CN108348493B - 甘氨酸用于过敏性患者的耐受性诱导 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于诱导人类或其他哺乳动物对过敏原的耐受性或预防人类或其他哺乳动物中过敏症发展的游离甘氨酸源。本发明还涉及包含蛋白质、脂肪和碳水化合物的组合物，其中所述组合物具有至少7en％蛋白质和至少60mg游离甘氨酸源/克蛋白质，优选至少70mg甘氨酸/克蛋白质。所述游离甘氨酸源优选为游离氨基酸甘氨酸、游离氨基酸甘氨酸的盐或它们的组合；所述蛋白质可以是完整蛋白、水解蛋白、肽、游离氨基酸、氨基酸的盐或它们的组合。

Description

甘氨酸用于过敏性患者的耐受性诱导
发明背景
本发明涉及用于预防人类或其他哺乳动物的过敏症的包含至少一种游离甘氨酸源的组合物，所述游离甘氨酸源选自：游离氨基酸甘氨酸、游离氨基酸甘氨酸的生理学上可接受的盐、具有至少一个甘氨酸单元的二肽、具有至少一个甘氨酸单元的三肽和具有至少一个甘氨酸单元的四肽。
过敏症是一种世界上存在的越来越多的负担沉重的疾病。从出生后第1天开始直至成年期，都可能发展针对过敏原的过敏症。特别是当婴儿暴露于新的食物过敏原时，食物过敏症始于生命早期。特应性进程仍被认为始于食物过敏症，后来在生活中，气道过敏原变得相关而诱导过敏性鼻炎和哮喘。
(食物)过敏症的典型治疗策略是避免过敏原。避免会消解过敏原诱导的症状而不诱导耐受性。
诱导对食物蛋白的耐受性是天然存在的非致病性免疫应答，当不被诱导时，所述食物蛋白可引起过敏症。虽然发现了许多涉及耐受性诱导的过程，但仍然未知的是为什么免疫耐受性不总是被诱导出来。
EP 0855 181 A2涉及游离氨基酸形式和/或生理学上可接受的盐形式的甘氨酸、L-丙氨酸和/或L-丝氨酸在制备具有免疫调节作用的药物或营养制剂中的用途。还描述了过敏性炎症反应的治疗，即治疗过敏患者过敏症的明显症状。本文件未描述预防过敏症，特别是未公开或启示使用甘氨酸诱导对过敏原的免疫耐受性。炎症的抑制明显不同于目前要求保护的预防过敏症或诱导免疫耐受性，因为耐受性的诱导(预防过敏症)使得不需要使用抗炎剂。因此，目前要求保护的对免疫耐受性诱导问题的解决方案，将避免寻找抗炎剂的需要。
EP 2 061 346 A1公开了包含基于组合物总蛋白的至少99wt％游离氨基酸的营养组合物在降低对象对过敏原的敏感性中的用途。也就是说，在EP 2 061 346中，即使潜在的过敏症依然存在，但通过降低对所述过敏原的敏感性，过敏症和感染的症状减少。EP 2 061346为过敏的人提供了不含潜在过敏原的营养组合物。已发现目前要求保护的组合物实际上预防过敏症，即诱导或改善对过敏原的免疫耐受性。
US 2002/106436 A1类似地涉及针对具有牛奶过敏症的婴幼儿的婴幼儿配方奶粉，其包含游离氨基酸作为蛋白源以预防对牛奶蛋白的过敏反应。谷氨酰胺以2-3g/1000kcal的组合物存在，据推测对愈合婴幼儿受损肠道和正常生长是有益的。本文件没有提及对(乳)蛋白的耐受性诱导，也没有提及对过敏症本身的预防。
仍然需要可用于实际降低人类或其他哺乳动物发展过敏症的风险的组合物，例如通过诱导或改善过敏对象对过敏原的免疫耐受性。
发明概述
本申请的发明人惊奇地发现，氨基酸甘氨酸特别是游离甘氨酸，支持对过敏原的免疫耐受性的发展。这是第一次显示甘氨酸的该致耐受性作用。发明人据此推断甘氨酸可用于预防过敏症。所发现的甘氨酸(作为游离氨基酸、其盐或作为小肽提供)在改善免疫耐受性方面的作用不同于甘氨酸的抗炎作用。这种作用也不同于已知药物的作用，所述药物如在过敏反应期间用于抑制炎症反应的皮质类固醇。
因此，本发明涉及用于诱导或改善人类或其他哺乳动物对过敏原的耐受性或者预防人类或其他哺乳动物，特别是患有过敏症的患者发展过敏症的游离甘氨酸源。所述游离甘氨酸源选自：游离氨基酸甘氨酸、游离氨基酸甘氨酸的生理学上可接受的盐、具有至少一个甘氨酸单元的二肽、具有至少一个甘氨酸单元的三肽和具有至少一个甘氨酸单元的四肽。所述游离甘氨酸源优选为游离氨基酸甘氨酸、游离氨基酸甘氨酸的盐或它们的组合。
本发明还涉及包含蛋白质、脂肪和碳水化合物的组合物，所述组合物具有至少7en％蛋白质和至少60mg，优选至少70mg游离甘氨酸源/克蛋白质，并且基于组合物中蛋白质的总重量，所述蛋白质由至少80wt％的完整蛋白或水解蛋白组成。所述蛋白质可以是完整蛋白、水解蛋白、肽、游离氨基酸、氨基酸的盐或它们的组合。
发明详述
过敏症和耐受性诱导的预防
根据本发明，预防过敏症的发展意指预防人类或哺乳动物发展免疫***对过敏原的超敏反应，即诱导或改善对过敏原的耐受性和/或抑制过敏症发展。具体地，预防过敏症是预防免疫***对食物中存在的过敏原，特别是食物蛋白，更特别是乳蛋白发展超敏反应。
用于预防过敏症的游离甘氨酸源通过诱导或改善对过敏原的免疫耐受性特别有效。
术语“免疫耐受性”(或简称“耐受性”)在本领域中通常是已知的。它是针对过敏原的特异性免疫无应答性的状态。免疫应答的体液和细胞介导途径都可以通过耐受性诱导来抑制。
对食物过敏原的耐受性诱导是在出生后自然发生的，或者甚至可能在出生之前发生，其中婴幼儿的免疫***学习如何对新的抗原表位起反应。在大量的婴幼儿、儿童和成人中，免疫***犯了一个错误并通过产生大量的免疫球蛋白E(IgE)来对表位起反应。该IgE可以使用其抗原结合侧来结合表位并且同时还可以结合存在于大量免疫细胞上的IgE受体。这些事件将导致由复杂机制调节的级联反应，导致皮肤、上呼吸道或体内任何地方(肺、眼、肠等)的粘液层出现一系列过敏症状。抗原特异性IgE被认为是食物过敏症的主要指标。
产生IgE的细胞被称为B细胞，并且由许多不同细胞如T细胞、树突状细胞等调节。如果复杂调控***中的任何地方出现“故障”，就可能发生过敏症。
就本发明的目的而言，术语“耐受性”意指在非过敏性人类或其他哺乳动物中，对导致过敏反应的过敏原基本无应答，即避免了过敏反应。具体而言，改善的耐受性可以包括抗原特异性IgE的产生降低(直至完全避免)。特别是，确定过敏原特异性IgE的不存在或减少以及皮肤点刺试验，常常被用作IgE介导的过敏症中过敏症和耐受性诱导的标记。
如实施例2所示，实际上，根据本发明的组合物在(用于)预防(特异性)过敏症中的有效性可以通过如下来确定：将用甘氨酸源(TG)处理的不对(特异性)过敏原过敏的对象的测试组与未用甘氨酸(CG)处理但用安慰剂处理的对照组(同样不对(特异性)过敏原过敏)进行比较。在分别用甘氨酸源和安慰剂处理(开始)之后，两组均用过敏原进行敏化处理。如果在TG中对象发展免疫***对过敏原的超敏反应的发生率低于在CG中的发生率，则该治疗对于预防过敏症是有效的。
然而，测试食物过敏症或耐受性诱导的最准确测试是双盲-安慰剂对照口服食物激发试验(DBPCFC；参见J Allergy Clin Immunol.1988Dec；82(6):986-97.Double-blind,placebo-controlled food challenge(DBPCFC)as an office procedure:a manual BockSA1,Sampson HA,Atkins FM,Zeiger RS,Lehrer S,Sachs M,Bush RK,Metcalfe DD)。
不受理论束缚，发明人认识到，根据本发明的组合物支持耐受性诱导以防止非-IgE介导的过敏症。如实施例所示，还发现游离甘氨酸源对交联诱导的TNF-α、IL-4和IL-13产生具有抑制作用，这支持游离甘氨酸抑制过敏症发展。此外，在实施例中显示，游离甘氨酸源对mMCP-1释放具有积极作用。已知前面提到的读数(细胞因子和肥大细胞蛋白酶)参与诱导、维持和增强过敏反应。如本发明所示，抑制这些读数的产生是预防过敏反应的指征并支持耐受性诱导。
蛋白质
术语“蛋白质”被定义为由一种或多种氨基酸组成的任何化合物；该术语尤其包括游离氨基酸、其盐、肽、水解蛋白和完整蛋白。
本发明有利地涉及组合物的用途，其中蛋白源提供组合物总热量的7-20％，优选地所述蛋白源提供总热量的8-17％，甚至更优选地所述蛋白源提供组合物总热量的9-15％。
为了确定根据本发明(使用)的组合物的总热量的百分比(en％)，蛋白质的贡献是4kcal/g，脂肪的贡献是9kcal/g，并且可消化的碳水化合物的贡献是4kcal/g。
过敏症患者通常对特定的蛋白质过敏原有反应过度的免疫应答。特别是食物过敏症是由许多与食物相关的蛋白质引起的。牛奶蛋白是婴儿期最常见的过敏原，其次是鸡蛋蛋白。其他食物过敏症的常见形式是豆类过敏症(例如花生过敏症、大豆蛋白过敏症)、坚果过敏症和海鲜过敏症。
在用于根据本发明用途的优选组合物中，蛋白源由游离氨基酸和/或其盐组成，并且基于总组合物的干重，蛋白源总共提供10-20wt％的游离氨基酸和/或其盐，基于总组合物的干重，优选11-18wt％的游离氨基酸和/或其盐，甚至更优选12-16wt％的游离氨基酸和/或其盐。
在用于根据本发明用途的另外优选组合物中，蛋白源由游离氨基酸和/或其盐加上一个或多个具有多达7个氨基酸单元的肽，特别是一个或多个选自二肽、三肽和四肽的肽组成，并且基于总组合物的干重，蛋白源总共提供10-20wt％的游离氨基酸和/或其盐，基于总组合物的干重，优选11-18wt％的游离氨基酸和/或其盐，甚至更优选12-16wt％的游离氨基酸和/或其盐。
在另外优选的组合物中，所述组合物包含一种或多种完整蛋白以及添加的游离甘氨酸源。
在具体的实施方案中，用于根据本发明用途的组合物是婴幼儿配方产品，其中所述蛋白源包含所有必需氨基酸(苯丙氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸和组氨酸)。婴幼儿配方产品的合适氨基酸谱是本领域已知的。表1给出了根据本发明的组合物的氨基酸组成的优选实施方案。
甘氨酸
根据本发明的组合物的蛋白源应该包含游离的甘氨酸源。所述游离的甘氨酸源通常由选自以下的至少一种组分来形成：游离甘氨酸(NH2CH2COOH)，甘氨酸的盐，具有一个或两个甘氨酸单元的二肽，具有一个、两个或三个甘氨酸单元的三肽，以及具有一个、两个、三个或四个甘氨酸单元的四肽。存在于蛋白质或超过4个氨基酸的较大肽中的甘氨酸不能迅速被吸收到粘膜组织或血液中，因此不能在血液中达到有效水平。为了获得有效量的甘氨酸，基于组合物中的总氨基酸计，蛋白源具有的游离甘氨酸源含量为：至少6％甘氨酸，优选至少7％的甘氨酸，更优选至少10％的甘氨酸，甚至更优选至少15％的甘氨酸，且最优选至少20％的甘氨酸。
对于其中胶原蛋白水解物是可接受的应用，胶原蛋白水解物是游离甘氨酸的良好来源。对于婴幼儿配方产品，通常不使用胶原蛋白水解物，但可以将它用于意图用于青少年和成人的组合物。这种胶原蛋白水解物优选具有4个或更小氨基酸的数均肽大小。在优选的营养组合物中，蛋白质的量优选为7-20en％，游离甘氨酸源的量为60-350mg/g蛋白质，优选70-350mg/g蛋白质，更优选80-325mg/g蛋白质，甚至更优选90-300mg/g蛋白质。如果甘氨酸以盐形式存在，则可以使用下式计算所述盐提供的甘氨酸的量：甘氨酸(克)＝甘氨酸盐的摩尔数x甘氨酸的摩尔质量。可以类似地计算其他游离氨基酸如谷氨酰胺的量。
如果游离甘氨酸源以衍生物存在，如具有一个或多个甘氨酸单元(具有多达4个氨基酸单元)的寡肽，可以使用下式计算由所述衍生物提供的甘氨酸的量：甘氨酸(克)＝甘氨酸衍生物的摩尔数x甘氨酸的摩尔质量。可以类似地计算其他氨基酸衍生物如谷氨酰胺衍生物的量。
谷氨酰胺
除游离甘氨酸源外，用于根据本发明用途的组合物还优选包含游离谷氨酰胺源。优选地，谷氨酰胺源选自：游离谷氨酰胺及其盐，包括它们的组合。类似于上述甘氨酸衍生物，也可以使用通常是寡肽的衍生物。如果存在游离谷氨酰胺，则游离甘氨酸：游离谷氨酰胺的摩尔比通常为至少1:4，特别是至少1:2.5，以获得有利效果。通常说的比例是1:2或更小。产品中游离甘氨酸：游离谷氨酰胺的比例优选为1:4至1:1。
碳水化合物
根据本发明的组合物可以包含碳水化合物部分，其可以包含益生元。在本发明的上下文中，术语“益生元”是指一种或多种非消化性寡糖。有利的是，非消化性寡糖是水溶性的。非消化性寡糖在肠道内不会通过人上消化道(小肠和胃)内存在的消化酶的作用而被消化，而是被人体肠道微生物群发酵。合适的非消化性寡糖选自：果寡糖、非消化性糊精、半乳寡糖、木寡糖、***寡糖、***半乳寡糖、葡萄糖寡糖、葡萄甘露寡糖、半乳甘露寡糖、甘露寡糖、壳聚寡糖、糖醛酸寡糖、唾液酸寡糖和岩藻寡糖。特别合适的非消化性寡糖是果寡糖和/或半乳寡糖。所述寡糖合适地具有2-200的聚合度(DP)。在一个实施方案中，具有2-200的DP的果寡糖和果糖多糖(fructo-polysaccharide)(以及它们的混合物)在本发明的上下文中是合适的益生元。一种合适类型的寡糖是平均聚合度小于10，合适地至多8，合适地在2-7范围内的短链寡糖。短链寡糖合适地包含半乳寡糖和/或果寡糖。在一个实施方案中，组合物包含半乳寡糖，特别是β-半乳寡糖，更特别是反式半乳寡糖。半乳寡糖合适地具有2-8范围内的平均聚合度，即在本发明的上下文中是短链寡糖。
合适地，组合物包含短链果寡糖和/或短链半乳寡糖，合适地至少短链果寡糖。(反式)半乳寡糖可以例如以商品名
Figure BDA0001655102900000071
GOS(Borculo Domo Ingredients,Zwolle,Netherlands)、Bimuno(Clasado)、Cup-oligo(Nissin Sugar)和Oligomate55(Yakult)获得。果寡糖可以是具有在上述(亚)范围内的平均DP的菊糖水解产物；这种FOS产品例如可以以Raftilose P95(Orafti)或Cosucra商购获得。
另一种合适类型的寡糖是长链果寡糖，其平均聚合度在10以上，通常在10-100，合适地15-50，最合适地高于20的范围内。特定类型的长链果寡糖是菊糖，如Raftilin HP。
本发明的组合物可以含有一种类型的非消化性寡糖或者两种或更多种非消化性寡糖的混合物，合适地其包含两种或更多种非消化性寡糖的混合物，最合适的是两种非消化性寡糖的混合物。如果益生元含有两种不同寡糖的混合物或由两种不同寡糖的混合物组成，则一种寡糖可以是如上所定义的短链，并且一种寡糖可以是如上所定义的长链。合适地，短链寡糖和长链寡糖以1:99至99:1，更合适地1:1至99:1，更合适地4:1至97:3，甚至更合适地5:1至95:5，甚至更合适地7:1至95:5，甚至更合适地8:1至10:1，最合适地约9:1的短链与长链的重量比存在。
在一个实施方案中，益生元包含果寡糖和/或半乳寡糖的混合物。合适的混合物包括长链果寡糖与短链果寡糖或短链半乳寡糖的混合物，最合适的是长链果寡糖与短链果寡糖的混合物。在一个实施方案中，益生元包含果寡糖的混合物，最合适的是短链果寡糖(sc-FOS)和长链果寡糖(lc-FOS)的混合物。这些果寡糖合适地占益生元的至少80wt％，更合适地至少90wt％。在一个最合适的实施方案中，益生元部分由sc-FOS和lc-FOS的混合物组成。
益生元可以以任何合适的浓度存在于组合物中。在一个实施方案中，基于本发明的组合物的干重，本发明的组合物包含0.05-20wt％的所述非消化性寡糖，更合适地为0.5-15wt％，甚至更合适地为1-10wt％，最合适地为2-10wt％。当为液体形式时，基于100ml，本发明的组合物合适地包含0.01-2.5wt％的非消化性寡糖，更合适地为0.05-1.5wt％，甚至更合适地为0.25-1.5wt％。
根据本发明的组合物可以包含其他碳水化合物，合适地，本发明的组合物包含可消化的碳水化合物。通常，使用本领域已知适合用于婴幼儿营养组合物中的可消化碳水化合物。合适地，可消化的碳水化合物选自：可消化的多糖(例如淀粉、麦芽糖糊精)、可消化的单糖(例如葡萄糖、果糖)和可消化的二糖(例如乳糖、蔗糖)。特别合适的是乳糖和/或麦芽糖糊精。在一个实施方案中，组合物不包含乳糖。
可消化的碳水化合物组分可以包含乳糖。在一个实施方案中，基于总的可消化碳水化合物，所述组合物合适地包含至少60wt％的乳糖，更合适地至少75wt％的乳糖，甚至更合适地至少90wt％的乳糖。
脂质
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含脂质组分。合适的脂质组分，例如适用于婴幼儿营养品的脂质组分，在本领域中是已知的。在一个实施方案中，本发明组合物的脂质组分以每100kcal组合物合适地提供2.9-6.0g，更合适地4-6g。当为液体形式时，包含脂质组分的组合物以每100ml合适地包含2.1-6.5g脂质，更合适地每100ml包含3.0-4.0g脂质。基于干重，本发明的婴幼儿配方产品或后续配方产品合适地包含12.5-40wt％的脂质，更合适地包含19-30wt％的脂质。
脂质组分优选包含一种或多种长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)。LC-PUFA通常具有18-24个碳原子的链长。LC-PUFA可以以游离脂肪酸、以甘油三酯形式、以甘油二酯形式、以甘油单酯形式、以磷脂形式或以上述中的一种或多种的混合物提供。另外优选的LC-PUFA是花生四烯酸(ARA)、二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)。基于总脂质含量，LC-PUFA的浓度优选为0.05-0.5wt％。有利的是，根据本发明的组合物中存在必需脂肪酸α-亚麻酸(ALA)和/或亚油酸(LA)，这些脂肪酸是体内LC-PUFA产生的前体。
合适地，本发明的组合物含有至少一种，合适地至少两种脂质源，其选自：菜籽油(rape seed oil)(如菜籽油(colza oil)、低芥酸菜籽油和芥花油)、高油酸向日葵油、高油酸红花油、橄榄油、海洋生物油、微生物油、椰子油、棕榈仁油和乳脂。
益生菌
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含益生菌。在本发明的上下文中，术语“益生菌”是指益生菌菌株。益生菌在本领域中是已知的。合适地，益生菌未经基因修饰。
合适的益生菌包括以下属的细菌：双歧杆菌(例如短双歧杆菌(B.breve)、长双歧杆菌(B.longum)、婴儿双歧杆菌(B.infantis)、两歧双歧杆菌(B.bifidum))、乳杆菌(例如嗜酸乳杆菌(L.Acidophilus)、副干酪乳杆菌(L.paracasei)、约氏乳杆菌(L.johnsonii)、植物乳杆菌(L.plantarum)、罗伊氏乳杆菌(L.reuteri)、鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)、干酪乳杆菌(L.casei)、乳酸乳球菌(L.lactis))和链球菌(例如嗜热链球菌(S.thermophilus))。短双歧杆菌和长双歧杆菌是特别合适的益生菌。
最合适的是，益生菌包含短双歧杆菌菌株。与短双歧杆菌ATCC15700的典型菌株相比，短双歧杆菌合适地具有16S rRNA序列的至少95％的同一性，更合适地至少97％的同一性(Stackebrandt&Goebel，1994，Int.J.Syst.Bacteriol.44:846-849)。合适的短双歧杆菌菌株可以从健康的人乳喂养的婴幼儿粪便中分离。通常，这些菌株可从乳酸菌生产商商购获得，但它们也可直接从粪便中分离、鉴定、表征和生产。根据一个实施方案，本发明组合物含有选自以下的短双歧杆菌：短双歧杆菌Bb-03(Rhodia/Danisco)、短双歧杆菌M-16V(Morinaga)、短双歧杆菌R0070(Institute Rosell,Lallemand)、短双歧杆菌BR03(Probiotical)、短双歧杆菌BR92(Cell Biotech)、DSM 520091、LMG 11613、YIT4065、FERMBP-6223和CNCM I-2219。最合适的是，短双岐杆菌选自短双岐杆菌M-16V和短双岐杆菌CNCMI-2219，最合适的是短双岐杆菌M-16V。短双岐杆I-2219公开于WO2004/093899中，并于1999年5月31日由Compagnie GervaisDanone保藏在法国巴黎巴斯德研究所的国家培养物和微生物保藏中心(Collection Nationale de Cultures de Microorganisms)。短双岐杆菌M-16V保藏为BCCM/L MG23729，并且可从Morinaga Milk Industry Co.，Ltd.商购获得。
益生元和益生菌的组合也被称为“合生素”。益生菌可以以任何合适的浓度存在于组合物中，合适地在本发明上下文中以治疗有效量或“有效用于治疗的量”存在。合适地，益生菌以每克干重的组合物含有102-1013cfu的量，合适地以105-1012cfu/g，最合适地以107-1010cfu/g的量包含在本发明组合物中。
应用
根据本发明的组合物通常用于预防过敏症，特别是用于通过抑制过敏症发展来支持诱导对象中的免疫耐受性。过敏症可以是食物过敏症。这种过敏症的预防通常涉及避免与摄入过敏原相关的(急性)症状，特别是其中过敏原是牛奶蛋白。合适地，当过敏原例如，在双盲、安慰剂对照口服激发试验(DBPC-试验)或皮肤点刺试验中再次被摄入时，则避免了(急性)症状。
本发明对施用于具有相对大的发展(特异性)过敏症风险的人类或其他哺乳动物特别有用。这样的人类和其他哺乳动物包括具有遗传倾向的人类和其他哺乳动物。特别地，其中至少一个亲本患有特应性病症和/或过敏症如食物过敏症的人类和其他哺乳动物，用本发明的组合物可有利地治疗以防止过敏症如食物过敏症。
根据本发明的组合物可以用作营养组合物、营养疗法、营养支持物、作为医疗食物、作为用于特殊医疗目的的食物、或作为营养补充剂。本发明的组合物适当地为肠内组合物。将该组合物施用于或意图施用于有需要的对象，特别是选自儿童和婴幼儿的对象，包括幼儿，合适的是直到6岁的儿童，合适的的是通常具有0-36个月龄，更合适的是0-12个月龄，最合适的是0-6个月龄的婴幼儿。因此，在一些实施方案中，本发明组合物是婴幼儿配方奶粉、后续配方奶粉或成长奶粉；最合适的是它是一种婴幼儿配方奶粉。
在一个具体的实施方案中，所述组合物用于施用于处于发展过敏症，尤其是牛奶蛋白过敏症(CMA)的风险中的对象，特别是婴幼儿。已知处于发展过敏症风险的婴幼儿包括来自患有或已患有特应性病症(例如湿疹)和/或过敏症(最特别是来自CMA)的至少一位亲本的出生的婴儿。
本发明组合物以每千克被治疗的对象的体重提供至少0.01mg甘氨酸(由游离甘氨酸源提供)的日剂量合适地施用。对象每千克体重的日剂量通常为2g甘氨酸(由游离甘氨酸源提供)或更少。优选地，每千克体重的日剂量是0.1-2g甘氨酸(由游离甘氨酸源提供)，更优选0.1-1g甘氨酸，更合适地每千克体重为0.1-100mg，更特别为0.5-5mg，最特别为1-2.5mg。
另一方面，本发明还涉及包含以下两种或三种不同容器和使用说明书或由其组成的部件套组：包含婴幼儿营养品的第一容器，包含游离甘氨酸源的第二容器，以及任选地包含如上文所定义的益生菌或合生素的第三容器。可选地，益生菌或合生素可包含在第一容器中。
婴幼儿营养品适当地是本领域已知的婴幼儿配方奶粉、后续配方奶粉或成长奶粉。最合适的是，婴幼儿营养品特别针对处于发展过敏症风险的婴幼儿，特别是其中过敏症是CMA。婴幼儿营养品的配方在本领域中是已知的。婴幼儿营养品也可以被称为如上文所定义的根据本发明的组合物。
婴幼儿营养品可以包含或不包含如上定义的益生菌。如果婴幼儿营养品不含益生菌，则该部件套组优选包含含有益生菌的第三容器。第三容器通常为小袋或条状包装(stickpack)的形式，并且适当地包含基本上由益生菌和可接受的载体(通常为乳糖)组成的粉末。第二容器通常在小袋或条状包装中，并且适当地包含基本上由甘氨酸和任选的可接受载体(通常为麦芽糖糊精)组成的粉末。使用说明书方便地指导使用者将两种或三种容器的内容物以适当的形式组合，并用液体(通常为水)复溶所得混合物以获得即用型液体组合物。
此外，本发明提供了用于诱导或改善对过敏症的耐受性或者用于预防过敏症的方法，所述方法包括向人类或其他哺乳动物施用包含至少一种游离甘氨酸源的组合物，所述游离甘氨酸源选自：游离氨基酸甘氨酸、游离氨基酸甘氨酸的生理学上可接受的盐、具有至少一个甘氨酸单元的二肽、具有至少一个甘氨酸单元的三肽和具有至少一个甘氨酸单元的四肽，所述组合物包含至少7en％蛋白质('蛋白质'被定义为由一种或多种氨基酸组成的化合物，该术语包括游离氨基酸、其盐、水解蛋白和完整蛋白)，并且由游离甘氨酸源提供的甘氨酸的总含量为60-350mg/g蛋白质。
实施例
表1：本发明优选的氨基酸组成
氨基酸 优选的 特别优选的
mg/g氨基酸 mg/g氨基酸
丙氨酸 36-40 38.7
精氨酸 62-67 64.5
天冬氨酸 62-67 64.5
半胱氨酸 24-28 26.0
谷氨酰胺 81-87 83.8
甘氨酸 78-84 80.6
组氨酸 36-40 38.7
异亮氨酸 61-66 63.5
亮氨酸 100-110 105
赖氨酸 68-74 71.0
甲硫氨酸 15-18 16.8
苯丙氨酸 43-48 45.5
脯氨酸 71-77 74.4
丝氨酸 43-48 45.5
苏氨酸 48-54 51.5
色氨酸 18-22 20.6
酪氨酸 44-49 46.5
缬氨酸 62-67 64.5
实施例1.甘氨酸减弱大鼠嗜碱性粒细胞白血病体外模型中的细胞因子产生：
嗜碱性粒细胞在过敏反应中起重要作用。在体内，这种细胞类型在受到被认为是引起人类过敏症状的重要介质的抗原刺激时，产生组胺和白三烯以及几种炎性细胞因子。
在培养基(含有10％FBS和1％青霉素/链霉亲和素的DMEM)中，用100ng/ml小鼠IgEα-二硝基苯基使RBL-2H3细胞致敏，并在96孔平底板中以100μl/孔进行平板培养。在37℃和5％CO2下培养18小时后，用200μl台氏缓冲液(Tyrode's buffer)(在蒸馏水中的130mMNaCl，190mMKCl，1.4mM CaCl2，1mM MgCl2，5.6mM葡萄糖，10mM HEPES和0.1％牛血清白蛋白，pH7.4)将细胞洗涤4次。将起始形式为500μg/ml并在台氏缓冲液(组分)中以1:1稀释的浓度系列的25μl甘氨酸、25μl台氏缓冲液(对照)或25μl 100μM槲皮素(阳性对照)添加到细胞中。将25μlDNP-BSA(100ng/ml)和50μl台氏缓冲液添加到每个组分孔中。
在37℃和5％CO2下孵育20小时后，收集90μl细胞上清液并储存于-80℃，用于通过多重珠免疫测定的细胞因子分析。
将剩余的RBL-2H3细胞用于WST测定，以测量甘氨酸对细胞代谢活性的影响。
结果
如图1A-1C所示，甘氨酸以浓度依赖性方式抑制交联诱导的TNFα、IL-4和IL-13产生。IL-4和IL-13的这种抑制作用是特别相关的，因为两种细胞因子在反应性过敏级联反应中都是关键的。IL-4和IL-13可由CD4+Th2细胞、活化的嗜碱性粒细胞和肥大细胞分泌。它们指导/诱导Th2细胞分化，B细胞Ig类转换为IgE，并启动肥大细胞介导的粘膜屏障破坏。虽然这些细胞因子之间存在功能重叠，但有大量证据表明IL-13作为主要的疾病诱导效应细胞因子发挥作用，而IL-4通过促进Th2细胞群在次级淋巴器官中的扩增，而且还通过在食物过敏症中诱导肥大细胞扩增，来充当2型免疫的关键放大器。因此，如用RBL细胞进行的本研究所示，甘氨酸诱导的对嗜碱性粒细胞产生IL-4和IL-13的抑制之后可能为减少的Th2细胞活化和改善的肠完整性，导致降低的过敏症发展。
实施例2.甘氨酸在小鼠模型中诱导耐受性
婴幼儿可以通过母乳或其他口服激发而对过敏原过敏。为了研究是否有可能诱导耐受性诱导而不是诱导过敏症，本申请的发明人使用了在敏化阶段之前和期间给予甘氨酸的小鼠模型。IgE产生通常被认为是过敏症诱导的标志(无论是在人类还是在目前的小鼠模型中)。耳肿胀是T细胞浸润的标志，并且通常被认为是该小鼠模型中过敏症的标志。激发后耳肿胀越大，过敏反应越强。类似于实施例1的嗜碱性粒细胞刺激，肥大细胞产生介质如组胺、促炎细胞因子。在小鼠中，肥大细胞蛋白酶-1是用于测量口服过敏刺激后从肥大细胞释放这些介质的标志。
在本模型中，根据标准方案使小鼠对牛乳清蛋白致敏。简而言之：使用霍乱毒素(10μg)作为佐剂，在用牛奶蛋白乳清(20mg)致敏(每周5次)之前24和4小时通过灌胃口服使雌性C3H/HeOuJ小鼠补充有Gly(50或100mg/只小鼠)或不补充Gly。阴性对照组仅接受稀释剂(不含甘氨酸)和霍乱毒素(不含乳清)。
在耳中进行皮内过敏原激发(10μl，1mg乳清/ml)后，评估急性过敏性皮肤反应。根据供应商的标准方案，在口服过敏原激发(50mg乳清)后1小时，收集小鼠肥大细胞蛋白酶-1(mMCP-1)的血清和乳清特异性IgE水平，并通过ELISA进行评估。
各组
A.阴性对照(霍乱毒素前24小时和4小时的稀释液)
B.阳性对照(乳清+霍乱毒素前24小时和4小时的稀释液)
C.50mg甘氨酸(乳清+霍乱毒素前24小时和4小时50mg甘氨酸)
D.100mg甘氨酸(乳清+霍乱毒素前24小时和4小时100mg甘氨酸)
结果
结果显示在图2A-2C中。
如通过皮内乳清注射后过敏性皮肤反应所显示的，致敏前的甘氨酸摄入抑制过敏症发展。效果是浓度依赖性的。
如口服过敏原激发后mMCP1释放(通过肠肥大细胞)所显示的，致敏前的甘氨酸摄入抑制过敏症发展。
乳清致敏前的甘氨酸摄入会抑制乳清特异性IgE的产生。
实施例3：谷氨酰胺协同增强甘氨酸的免疫效应
本申请的发明人完成的下一个实验涉及氨基酸是否能够增强游离甘氨酸的免疫效果的问题。为了研究这一点，在存在游离甘氨酸联合不同水平的游离谷氨酰胺的情况下，用脂多糖(LPS)刺激人外周血单核细胞(PBMC)。
简而言之：人PBMC由血库提供的血沉棕黄层获得，并按照标准方法通过Ficoll梯度离心制备。回收的PBMC用PBS洗涤，并在含有青霉素、链霉素和5％胎牛血清(FCS)的RPMI-1640中以1.5E5个细胞/孔(96孔培养板)进行培养。在与不同水平的甘氨酸联合不同水平的谷氨酰胺预孵育1小时后，用LPS(大肠杆菌，O55:B5,10ng/ml)刺激细胞20小时。也单独测试了甘氨酸和谷氨酰胺的测试水平。使用ELISA试剂盒检测细胞上清液中的TNF-α水平。
结果显示在图3中。发现游离甘氨酸抑制LPS诱导的PBMC中的TNF-α合成，并且谷氨酰胺(以特定比例)协同增强该效应。所述的“计算的”是独立测试时，单独测量的由甘氨酸和谷氨酰胺引起的TNF-α降低的总和，以及“检测到的”是在不同比例的甘氨酸/谷氨酰胺下组合测试这两种氨基酸时所测量的效果。至少在gly/gln的比例为0.4至2.0时，TNF-α抑制作用是协同的(统计上显著的)。
不受理论束缚，本申请的发明人认为，这种效果也与在预防过敏症中诱导耐受性相关，因为这两种氨基酸也将在支持免疫耐受诱导本身中协同起作用。

Claims (38)

1.包含至少一种选自游离氨基酸甘氨酸、所述游离氨基酸甘氨酸的生理学上可接受的盐、具有至少一个甘氨酸单元的二肽、具有至少一个甘氨酸单元的三肽和具有至少一个甘氨酸单元的四肽的游离甘氨酸源的组合物在制备用于诱导或改善人类或其他哺乳动物对食物过敏原的耐受性或者预防人类或其他哺乳动物中食物过敏症发展的产品中的用途，所述组合物包含至少7en％蛋白质，并且由所述游离甘氨酸源提供的甘氨酸总含量为60-350mg/g蛋白质，其中所述蛋白质选自水解蛋白、肽、游离氨基酸、所述氨基酸的盐和它们的组合。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述游离甘氨酸源的含量为70-350mg/g蛋白质。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中所述游离甘氨酸源包含至少一种选自游离氨基酸甘氨酸和所述游离氨基酸甘氨酸的生理学上可接受的盐的化合物。
4.如权利要求3所述的用途，其中选自所述游离氨基酸甘氨酸和所述游离氨基酸甘氨酸的盐的化合物的总含量为60-350mg/g蛋白质。
5.如权利要求3所述的用途，其中选自所述游离氨基酸甘氨酸和所述游离氨基酸甘氨酸的盐的化合物的总含量为70-350mg/g蛋白质。
6.如权利要求1或2所述的用途，其中所述食物过敏原是乳蛋白，相应地，所述食物过敏症是乳蛋白过敏症。
7.如权利要求1或2所述的用途，其中所述组合物是包含7-12en％蛋白质、35-65en％碳水化合物和30-60en％脂肪的婴幼儿配方产品。
8.如权利要求1或2所述的用途，其中所述组合物还包含游离氨基酸谷氨酰胺源，并且所述组合物中的游离甘氨酸源：游离谷氨酰胺源的摩尔比为1:4至2:1。
9.如权利要求1或2所述的用途，其中所述组合物还包含游离氨基酸谷氨酰胺源，并且所述组合物中的游离甘氨酸源：游离谷氨酰胺源的摩尔比为1:2.5至1:1。
10.如权利要求1或2所述的用途，其中所述组合物包含一种或多种益生元。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述组合物包含至少一种选自半乳寡糖(GOS)和果寡糖(FOS)的益生元。
12.如权利要求1或2所述的用途，其中所述组合物包含一种或多种益生菌。
13.如权利要求1或2所述的用途，其中所述组合物包含至少一种选自以下的长链多不饱和脂肪酸：α-亚麻酸(ALA)、亚油酸(LA)、花生四烯酸(ARA)、二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)。
14.如权利要求1或2所述的用途，其中施用所述组合物，以提供人类或其他哺乳动物每kg体重0.1-2g游离甘氨酸源的日剂量。
15.如权利要求1或2所述的用途，其中口服施用所述组合物，以提供人类或其他哺乳动物每kg体重0.1-2g游离甘氨酸源的日剂量。
16.如权利要求14所述的用途，其中施用所述组合物，以提供人类或其他哺乳动物每kg体重0.1-2g游离甘氨酸和/或其盐的总日剂量。
17.如权利要求15所述的用途，其中口服施用所述组合物，以提供人类或其他哺乳动物每kg体重0.1-2g游离甘氨酸和/或其盐的总日剂量。
18.如权利要求14所述的用途，其中所述每kg体重的游离甘氨酸源的日剂量为0.1-1000mg。
19.如权利要求14所述的用途，其中所述每kg体重的游离甘氨酸源的日剂量为0.5-1000mg。
20.如权利要求14所述的用途，其中所述每kg体重的游离甘氨酸源的日剂量为10-1000mg。
21.如权利要求16或17所述的用途，其中所述每kg体重的游离甘氨酸和/或其盐的总日剂量为0.1-1000mg。
22.如权利要求16或17所述的用途，其中所述每kg体重的游离甘氨酸和/或其盐的总日剂量为0.5-1000mg。
23.如权利要求16或17所述的用途，其中所述每kg体重的游离甘氨酸和/或其盐的总日剂量为10-1000mg。
24.如权利要求1或2所述的用途，其中所述至少一种游离甘氨酸源用于通过诱导或改善对过敏原的免疫耐受性来预防所述过敏症。
25.如权利要求1所述的用途，其中所述蛋白质选自游离氨基酸、其盐、和水解蛋白。
26.如权利要求1或2所述的用途，其中所述人类或其他哺乳动物具有针对食物过敏症的遗传倾向，和/或患有或已经患有食物过敏症的至少一个亲代。
27.如权利要求1或2所述的用途，其中所述人类或其他哺乳动物具有针对乳蛋白过敏症的遗传倾向，和/或患有或已经患有乳蛋白过敏症的至少一个亲代。
28.如权利要求1或2所述的用途，其中所述人类或其他哺乳动物是人类。
29.如权利要求28所述的用途，其中所述人类选自儿童或婴幼儿。
30.如权利要求29所述的用途，其中所述人类是直到6岁的儿童。
31.如权利要求29所述的用途，其中所述人类是0-36个月龄的婴幼儿。
32.如权利要求29所述的用途，其中所述游离甘氨酸源选自游离氨基酸甘氨酸和所述游离氨基酸甘氨酸的生理学上可接受的盐。
33.包含蛋白质、脂肪和碳水化合物的组合物，其具有至少7en％蛋白质和至少60mg游离甘氨酸源/克蛋白质，并且基于所述组合物中的蛋白质的总重量，所述蛋白质由至少80wt％的水解蛋白组成，其中所述组合物是婴幼儿配方奶粉、后续配方奶粉或成长奶粉。
34.如权利要求33所述的组合物，其中所述游离甘氨酸源选自游离氨基酸甘氨酸和所述游离氨基酸甘氨酸的生理学上可接受的盐。
35.包含至少两种不同容器和使用说明书的部件套组，其用于诱导或改善对过敏原的耐受性的应用，其中第一容器含有婴幼儿营养品，并且第二容器含有游离甘氨酸源，其中所述游离甘氨酸源提供的甘氨酸总含量为60-350mg/g蛋白质。
36.包含至少两种不同容器和使用说明书的部件套组，其用于诱导或改善对过敏原的耐受性的应用，其中第一容器含有婴幼儿营养品，并且第二容器含有游离氨基酸甘氨酸和/或其一种或多种生理学上可接受的盐，所述游离氨基酸甘氨酸和/或其一种或多种生理学上可接受的盐提供的甘氨酸总含量为60-350mg/g蛋白质。
37.如权利要求35或36所述的部件套组，其中所述部件套组包含益生菌或合生素，其可存在于所述第一容器、第二容器或第三容器中。
38.如权利要求35所述的部件套组，其中所述游离甘氨酸源选自游离氨基酸甘氨酸和所述游离氨基酸甘氨酸的生理学上可接受的盐。
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