CN1367690A - 使用五氟苯磺酰胺的综合疗法 - Google Patents

Abstract

提供了治疗增殖异常的综合疗法,它使用式(I)的五氟苯磺酰胺和抗肿瘤性铂配位复合物,如顺氯氨铂。

Description

使用五氟苯磺酰胺的综合疗法

                         相关申请的相互参考

本申请要求美国专利申请号60/146,436(1999年7月29日提交)的优先权，其公开内容在此引入以供参考。

         以联邦政府资助的研究和发展项目产生的发明权利的声明

无

                            发明背景

                            发明领域

本发明涉及五氟苯磺酰胺和顺氯氨铂的组合，它能抑制异常的细胞增殖。

                              背景

癌症是范围广泛的各种细胞的恶性变化的通称，其特征是不受调控的生长，缺乏分化，以及能侵袭局部组织和转移。这些恶性肿瘤以不同的流行程度影响机体内的每一种组织和器官。过去数十年间已开发了许多治疗不同种类的癌症的治疗药物。最常用的几种抗癌药包括：DNA-烷基化剂(如环磷酰胺、异环磷酰胺)、抗代谢药(如甲氨蝶呤，一种叶酸拮抗剂；和5-氟尿嘧啶，一种嘧啶拮抗剂)、微管破裂剂(如长春新碱、长春碱、紫杉醇)、DNA***物(如阿霉素、柔红霉素、顺氯氨铂)和激素治疗(如他莫昔芬、氟他胺)。理想的抗肿瘤药必须选择性杀死癌细胞，与它对非恶性肿瘤细胞相比具有广泛的治疗指数。甚至在与药物接触很时间长后，它仍然能维持其对肿瘤细胞的效力。可惜的是，目前的化疗法无一具有理想的特性。大多数的治疗指数非常窄，而且在实践中只要癌细胞接触比致死浓度稍低一点的化疗剂的，就会产生对该药物的抗性，而且往往会对几种其它抗肿瘤药的交叉抗性。

新抗癌药的开发产生了新的治疗方案，以及在对抗该疾病中已经证实是更有效的新的综合措施。

因此，本发明的一个目的是提供对活跃***的细胞直接或间接有毒，可用于治疗癌症的组合物。

本发明的另一个目的是提供杀死活跃增殖的细胞(如癌细胞、细菌或上皮细胞)，治疗所有种类的癌症和广泛的增殖状况的方法。另一个目的是提供治疗以存在迅速增殖的细胞为特征的病况(如牛皮癣和其它皮肤病)的方法。

本领域技术人员可从下面的描述和权利要求中了解其它目的、特征和优点。

发明简述

一方面，本发明提供了用于治疗癌症和其它与异常细胞增殖有关的组合物。这些组合物含有顺氯氨铂(或相关的铂配位复合物，如卡铂)和一种具有下式的化合物：

在上式中，字母R代表氢、取代或未取代的(C₁-C₁₀)烷基、或取代或未取代的(C₃-C₆)链烯基。Ar代表取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。

另一方面，本发明提供了用上述组合物治疗癌症和其它增殖性疾病的方法。

                            附图简述

图1表示分别为次最适度剂量的化合物1与顺氯氨铂在治疗无胸腺裸鼠中MX-1人***肿瘤异种移植物中的协同效应。

图2表示用剂量各比最佳稍低的化合物2与顺氯氨铂在治疗无胸腺裸鼠中MX-1人***肿瘤异种移植物中的协同效应。

图3表示5-氟尿嘧啶和化合物2之间对无胸腺裸鼠中MX-1人***肿瘤异种移植物缺乏协同作用。

图4表示阿霉素和化合物2之间对无胸腺裸鼠中MX-1人***肿瘤异种移植物缺乏协同作用。

图5提供了化合物1、化合物2和化合物3的结构。

                            特定实施例描述

定义

术语“烷基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另外说明，都是指直链或支链或环状的烃基、或其组合，可以是完全饱和、单或多不饱和，或可含有二-或多-价基团，各有指定的碳原子数(即，C₁-C₁₀指1-10个碳)。饱和烃基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，及其同类物或异构体(如正戊基)、正己基、正庚基、正癸基等。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、及其高级同类物和异构体。术语“烷基”除非另外说明，还包括在下文中更详细定义为“杂烷基”的烷基衍生物。限于烃基的烷基称为“单烷基”。

术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的部分，是指衍生自烷烃的二价基团，如-CH₂CH₂CH₂CH₂-，还包括下文称为“杂亚烷基”的基团。通常烷基(或亚烷基)具有1-24个碳原子，在本发明中优选具有10个以下碳原子的基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是链较短的烷基或亚烷基，通常具有8个以下的碳原子。

以常规意义使用的术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)是指分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子的其余部分连接的各种烷基。

术语“杂烷基”本身或与另一术语的组合，除非另外说明，是指稳定的直链或支链、或环状烃基或其组合，含有固定数目的碳原子和1-3个选自O、N、Si和S的杂原子，其中氮和硫原子可任选的被氧化，氮杂原子可任选被季铵化。杂原子O、N和S可置于任何杂烷基的内部位置。杂原子Si可置于杂烷基的任何位置，包括分子中的烷基与其它部分连接的位置。例子包括-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂、-S(O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-CH＝CH-O-CH₃、-Si(CH₃)₃、-CH₂-CH＝N-OCH₃和-CH＝CH-N(CH₃)-CH₃。两种杂原子可以是相连的，如-CH₂-NH-OCH₃和-CH₂-O-Si(CH₃)₃。同样，术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团，如-CH₂-CH₂-S-CH₂CH₂-和-CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-。对于杂亚烷基，杂原子还可存在于链的一个或两个末端(如亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。另外，对于亚烷基和杂亚烷基连接的基团，并不涉及连接基团的朝向。

术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语的组合，除非另外说明，分别代表“烷基”和“杂烷基”的环状形式。另外，对于杂环烷基，杂原子可存在于分子中的杂环其余部分连接的位置。环烷基的例子包括环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的例子包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。

术语“卤代”或“卤素”本身或作为其它取代基的一部分，除非另外说明，指氟、氯、溴或碘原子。另外，“卤代烷基”等术语指包括一卤代烷基和多卤代烷基。例如术语“卤代(C₁-C₄)烷基”指包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

术语“芳基”除非另外说明，指多不饱和的，通常是芳族的烃类取代基，可以是单环，或稠合在一起或共价连接的多环(最多三环)。术语“杂芳基”指含有0-4个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子可任选氧化，氮原子可任选季铵化。杂芳基可通过杂原子与分子中其它部分连接。芳基和杂芳基的非限制性例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-二苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹噁啉基、5-喹噁啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述各芳基和杂芳环***的取代基选自下文可接受的取代基。

为了简便，按上述定义当术语“芳基”和其它术语(如芳氧基、芳硫氧基、芳烷基)联用时，包括芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”包括芳基与烷基连接的各种基团(苄基、苯乙基、吡啶甲基等)，包括碳原子(如亚甲基)被例如氧原子替换的烷基基团(如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。

上述术语(如“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)都包括指定基团的取代或未取代的形式。下文给出了各类基团的优选取代基。

烷基和杂烷基的取代基(包括常被称为亚烷基、链烯基、杂亚烷基、杂链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环链烯基和杂环链烯基)可以是各种基团，选自：-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R″、-SR’、-卤素、-SiR’R″R、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO₂R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R、-NR″C(O)₂R′、-NH-C(NH₂)＝NH、-NR′C(NH₂)＝NH、-NH-C(NH₂)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)₂R′、-S(O)₂NR′R″、-CN和-NO₂，数量是0到(2m′+1)，其中m′是该基团中碳原子的总数。R′、R″和R分别是氢、未取代的(C₁-C₈)烷基和杂烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基取代的芳基、或芳基-(C₁-C₄)烷基。当R′和R″与同一氮原子结合时，它们可与该氮原子结合形成5-、6-或7-元环。例如，-NR′R″指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上面关于取代基的讨论中，本领域技术人员将理解术语“烷基”包括卤代烷基(如-CF₃和-CH₂CF₃)和酰基(如-C(O)CH₃、-C(O)CF₃、-C(O)CH₂OCH₃等)。

同样，芳基和杂芳基的取代基是多种多样的，选自：-卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO₂、-CO₂R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)₂R′、-NR′-C(O)NR″R、-NH-C(NH₂)＝NH、-NR′C(NH₂)＝NH、-NH-C(NH₂)＝NR、-S(O)R′、-S(O)₂R′、-S(O)₂NR′R″、-N₃、-CH(Ph)₂、全氟(C₁-C₄)烷氧基和全氟(C₁-C₄)烷基，数量是0到芳环***上开放价键的总数；其中R′、R″和R分别选自氢、(C₁-C₈)烷基和杂烷基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-(C₁-C₄)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C₁-C₄)烷基。

芳基或杂芳基环上邻接原子上两个取代基可任选被式-T-C(O)-(CH₂)_q-U-的取代基替换，其中T和U分别是-NH-、-O-、-CH₂-或单键，q是0-2的整数。另外，芳基或杂芳基环的邻接的两个原子上的两个取代基可任选的被式-A-(CH₂)_r-B-的取代基替换，其中A和B分别是-CH₂-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂NR′-或单键，r是1-3的整数。如此形成的新环上的单键之一可任选的被双键替换。另外，芳基或杂芳基环的邻接原子上的两个取代基可任选的被式-(CH₂)_s-X-(CH₂)_t-的取代基替换，其中s和t分别是0-3的整数，X是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-S(O)₂NR′-。-NR′-和-S(O)₂NR′-中的取代基R′选自氢或未取代的(C₁-C₆)烷基。

本文所用的术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。

术语“药物学上可接受的盐”指包括用相对无毒性的酸或碱制备的活性化合物的盐，由本文所述的各种化合物上的特定取代基决定。当本发明的化合物具有相对酸性的官能团，可通过使这些化合物的中性形式与足量所需的碱(纯的或溶于合适的惰性溶剂)接触而获得碱加成盐。药物学上可接受的碱加成盐的例子包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可通过使这些化合物的中性形式与足量所需的酸(纯的或溶于合适的惰性溶剂)接触而获得酸加成盐。药物学上可接受的酸加成盐的例子包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、草酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐、苯二酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括各种氨基酸的盐，如精氨酸盐等，以及各种有机酸的盐，如葡糖醛酸盐或半乳糖醛酸盐等(见例如Berge，S.M.等“药用的盐”，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物同时含有碱性和酸性两种官能团，可使该化合物转化成碱加成盐或酸加成盐。

可通过使一种盐与碱或酸接触，并以常规方法分离母化合物，而再生该化合物的中性形式。该化合物的母体的某些物理性质与其各种盐形式不同，如在极性溶剂中的溶解度，但对于本发明的目的来说，该化合物的盐和母体形式是等价的。

除了盐形式，本发明还提供了前药形式的各种化合物。本文所述的化合物的前药形式都是在生理条件下容易经受化学改变，而得到本发明的化合物的各种化合物。另外，这类前药可通过化学或生物化学方法，在离体环境中转化成本发明的化合物。例如，当置于含有合适的酶或化学试剂的透皮贴片中时，该前药可缓慢转化成本发明的化合物。

本发明的某些化合物可以不溶解形式和溶解形式(包括水合形式)存在。通常，溶解形式与不溶解形式是等价的，已被指定包含在本发明的范围内。本发明的一些化合物可以多种晶体或无定形形式存在。通常所有各种物理形式对于本发明设想的用途都是等价的，并已被纳入本发明的范围内。

本发明的某些化合物具有不对称的碳原子(光学中心)或双键；各种外消旋体、非对映体、几何异构体和各异构体都包含在本发明的范围内。

本发明的各种化合物在组成该化合物的一个或多个原子上还可以含有非天然比例的同位素。例如化合物可以用放射性同位素如氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)放射标记。本发明的各种化合物的所有同位素变体，不论是否具有放射性，包含在本发明的范围内。

总结

最近在对由于异常的细胞增殖和血浆胆固醇水平上升引起的疾病和症状的治疗方面，描述了许多芳基磺酰胺。见例如PCT出版物WO 97/30677、WO98/05315和WO 99/10320。这一类新的抗癌药的代表是WO 98/05315所述的各种五氟苯磺酰胺。据认为这类药物具有与β-微管蛋白结合而破坏微管形成的作用。见(T-化合物活性的出版)。

在申请中的1998年6月25日提交的60/090,681和1999年6月18日提交的09/336,062、1998年7月20日提交的60/093,570和1999年7月15日提交的09/353,976和1998年9月23日提交的60/100,888中描述了其它五氟苯磺酰胺。

正在进行一系列临床试验评价用于治疗癌症的各种五氟苯磺酰胺类化合物。

顺氯氨铂(顺-二胺二氯铂(II))是1965年首次鉴定为一种细胞毒性剂的配位复合物。它具有作为抗肿瘤药的广谱活性，在治疗各种上皮性恶性肿瘤中尤其有效。在临床试验中已评价了其它各种铂配位复合物包括卡铂、四铂、奥米铂、异丙铂和奥沙利铂(见Kelland，Crit.Rev.Oncol.Hematol.，15：191-219(1993))。

现已评价了顺氯氨铂和五氟苯磺酰胺衍生物的组合抵抗小鼠体肿瘤异种移植物的作用，出乎意料的是，还发现它具有一系列协同的活性水平。

实施例描述

组合物

一方面，本发明提供了各种组合物，其含有抗肿瘤性铂配位复合物和一种具有下式的化合物：或其药物学上可接受的盐。

在上式中，字母R代表氢、取代的或未取代的(C₁-C₁₀)烷基、或取代的或未取代的(C₃-C₆)链烯基。Ar代表取代的或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。

在优选例中，R代表氢或取代的或未取代的(C₁-C₄)烷基，更优选的是氢、甲基或乙基。

还优选的实施例是Ar代表取代的芳基或取代的杂芳基，优选具有单环(如取代的苯基、取代的吡啶基和取代的嘧啶基)的芳基。特别优选的实施例是Ar是取代的苯基。对于Ar是取代的苯基的实施例，通常存在1-3个取代基。优选取代基选自-卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R″、-SR’、-R’、-CN、-NO₂、-CO₂R’、-CONR’R″、-C(O)R’、-OC(O)NR’R″、-NR″C(O)R’、-NR″C(O)₂R’、-NR’-C(O)NR’R″、-NH-C(NH₂)＝NH、-NR’C(NH₂)＝NH、-NH-C(NH₂)＝NR’、全氟(C₁-C₄)烷氧基、和全氟(C₁-C₄)烷基，其中R’、R″和R分别选自氢、(C₁-C₄)烷基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-(C₁-C₄)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C₁-C₄)烷基。特别优选的取代基是卤素、(C₁-C₄)烷基、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-CO₂R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)₂R′、-NR′-C(O)NR″R、全氟(C₁-C₄)烷氧基和全氟(C₁-C₄)烷基，其中R′、R″和R是氢或(C₁-C₄)烷基。其它优选实施例是Ar选自：

在本发明最优选的实施例中，组合物中所用的五氟苯磺酰胺选自：

              和

本发明的各种组合物还含有抗肿瘤性铂配位复合物。这些复合物的例子包括：顺氯氨铂、卡铂、四铂、奥米铂(Ormiplatin)、异丙铂和奥沙利铂等。优选铂配位复合物是顺氯氨铂或卡铂，更优选是顺氯氨铂。

治疗增殖异常的方法

在另一方面，本发明提供了治疗增殖异常的方法。在一个实施例中，用含有上述两种药物的组合物进行治疗。在另一个实施例中，治疗包括分别施用抗肿瘤性铂配位复合物和式I的五氟苯磺酰胺。

i.联合组合物

在本发明的该实施例中，对需要治疗的病人施用如上所述的两种药物的组合物。各药物用量通常比单独施用会产生疗效的用量小。施药的精确方法依赖于病人情况和医师的判断，但优选是静脉内途径。

ii.组合物的顺序使用(分别施用)

在本发明的该实施例中，描述了施用顺氯氨铂(抗肿瘤性铂配位复合物的代表)和化合物1(式I化合物的代表)的常规方案。本领域技术人员能够理解临床医师可根据选用的具体药物和给药途径和时间而定作出各种改变。

优选在施用化合物1期间的第一日，施用化合物1后约4小时采用一次静脉输液施用顺氯氨铂。为了维持充分水合作用，将1升含有20毫当量KCl/升和1克硫酸镁的生理盐水以约250毫升/小时的速率在顺氯氨铂输液之前和之后施用。输液中的顺氯氨铂量优选是25-300毫克/平方米病人体表面积，更优选是50-150毫克/平方米，最优选是75-100毫克/平方米。可用其它液体维持足量的尿排出。优选用含有12.5克甘露醇的500毫升生理盐水以1小时施用顺氯氨铂。另外，上一节中列出的顺氯氨铂剂量可分在2-5天施用。每日可施用达100毫克/天/平方米病人体表面积，连续施用5天。

在离化合物1给药期第一天约28-42天时，优选28天后，可进行另一轮给药周期，给药期的第一天和随后每一天施用化合物1，顺氯氨铂在第一天施用或较不优选是在第2-5天施用。例如，对于5天的化合物1给药期，1天的顺氯氨铂给药期和28天治疗周期，治疗过程就是5天(第1-5天，化合物1治疗，第1天顺氯氨铂治疗)，然后以28-5＝23天中不施用药物，然后再在第二个周期开始进行5天治疗。

治疗周期可持续到实现临床反应，或直到出现不可忍受的副作用时。在每一轮新的治疗周期可增加化合物1和/或顺氯氨铂的剂量，只要不出现不可忍受的副作用。如果遇到不可忍受的副作用时也可减少剂量。现在优选逐渐调节化合物1的剂量，维持顺氯氨铂剂量不变。

顺氯氨铂的常见但可忍受的副作用是恶心和呕吐。这可通过施用镇吐药减轻(如昂丹司琼(Ondansteron)、格雷西龙、***、氟哌啶醇、苯海拉明、氯羟安定等)。

当然，只要施用两种活性成分的其它方式可以利用，也可予以考虑，如，鼻部喷雾法、透皮法、栓剂法、缓释剂法、静脉内注射法等。只要能给予正确剂量而不破坏活性成分，给药的任何形式都可发挥作用。

可通过受控制的临床试验来确定疗效。研究中可包括具有可测量或可评价的肿瘤的癌症病人。可测量的肿瘤是至少可以进行二维测量，比如被充气的肺包围的肺部肿瘤、皮肤小结或浅表***。可评价的肿瘤能进行一维测量，如未完全被充气的肺包围的肺部肿瘤，或可进行一维测量的可触及的腹部或软组织肿块。还考虑了显示与发病程度高度相关的一套肿瘤标记物以预防一种可评价的疾病，如，对***癌的PSA、对卵巢癌的CA-125、对乳腺癌的CA-15-3等。

通过提供最准确测量的任何一种方法，如CT扫描法、MRI扫描法、超声检查法等，在治疗前或后对肿瘤进行测量或评价。各种新肿瘤或在过去各放射区域还是空白的也可用于评估抗肿瘤反应。评价反应的标准和“癌症治疗报道结果的WHO手册”，(WHO Offset Publication 1979，49-世界卫生组织，Geneva)类似。对于一维和二维可测量肿瘤确定的结果如下。

完全反应：据相隔不少于4周的两次观察确定，所有临床上可检测的恶性疾病完全消失。

部分反应：(a)对于可二维检测的肿瘤，在相隔不少于4周的2次观察确定，所有可测量肿瘤中最大垂直直径的产物的总和下降了至少50％。(b)对于一维可测量肿瘤，在相隔不少于4周的2次观察确定，所有肿瘤中最大直径的总和下降了至少50％。就具有多发肿瘤的病人而言，不一定需要所有肿瘤都退化达到本文所确定的不完全反应，但是不能有肿瘤发展，也不能出现新的肿瘤。

稳定疾病：(a)对于二维可测量肿瘤，全部可测量肿瘤最大垂直直径的产物总和下降少于50％，上升小于25％。(b)对于一维可测量肿瘤，全部肿瘤直径总和下降少于50％，上升小于25％。对于(a)和(b)不可出现新肿瘤。

无临床反应：即至少一个二维可测量肿瘤的最大垂直直径产物增长了50％以上，或至少一个一维可测量肿瘤的可测量直径增加了25％以上，可定义为进行性发病。

当然，癌症的其它已知征候和症状消除或减轻，尤其是上文所述的部分也可用于评价本发明的成效。

癌症应在治疗开始前不超过14日内进行评价，即测量肿瘤等。这些癌症应在施用第一剂化合物1和顺氯氨铂第一天后约28天后重新评价。该首次给药后28天，可进行另一次给药期，并在该第二轮周期后28天进行评价。须持续进行治疗循环，直到出现临床反应或遇到不可接受的毒性反应。

本发明的另一个方面是，在癌症治疗中通常与顺氯氨铂相关的副作用减弱。通过对这两种活性成分施用低剂量，或通过其组合的协同作用缩短给药持续时间，就可实现这一目的。

顺氯氨铂最常见的副作用是肾毒性。剂量极限毒性可导致血清肌酐高于2.2毫克/升从给药开始持续2周以上。

                           实施例

                           实施例1

本实施例说明了观察到顺氯氨铂和2-氟-1-甲氧基-4-(五氟苯磺酰胺)苯，钠盐对拮抗无胸腺裸鼠中的MX-1人乳腺肿瘤异种移植物具有协同作用。

2-氟-1-甲氧基-4-(五氟苯磺酰胺)苯，钠盐(化合物1)可通过与β-微管蛋白共价结合，防止微管聚合作用，并抑制培养物中各种肿瘤细胞系的生长和克隆形成趋势。其活性不受多药物抗性(MDR)表型的影响。据发现对无胸腺裸鼠用30毫克/千克/小时的化合物1静脉内灌注4小时能非常有效的抑制MX-1人乳腺肿瘤异种移植物的生长。顺氯氨铂对拮抗该肿瘤也非常有效。两种药物都伴有体重下降效应。

比较了静脉内施用次最佳剂量的3毫克/千克顺氯氨铂浓缩药团或15毫克/千克/小时化合物1静脉内灌注4小时，与同时给药对MX-1肿瘤的效力。化合物1和顺氯氨铂联合给药，与单独施用其中一种化合物相比效力显著增强(见图1)。这种次最佳剂量的联合给药，比单独足量施用这些化合物其中一种时导致体重下降和死亡率大大下降。这些发现显示，施用次最佳剂量的化合物1和顺氯氨铂组合，可产生对肿瘤生长的协同抑制作用，并减少药物毒性。

用N-(1-甲氧基-4-(五氟苯磺酰胺)苯脲(化合物2，见图2)获得了类似结果。化合物2和5-氟尿嘧啶(图3)或阿霉素(图4)的组合则未产生类似结果。

本说明书中引用的所有出版物和专利申请在此都列入参考书目，与个别出版物或专利申请专门和分别列入参考一样。虽然为了清楚理解，已用说明和例子详细描述本发明，与本发明的知识有关的普通技术人员不难理解可作出某些改变和修改，而不致违背权利要求的精神或范围。

Claims (12)

1.一种治疗增殖异常的组合物，其特征在于，该组合物含有抗肿瘤性铂配位复合物和化合物，所述化合物具有下式：及其药物学上可接受的盐；

其中R选自氢、取代或未取代的(C₁-C₁₀)烷基；

Ar选自取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述抗肿瘤性铂配位复合物选自顺氯氨铂、卡铂、四铂、奥米铂、异丙铂和奥沙利铂。

3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述抗肿瘤性铂配位复合物是顺氯氨铂。

4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，R是氢或未取代的(C₁-C₄)烷基。

5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，Ar是取代的苯基。

6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述苯基上的所述取代基选自卤素、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)烷基、-OPO₃H₂。

7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，Ar选自

和

8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述抗肿瘤性铂配位复合物是顺氯氨铂，所述化合物选自：

        和

9.一种治疗增殖异常的方法，其特征在于，该方法包括施给需要治疗的个体有效量的权利要求1所述的组合物。

10.一种治疗增殖异常的方法，其特征在于，该方法包括施给需要治疗的个体：

i)第一剂量的抗肿瘤性铂配位复合物；和

ii)第二剂量的化合物，具有下式：及其药物学上可接受的盐；其中：

R是选自氢和取代或未取代的(C₁-C₁₀)烷基；和

Ar是选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；

其中所述第一量和所述第二量联合使用对于治疗所述增殖异常是有效的。

11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述抗肿瘤性铂配位复合物选自顺氯氨铂、卡铂、四铂、奥米铂、异丙铂和奥沙利铂。

12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述抗肿瘤性铂配位复合物选自顺氯氨铂、卡铂、四铂、奥米铂、异丙铂和奥沙利铂；所述化合物选自

          和

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