CN1358500A - 含有游离氨基酸和核苷酸的婴儿制剂 - Google Patents

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Abstract

富含脂肪的粉末提供了最多1岁大的有危险婴儿的全面营养需要,所述婴儿有后天的乳汁变应性,诸如牛乳变应性(“CMA”)和/或对豆乳中蛋白质的变应性,以及导致受损肠的消化或吸收问题。由于这样的婴儿必须从氨基酸得到其所有蛋白质,所以不喂食任何来自哺乳动物乳汁的成分,而喂食氨基酸与规定量的核苷酸再加上游离L－谷氨酰胺的结合物,保持它们相对量的特定比例,在所述范围内的该比例据发现有益于治愈婴儿受损的肠,和促进细胞***以确保其正常生长。

Description

含有游离氨基酸和核苷酸的婴儿制剂
发明背景
本发明涉及用于最多1岁的“有危险”婴儿的非乳基低变应原性婴儿制剂，所述婴儿有确诊的乳汁变应性，诸如牛乳变应性(“CMA”)和/或对豆乳中蛋白质的变应性。“非乳基”的意思是制剂中没有从哺乳动物乳汁中得到的成分。因为一般说来，这些婴儿有后天的消化或吸收问题，制剂中蛋白质的唯一来源将是来自游离氨基酸，且制剂将能以粉末形式储存但具有特定的释放能力。“特定的释放能力”的意思是：当单位剂量的32.6g粉末在含有240ml(8 fl oz)水的奶瓶中在35℃下加水手摇时，这些粉末可在不到30秒内溶解成本质上均匀的液体形式。“溶解”的意思是粉末可溶于水或者可在水中形成具有与人乳类似的物理特性的液体形式的乳液。
更具体地说，本发明的新颖制剂不是人乳仿制品的原因在于营养粉末中不含完整或抗原性蛋白质；当该粉末溶解成即可喂食的液体时，它必需具有在25℃下小于10cp的粘度，以便若该制剂肠内释放而不是口服摄取时能通过管子流动。“完整蛋白质”是指分子量大于约500道尔顿的三肽或更大的分子；乳清或酪蛋白的蛋白质水解产物占了三肽或更大分子重量的大部分。此后术语“肠内”特定地指通过管子喂食，诸如一般是插到不易进行口服喂食的婴儿的胃中的管子；术语“有危险婴儿”用于指最多1岁大的婴儿。年龄限制是严格的，因为1岁以上的儿童不是非常“有危险”的，从1岁开始，通常伴同制剂还喂食其他食物，儿童对于不均衡的制剂相对可以耐受足够长的时间以允许主管营养学家减轻误导或误用食物的作用。要喂食该新颖制剂的普通婴儿(不是早产儿)出生时的重量在约2.3kg(5 lb)至5.5kg(12 lb)范围内，1年后重量在约4.5kg(10 lb)至11.5kg(25 lb)范围内。
问题是提供一种可储存的粉末制剂，它(i)提供了需要约200-250Kcal/g氮范围内的内能的有危险婴儿的全部营养需求，不包括任何完整蛋白质，(ii)是“肠治疗性的”，也就是说，能有效地治愈婴儿消化***已承受的损害，和(iii)还满足规定的释放能力要求。该问题用这样一种制剂来解决：该制剂具有特定分布的氨基酸和核苷酸，它们与不饱和脂肪和相对短链的糖类以及其他成分来源相结合，提供了婴儿的所有维生素和矿物质需要，还防止了GI问题。核苷酸由与磷酸结合的核苷组成；核苷是由糖和嘌呤碱或嘧啶碱构成的化合物，尤其是通过核酸诸如腺苷水解得到的。术语“核苷酸”在本文中用作“核苷”的同等物，因为其中化合物的存在形式不是关键性的，只要使用规定数量的“核苷酸同等物”就行。“核苷酸同等物”指的是以下列任何一种或多种形式存在的核苷酸成分：核糖-核苷、核糖-核苷酸、RNA、磷酸酯和一种与另一种的d-核糖加合物；核苷酸的不同形式确定、计算并表示为一磷酸酯。
除非有理由怀疑婴儿将对哺乳动物乳汁、诸如牛乳和/或“豆乳”中的蛋白质过敏，例如当年长的同胞兄姊患有过敏症时，普通婴儿会得乳汁诱导的肠病或小肠结肠炎，常称之为“受损肠”，并在几种情况下变得有危险。如果婴儿从未接受过母亲的母乳喂养而立即喂食婴儿制剂的话，病况可能很快显现；如果婴儿接受饮用牛乳或羊乳的母亲的母乳喂养，病况可能几乎同样快地显现；当婴儿停止母乳喂养或母亲不饮用牛乳或者不饮用足以导致婴儿出现明显疾病征兆的牛乳时，病况可能稍迟后显现；或者当婴儿母乳喂养但没能充分地提供婴儿的所有营养时，病况可能显现。这些“受损肠”的明显征兆包括呕吐、腹泻和/或粪便带血。未能治愈这种损害的制剂据信是没有满足肠受损的有危险婴儿的需要。
目前有许多专门为婴儿配制且不含任何乳汁来源的蛋白质的婴儿制剂，但远没有满足对专门用于患有这种特殊疾病方式的婴儿的制剂的迫切需要。
特别是，美国专利5,719,133提出了一种专门设计用于为青少年提供氨基酸平衡的含有100％游离氨基酸的食品组合物，但没有提供任何核苷酸。由于’133专利中的制剂解决的是不同问题，即青少年需要本质上不含完整蛋白质的蛋白质成分的问题，所以没有对能提供核苷酸的营养素加以限制，氨基酸提供该制剂总热量的10％至20％；脂质组分提供总热量的20％至35％，没有对其来源加以限制；糖类提供总热量的50％至65％，没有对其链长加以限制。但是，毫不惊奇：所公开的必需和非必需氨基酸的范围，以及某些氨基酸与其它氨基酸之间的比例，这些范围和比例是计划用于平衡青少年饮食的，对于有危险婴儿是不合适的。据发现，对于有危险婴儿的制剂来说，最佳脂质含量应提供总热量的50％，但为了增溶粉末形式的脂肪使其具有规定释放能力，需要调节氨基酸和核苷酸的分布。另外，对于有危险婴儿期望的制剂来说，’133制剂的糖类含量太高，而脂质含量太低。
Gil等的美国专利5,066,500提出在用于出生时体重轻、早产和早出生婴儿的人化乳制剂中使用所有核苷酸/核苷中的任何一种或多种，提出有时使用牛乳作为奶粉，和在每个实施例中使用“乳脂”；至于氮源，提出“乳品蛋白质(酪蛋白或酪蛋白酸钠和钙以及不含乳糖的乳清蛋白)和低分子量蛋白质水解产物(最大分子量为1000道尔顿，平均分子量500道尔顿)的混合物。至于糖类的来源，使用葡萄糖聚合物，诸如具有不同级葡萄糖当量值、优选在10至30DE之间的糊精麦芽糖。脂肪使用动物脂肪和一种或多种植物脂肪的混合物以满足患者的必需脂肪酸需求。”(参见第9列，45-55行)。没有建议只使用必需和非必需氨基酸的结合物来提供蛋白质，也没有提出关于选定要被有危险婴儿吸收和利用的氨基酸和核苷酸系列的选择、各自的规定范围可能有任何决定性意义。
Gil等的美国专利4,544,559提出在婴儿用的人化乳制剂中使用所有核苷酸/核苷中的任何一种或多种，该制剂制备成无菌液体或即溶奶粉。液体和粉末都声称含有浓度与人乳中类似的核苷酸AMP、CMP、GMP、IMP和UMP，其余成分据称遵照EPSGAN和AAP标准。但是，请求保护的必需精确比例(原文如此)如下：AMP(腺苷一磷酸)1.7mg/L；CMP(胞苷一磷酸)1.5mg/L；GMP(鸟苷一磷酸)1.9mg/L；UMP(尿苷一磷酸)4.4mg/L；和IMP(肌苷一磷酸)0.6mg/L.尽管不清楚该“比例”是否是基于液体形式的1L人化乳品，或者该1L基础是否包括加入的所有核苷酸，但清楚的是与’500专利一样，没有提出这样的制剂将满足为有危险婴儿提供完全营养的功能，或者与游离L-谷氨酰胺结合的核苷酸的特定范围将使受损肠愈合并促进婴儿生长的细胞***。
Gil等转让给Abbott Laboratories的AU 200022638-A公开了一种用于制备婴儿制剂和成人食品的营养均衡的滋补品，它包含腺苷和至少一种其他核苷。无论是婴儿还是成人食用，显然，不管组合物的其余成分是什么，腺苷都必需与另一种核苷结合存在。但这是众所周知的(参见Gil等的欧洲专利0302807 B1，1988年5月)。于是Gil等公开了鸟苷/鸟苷磷酸的范围是3.32-0.27mg/100g，折干计算，这远远小于有危险婴儿用制剂中所需的浓度(10.97-5.1mg/100g，折干计算)；公开的胞苷/胞苷磷酸的范围是10.16-3.52mg/100g，折干计算，这远远小于有危险婴儿用制剂中所需的浓度(21.917-10.97mg/100g，折干计算)。由于据称在Gei等的婴儿制剂中存在的唯一氨基酸是L-胱氨酸，肉毒碱是从赖氨酸和甲硫氨酸合成的一种氨基酸衍生物，所以显然，Gil等的婴儿制剂不是基于必需和非必需氨基酸的结合物的。更重要的是，Gil等没有认识到游离L-谷氨酰胺浓度的重要性，其应当在2-3g游离L-谷氨酰胺/1000 cal的范围内。
尽管有人会坚持配制这样一种婴儿制剂：其中每种氨基酸不管是“必需的”还是“非必需的”，都以世界卫生组织(WHO)和生命科学研究办公室(LSRO)指标的上限存在，以确保释放最大量的营养，但这样的制剂不可能满足“婴儿制剂条例”(1980)的要求。因此值得注意的是，’559制剂中提出的核苷酸的相对量甚至低于人乳中存在量较低范围的规定量〔参见下文中表1〕。另外，据发现，规定核苷酸相对量与人乳中范围上限接近的制剂会缺少所需的有危险婴儿对其的吸收和利用，也缺少规定的释放能力。提出每个核苷酸可以高出一个数量级的宽范围(也就是说，高限比低限大10倍以上)使用的参考文献未能使我们能够选择出将被同化和利用的核苷酸的量，没有提示相对高浓度的特定核苷酸可能对有危险婴儿的受损肠有什么样的作用，不管该婴儿制剂中的其他成分是什么，也没有提供氨基酸和核苷酸的特定结合物的释放能力方面的指示。
在先技术的不足使得必须要选择在有危险婴儿用的新颖制剂中特定核苷酸的分布，而且还要选择单个必需和非必需氨基酸的分布。选择导致了与1岁以上幼儿制剂中所用的那些相比不同的分布。在这点上应当注意的是，“必需”和“非必需”氨基酸在健康代谢过程中是同等重要的，并且甚至忽略来自婴儿饮食中其他方面的单氨基酸的作用，也会导致婴儿的身体无法使用所有其他氨基酸，除了作为能源。非必需氨基酸可以在体内合成，因此不必在饮食中提供。特别是因为对于非必需氨基酸的分布没有WHO或LSRO指标，且核苷酸的指标是它们在人乳中的浓度，因此假定对有危险婴儿的健康的主要责任是：当决定必需和非必需氨基酸的分布时，尽管作为一种实用物质，但没有在WHO和LSRO规定参数内的处方的有危险婴儿用制剂不能上市作为一般应用。
虽然每种核苷酸可以在人乳中存在的宽范围量使用，且以接近其允许范围上限的量使用每种核苷酸以确保婴儿可获得最大量的核苷酸是符合逻辑的，但已发现这么做是不可取的。从下表1中列出的人乳中存在的核苷酸同等物的范围，以及在每种核苷酸的量比允许上限低得多的商品婴儿制剂中的应用，可以明显看出有许多考虑因素会影响核苷酸彼此相对用量比例的选择。
                        表1*
核苷酸                      存在于人乳中的范围，mg/L
腺苷(AMP)                    3.5-25.9
鸟苷(GMP)                    5.4-26
胞苷(CMP)                    8-35.2
尿苷(UMP)                    5.1-16.3
*参见Leach，J.L.等，表2，AJCN 1995：1224-1230
通常还存在＜100ppm量的肌苷(IMP)。
关于使有危险婴儿用制剂富含核苷酸这一点，目前可购得以下商品：Enfamil、Wyeth Private Label(以前称作SMA)和Similac，但都是不适合有危险婴儿的乳基制剂。在上市销售的每种制剂中加入了特定维生素、矿物质、微量元素等的结合物来补充每种婴儿制剂所提供的食物的不足，以尽可能完全满足婴儿的需要，并避免未检测出的缺乏某种物质的不当危险。
发明概述
本发明提供了一种用于婴儿制剂的营养粉末，它能为最多1岁的有危险婴儿提供全面的营养来源，所述粉末包含(a)提供所述组合物总热量37-41％的糖类成分；(b)提供所述组合物总热量48-52％的来源于不饱和植物油或脂肪的脂质成分；(c)提供所述组合物总热量10-12％的氨基酸成分，它与由所述组合物提供的2-3g/1000 cal游离L-谷氨酰胺结合，以便具有小于200mOsm/L的肾溶质负荷(renalsolute load)；和(d)以在40-60mg/升即可喂食的婴儿制剂范围内的量存在的核苷酸，其中该营养粉末本质上不含完整蛋白质。
本发明还提供了有危险婴儿的滋补方法，包括给婴儿喂食用营养粉末制备的液体，所述营养粉末包含(a)提供所述组合物总热量37-41％的糖类成分；(b)提供所述组合物总热量48-52％的来源于不饱和植物油的脂质成分；(c)提供所述组合物总热量10-12％的氨基酸成分，其与由所述组合物提供的2-3g/1000 cal游离L-谷氨酰胺结合，以便具有小于200 mOsm/L的肾溶质负荷；和(d)以在40-60mg/升即可喂食的婴儿制剂范围内的量存在的核苷酸，其中该营养粉末本质上不含完整蛋白质。
在本发明的另一个方面，提供了通过给婴儿喂食用本发明的营养全面的粉末制备的液体来治疗或预防有危险婴儿肠损害的方法。
本发明还提供了本发明的粉末在制备用于预防或治愈有危险婴儿的乳汁诱导的消化或吸收问题的药物或营养制剂中的用途。
现已发现：可以配制非乳基的低变应原性婴儿制剂来释放最多约240卡/240ml(8 fl oz)热量，其中约50％来自不饱和脂肪和脂肪酸产生的热量，约39％来自糖类，其余来自游离氨基酸。该制剂必需与以在40-60mg/升即可喂食的婴儿制剂范围内的量存在的核苷酸结合，优选每1000卡总热量有约76mg特定核苷酸分布，且还结合有2-3g/1000cal游离L-谷氨酰胺结合，以便具有小于200 mOsm/升的肾溶质负荷，粉末中的所有成分具有使得85％以上的颗粒小于180μm的原始粒径，即可通过美国标准试验筛(Wire Cloth)的80号筛，且按规定可作为具有在25℃下小于10cp粘度的液体释放。
因此本发明的一个特定目的是提供一种本质上不含蛋白质水解产物的非乳基制剂，用于最多1岁大的、患有CMA和/或对“豆乳”中的蛋白质过敏、和/或消化或吸收问题的婴儿；例如该制剂关键成分的新颖组合可包含或基本由以下成分组成：(i)来源于C12-C20相对长链脂肪酸的甘油三酯形式的严格高含量的必需植物脂肪，这些脂肪的热量占该制剂总热量的48-52％，首选50％；(ii)提供小于40％总热量的相对短链的糖类；和(iii)包括约2-3g/1000 cal游离L-谷氨酰胺的游离氨基酸，提供剩余的热量；谷氨酰胺的这种浓度与在人乳中的量类似；有危险婴儿利用高于3g/1000cal浓度的能力尚未进行广泛研究。
该新颖食品组合物需要配制成结合有适于提供储存稳定性和规定释放能力的其他成分的粉末。优选结合的游离氨基酸提供总热量的10-12％，首选11％，糖类提供总热量的37-41％，首选39％；前述富含甘油三酯的组合物再添加选定比例的核苷酸同等物，每种核苷酸基本上以和人乳中类似的量存在，优选每升含约45-55mg结合核苷酸。选定的氨基酸和核苷酸的结合比例要使得能提供这样一种粉末：其中所有氨基酸和核苷酸是可溶的且可按规定释放。
本发明的另一个特定目的是提供一种具有有危险婴儿喜欢的滋味和模仿人乳喂食后的感官特性和口感的美味基本制剂，它在标准稀释度下有同渗重量摩尔浓度(0.67cal/ml)，其保持在300 mOsm/Kg水以下，以使与所述浓度的游离L-谷氨酰胺联合作用，治愈婴儿受损的肠，并且所提供的制剂还富含一定分布的核苷酸，优选本质上不含肌苷，该制剂是营养全面的，还可作为粉末储存并可按规定释放。
本发明的另一个特定目的是提供为具有超过40个碳原子的、与具有C12至C20碳原子的脂肪酸形成的相对长链甘油三酯形式的上述脂肪，该脂肪出乎意料地可在没有酪蛋白水解产物的情况下被婴儿高度同化，且该新颖制剂具有规定的释放能力，因为所用脂肪酸的结合物可容易地溶解，不会结块导致奶瓶上的奶嘴出口堵塞。
还提供了通过给有危险婴儿喂食上述能提供全面营养、促进正常生长的细胞***和使婴儿受损的肠愈合的婴儿制剂来给其营养的方法。
优选实施方案的详细描述
当粉末状婴儿制剂加水摇动时，制剂中非常重要的那些适量的矿物质和维生素在30秒钟后保留在悬浮液中，并且与糖类、脂肪和游离氨基酸偶联，常常容易堵塞喂食瓶上奶嘴的出口。当制剂含有提供该婴儿制剂约50％总热量的足够多的脂肪酸时，这种倾向尤为明显。脂肪球不易溶于液体制剂，静置后，容易使脂肪球***并堵塞喂食管或奶嘴出口。
虽然前述问题可通过使用与具有C8至C12个碳原子的中链脂肪酸形成的甘油三酯来解决，但这种脂肪酸不能为有危险婴儿提供所需的必需脂肪。婴儿的饮食中缺少必需脂肪会引起整体生长延迟、头发稀疏、伤口愈合不良、对感染和干燥的敏感增加、鳞状皮肤。非常出乎意料的是，选择具有每分子超过40个碳的、与C12至C20个碳原子的脂肪酸形成的较长链的甘油三酯与游离氨基酸结合的混合物，可使得较长链的甘油三酯被同化，于是提供了重要的必需脂肪酸，只要选定的那些脂肪的分布可以有效地被婴儿利用就行。在该新颖婴儿制剂中，下列从具有C12至C20范围内的链长的脂肪酸形成的甘油三酯的结合物，每个甘油三酯以占甘油三酯总量至少10％-15％的范围存在，据发现是高度有效的。最有效的是棕榈油精(45％)、大豆油(20％)、椰子油(20％)和高油酸向日葵油(15％)的结合物。尽管可容许非常少量的游离脂肪酸，但优选该制剂本质上不含游离脂肪酸。“本质上不含”的意思是存在量为该婴儿制剂重量的1个百分数(1％)或更少。
由于特别是对每种商业上可获得的婴儿制剂的要求，已知婴儿制剂中核苷酸的分布或者规定的有用范围太宽，或者当确定有用时，在每种已知制剂中的分布是不同，很少考虑给出所公开的特定核苷酸的临界量。特定核苷酸在所用的特定情况下的范围内的临界量大部分是用要治疗的儿童的年龄和儿童所需的特定治疗限定的。在有危险婴儿的饮食中要强调这种临界量，因为在所用的范围内，(i)核苷酸必须不仅提供全部可用量的每种核苷酸，而且(ii)必需有助于治愈婴儿受损的肠。之后每种成分的量的选择必须专门进行，以提供粉末形式的制剂，同时对规定的释放能力没有不利影响。下表2中列出了每种核苷酸在具体的在先技术的婴儿制剂中的分布，各自为其最优选形式(各成分的浓度复制自广告宣称的商业方案)，以mg/L计(mg核苷酸同等物/升婴儿制剂)，与本新颖婴儿制剂加以比较：
                          表2核苷酸    有危险婴儿用制剂    Enfamil    Wyeth  PrivateSimilac腺苷        7           5           4           11鸟苷        10          4           2           15胞苷        22          11          16.5        30尿苷        11          6           5           16肌苷         0          0           2           0总计        50          26          29.5        72
在先技术中核苷酸的分布没有一个认识到了总核苷酸同等物与所存在的游离L-谷氨酰胺的量(g)(最佳方式是0.22g/100Keal)的比例的重要性，在本新颖制剂中该比例在25至45范围内，优选为30至40。另外，目前大家相信，尽管每种核苷酸在人乳中是以宽范围存在，且特别是腺苷在其中存在量的范围很宽，但为了获得最大好处，必需提供至少5mg/L(mg核苷酸同等物/升婴儿制剂)的每种核苷酸，但核苷酸或核苷酸同等物的总量必需限制在约45-55mg/L范围内，还优选限制腺苷相对于其他结合核苷酸的量，使(包括腺苷的总核苷酸)：(腺苷)的比值至少为6，比值低于6表明腺苷的量比所需的多。
倘若坚持前述关于比值的限制，以下四种核苷酸中的每一种可以在下面给出的范围内使用：
腺苷5-10mg/L；鸟苷7-15mg/L；胞苷15-30mg/L；和尿苷8-16mg/L。
有危险婴儿用制剂中与所述比例的游离氨基酸、特别是包括所需游离L-谷氨酰胺结合的所述比例的核苷酸据发现可比酪蛋白(来自乳汁)和相同比例的核苷酸的结合物促进有益细菌的更好生长。有益细菌的更好生长可促进更健康的肠道，保护其对抗感染，使得所摄取的营养物被婴儿有效利用。
尽管游离L-谷氨酰胺的量与必需脂肪和糖类的量相比是相当低的，但重要的是至少有2-2.5g游离L-谷氨酰胺被用于1000cal制剂，因为在这一范围内，对于婴儿生长过程中的细胞***是特别有益的，而在比3g/1000cal更高的浓度下据信难以为有危险婴儿利用。游离L-谷氨酰胺的量在7-9g/100g总氨基酸范围内。要加入的L-谷氨酰胺的适宜量的选择是困难的，因为WHO和LSRO指标都没有指定要使用的浓度是多少，这是以大多数婴儿都有正常的消化***的设想为根据的。此外，虽然L-谷氨酰胺和谷氨酸对于正常的健康青少年的营养来说是可以相互转化的，但游离L-谷氨酰胺不能用谷氨酸代替，谷氨酸不能在有危险婴儿的肠中以和L-谷氨酰胺类似的方式起作用。由于认识到了谷氨酰胺的重要性，已知的婴儿制剂中掺入了结合谷氨酰胺，为完整蛋白质肽链的一部分。这需要婴儿将蛋白质水解。由于L-谷氨酰胺在含水液体中不稳定，所以游离L-谷氨酰胺在可储存的液体婴儿制剂中是禁忌的。为了给要用水稀释的干燥粉末制剂提供稳定性，将干燥的L-谷氨酰胺加到配好的粉末中。最优选的是，游离L-谷氨酰胺与少量谷氨酸结合，使得它们一起提供小于16g/100g氨基酸，优选14-16g/100g存在的氨基酸，且游离L-谷氨酰胺与谷氨酸之比大于1。
本发明营养粉末的氨基酸成分提供了该粉末总热量的10-12％，首选约11％。氨基酸成分包含，或优选本质上由下列以所示范围内的量使用的必需氨基酸组成：3.0-4％的L-组氨酸，5-7％的L-异亮氨酸(支链)，10-11％的L-亮氨酸(支链)，7.5-8.5％的L-赖氨酸，1.5-2.5％的L-甲硫氨酸，5-6％的L-苯丙氨酸，4-5％的L-苏氨酸，1.5-2％的L-色氨酸，和6.0-7.0％的L-缬氨酸(支链)；还含有下列非必需氨基酸：3.5-4.5％的L-丙氨酸，5.5-6.5％的L-精氨酸，5.5-6.5％的L-天冬氨酸，2-3％的L-胱氨酸，7-9％的L-谷氨酰胺，6-8％的L-谷氨酸，1.5-2.5％的甘氨酸，7.5-9.0％的L-脯氨酸，5-6％的L-丝氨酸，和3-5％的L-酪氨酸，所有百分数均基于所述氨基酸成分的总重量。
最优选的是，在最佳方式中，氨基酸成分本质上由下列具体量的必需氨基酸组成：3.1％的L-组氨酸，5.8％的L-异亮氨酸，10.3％的L-亮氨酸，7.9％的L-赖氨酸，1.9％的L-甲硫氨酸，5.5％的L-苯丙氨酸，4.5％的L-苏氨酸，1.7％的L-色氨酸，和6.5％的L-缬氨酸；还有下列具体量的非必需氨基酸：4.0％的L-丙氨酸，6.0％的L-精氨酸，5.9％的L-天冬氨酸，2.3％的L-胱氨酸，7.9％的L-谷氨酰胺，7.2％的L-谷氨酸，1.8％的甘氨酸，8.3％的L-脯氨酸，5.4％的L-丝氨酸，和4.0％的L-酪氨酸。
结合的必需和非必需氨基酸首选本质上由在营养粉末重量的10-15％范围内的前述氨基酸组成，存在的非必需氨基酸相对必需氨基酸来说占主要重量比例。更重要的是，考虑到相当高含量的L-精氨酸和支链必需氨基酸对有危险婴儿肝功能的有益作用，最优选在本新颖制剂中，每种支链必需氨基酸(L-亮氨酸、L-赖氨酸和L-缬氨酸)与L-精氨酸的比例都小于2；且支链必需氨基酸的总重量与L-精氨酸的比例在4至5范围内。
有危险婴儿用的新颖制剂的氨基酸分布与’133专利中公开的用于青少年的不同。下表3中并排列出了优选的新颖婴儿制剂和’133制剂中单个氨基酸以氨基酸总重量为基础的相对量，表示为“重量％”，分为必需氨基酸和非必需氨基酸。
            表3  必需氨基酸分布的比较，重量％必需氨基酸         ‘133制剂             婴儿制剂L-组氨酸           2.3-2.8               2.9-3.3L-异亮氨酸         6.1-7.4               5.5-6.0L-亮氨酸           8.5-10.2              10.0-10.6L-赖氨酸           6.6-8.0               7.6-8.2L-甲硫氨酸         3.1-3.8               1.6-2.2L-苯丙氨酸         5.5-6.6               5.2-5.8L-苏氨酸           4.8-5.8               4.1-4.8L-色氨酸           1.7-2.1               1.4-2.0L-缬氨酸           7.0-8.4               6.2-6.8
            表4  非必需氨基酸分布的比较，重量％非必需氨基酸       ’133制剂             婴儿制剂L-丙氨酸           5.7-6.9               3.7-4.3L-精氨酸           6.2-7.5               5.7-6.3L-天冬氨酸         5.9-7.1               5.6-6.2L-胱氨酸           2.3-2.8               2.0-2.6L-谷氨酰胺         12.9-15.5             7.6-8.2L-谷氨酸           3.8-4.6               6.9-7.5甘氨酸             3.2-3.9               1.5-2.1L-脯氨酸           5.0-6.0               8.0-8.6L-丝氨酸           5.4-6.5               5.1-5.7L-酪氨酸           4.0-4.8               3.7-4.3
所需固体粉末形式的新颖制剂优选具有约4-5cal/g的热量，且当32.6g用水稀释用于独立的240ml(8fl oz)喂食时，该液体具有约160cal(0.67cal/ml或20cal/fl oz)的热量和小于300 mOsm/Kg水的等渗重量摩尔浓度，最优选约290 mOsm/Kg。该粉末可在密封容器中在约20℃(室温)和100％湿度下储存大约1到2年。
除非有危险婴儿不能口服摄取溶解的粉末，该液体经肠给药。如果口服给药，该液体优选调味并冷用，条件是当最小一日热量摄取量要求以RDI(推荐一日摄取量)为基础时，可提供在约160-240cal/8 floz(240ml)喂养量范围内的全面营养。RDI计算为(婴儿体重kg)乘以117cal。对于体重分别为2.3kg(5lb)和11.5kg(25 lb)的婴儿来说，摄取的热量在约269-1346卡/天范围内，具有关于治愈肠损害的有益作用，所述肠损害的迹象是炎性肠疾病、顽固性腹泻、不耐乳糖、短肠综合征、囊纤维变性、牛乳蛋白性肠病或过敏、手术前后、外伤、AIDS、吸收障碍综合征、胃肠炎、GI瘘和胰腺疾病。
该液体可以约0.67-1.0卡/ml稀释物、优选0.67cal/ml稀释物的量肠内给药，经由鼻胃、鼻肠、食管造口术、胃造口术或空肠造口术饲管给药，优选在室温下通过连续滴注技术或使用合适的输注泵进行。由于该液体的同质性和低粘度，可以使用小口径饲管(16号导管或5号French管)优化耐受性。为了确保释放正常的每日液体需求，可以包括其他液体以维持水合作用和足够的排尿量。
以下说明性的实施例提供了本新颖制剂的最佳方式，其中列出了每100cal制剂中各成分的值：
游离氨基酸，g          2.75
甘油三酯，g            5.6
核苷酸，mg             7.5
亚油酸，mg             963
维生素A，IU            4001
维生素D，IU            80
维生素E，IU            32
维生素K，mcg           15
硫胺素，mcg            90
核黄素                 130
维生素B6，mcg         1203
维生素B12，mcg        0.4
烟酸，mcg              1500
叶酸，mcg              15
泛酸，mcg              700
生物素，mcg            4
维生素C，mcg           12
胆碱，mg               13
m-肌醇，mg             20
钙，mg                 914
磷，mg                 704
镁，mg                 12
铁，mg                 1.65
锌，mg                 1.0
锰，mg                 80
铜，mcg                120
碘，mcg                15
钠，mg                 50
钾，mg                 110
氯化物，mg             80
硒，mcg                2.7
铬，mcg                3.2
钼，mcg                2.9
肉碱，mg               2.0
牛磺酸，mg             6.0
1＝无β-胡萝卜素
2＝α-生育酚∶亚油酸约为3 IU∶1g
3＝B6∶游离氨基酸之比约为40 mcg∶1g
4＝钙∶磷约为1.3∶1

Claims (19)

1、一种为最多1岁大的有危险婴儿提供全面营养来源的婴儿制剂用营养粉末，所述粉末包含：
(a)提供所述组合物总热量37-41％的糖类成分；
(b)提供所述组合物总热量48-52％的来源于不饱和植物油或脂肪的脂质成分；
(c)提供所述组合物总热量10-12％的氨基酸成分，它与由所述组合物提供的2-3g/1000 cal游离L-谷氨酰胺结合，以便具有小于200mOsm/L的肾溶质负荷；和
(d)以在40-60mg/升即可喂食的婴儿制剂范围内的量存在的核苷酸，
其中该营养粉末本质上不含完整蛋白质。
2、权利要求1的营养粉末，其中所述粉末中的所有成分具有使得85％以上的颗粒小于180μm的基本粒径。
3、上述权利要求中任一项所述的营养粉末，其中当单位剂量的32.6g所述粉末在35℃下在含有240ml水的瓶中用水手摇时，所述粉末可作为具有在25℃下小于10cp粘度的液体在不到30秒内释放。
4、上述权利要求中任一项所述的营养粉末，其中所述不饱和植物油或脂肪包含或本质上由从具有C12至C20个碳原子的脂肪酸衍生的较长链甘油三酯的混合物组成。
5、上述权利要求中任一项所述的营养粉末，其中所述不饱和植物油或脂肪包含或本质上由具有每分子超过40个碳原子的较长链甘油三酯的混合物组成。
6、上述权利要求中任一项所述的营养粉末，其中混合物中的每个甘油三酯以占甘油三酯总量至少10％-15％的范围存在。
7、上述权利要求中任一项所述的营养粉末，其中存在来自下列油的甘油三酯：棕榈油精、大豆油、椰子油和高油酸向日葵油。
8、上述权利要求中任一项所述的营养粉末，其中所述核苷酸以下列范围存在：腺苷5-10mg/L；鸟苷7-15mg/L；胞苷15-30mg/L；和尿苷8-16mg/L，且其本质上不含肌苷。
9、上述权利要求中任一项所述的营养粉末，其中所述核苷酸以使得每升即可喂食的液体中的总核苷酸同等物(mg)与游离L-谷氨酰胺(g)的比例在25至45范围内的量存在。
10、上述权利要求中任一项所述的营养粉末，其中L-谷氨酰胺与谷氨酸结合使得游离L-谷氨酰胺与谷氨酸之比大于1，且L-谷氨酰胺和谷氨酸的总重量小于16g/100g氨基酸。
11、上述权利要求中任一项所述的营养粉末，它包含非必需氨基酸，所述非必需氨基酸以相对必需氨基酸来说占主要重量比例存在。
12、上述权利要求中任一项所述的营养粉末，其中所述氨基酸成分包含或本质上由下列必需氨基酸组成：3.0-4％的L-组氨酸，5-7％的L-异亮氨酸，10-11％的L-亮氨酸，7.5-8.5％的L-赖氨酸，1.5-2.5％的L-甲硫氨酸，5-6％的L-苯丙氨酸，4-5％的L-苏氨酸，1.5-2％的L-色氨酸，和6.0-7.0％的L-缬氨酸；以及下列非必需氨基酸：3.5-4.5％的L-丙氨酸，5.5-6.5％的L-精氨酸，5.5-6.5％的L-天冬氨酸，2-3％的L-胱氨酸，7-9％的L-谷氨酰胺，6-8％的L-谷氨酸，1.5-2.5％的甘氨酸，7.5-9.0％的L-脯氨酸，5-6％的L-丝氨酸，和3-5％的L-酪氨酸，所有百分数均基于所述氨基酸成分的总重量。
13、上述权利要求中任一项所述的营养粉末，其中支链必需氨基酸L-亮氨酸、L-赖氨酸和L-缬氨酸每一种与L-精氨酸的比例都小于2；且支链必需氨基酸的总重量与L-精氨酸的比例在4至5范围内。
14、上述权利要求中任一项所述的营养粉末，它具有4-5cal/g的热量。
15、用权利要求1-14任一项所述的粉末制备的具有0.67-1cal/ml热量的营养液体。
16、向有危险婴儿提供营养方法，包括给婴儿喂食用按照 1-14任一项的营养粉末制备的液体。
17、权利要求16的方法，其中所述有危险婴儿有乳汁变应性。
18、通过给婴儿喂食用按照权利要求1-14任一项的营养全面的粉末制备的液体来治疗或预防有危险婴儿的肠损害的方法。
19、按照权利要求1-14任一项的粉末在制备用于预防或治愈有危险婴儿的乳汁诱导的消化或吸收问题的药物或营养制剂中的用途。
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