CN100341566C

CN100341566C - 芋螺多肽衍生物用于制备戒毒药物的用途

Info

Publication number: CN100341566C
Application number: CNB2005101352403A
Authority: CN
Inventors: 戴秋云; 魏娟娟; 董铭心; 肖彩; 刘凤云; 侯双双
Original assignee: Institute of Bioengineering Chinese Academy of Military Medical Sciences
Current assignee: Institute of Bioengineering Chinese Academy of Military Medical Sciences
Priority date: 2005-12-29
Filing date: 2005-12-29
Publication date: 2007-10-10
Anticipated expiration: 2025-12-29
Also published as: CN1824296A

Abstract

本发明公开了芋螺多肽衍生物用于制备戒毒药物的用途，其特征在于：所述芋螺多肽衍生物具有序列表SEQ ID No1和SEQ ID No2所示的氨基酸序列。本发明的优点：本发明的戒毒活性多肽具有极强的抑制小鼠***戒断症状的作用，能完全抑制小鼠的戒断跳跃，其作用显著高于现有芋螺多肽及其突变体，具有良好的药用前景。

Description

芋螺多肽衍生物用于制备戒毒药物的用途

技术领域

本发明涉及芋螺多肽衍生物用于制备戒毒药物的用途，更具体地说是经过筛选而获得的芋螺属(Conus)的活性多肽conantokins的衍生物，具有很强的抑制***戒断症状作用，用于制备阿片类毒品戒毒药物，属于医药生物技术领域。

背景技术

目前，吸毒对社会治安及人们的身体健康危害都很大，由于毒品吸食后的成瘾性，使吸食者很难戒除，目前脱毒药物大体上可划分为：①弱成瘾性的阿片受体激动剂，如***等；②阿片受体阻断剂，如纳曲酮等；③非阿片类药物，如α2去甲肾上腺素受体激动剂可乐定或洛非西定等，以及M胆碱受体拮抗剂东莨菪碱和山莨菪碱等；④某些调节免疫功能的中药复方。这些药物虽取得了一些戒毒效果，但由于毒品使用者的精神依赖性高，而替代药物本身也存在一定的成瘾性，吸毒者戒断后复吸率高。越来越多的研究表明NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂能够抑制***身体依赖。NMDA受体非竞争性拮抗剂，如克他命、右甲吗喃(dextromethorphan)、MK-801、美金胺能削弱小鼠由纳洛酮诱导的戒断症状(Developmental Brain Research 142(2003)209-213；Progress inNeuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 28(2004)1079-1087；Behavioural Brain Research 2003，144，25-35)；另外，LY-274614、CGP39551等竞争性NMDA受体拮抗剂也能抑制纳洛酮诱导的***戒断症状(Neuropsychopharmacology，2002，26(3)：301-31；Eur.J.Pharmacol.1997，332，257-262)；此外，L-701，324、5，7-DCKA等甘氨酸位点拮抗剂也能抑制纳洛酮诱导的戒断跳跃(Pharmacology，Biochemistry and Behavior 68(2001)157-161)。

NMDA受体非选择性抑制剂虽表现出很好的抑制***依赖小鼠的戒断症状的作用，但是大多数非选择性抑制剂都不可避免地会产生拟精神样副作用，以及记忆损伤、共济失调、运动功能损伤(Trends Pharmacol Sci，2001，22(12)：636-642；Neuropharmacology，1999，38(5)：611-623)。探索亚基选择性的NMDA受体抑制剂，以期达到降低副作用成为该领域的新的发展方向。已有分子证据表明NMDA受体的亚基中NR2B亚基对于***精神依赖的形成至关重要(Neuroscience 2000，101(3)：601-606)，NR2B亚基对成瘾物质的急性脱毒也起了重要的作用(Synapse，2005，56：222-225；Neurochemistry International 2004，44：17-23；Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2005，102(2)：443-448)。但也有研究证实，敲除NR2A亚基的小鼠并不会产生戒断症状，这表明NR2A亚基在***依赖中也发挥了关键的作用(J.Neurosci.2003，23，6529-6536；Eur.J.Neurosci.2004，19，151-158.)。因此，亚基选择性与戒毒有效性有待进一步研究，目前还不能从对NMDA受体的亚基选择性推断出戒毒活性。

conantokins是一类来源于海洋软体生物芋螺属(Conus)的活性多肽，多数由10～30个氨基酸残基组成，含有1～2个或更多γ-羧基谷氨酸(Gla)残基，目前为止，已鉴定结构与功能的conantokins家族成员共有4个，即con-G、con-T、con-R和con-L(FEBS Lett，1998，435(2-3)：257-262；J Neurochem，2001，77(3)：812-822；J Biol Chem，2001，276(10)：7391-7396)。conantokins是迄今为止人们发现的第一种具有NMDA受体抑制作用的多肽类物质。然而，conantokins与NMDA受体结合的方式不同于一般的小分子NMDA受体拮抗剂，如同为NMDA受体NR2B亚基受体选择性拮抗剂Ala-con-G及小分子NMDA受体拮抗剂艾芬地尔，它们的作用位点不同，Ala-con-G不能取代艾芬地尔的作用位点(J Peptide Res2003，61，307-317)。此外，不同conantokins对NMDA受体亚基表现出不同的选择性，其中con-G为天然的具有NR2B亚基专一选择性的抑制剂(Mol Pharmacol，2000，58(3)：614-623；J Biol Chem，2001，276(29)：26860-26867)，con-R对NR2A、NR2B亚基都有抑制作用(J Pharmacol Exp Ther，2000，292(1)：425-432)。现有研究表明conantokins有可能应用于慢性疼痛(Pain，2003，101，109-16)、癫痫、神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、老年性痴呆、帕金森症)等多种神经***疾病，但conantokins用于阿片类毒品戒毒的研究目前尚未见报道。

发明内容

本发明的目的是探索conantokins及其衍生物用于戒毒的可能性，提供具有高戒毒活性的芋螺多肽衍生物。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

芋螺多肽衍生物用于制备戒毒药物的用途，所述芋螺多肽衍生物具有序列表SEQID No1或SEQ ID No2所示的氨基酸序列。

所述芋螺多肽衍生物的N端修饰为氨基、乙酰基、与聚乙二醇等大分子物质形成的酰胺。

所述芋螺多肽衍生物的C端修饰为羧基或酰胺基。

该芋螺多肽衍生物的结构修饰为形成环肽、脂肽或PEG化，以增强活性。

为筛选可能具有戒毒活性的多肽，我们选择了对NMDA受体抑制作用高的芋螺多肽及其衍生物(供筛选的芋螺多肽序列如表1所示)，使用***依赖小鼠纳洛酮催促戒断模型进行筛选(该试验是评价药物身体依赖性的通用实验方法)，筛选后发现两个戒毒活性极强的芋螺多肽衍生物SEQ ID No1和SEQ ID No2。

多肽衍生物序列N端和C端修饰后用通式表示为：X₁ Gly Glu Gla Gla Leu GlnX₂ Asn Gln Gla Leu Ile Arg Gla Lys X₃ Asn X₄

其中X₁为氨基、乙酰基、与聚乙二醇等大分子物质形成的酰胺；X₂为K或γ；X₃为S或Y；X₄为羧基或酰胺基。

表1筛选用芋螺多肽及其衍生物的序列及其对NMDA受体的选择性数值

名称	序列	IC₅₀(μM)^a
名称	序列	IC₅₀(μM)^a	SEQ ID No1：(con-G[γ⁷K])SEQ ID No2：(con-G[S¹⁶Y])Ala-con-Gcon-Gcon-G[γ¹⁴A]con-R(1-17)con-Tcon-T[γ¹⁰K，γ¹⁴K]con-G[Q⁶A]con-G[N⁸A]con-R(1-17)[K⁷A]con-R(1-17)[R¹⁴A]con-R(1-17)[γ¹¹A，γ¹⁵A]con-T[Q⁶A]con-T[Q⁶G]con-T[L⁹A]con-T[N¹¹A]	GEγ γLQKNQγLIRγKSN-NH₂GEγ γLQγNQγLIRγKYN-NH₂GEγ γLGKAQALIRAAYA-NH₂GEγ γLQγNQγLIRγKSN-NH₂GEγ γLQγNQγLIRAKSN-NH₂GEγ γVAKMAAγLARγNI-NH₂GEγ γYQKMLγNLRγAEVKKNA-NH₂GEγ γYQKMLKNLRKAEVKKNA-NH₂GEγ γLAγNQγLIRγKSN-NH₂GEγ γLQγAQγLIRγKSN-NH₂GEγ γVAAMAAγLARγNI-NH₂GEγ γVAKMAAγLAAγNI-NH₂GEγ γVAKMAAALAAANI-NH₂GEγ γYAKMLγNLRγAEVKKNA-NH₂GEγ γYGKMLγNLRγAEVKKNA-NH₂GEγ γYQKMAγNLRγAEVKKNA-NH₂GEγ γYQKMLγALRγAEVKKNA-NH₂	0.220.140.180.480.230.090.400.750.510.490.120.090.830.200.100.600.20

con-T[R¹³A]con-T[Y⁵F]

GEγ γYQKMLγNLAγAEVKKNA-NH²GEγ γFQKMLγNLRγAEVKKNA-NH²

0.430.90

^a：抑制[H³]MK-801与NMDA受体结合的半数有效抑制浓度

-NH₂：表示C-端酰胺化

其中：A为丙氨酸，E为谷氨酸，G为甘氨酸，I为异亮氨酸，K为赖氨酸，L为亮氨酸，M为蛋氨酸，N为天冬酰胺，Q为谷酰胺，R为精氨酸，S为丝氨酸，V为缬氨酸，Y为酪氨酸，γ为γ-羧基谷氨酸(Gla)。

试验观察到，芋螺多肽的戒毒活性与其对NMDA受体的抑制能力并无线性关系，亦即NMDA受体的抑制能力高的多肽并不一定其戒毒活性就高。例如Ala-con-G、con-R(1-17)对NMDA受体的亲和力都大于SEQ ID No1(对NMDA受体的亲和力数值列于表1)，但其戒毒能力远小于SEQ ID No1(表2)。艾芬地尔为NMDA受体NR2B亚基受体选择性拮抗剂，但无戒毒活性(表4)。也不能从对NMDA受体的亚基选择性推断出戒毒活性的强弱，如con-G对NR2B亚基的选择性与SEQ ID No1、SEQ ID No2相当，但con-G的戒毒活性比SEQ ID No1、SEQ ID No2小，有显著性差异(表2)。

上述芋螺多肽的制备方法是采用Fmoc法固相合成，用高效液相色谱技术纯化。关于芋螺多肽的固相合成可参阅本申请人的另一专利ZL00128525.4(CN1120174C)，本文也给出了芋螺多肽仪器合成的实例。

一种戒毒药物，其活性成分为芋螺多肽衍生物，具有序列表SEQ ID No1或SEQ IDNo2所示的氨基酸序列。所述芋螺多肽衍生物的N端修饰为氨基、乙酰基、与聚乙二醇等大分子物质形成的酰胺；C端修饰为羧基或酰胺基。

所述活性成分还包括其他戒毒药物，选自：阿片受体拮抗剂、阿片受体部分激动剂、去甲肾上腺素受体拮抗剂、α2去甲肾上腺素受体激动剂、胆碱能神经拮抗剂、钙通道阻断剂和NMDA受体拮抗剂中的一种或几种。

上述芋螺多肽可经过结构修饰以增强治疗效果，修饰的方法包括形成环肽、脂肽或PEG化。这些修饰方法属于本领域的常规技术。

该药物可添加药剂学可接受的辅料，用常规技术制成针剂、口服剂、直肠体给药剂或皮肤吸收剂等不同剂型。

本发明的多肽SEQ ID No1、SEQ ID No2与其他芋螺多肽相比具有如下优点：

1)本发明的戒毒活性多肽SEQ ID No1和SEQ ID No2，具有极强的抑制小鼠***戒断症状的作用，icv 15nmol/kg能完全抑制小鼠的戒断跳跃，其作用显著高于现有芋螺多肽及其突变体(见实例3的表2)。

2)本发明的戒毒活性多肽SEQ ID No1，是将con-G中的Gla替换为Lys，提高了α-螺旋率(由2％提高到15％)，利于多肽与NMDA受体的结合位点结合，同时降低合成难度，减少合成成本。

3)本发明的戒毒活性多肽SEQ ID No2，是将con-G中的Ser替换为Tyr，增加多肽的疏水性，有利于增加多肽对NMDA受体的亲和力。

4)本发明的戒毒活性的多肽SEQ ID No1和SEQ ID No2对***依赖小鼠的戒断症状的抑制作用呈剂量依赖性。如实例中表3所示，随着SEQ ID No1和SEQ ID No2给药剂量的增大(2.5，5，10，15nmol/kg)，其抑制戒断跳跃的作用增强。

5)此外，本发明的多肽SEQ ID No1和SEQ ID No2抑制戒断跳跃的能力大大强于其他NMDA受体非选择性抑制剂，如美金胺(i.p.，46.3μmol/kg)、胍丁胺(侧脑室给药，11μmol/kg)和艾芬地尔(见实例中的表4)。

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明，凡是依照本发明公开内容所作出的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

附图说明

图1为SEQ ID No1的HPLC纯化图谱。

图2为SEQ ID No1纯肽的HPLC分析图谱。

具体实施方式

实例1.conantokins及其类似物的合成

1.固相合成conantokins及类似物(以con-G[γ⁷K](SEQ ID No1)为例)

SEQ ID No1的合成是在433A多肽合成仪(ABI美国应用***生物公司仪器)上进行的，合成使用了固相合成技术。该合成使用的氨基为Fmoc保护氨基酸(美国AdvancedChemtech公司产品)，使用的树脂为Rink树脂(美国Advanced Chemtech公司产品)。使用的试剂包括DCC(Acros公司)、HOBt(美国Advanced Chemtech公司产品)、NMP(PE公司)、哌啶(上海吉尔生化)、甲醇(国产分析纯)、二氯甲烷(国产分析纯)。树脂与氨基酸的比例为1∶5，每次合成0.1mmol肽。氨基酸偶联按仪器规程进行。

使用的Fmoc氨基酸侧链保护基分别如下：His、Cys、Gln、Asn的侧链保护基为三苯甲基(-Trt)，Arg的侧链保护基为9-苯基芴甲基(-Pbf)、Lys、Trp的侧链保护基为叔丁氧羰基(-Boc)，Ser、Tyr、Thr的侧链保护基为叔丁基(-tBu)，Asp、Glu的侧链保护基为叔丁氧基(-OtBu)。Fmoc氨基酸为美国Advanced Chemtech公司产品。

2.肽树脂的裂解

将合成出的带树脂及侧链保护基的肽树脂0.1mmol进行裂解，裂解液为10ml(组成：88％三氟乙酸(TFA，上海吉尔生化公司产品)、5％H₂O、2％三异丙基硅烷(美国Acrose公司产品)、5％二巯基苏糖醇(DTT，美国Promega公司产品)，常温下裂解3h后，蒸去大部分三氟乙酸，加入冷***沉淀，过滤，用稀氨水(1％)溶解初肽，冻干得到初肽。

实例2.HPLC法纯化

取实施例1制备的SEQ ID No1初肽90mg，使用反相HPLC纯化，以水及乙腈(分别含0.1％TFA)为流动相，采用梯度洗脱的方法，用C-18半制备柱制备

制备液相HPLC条件如下：流速：3ml/min

检测波长：214nm

柱温：25℃

梯度：0-1min，0-8％乙腈；

1-10min，8％-30％乙腈；

10-30min，30％-40％乙腈；

30-32min，40％-100％乙腈

上样量：2mg

半制备柱：Zorabx 300 SB，C-18(北京分析仪器厂)，

10μm，Φ9.4×250mm

SEQ ID No1的HPLC纯化图谱如图1所示，收集目标峰，蒸去大部分乙腈，冻干后即得纯肽40mg，纯肽的HPLC分析图谱如图2所示。

分析纯肽的HPLC条件如下：流速：1ml/min

检测波长：214nm

柱温：25℃

梯度：0-1min，0-8％乙腈；

1-30min，8％-40％乙腈；

30-32min，40％-100％乙腈

上样量：50μg

分析柱：Kromasil，C-18柱(北京分析仪器厂)，

实例3.***依赖小鼠纳洛酮催促戒断模型筛选戒毒活性高的芋螺多肽

一.材料和来源：

1.实验动物

昆明种小鼠，♂，体重18-22g。由军事医学科学院实验动物中心提供。

2.药物来源

盐酸***注射液，沈阳第一制药厂生产，批号：20050322；盐酸纳洛酮注射液，北京四环制药厂生产，批号：0502202；美金胺，美国Sigma公司产品；艾芬地尔，美国Sigma公司产品。

二.方法

1.给药

参照文献模型(Gen Pharmacol，1994，25(7)：1505-1510)，采用皮下注射剂量递增法建立***依赖模型。昆明种小鼠，♂，每组8只。实验开始各组小鼠sc盐酸***，每天3次(8:30，14:30，20:30)，连续7天。第一天的剂量为5mg/kg，以后每日增加一倍量，到第六天达160mg/kg，维持到第七天，末次给药后2.5h，各组小鼠给药或给予生理盐水，30min后各小鼠ip纳洛酮4.5mg/kg，立即观察15min内小鼠跳跃次数，并记录给纳洛酮前后1h体重变化。

2.评价指标

小鼠ip纳洛酮后立即放入(30cm×30cm×50cm)的观察盒中，记录15min内各鼠跳跃次数。

3.数据处理

数据以均数±标准差( x±s)表示，用成组t检验进行统计学处理。

三.结果：

按照实例3所述建立***依赖小鼠纳洛酮催促戒断模型，conantokins及其衍生物组(侧脑室给药，15nmol/kg，20μl/只)于ip纳洛酮30min前给药，同时给予生理盐水对照，15min内小鼠跳跃次数结果如表2所示。

SEQ ID No1、SEQ ID No2与***依赖组组相比，能有效抑制小鼠的戒断跳跃。

SEQ ID No1、SEQ ID No2与其它供筛选的芋螺多肽(表2列出了部分芋螺多肽及其突变体的实验数据)相比，前二者抑制小鼠戒断跳跃作用明显更强，跳跃次数为0，能完全抑制小鼠的戒断跳跃。

表2.conantokins及其衍生物对戒断症状的影响(n＝8， x±s)

组别	给药方式	给药剂量(nmol/kg)	跳跃次数(次/15min)	起跳潜伏时间(s)
组别	给药方式	给药剂量(nmol/kg)	跳跃次数(次/15min)	起跳潜伏时间(s)	***依赖组SEQ ID No1SEQ ID No2con-GAla-con-Gcon-G[γ¹⁴A]con-R(1-17)con-R(1-17)con-Tcon-T[γ¹⁴A，γ¹⁴A]	icvicvicvicvicvicvicvicvicvicv	-151515151515301515	127±490^*0^14±18^**#79±40^##56±32^*###76±52^###53±38^###35±25^###97±50^###	68±32--180±8775±16190±94124±94124±94164±12093±58

icv：表示侧脑室给药(20μl/只)

^*p＜0.05，^**p＜0.01，^***p＜0.001，与***依赖组相比；^#p＜0.05， ^###p＜0.001，与SEQ ID No1或SEQ ID No2相比

实例4.SEQ ID No1或SEQ ID No2对***依赖小鼠的戒断症状的抑制作用呈剂量依赖性

按照实例3所述建立小鼠***依赖模型，给予纳洛酮30min前侧脑室给予不同剂量SEQ ID No1、SEQ ID No2和con-G(侧脑室给药，2.5，5，10，15nmol/kg，20μl/只)，同时给予生理盐水对照，15min内小鼠跳跃次数结果如表3所示，随着SEQ ID No1、SEQ ID No2、con-G给药剂量的增大，其抑制戒断跳跃的作用增强。各剂量SEQ ID No1、SEQ ID No2比同等剂量下con-G抑制戒断跳跃的作用更强。

表3.SEQ ID No1及SEQ ID No2对***依赖小鼠的戒断症状的抑制作用呈剂量依赖性(n＝8， x±s)

组别

给药方式

给药剂量(nmol/kg)

跳跃次数(次/15min)

起跳潜伏时间(s)

***信赖组SEQ ID No1SEQ ID No2con-G

icvicvicvicvicvicvicvicvicvicvicvicvicv

-2.5510152.5510152.551015

127±4981±5421±16^**17±24^**0^***106±5259±46^*29±45^**0^***107±7469±42^*65±42^*14±18^***

68±32118±40203±112177±64-121±90113±113350±124-95±46154±70^**135±58^*180±87

icv：表示侧脑室给药(20μl/只)

^*p＜0.05，^**p＜0.01，^***p＜0.001，与***依赖组相比

实例5.SEQ ID No1或SEQ ID No2的戒毒活性与其它NMDA受体拮抗剂的比较

美金胺为非竞争性NMDA受体抑制剂，是临床上有确切疗效的戒毒药物，美金胺单独使用或与***联合用药在临床上已用于***的脱毒治疗(Psychopharmacology，2001，157，1-10)。胍丁胺对NMDA受体也有一定的抑制作用，已有研究表明胍丁胺(15.5μg/只)可有效抑制纳洛酮催促时戒断跳跃次数(解放军药学学报，2003，19(5)：324-327)。艾芬地尔是NMDA受体NR2B亚基选择性拮抗剂。

按照实例3所述建立小鼠***依赖模型，在给予纳洛酮30min前，分别给与SEQ IDNo2(侧脑室给药(icv)，15nmol/kg，20μl/只)、美金胺(ip，46.3μmol/kg，200μl/只)、胍丁胺(侧脑室给药，2.5mg/kg，20μl/只)和艾芬地尔(ip，20mg/kg or i.c.v.，1250nmol/kg)，同时给予生理盐水对照。15min内小鼠跳跃次数结果如表4所示。

结果显示，本实验中icv 15nmol/kg con-G[S16Y]与ip 46300μmol/kg美金胺或icv 11000nmol/kg胍丁胺相比，虽然后者剂量比前者分别高3000多倍和700多倍，但前者抑制***戒断跳跃的作用更强。艾芬地尔没有戒毒活性。

表4.SEQ ID No2与其它NMDA受体拮抗剂抑制***依赖小鼠戒断症状的比较(n＝8， x±s)

组别	给药方式	给药剂量(nmol/kg)	跳跃次数(次/15min)	起跳潜伏时间(s)
组别	给药方式	给药剂量(nmol/kg)	跳跃次数(次/15min)	起跳潜伏时间(s)	***依赖组SEQ ID No2美金胺胍丁胺艾芬地尔艾芬地尔	icvicvipicvicvip	-154630011000125025000	127±490^**62±25^#61±30^*#140±28^###108±55^##	68±32-67±1267±1567±4551±19

icv：表示侧脑室给药(20μl/只)；ip：表示腹腔给药(200μl/只)

^*p＜0.05，^**p＜0.01，^***p＜0.001，与***依赖组相比；^#p＜0.05，^###p＜0.001，与SEQ ID No1或SEQ ID No2相比

序列表

<110>中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所

<120>芋螺多肽衍生物用于制备戒毒药物的用途

<130>

<160>2

<170>PatentIn version 3.3

<210>1

<211>17

<212>PRT

<213>人工合成

<400>1

Gly Glu Gla Gla Leu Gln Lys Asn Gln Gla Leu Ile Arg Gla Lys Ser

1 5 10 15

Asn

<210>2

<211>17

<212>PRT

<213>人工合成

<400>2

Gly Glu Gla Gla Leu Gln Gla Asn Gln Gla Leu Ile Arg Gla Lys Tyr

1 5 10 15

Asn

Claims

1.芋螺多肽衍生物用于制备戒毒药物的用途，其特征在于：所述芋螺多肽衍生物具有序列表SEQ ID No1或SEQ ID No2所示的氨基酸序列。

2.根据权利要求1所述的芋螺多肽衍生物用于制备戒毒药物的用途，其特征在于：所述芋螺多肽衍生物的N端修饰为氨基、乙酰基、与聚乙二醇形成的酰胺。

3.根据权利要求1或2所述的芋螺多肽衍生物用于制备戒毒药物的用途，其特征在于：所述芋螺多肽衍生物的C端修饰为羧基或酰胺基。

4.根据权利要求1或2所述的芋螺多肽衍生物用于制备戒毒药物的用途，其特征在于：该多肽的结构修饰为形成环肽、脂肽或PEG化。

5.根据权利要求3所述的芋螺多肽衍生物用于制备戒毒药物的用途，其特征在于：该多肽的结构修饰为形成环肽、脂肽或PEG化。

6.一种戒毒药物，其活性成分为芋螺多肽衍生物，具有序列表SEQ ID No1或SEQID No2所示的氨基酸序列。

7.根据权利要求6所述的一种戒毒药物，其特征在于：所述活性成分还包括其他戒毒药物，选自：阿片受体拮抗剂、阿片受体部分激动剂、去甲肾上腺素受体拮抗剂、α2去甲肾上腺素受体激动剂、胆碱能神经拮抗剂、钙通道阻断剂和NMDA受体拮抗剂中的一种或几种。

8.根据权利要求6或7所述的一种戒毒药物，其特征在于：所述芋螺多肽衍生物的N端修饰为氨基、乙酰基、与聚乙二醇形成的酰胺。

9.根据权利要求6或7所述的一种戒毒药物，其特征在于：所述芋螺多肽衍生物的C端修饰为羧基或酰胺基。

10.根据权利要求6或7所述的戒毒药物，其特征在于：添加药剂学可接受的辅料，制成针剂、口服剂、直肠体给药剂或皮肤吸收剂。