3H，m)，7.60-7.40(5H，m)，7.35-7.15(9H，m)，6.25(1H，m)，6.15-6.05(2H，m)，5.75(1H，br s)，4.90-4.80(2H，m)，3.65(1H，m)，3.50(1H，m)，3.00-2.85(4H，m)，1.20(3H，t)。
LRMS：m/z[MH+] 837。
制备例21
(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-{[2，2-双(3-苯基)乙基]氨基}-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙基氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
Figure A0180506900901
由((2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-氯-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙基氨基)羰基]-四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例19)和2，2-双(苯基)乙胺通过与制备例20相同的方法制备。得到标题化合物，为黄色泡沫状物质。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.05(2H，m)，7.80(3H，m)，7.60-7.40(5H，m)，7.35-7.15(9H，m)，6.25(1H，m)，6.15-6.05(2H，m)，5.75(1H，br s)，4.90(1H，m)，4.40(1H，m)，4.25(1H，br s)，3.65(1H，m)，3.50(1H，m)，1.25(3H，t)。
LRMS：m/z[MH+]823。
制备例22
(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙基氨基)羰基]-2-{6-[(1-乙基丙基)氨基]-2-碘-9H-嘌呤-9-基}四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
Figure A0180506900911
由((2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-氯-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙基氨基)羰基]-四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例19)和1-乙基丙基胺通过与制备例20相同的方法制备。得到标题化合物，为黄色泡沫状物质。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.10-8.00(3H，m)，7.80(2H，m)，7.60(1H，m)，7.50-7.40(3H，m)，7.30(2H，m)，6.40(1H，m)，6.15-6.05(2H，m)，5.75(1H，br s)，4.90(1H，m)，4.40(1H，m)，4.00(1H，m)，3.55(1H，m)，3.35(1H，m)，1.75(2H，m)，1.10(2H，m)，1.25(6H，t)。
制备例23
(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-{[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]氨基}-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙基氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
由((2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-氯-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙基氨基)羰基]-四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例19)和(2S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇通过与制备例20相同的方法制备。得到标题化合物，为黄色泡沫状物质。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.20(1H，s)，8.05(2H，d)，7.80(2H，d)，7.60(1H，m)，7.50-7.35(4H，m)，7.30-7.20(6H，m)，6.40(1H，m)，6.30-6.10(3H，m)，4.90(1H，m)，3.90(1H，m)，3.80(1H，m)，4.25(1H，br s)，3.55(1H，m)，3.40(1H，m)，3.10(2H，m)，1.15(3H，t)。
制备例24
(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙基氨基)羰基]-2-(6-[(9H-芴-9-基甲基)氨基]-2-碘-9H-嘌呤-9-基}四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
由((2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-氯-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙基氨基)羰基]-四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例19)和9H-芴-9-基甲基胺通过与制备例20相同的方法制备。得到标题化合物，为黄色泡沫状物质。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ：8.05(2H，m)，7.80(4H，m)，7.70-7.25(13H，m)，6.25(1H，m)，6.15-6.05(2H，m)，5.85(1H，br s)，4.90(1H，m)，4.40(1H，m)，4.15(1H，br s)，3.65(1H，m)，3.50(1H，m)，1.25(3H，t)。
LRMS：m/z[MH+]821。
制备例25
(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-[6-(环己基氨基)-2-碘-9H-嘌呤-9-基]-5-[(乙基氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯
由((2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-氯-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙基氨基)羰基]-四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例19)和环己基胺通过与制备例20相同的方法制备。得到标题化合物，为黄色泡沫状物质。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.05(2H，m)，7.80(3H，m)，7.60(1H，m)，7.50 7.40(4H，m)，7.30-7.25(2H，m)，6.25(1H，m)，6.15-6.05(2H，m)，5.70(1H，br s)，4.90(1H，m)，4.15(1H，br s)，3.65(1H，m)，3.50(1H，m)，2.10(2H，m)，1.80(2H，m)，1.65(1H，m)，1.50-1.40(2H，m)，1.30-1.20(6H，m)。
LRMS：m/z[MH+]725。
制备例26
(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2-苄基-3-苯基丙基)氨基]-2-碘-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
Figure A0180506900951
将(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-{6-[(2-苄基-3-苯基丙基)氨基]-2-碘-9H-嘌呤-9-基}-5-[(乙基氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例20)(0.26g，0.31mmol)和碳酸钠(33mg，0.3mmol)的甲醇(5ml)溶液，室温下搅拌14小时。减压下除去溶剂并将此残余物溶解于二氯甲烷∶甲醇(99∶1体积；5ml)并过滤。再次将溶剂减压蒸发并将此残余物用***研磨得到标题化合物，为米色粉末(0.17g，86％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.10(1H，m)，7.30-7.10(10H，m)，5.90(1H，d)，4.70(1H，m)，4.55-4.30(2H，m)，3.55-3.40(2H，m)，3.30(1H，m)，3.00 2.90(4H，m)，1.20(3H，t)。
LRMS：m/z[MH+]629。
制备例27
(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-碘-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
Figure A0180506900961
由(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-{[2，2-双(3-苯基)乙基]氨基}-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙基氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例21)通过与制备例26相同的方法制备。得到标题化合物，为黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.10(1H，m)，7.35-7.15(10H，m)，5.90(1H，m)，4.75(1H，m)，4.45(1H，m)，4.40(1H，m)，4.35(1H，m)，4.20(2H，m)，3.55-3，40(2H，m)，1.20(3H，t)。
LRMS：m/z[MH+]615。
制备例28
(2S，3S，4R，5R)-N-乙基-5-{6-[(1-乙基丙基)氨基]-2-碘-9H-嘌呤-9-基}-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
由(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙基氨基)羰基]-2-{6-[(1-乙基丙基)氨基]-2-碘-9H-嘌呤-9-基}四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例22)通过与制备例26相同的方法制备。得到标题化合物，为黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.10(1H，m)，7.75(1H，br s)，5.95(1H，d)，5.70(1H，m)，5.15(1H，br s)，4.80(1H，m)，4.60-4.45(3H，m)，3.50(1H，m)，3.25(1H，m)，1.70(2H，m)，1.50(2H，m)，1.10(3H，m)，0.90(6H，t)。
制备例29
(2S，3S，4R，5R)-5-(6-{[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]氨基}-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
由(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-{[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]氨基}-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙基氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例23)通过与制备例26相同的方法制备。得到标题化合物，为黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.10(1H，br s)，7.50-7.10(5H，m)，6.65(1H，br s)，5.95(1H，m)，4.80(1H，m)，4.60-4.40(2H，m)，3.70(1H，m)，3.50(1H，m)，3.35(1H，m)，3.10(2H，m)，1.15(3H，t)。
制备例30
(2S，3S，4R，5R)-N-乙基-5-{6-[(9H-芴-9-基甲基)氨基]-2-碘-9H-嘌呤-9-基}-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
Figure A0180506900981
由(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙基氨基)羰基]-2-{6-[(9H-芴-9-基甲基)氨基]-2-碘-9H-嘌呤-9-基}四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例24)通过与制备例26相同的方法制备。得到标题化合物，为黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.10(1H，s)，7.80(2H，d)，7.65(2H，m)，7.40 7.20(4H，m)，5.90(1H，d)，4.75(1H，m)，4.40(1H，s)，4.35(2H，brs)，4.10(2H，m)，3.45(2H，m)，1.20(3H，t)。
LRMS：m/z[MH+]613。
制备例31
(2S，3S，4R，5R)-5-[6-(环己基氨基)-2-碘-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-3，4-二羟基四氢-2-呋喃甲酰胺
由(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-[6-(环己基氨基)-2-碘-9H-嘌呤-9-基]-5-[(乙基氨基)羰基]四氢-3-呋喃基苯甲酸酯(制备例25)通过与制备例26相同的方法制备。得到标题化合物，为黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.15(1H，s)，5.90(1H，d)，4.70(1H，m)，4.40(1H，s)，4.30(1H，d)，4.05(1H，br s)，3.50-3，40(2H，m)，2.00(2H，m)，1.80(2H，m)，1.60(1H，m)，1.50-1.20(6H，m)，1.15(3H，t)。
LRMS：m/z[MH+]517。

Claims (55)

1.式(I)的化合物或其药用盐或溶剂化物：其中R1是氢原子、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，它们各自任选地被各自独立地选自如下的1或2个取代基取代：羟基、芴基、苯基和萘基，所述苯基和萘基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代；
A是一个键或C1-C6亚烷基；
R2是(i)氢原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基或萘基，所述C3-C7环烷基、苯基和萘基任选地被选自如下的基团取代：C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷氧基、C2-C5烷酰基、卤素、-OR3、氰基、-COOR3、C3-C7环烷基、-S(O)mR4、-NR3R3、-SO2NR3R3、-CONR3R3、-NR3COR4或-NR3SO2R4，其条件是当A是一个键时R2不是氢原子，
或(ii)当A是C2-C6亚烷基时，其是-NR3R3、-OR3、-COOR3、-OCOR4、-SO2R4、-CN、-SO2NR3R4、-NR3SO2R4、-NR3COR4或-CONR3R3，
或(iii)其是C连接的4至11元单或双杂环，其中具有1至4个环氮原子或者1或2个氮及1个氧或1个硫环原子，其被如下基团在C位上任选地取代：氧代基团、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷氧基、氟-(C2-C5)-烷酰基、卤素、氰基、-OR5、R6、-COR5、-NR5R5、-COOR5、-S(O)mR6、-SO2NR5R5、-CONR5R5、-NR5SO2R6或-NR5COR6，并且被如下基团任选地在N位上取代：C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、氟-(C2-C5)-烷酰基、R6、-COR5、-COOR6、-SO2R6、-SO2NR5R5或-CONR5R5，
或(iv)当A是C2-C6亚烷基时，其是N-连接的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢异喹啉基、哌啶基或哌嗪基，所述每个基团各自被如下基团在C位上任选地取代：C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷氧基、C2-C5烷酰基、卤素、-OR3、氰基、-COOR3、C3-C7环烷基、-S(O)mR4、-NR3R3、-SO2NR3R3、-CONR3R3、-NR3COR4或-NR3SO2R4，并且所述哌嗪基任选地被如下基团在N位上取代：C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷酰基、-COOR4、C3-C7环烷基、-SO2R4、-SO2NR3R3或-CONR3R3；
各R3独立地选自H、C1-C6烷基、苯基或吡啶基；
R4是C1-C6烷基或苯基；
R5是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、萘基或het；
R6是C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、萘基或het；
m是0、1或2；
R7是氢原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、萘基、氮杂环丁烷-3-基、  吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或het，所述氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基任选地被C1-C6烷基取代；
R8是H或C1-C6烷基；且
在R5、R6和R7定义中所用“het”意指C-连接的吡咯基、咪唑基、***基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并噁唑基或喹喔啉基，所述每个基团各自任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或卤素取代。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1是环己基或任选地被取代的C1-C6烷基。
3.权利要求2所述的化合物，其中R1是任选地被取代的C1-C5烷基。
4.权利要求3所述的化合物，其中R1是任选地被取代的C1-C2烷基。
5.权利要求2、3或4任一项所述的化合物，其中所述C1-C6、C1-C5或C1-C2烷基的取代基选自苄基、芴基、苯基和羟基。
6.权利要求5所述的化合物，其中当R1被苯基取代时，存在1或2个苯基。
7.权利要求2至5任一项所述的化合物，其中R1选自2，2-二苯基乙基、环己基、1-乙基丙基、1-苄基-2-羟基乙基、9H-芴-9-基甲基及1-苄基-2-苯基乙基。
8.权利要求7所述的化合物，其中R1是二苯基乙基。
9.权利要求8所述的化合物，其中R1是2，2-二苯基乙基。
10.上述权利要求任一项所述的化合物，其中A是C1-C6亚烷基。
11.权利要求10所述的化合物，其中A是C1-C4亚烷基。
12.权利要求11所述的化合物，其中A选自亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基及1，4-亚丁基。
13.权利要求12所述的化合物，其中A是1，2-亚乙基。
14.上述权利要求任一项所述的化合物，其中R2选自苯基、吡咯烷基、吡啶基、任选地被取代的哌啶基、任选地被取代的哌嗪基、任选地被取代的咪唑基、吗啉基、四氢异喹啉基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、吡啶基氨基和-NR3SO2R4。
15.权利要求14所述的化合物，其中R2选自苯基、2-吡啶基、1-哌啶基、4-哌嗪基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、3，4-四氢-2(1H)-异喹啉基、C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基及被取代的1H-咪唑-4-基。
16.权利要求15所述的化合物，其中R2选自3-异丙基氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、1-(2-丙基)哌啶-4-基和2-吡啶基氨基。
17.权利要求15所述的化合物，其中R2是任选地被C1-C6烷基或甲氧基取代的哌啶基。
18.权利要求17所述的化合物，其中R2是哌啶基，其任选地被C1-C6烷基或甲氧基在1位或4位取代。
19.权利要求18所述的化合物，其中R2是N-连接的哌啶基，其被如下基团在C位上任选地取代：C1-C6烷基或甲氧基。
20.权利要求19所述的化合物，其中R2是N-连接的哌啶基，其被如下基团在C位上任选地取代：C1-C3烷基或甲氧基。
21.权利要求20所述的化合物，其中R2是N-连接的哌啶基，其被如下基团在C位上任选地取代：甲基、甲氧基或丙基。
22.权利要求21所述的化合物，其中R2是N-连接的哌啶基，其在4位任选地被甲基、甲氧基或丙基取代。
23.权利要求22所述的化合物，其中R2是哌啶-1-基、4-(甲基)哌啶-1-基、4-(甲氧基)哌啶-1-基或4-(丙-2-基)哌啶-1-基。
24.上述权利要求任一项所述的化合物，其中R3是甲基。
25.上述权利要求任一项所述的化合物，其中R4是甲基或苯基。
26.上述权利要求任一项所述的化合物，其中R7是C1-C6烷基。
27.权利要求26所述的化合物，其中R7是C1-C4烷基。
28.权利要求27所述的化合物，其中R7是乙基或正丙基。
29.上述权利要求任一项所述的化合物，其中R8是H。
30.权利要求1所述的化合物，其选自下述化合物：
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-(2-吡啶基甲基)-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
N-苄基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-(2-苯基乙基)-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-[(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-6-[(1-乙基丙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
6-{[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]氨基}-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
N-[2-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)乙基]-6-[(2，2二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃-基}-N-(4-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[4-(1-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[3-(异丙基氨基)丙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[3-(2-吡啶基氨基)丙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]丙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]丙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-6-[(9H-芴-9-基甲基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H嘌呤-2-甲酰胺；
N-[3-(二乙基氨基)丙基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[3-(甲基氨基)丙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
N-[4-(二甲基氨基)丁基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
6-[(1-苄基-2-苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
9-{(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-[(丙基氨基)羰基]四氢-2-呋喃基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H嘌呤-2-甲酰胺；
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(1-异丙基-4-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(4-甲基-1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；及
6-(环己基氨基)-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；
或上述化合物的药用盐或溶剂化物。
31.一种药物组合物，其中含有上述权利要求任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐或溶剂化物，以及药用赋形剂、稀释剂或载体。
32.权利要求1至30任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐、溶剂化物或组合物用作药物。
33.权利要求1至30任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐、溶剂化物或组合物用于制备治疗A2a受体激动剂为指征的疾病的药物的用途。
34.权利要求1至30任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐、溶剂化物或其组合物用于制备抗炎剂的用途。
35.权利要求1至30任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐、溶剂化物或组合物用于制备治疗呼吸***疾病的药物的用途。
36.权利要求35所述的用途，其中所述疾病选自成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、胰囊性纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性鼻窦炎和鼻炎。
37.权利要求1至30任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐、溶剂化物或组合物用于制备治疗脓毒性休克、男性***障碍、高血压、中风、癫痫、脑局部缺血、外周血管病、局部缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿先关节炎、多发性硬化、牛皮癣、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、炎性肠疾病、幽门螺旋杆菌性胃炎、非幽门螺旋杆菌性胃炎、非甾类抗炎药引起的胃肠道损伤或精神病的药物的用途，或用制备于伤口愈合的药物的用途。
38.治疗哺乳动物包括人的A2a受体激动剂为指征的疾病的方法，其中包括给所述哺乳动物使用治疗有效量的权利要求1至30任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐、溶剂化物或组合物。
39.治疗哺乳动物包括人的炎性疾病的方法，其中包括给所述哺乳动物使用治疗有效量的权利要求1至30任一项所述的式(I)化合物或其药用盐、溶剂化物或组合物。
40.治疗哺乳动物包括人的呼吸***疾病的方法，其中包括给所述哺乳动物使用治疗有效量的权利要求1至30任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐、溶剂化物或组合物。
41.权利要求40所述的方法，其中所述疾病选自成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、胰囊性纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性鼻窦炎和鼻炎。
42.治疗哺乳动物包括人的脓毒性休克、男性***障碍、高血压、中风、癫痫、脑局部缺血、外周血管病、局部缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿先关节炎、多发性硬化、牛皮癣、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、炎性肠疾病、幽门螺旋杆菌性胃炎、非幽门螺旋杆菌性胃炎、非甾类抗炎药引起的胃肠道损伤或精神病、或伤口愈合的方法，其中包括给所述哺乳动物使用治疗有效量的权利要求1至30任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐、溶剂化物或组合物。
43.式(II)、(III)、(XI)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XIX)、(XIXb)、(XIXc)或(XIXd)的化合物：
Figure A0180506900091
Figure A0180506900101
Figure A0180506900111
Figure A0180506900121
其中R1至R8、A、“het”及m存在时定义如上；
P1、P2和P3是保护基；而Z是离去基团。
44.制备权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐的方法，该方法包括使式(II)的酯：与式R2-A-NHR8(X)的胺反应的步骤，其中R1至R8、A、“het”及m存在时定义如权利要求1。
45.制备式(II)化合物的方法：
Figure A0180506900123
该方法包括使式(III)化合物脱保护的步骤：其中P1和P2是保护基，其可以相同或不同，或者可以是同一保护基的一部分，而其中R1至R8、A、“het”及m存在时定义如权利要求1。
46.制备式(III)化合物的方法：
Figure A0180506900132
该方法包括使式(XI)的化合物：
Figure A0180506900133
其中P1和P2是保护基，与三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和式(IV)的化合物反应的步骤：其中式(IV)化合物用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺衍生化后，再与式(XI)化合物反应，且其中R1至R8、A、“het”及m存在时定义如权利要求1。
47.制备式(IV)化合物的方法：其通过将式(V)的腈醇解，并随后水解：
Figure A0180506900143
其中R1至R8、A、“het”及m存在时定义如权利要求1。
48.制备式(V)化合物的方法：其通过将式(VI)的化合物脱保护：其中P3是保护基，而其中R1至R8、A、“het”及m存在时定义如权利要求1。
49.制备式(VI)化合物的方法：其通过用氰基代替式(VII)的化合物中的氯基团：
Figure A0180506900153
其中R1至R8、A、“het”及m存在时定义如权利要求1。
50.制备式(VII)化合物的方法：
Figure A0180506900161
其通过使式(VIII)的化合物：与式R1NH2(XII)的胺反应，其中R1至R8、A、“het”及m存在时定义如权利要求1。
51.制备式(VIII)化合物的方法：
Figure A0180506900163
其通过将2，6-二氯-9H-嘌呤(IX)进行保护：
Figure A0180506900164
52.制备权利要求1所述的式(I)的化合物或其药用盐的方法，该方法包括使式(XIII)的化合物脱保护的步骤：其中P1和P2是保护基，而其中R1至R8、A、“het”及m存在时定义如权利要求1。
53.制备式(XIII)化合物或其药用盐的方法，该方法包括使式(XI)化合物
Figure A0180506900172
与三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和权利要求43所述的式(XIV)的化合物反应，其中式(XIV)化合物已用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺进行衍生化，其中R1至R8、A、“het”及m存在时定义如权利要求1。
54.制备权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐的方法，该方法包括使式(XIX)的酸与式R2-A-NHR8(X)的胺的缩合反应：
55.制备权利要求1所述化合物或其药用盐的方法，该方法包括式使(XIXb)的化合物与式R2-A-NHR8(X)的化合物在一氧化碳的存在下进行氨基羰基化反应：
Figure A0180506900181
其中Z是适宜的离去基团。
CN01805069A 2000-02-18 2001-02-09 嘌呤衍生物 Pending CN1400975A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0003960.2 2000-02-18
GBGB0003960.2A GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-02-18 Purine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1400975A true CN1400975A (zh) 2003-03-05

Family

ID=9886026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN01805069A Pending CN1400975A (zh) 2000-02-18 2001-02-09 嘌呤衍生物

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6525032B2 (zh)
EP (1) EP1255764B8 (zh)
JP (1) JP2004508284A (zh)
KR (1) KR20030036138A (zh)
CN (1) CN1400975A (zh)
AP (1) AP2002002598A0 (zh)
AR (1) AR027437A1 (zh)
AT (1) ATE325807T1 (zh)
AU (1) AU2001230440A1 (zh)
BG (1) BG106906A (zh)
BR (1) BR0108408A (zh)
CA (1) CA2400619A1 (zh)
CO (1) CO5271668A1 (zh)
CR (1) CR6722A (zh)
CZ (1) CZ20022703A3 (zh)
DE (1) DE60119492T2 (zh)
EA (1) EA004987B1 (zh)
EE (1) EE200200452A (zh)
ES (1) ES2260199T3 (zh)
GB (1) GB0003960D0 (zh)
GT (1) GT200100027A (zh)
HN (1) HN2001000027A (zh)
HR (1) HRP20020676A2 (zh)
HU (1) HUP0301055A2 (zh)
IL (1) IL150543A0 (zh)
IS (1) IS6458A (zh)
MA (1) MA26873A1 (zh)
MX (1) MXPA02008068A (zh)
NO (1) NO20023894L (zh)
NZ (1) NZ519971A (zh)
OA (1) OA12177A (zh)
PA (1) PA8511801A1 (zh)
PE (1) PE20011122A1 (zh)
PL (1) PL357220A1 (zh)
SK (1) SK11692002A3 (zh)
SV (1) SV2002000317A (zh)
TN (1) TNSN01028A1 (zh)
WO (1) WO2001060835A1 (zh)
ZA (1) ZA200206526B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100381454C (zh) * 2001-12-06 2008-04-16 美国辉瑞有限公司 呋喃核糖酸酰胺衍生物的晶形:一种人类腺苷A2a受体激动剂

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
GB9913932D0 (en) * 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6753322B2 (en) * 2000-06-06 2004-06-22 Pfizer Inc 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6921753B2 (en) 2000-06-27 2005-07-26 Pfizer Inc Purine derivatives
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
AU2002362443B2 (en) * 2001-10-01 2008-05-15 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
GB0129270D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
GB0129397D0 (en) * 2001-12-07 2002-01-30 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
US7414036B2 (en) 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
EA011826B1 (ru) 2004-05-26 2009-06-30 Инотек Фармасьютикалз Корпорейшн Пуриновые производные в качестве агонистов аденозиновых арецепторов и способы их применения
WO2006028618A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
NZ585697A (en) * 2004-08-02 2011-12-22 Univ Virginia Patent Found 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
US7863253B2 (en) * 2004-09-20 2011-01-04 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine Derivatives and methods of use thereof
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0500785D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2532677A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
CA2627319A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Prakash Jagtap Purine derivatives and methods of use thereof
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2007092936A2 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat gastric lesions
WO2007120972A2 (en) 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
GB0607951D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
PL2322525T3 (pl) 2006-04-21 2014-03-31 Novartis Ag Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A<sub>2A</sub>
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
EP1889846A1 (en) 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
BRPI0717564A2 (pt) 2006-09-29 2013-10-22 Novartis Ag Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase
CA2667962A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP2008285478A (ja) * 2007-04-16 2008-11-27 Santen Pharmaceut Co Ltd アデノシンａ２ａ受容体アゴニストを有効成分として含有する緑内障治療剤
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
KR20100113557A (ko) 2008-01-11 2010-10-21 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 피리미딘
UA104010C2 (en) * 2008-12-18 2013-12-25 Эли Лилли Энд Компани Purine compounds
ES2396023T3 (es) 2009-01-29 2013-02-18 Novartis Ag Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
JP5781510B2 (ja) 2009-08-12 2015-09-24 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
US8877732B2 (en) 2010-01-11 2014-11-04 Inotek Pharmaceuticals Corporation Combination, kit and method of reducing intraocular pressure
MX2012010724A (es) 2010-03-26 2012-11-12 Inotek Pharmaceuticals Corp Metodo para reducir la presion intraocular en seres humanos empleando n6-ciclopentiladenosina (cpa), derivados de cpa o profarmacos de los mismos.
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9102671B2 (en) 2011-02-25 2015-08-11 Novartis Ag Compounds and compositions as TRK inhibitors
JP5957526B2 (ja) 2011-09-15 2016-07-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼとしての６−置換３−（キノリン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
EP2793893A4 (en) 2011-11-23 2015-07-08 Intellikine Llc IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS
DK2807178T3 (en) 2012-01-26 2017-09-04 Inotek Pharmaceuticals Corp Anhydrous polymorphs of (2R, 3S, 4R, 5R) -5- (6- (cyclopentylamino) -9H-purin-9-yl) -3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl) methyl nitrate and processes for their preparation
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
SG11201506882YA (en) 2013-03-15 2015-09-29 Inotek Pharmaceuticals Corp Ophthalmic formulations
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
US10940150B2 (en) 2014-07-28 2021-03-09 Technische Universitaet Dresden Thymine derivatives and quinazoline-dione derivatives for the inhibition of HSP27
US10195208B2 (en) 2014-07-31 2019-02-05 Novartis Ag Combination therapy
TW202242853A (zh) * 2015-03-13 2022-11-01 瑞典商杜比國際公司 解碼具有增強頻譜帶複製元資料在至少一填充元素中的音訊位元流
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5140015A (en) * 1990-02-20 1992-08-18 Whitby Research, Inc. 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents
US5189027A (en) * 1990-11-30 1993-02-23 Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha 2-substituted adenosine derivatives and pharmaceutical compositions for circulatory diseases
IT1254915B (it) * 1992-04-24 1995-10-11 Gloria Cristalli Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista
ES2264826T3 (es) * 1998-10-16 2007-01-16 Pfizer Inc. Derivados de adenina.
GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9924363D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100381454C (zh) * 2001-12-06 2008-04-16 美国辉瑞有限公司 呋喃核糖酸酰胺衍生物的晶形:一种人类腺苷A2a受体激动剂

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20022703A3 (cs) 2003-09-17
WO2001060835A1 (en) 2001-08-23
EA200200770A1 (ru) 2002-12-26
JP2004508284A (ja) 2004-03-18
AU2001230440A1 (en) 2001-08-27
ATE325807T1 (de) 2006-06-15
SV2002000317A (es) 2002-07-16
ZA200206526B (en) 2003-10-16
EP1255764B1 (en) 2006-05-10
SK11692002A3 (sk) 2003-11-04
BG106906A (en) 2003-04-30
AP2002002598A0 (en) 2002-09-30
IS6458A (is) 2002-07-05
DE60119492D1 (de) 2006-06-14
NO20023894D0 (no) 2002-08-16
NO20023894L (no) 2002-10-01
HRP20020676A2 (en) 2004-12-31
MXPA02008068A (es) 2004-04-05
NZ519971A (en) 2004-04-30
EE200200452A (et) 2003-12-15
EP1255764A1 (en) 2002-11-13
EA004987B1 (ru) 2004-10-28
PE20011122A1 (es) 2001-11-06
US20010020089A1 (en) 2001-09-06
HUP0301055A2 (hu) 2003-08-28
EP1255764B8 (en) 2006-06-28
ES2260199T3 (es) 2006-11-01
MA26873A1 (fr) 2004-12-20
PL357220A1 (en) 2004-07-26
CO5271668A1 (es) 2003-04-30
DE60119492T2 (de) 2006-11-09
AR027437A1 (es) 2003-03-26
GT200100027A (es) 2001-12-19
CA2400619A1 (en) 2001-08-23
PA8511801A1 (es) 2002-02-21
TNSN01028A1 (fr) 2005-11-10
OA12177A (en) 2006-05-09
CR6722A (es) 2003-11-25
HN2001000027A (es) 2001-09-11
BR0108408A (pt) 2002-11-26
IL150543A0 (en) 2003-02-12
KR20030036138A (ko) 2003-05-09
US6525032B2 (en) 2003-02-25
GB0003960D0 (en) 2000-04-12
WO2001060835A8 (en) 2001-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1400975A (zh) 嘌呤衍生物
CN1249074C (zh) 2－氨基羰基－9h－嘌呤衍生物
CN1166678C (zh) 嘌呤衍生物
CN1179970C (zh) 嘌呤衍生物
CN1035670C (zh) 一种制备苯并杂环化合物或其盐的方法
CN1432020A (zh) 嘌呤衍生物
CN1151167C (zh) 嘌呤衍生物
CN1148189C (zh) 作为tnf抑制剂和pdc-iv抑制剂的喹啉甲酰胺类化合物
CN1186324C (zh) 稠合杂芳基衍生物
CN1244589C (zh) 腺苷a3受体激动剂
CN100338061C (zh) 炔－芳基磷酸二酯酶－4抑制剂
CN1305862C (zh) 作为腺苷受体配体的7－氨基苯并噻唑衍生物
CN1026588C (zh) 新的1-烷基取代苯并咪唑衍生物的制备方法
CN1582285A (zh) 用作糖原合酶激酶3β抑制剂(GSK3抑制剂)的杂芳胺化合物
CN1649863A (zh) 具有cdk抑制活性的4－(咪唑－5－基)－2－(4－磺基苯胺基)嘧啶衍生物
CN1675211A (zh) 新的嘌呤衍生物
CN1193276A (zh) 氧化－角鲨烯环化酶抑制剂的降低血中胆甾醇的应用
CN1617721A (zh) 取代的2－硫代－3,5－二氰基－4－苯基－6－氨基吡啶及其用途
CN1331591A (zh) 用作趋化因子受体5调节剂的氮杂二环烷烃
CN1454210A (zh) 嘧啶衍生物
CN1278822A (zh) 用作磷酸二酯酶抑制剂的2－苯基取代的咪唑并三嗪酮
CN1246124A (zh) 2－(嘌呤－9－基)－四氢呋喃－3,4－二醇衍生物
CN101045727A (zh) 酪氨酸激酶抑制剂
CN1968937A (zh) 嘧啶－4－酮衍生物和它们作为p38激酶调节剂的用途
CN1703405A (zh) 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的氨基苯甲酰胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1053842

Country of ref document: HK