CN1349538A - 环氨基甲酸酯和环酰胺衍生物 - Google Patents

环氨基甲酸酯和环酰胺衍生物 Download PDF

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CN1349538A
CN1349538A CN 00807140 CN00807140A CN1349538A CN 1349538 A CN1349538 A CN 1349538A CN 00807140 CN00807140 CN 00807140 CN 00807140 A CN00807140 A CN 00807140A CN 1349538 A CN1349538 A CN 1349538A
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A·Q·维耶
张普文
A·芬森
J·E·弗罗贝尔
J·P·爱德华兹
T·K·琼斯
C·M·特格利
智林
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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A和B各是选自S、CH或N的取代基;条件是当A是S时,B是CH或N;条件是当B是S时,A是CH或N;和A与B不能同时为CH;和当A和B都是N时,一个N可任选地被C1－C6烷基取代;R1和R2各是选自以下的取代基:H,C1－C6烷基、取代的C1－C6烷基、C2－C6链烯基、取代的C2－C6链烯基、C2－C6炔基、取代的C2－C6炔基、C3－C8环烷基、取代的C3－C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、CORA或NRBCORA;或R1和R2稠合形成:任选取代的3－8元螺环烷基环、螺环链烯基环或杂环,杂环含有1－3个选自O、S和N的杂原子。本发明的化合物可用作***受体的促效剂和拮抗剂,且可用于引发避孕和治疗或预防良性或恶性肿瘤病的方法中。

Description

环氨基甲酸酯和环酰胺衍生物
发明领域
本发明涉及用作***受体促效剂和拮抗剂的化合物，它们的制备和用途。
发明背景
细胞内受体(IR)形成一类结构相关的基因调节剂，称为“配体依赖性转录因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。类固醇受体家族是IR家族的一个亚类，包括***受体(PR)、***受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。
对PR而言天然激素或配体是类固醇***，但也合成了化合物如甲羟孕酮醋酸酯或左炔诺孕酮作为配体。一旦细胞周围的液体中存在配体，配体就通过被动扩散穿过膜，并与IR结合产生受体/配体复合物。然后该复合物转运到细胞核，与细胞DNA中存在的特异性基因结合。一旦结合于DNA序列，该复合物就调节mRNA和该基因编码的蛋白质的产生。
将结合于IR且模拟天然激素作用的化合物称为促效剂，而抑制激素作用的化合物称为拮抗剂。
已知PR拮抗剂(天然和合成)在女性健康中起重要作用。PR拮抗剂用于节育制剂，尤其是存在ER促效剂时。ER促效剂用于治疗绝经期的病症，但发现与子宫(未***的女性)的增生作用相关，将导致增加卵巢癌的危险性。与PR促效剂联用能减少/除去这种危险性。
PR拮抗剂也可用于避孕。在这种情况下它们可以单独给予(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)，也可与PR促效剂联用(Kekkonen等人，Fertility and Sterility，60，610，1993)或与部分ER拮抗剂(如枸橼酸他莫昔芬)联用(WO 96/19997 A1 1996年7月4日)。
PR拮抗剂也可以用于治疗激素依赖性乳腺癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，出版商：Birkhaeuser，Boston，Mass编著Vedeckis)和子宫癌和卵巢癌。PR拮抗剂还可用于治疗非恶性慢性病如纤维瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宫内膜异位(Kettel等人，Fertility and Sterility，56，402，1991)。
PR拮抗剂还可用于激素替代治疗，与部分ER拮抗剂(如枸橼酸他莫昔芬)联用治疗绝经后的患者(US5719136)。PR拮抗剂如米非司酮已显示出对侵蚀性溃疡具有骨骼保护的作用，因此可用于治疗绝经期相关的骨质疏松症(Barengolts等人，Bone，17，21，1995)。
已显示在激素依赖性***癌模型中，PR拮抗剂(如米非司酮和奥那司酮)是有效的，表明它们可用于治疗男性的这类疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。
Jones等人(美国专利No.5,688,810)描述的化合物是PR拮抗剂二氢喹啉1。
Jones等人(美国专利No.5,693,646)描述了作为PR配体的烯醇醚2。
Figure A0080714000102
Jones等人(美国专利No.5,696,127)描述了作为PR配体的化合物3。
Figure A0080714000103
Zhi等人(J.Med.Chem.，41，291，1998).描述了作为PR拮抗剂的内酯4、5和6。
Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的醚7(J.Med.Chem.，41，291，1998)。
Figure A0080714000112
Combs等人公开了作为PR配体的酰胺8(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。
Perlman等人描述了作为PR配体的维生素D类似物9(Tet.Letters，35，2295，1994)。
Figure A0080714000121
Hamann等人描述了PR拮抗剂10(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。
Chen等人描述了PR拮抗剂11(Chen等人POI-37，16th Int.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。
Kurihari等人描述了PR配体12(J.Antibiotics，50，360，1997)。
Figure A0080714000124
发明详述
本发明的化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A和B各是选自S、CH或N的取代基；
条件是当A是S时，B是CH或N；条件是
当B是S时，A是CH或N；
和A与B不能同时为CH；
和当A和B都是N时，一个N可任选地被C1-C6烷基取代；
R1和R2各是选自以下的取代基：H，C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、CORA或NRBCORA；
或R1和R2稠合形成：
a)任选取代的3-8元螺环烷基环，较佳地为3-6元螺环烷基环；或
b)任选取代的3-8元螺环链烯基环，较佳地为3-6元螺环链烯基环；或
c)任选取代的3-8元螺环，含有1-3个选自O、S和N的杂原子，较佳地为含有1-3个杂原子的3-6元螺环；
RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；
RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；
R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C1-C6链烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；
RC是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；
R4是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯环：
Figure A0080714000141
X选自卤素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3个杂原子的5或6元杂环、CORD、OCORD、或NRECORD；
RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；
RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；
Y和Z各是选自以下的取代基：H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3烷硫基；
或
R4是5或6元环，含有1、2或3个选自以下的杂原子O、S、SO、SO2或NR5，并该5或6元环任选地被1-2个各选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、NO2、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、CORF、或NRGCORF；
RF是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；
RG是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；
R5是H或C1-C3烷基；
Q是O，S，NR6，或CR7R8；
R6选自如下基团：CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、或SO2CF3；
R7和R8各选自如下基团：H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、NO2或CNCO2R9；
R9是C1-C3烷基；
或CR7R8包括如下结构的6元环：
W是O或化学键。
本发明的优选化合物中有那些式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A和B各是选自S、CH或N的取代基；
条件是当A是S时，B是CH或N；条件是
当B是S时，A是CH或N；
和A与B不能同时为CH；
和当A和B都是N时，一个N可任选地被C1-C6烷基取代；
R1是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、CORA、或NRBCORA；
R2是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、CORA、或NRBCORA；
或R1和R2稠合形成：
a)任选取代的3-8元螺环烷基环；或
b)任选取代的3-8元螺环链烯基环；或
c)任选取代的3-8元螺环，含有1-3个选自O、S和N的杂原子；
RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；
RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；
R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C1-C6链烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；
RC是H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、芳基、取代的芳基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C1-C4氨烷基、或取代的C1-C4氨烷基；
R4是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯环：
Figure A0080714000151
X选自卤素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3个杂原子的5元杂环、CORD、OCORD、或NRECORD；
RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；
RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；
Y和Z各是选自以下的取代基：H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3烷硫基；
R4是5或6元环，含有1、2或3个选自以下的杂原子O、S、SO、SO2或NR5，并该5或6元环任选地被1-2个各选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、NO2、氨基、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；
R5是H或C1-C3烷基；
Q是O、S、NR6或CR7R8；
R6选自如下基团：CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、或SO2CF3；
R7和R8各选自如下基团：H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、NO2或CN CO2R9；
R9是C1-C3烷基；
或CR7R8包括如下结构的6元环：
W是O或化学键。
其他优选的化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A和B各是选自S、CH或N的取代基；
条件是当A是S时，B是CH或N；条件是
当B是S时，A是CH或N；
和A与B不能同时为CH；
R1＝R2且选自：C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、由R1和R2稠合形成的3-6元螺环结构所构成的螺环烷基；
R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、或CORC；
RC是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；
R4是如下所示的含有取代基X和Y的二取代苯环：
Figure A0080714000171
X是选自以下的基团，包括：卤素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3个杂原子的5元杂环、或C1-C3烷硫基；
Y是在4’或5’位的选自以下的取代基，包括：H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、C1-C3烷硫基；
或
R4是如下结构的5元环
Figure A0080714000172
U是O、S、或NR5，
R5是H、或C1-C3烷基、或C1-C4CO2烷基；
X’是选自以下的基团：卤素、CN、NO2、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
Y’是：H或C1-C4烷基；
或
R4是如下结构的6元环：
X1是N或CX2；
X2是卤素、CN、或NO2；
Q是O、S、NR6或CR7R8；
R6选自如下基团：CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、或SO2CF3；
R7和R8各选自如下基团：H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、NO2或CNCO2R9；
R9是C1-C3烷基；
或CR7R8包括如下结构的6元环：
Figure A0080714000181
W是O或化学键。
本文化合物的各个同属和亚属基团还可分成另外2个亚基团，其一为Q是氧，其二为Q选自S、NR6或CR7R8。
本发明的化合物已表现出可结合于PR，且无论在体外和体内的功能性模型中都作为促效剂和/或拮抗剂起作用。这些化合物可用于避孕和纤维瘤、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和***癌、骨质疏松症的治疗中，且还可用于绝经期后激素代替治疗中。
本发明的化合物含有侧(pendent)芳族取代基，可以包括芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
本发明的化合物可含有不对称碳原子，且本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，并因此可以有光学异构体和非对映体。虽然式I并未以立体化学显示，但本发明包括此类光学异构体和非对映体；以及外消旋的和拆解的对映体纯R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和它们药学上可接受的盐。
本文所用的术语“烷基”指直链和支链饱和的含有1-8个碳原子的脂族烃类基团，优选地为含有1-6个碳原子；“链烯基”包括含有至少一个碳碳双键和2-8个碳原子的直链和支链烃基，较佳地含有1-6个碳原子；“炔基”包括含有至少一个碳碳三键和2-8个碳原子的直链和支链烃基，较佳地含有2-6个碳原子。
术语“取代的烷基”、“取代的链烯基”和“取代的炔基”指被至少1个或多个选自以下的取代基取代的上述烷基、链烯基和炔基：卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环、取代的芳基、取代的杂环、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。这些取代基可连接于烷基、链烯基或炔基基团的任何碳原子上，但条件是这种连接构成稳定的化学部分。
本文的术语“芳基”指芳族体系，可以是单环或稠合的或连接在一起的多芳环，从而稠合或连接环的至少一个部分形成共轭的芳系。芳基基团可包括(但不限制于)：苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基。
术语“取代的芳基”指被1个或多个选自以下的基团取代的上述芳基：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
本文所用的术语“杂环”指稳定的4-到7-元单环或稳定的多环杂环，可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，且由碳原子和选自以下的1-4个杂原子构成：N、O和S原子。N和S原子可以被氧化。杂环还可包括任何多环，其中任一上述杂环可稠合于芳环。该杂环可连接于任何杂原子或碳原子，但所生成的结构必须是化学稳定的。这些杂环包括如四氢呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、吖庚因基、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜和异喹啉基。
本文所用的术语“取代的杂环”指具有以下一个或多个取代基的上述杂环：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、环烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳硫基。本文所用的术语“烷氧基”指OR基团，其中R是烷基或取代的烷基。本文的术语“芳氧基”指OR基团，其中R是芳基或取代的芳基。本文的术语“烷基羰基”指RCO基团，其中R是烷基或取代的烷基。本文的术语“烷基羧基”指COOR基团，其中R是烷基或取代的烷基。术语“氨烷基”指仲胺和叔胺，其中烷基或取代的烷基，可以是相同的或不同的，且连接点是在氮原子上。本文所用的术语“烷硫基”指SR基团，其中R是烷基或取代的烷基。术语“卤素”指Cl、Br、F和I元素。
可按如下流程制备本发明的化合物：
                      环氨基甲酸酯衍生物
制备噻吩环氨基甲酸酯衍生物的方法
A.如下流程1描述了合成噻吩环氨基甲酸酯化合物的方法：
Figure A0080714000201
                    流程1
故可按包括Gewald反应的参考文献流程(见“Comprehenisve HeterocyclicChemistry II，1982-1995文献综述，A.R.Katritsky等人第2卷，第639页)制备氨基噻吩酯2，即在回流的甲醇中，适当取代的芳族乙醛与硫和氰基乙酸甲酯反应(流程1)。2-氨基基团与适当的氯甲酸酯或碳酸酯反应，生成保护的胺3。这可通过在溶剂(如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或吡啶)中让2与氯甲酸酯或碳酸酯衍生物(如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸烯丙酯、2-(三甲基甲硅烷基)氯甲酸乙酯或二碳酸二叔丁酯实现。可在惰性气氛(氮气或氩气)下，0℃至溶剂回流温度进行该反应，且可能需要存在碱(如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺)。惰性气氛(氮气或氩气)下，0℃到溶剂回流温度的适合温度，让惰性溶剂(如四氢呋喃、二***)中的有机金属试剂(如Grignard试剂、烷基或芳基锌试剂、烷基或芳基锂试剂)与保护的氨基化合物3反应，可生成叔醇4。然后将化合物4置于碱性条件让环闭合得到环氨基甲酸酯衍生物5。合适的条件包括：在适当的溶剂(如乙醇或叔丁醇钾的四氢呋喃溶液)中用碱(如氢氧化钾)处理4。可在惰性气氛(氮气或氩气)下，0℃至溶剂的回流温度进行该反应。
Figure A0080714000211
                        流程2
另外，可在适于除去氨基甲酸酯保护基团的条件下，除去4中的该基团得到6(流程2)。随后在合适的溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷、苯等)中，用试剂(如光气、羰基二咪唑或碳酸二甲酯)将6的环闭合，也将得到5。
Figure A0080714000212
                     流程3
另外，也可将化合物4脱水，得到异丙烯衍生物7(流程3)。适于脱水的条件为在溶剂(如吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷或苯)中用试剂如乙酸酐、甲磺酰氯、对-甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯或酸酐。可在惰性气氛(氮气或氩气)下，0℃至溶剂回流温度进行该反应，且可能需要存在碱(如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺)。将7与酸性条件接触，将使环闭合得到5。合适的条件是在适当的溶剂(如二氯甲烷、苯、甲苯或四氢呋喃)中用酸如对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸。可在惰性气氛(氮气或氩气)下，0℃至溶剂的回流温度进行该反应。
Figure A0080714000221
                       流程4
流程4显示了制备5的另一种方法。惰性气氛(氮气或氩气)下，0℃到溶剂回流温度的适合温度，在惰性溶剂(如四氢呋喃、二***)中用有机金属试剂如Grignard试剂、烷基或芳基锌试剂、烷基或芳基锂试剂处理上述的化合物8(M.Sugiyama，T.Sakamoto，K.Tabata，K.Endo，K.Ito，M.Kobayashi，H.Fukiumi，Chem.Pharm.Bull.，37(8)：2091(1989))，生成叔醇9。然后可将化合物9置于碱性条件，让环闭合生成环氨基甲酸酯衍生物10。合适的条件包括在惰性溶剂如乙醇或叔丁醇钾的四氢呋喃溶液中用碱如氢氧化钾处理10。可在惰性气氛(氮气或氩气)下，0℃至溶剂的回流温度进行该反应。然后可将化合物10转化成溴化的衍生物11。合适的条件包括在溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸)中用溴或N-溴琥珀酰亚胺处理。可在惰性气氛(氮气或氩气)下，0℃至溶剂的回流温度，存在添加剂如硅胶时进行该反应。随后让11与芳基或杂芳基硼酸、硼酸酐或三烷基芳基锡烷反应，生成所需的二芳基化合物5。惰性气氛(氮气或氩气)下，0℃-溶剂回流温度，在溶剂如丙酮、乙醇、苯、甲苯或四氢呋喃中，存在钯催化剂如四(三苯基膦)合-钯(O)或乙酸钯时进行该反应，也可能需要添加剂如碳酸钠、氟化铯或磷酸钾。
                   流程5
另外，也可在惰性溶剂(如四氢呋喃)中，低温下用试剂如烷基锂或氨基锂与10(流程5)反应，然后在硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯的作用下转化成硼酸12(M＝B(OH)2)，或通过与氯化三甲基锡或二(三甲基锡)转化成芳基锡烷。随后存在钯催化剂(如四(三苯基膦)合-钯(O)或乙酸钯)时，让12与芳基或杂芳基溴或碘反应，可能需要添加剂如碳酸钠、氟化铯或磷酸钾，然后将其转化成所需的噻吩氨基甲酸酯5。
B.如下流程6显示了合成噻吩环氨基甲酸酯化合物的方法：
Figure A0080714000231
                            流程6
按参考文献的流程(“Comprehenisve Heterocyclic Chemistry II，1982-1995文献综述，A.R.Katritsky等人第2卷，第639页)制备氨基噻吩化合物15，包括用三氯氧化磷的N，N-二甲基甲酰胺溶液处理适当取代的芳族甲酮，生成氯氰基烯烃衍生物14。让14与含有甲醇钠的甲醇中的巯基乙酸甲酯反应，生成关键的氨基噻吩羧酸酯起始物。让2-氨基与适当的氯甲酸酯或碳酸酯反应，生成被保护的胺16。这可通过在溶剂(如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或吡啶)中，用氯甲酸酯或碳酸酯衍生物(如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸烯丙酯、2-(三甲基甲硅烷基)氯甲酸乙酯或二碳酸二叔丁酯)与15反应完成。可在惰性气氛(氮气或氩气)下，0℃-溶剂回流温度进行该反应，也可能需要碱如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺。在惰性气氛(氮气或氩气)，0℃-溶剂回流温度间的适当温度，用有机金属试剂(如Grignard试剂、烷基或芳基锌试剂、烷基或芳基锂试剂)处理保护的氨基化合物16，生成叔醇17。然后将化合物17置于碱性条件，使环闭合生成环氨基甲酸酯衍生物18。适合的条件包括在溶剂(如乙醇或叔丁醇钾的四氢呋喃溶液)中用碱(如氢氧化钾)处理4。可在惰性气氛(氮气或氩气)下，0℃-溶剂的回流温度中进行该反应。
Figure A0080714000241
                    流程7
另外，还可在适于除去氨基甲酸保护基团的条件下，除去17的氨基甲酸保护基团，生成19(流程7)。随后在合适的溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷、苯等)中用试剂(如光气、羰基二咪唑或碳酸二甲酯)处理19，使其闭环生成18。
Figure A0080714000242
                    流程8
另外，将化合物17脱水生成异丙烯衍生物20(流程8)。适合脱水的条件包括在溶剂(如吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷或苯)中用试剂如乙酸酐、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯或酸酐。在惰性气氛(氮气或氩气)0至溶剂回流温度中进行该反应，可能需要存在碱如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺。将20置于酸性条件，使环闭环生成18。合适的条件包括在溶剂(如二氯甲烷、苯、甲苯或四氢呋喃)中使用酸如对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸。可在惰性气氛(氮气或氩气)下0℃至溶剂回流温度进行该反应。
流程9显示了其他合成18的途径。如H.Fukiumi，M.Sugiyama，T.Sakamoto，Chem.Pharm.Bull.，37(5)：1197(1989)所述，惰性气氛(氮气或氩气)适当温度0℃至溶剂回流温度，在惰性溶剂(四氢呋喃、二***)中用有机金属试剂(如Grignard试剂、烷基或芳基锌试剂、烷基或芳基锂试剂)处理上述的化合物21，生成叔醇22。然后将化合物22置于碱性条件，以闭环得到环氨基甲酸酯衍生物23。合适的条件包括在溶剂(如乙醇或叔丁醇钾的四氢呋喃溶液)中用碱(如氢氧化钾)处理22。可在惰性气氛(氮气或氩气)下，0℃至溶剂回流温度，进行该反应。然后将化合物23转化成溴化的衍生物24。合适的条件为在溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸)中用溴或N-溴琥珀酰亚胺处理。可在惰性气氛(氮气或氩气)下，0℃-溶剂回流温度，存在添加剂(如硅胶)时进行该反应。随后用芳基或杂芳基硼酸、硼酸酐或三烷基芳基锡烷与24反应，生成所需的二芳基化合物18。可在惰性气氛(氮气或氩气)溶剂(如丙酮、乙醇、苯、甲苯或四氢呋喃)中0℃至溶剂回流温度，存在钯催化剂(如四(三苯基膦)合-钯(O)或乙酸钯)时进行该反应，可能需要添加剂如碳酸钠、氟化铯或磷酸钾。
                  流程10
另外，也可在低温下，在惰性溶剂(如四氢呋喃)中用烷基锂或锂酰胺处理23(流程10)，然后在硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯的作用下转化成硼酸25(M＝B(OH)2)，或通过与氯化三甲基锡或二(三甲基锡)反应转化成芳基锡烷。随后存在钯催化剂(如如四(三苯基膦)合-钯(O)或乙酸钯)时用芳基或杂芳基溴或碘与25反应，可能需要添加剂(如碳酸钠、氟化铯或磷酸钾)，然后转化成所需的噻吩环氨基甲酸酯18。
C.如下流程11显示了合成噻吩硫代环氨基甲酸酯化合物26和27的方法：
                  流程11
可用回流吡啶中的五硫化二磷分别处理5和18，直接得到噻吩硫代环氨基甲酸酯26和27。另外，也可用在回流吡啶中的Lawesson试剂([2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二phosphetane-2，4-二硫化物])分别处理5和18，生成26和27。
制备噻唑环氨基甲酸酯衍生物的方法
如下显示了制备噻唑环氨基甲酸酯化合物的方法：
Figure A0080714000271
                            流程12
所以，按文献流程B.Golankiewicz和P.Januszczyk，Tetrahedron，41：5989(1985)即流程12制备噻唑28。将胺28与适当的氯甲酸酯或碳酸酯反应，生成保护的胺29。这可通过在溶剂(如二氯甲烷、THF、苯、二甲苯或吡啶)中，让化合物28与氯甲酸酯或碳酸酯衍生物(如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸烯丙酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基氯甲酸酯或二碳酸二叔丁酯反应实现。可在惰性气氛(氮气或氩气)0℃-溶剂回流温度进行该反应，可能需要存在碱如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶或二异丙酯乙胺。惰性气氛(氮气或氩气)下0℃至溶剂回流温度间的适当温度，将化合物29与惰性溶剂(如THF、***)中的有机金属试剂(如Grignard试剂、烷基或芳基锌试剂、烷基或芳基锂试剂)反应，生成醇30。然后将化合物30置于使环闭合的碱性条件下，生成环氨基甲酸酯衍生物31。合适的条件包括在溶剂(如乙醇)中用碱(如氢氧化钾)处理化合物30。在惰性气氛(氮气或氩气)下，0℃至溶剂回流温度进行该反应。
Figure A0080714000272
                        流程13
另外，如T.W.Greene和P.G.M.Wuts(在“有机合成中的保护基团”，第二版，Wiley-Interscience(1991))中所述，可在适于除去氨基甲酸酯保护基团的条件下，除去化合物30的氨基甲酸酯保护基团，生成化合物32。随后在适当的溶剂(如THF、二氯甲烷、苯等)中用试剂(如光气、羰基二咪唑或碳酸二甲酯)将化合物32闭环，也能生成化合物31。
                             流程14
另外，如果化合物30是叔醇，则可将其脱水生成异丙烯衍生物33(流程3)。适应于脱水的条件是在溶剂(如吡啶、THF、二氯甲烷或苯)中使用试剂如乙酸酐、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯或酸酐。可在惰性气氛(氮气或氩气)0℃至溶剂回流温度进行该反应，可能需要存在碱如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺。将化合物33置于酸性条件，使环闭环生成化合物31。合适的条件是在溶剂(如二氯甲烷、苯、甲苯或THF)中使用酸如对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸，且在惰性气氛(氮气或氩气)0℃-溶剂回流温度进行该反应。
Figure A0080714000282
                          流程15
流程15中可将化合物31转化成溴化物34。适合的条件是与在溶剂(如二氯甲烷、THF或乙酸)中的溴或N-溴琥珀酰亚胺接触，在惰性气氛(氮气或氩气)0℃至溶剂回流温度，存在添加剂(如硅胶)时进行该反应。随后将化合物34与芳基或杂芳基硼酸、硼酸酐或三烷基芳基锡烷反应，生成所需的二芳基化合物35。可在溶剂(如丙酮、乙醇、苯、甲苯或THF)中惰性气氛(氮气或氩气)0℃至溶剂回流温度，存在钯催化剂(如四(三苯基膦)合-钯(O)或乙酸钯)时进行该反应，也可能需要添加剂如碳酸钠、氟化铯或磷酸钾。
Figure A0080714000283
                         流程16
另外，也可在低温用在惰性溶剂(如THF)中的试剂(如烷基锂或锂酰胺)处理化合物31，然后在硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯的作用下转化成硼酸(M＝B(OH)2)36，或在在氯化三甲基锡或二(三甲基锡)作用下转化成芳基锡烷(流程16)。随后存在钯催化剂如四(三苯基膦)合-钯(O)或乙酸钯时，用芳基或杂芳基溴化物或碘化物进行反应，也可能需要添加剂如碳酸钠、氟化铯或磷酸钾，从而转化成所需的化合物35。
酰胺衍生物
制备酰胺噻吩衍生物的方法
如下流程17显示了制备噻吩衍生物的方法：
Figure A0080714000291
                          流程17
故可将酰胺37转化成氨基甲酸酯(如氨基甲酸叔丁酯如流程1中制备化合物2时所述)。室温碱性条件(如在THF或甲醇中的氢氧化锂或氢氧化钠)中水解酯38，生成酸39。在标准条件(即存在纯亚硫酰氯或草酰氯或在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯或草酰氯，且含有添加剂如催化量的N，N-二甲基甲酰胺)时实现酸39转化成酰基氯40。然后在惰性溶剂(如THF或二氯甲烷)中将化合物40与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应，然后存在氧化银(I)时将产物重氮甲酮41重排，生成酸42。在特异性除去保护性氨基甲酸官能团的条件(如酸性条件)下处理化合物42，然后闭环生成化合物43。惰性气氛(氮气或氩气)在-78℃至溶剂沸点间的温度，在溶剂(如THF)中，碱性条件(如存在N，N，N，N-四亚甲基二胺时的丁基锂)下，用烷化剂(如烷基碘化物、烷基溴化物、烷基甲苯磺酸酯或烷基甲磺酸酯或二烷基碘化物、二烷基溴化物、二烷基甲苯磺酸酯或二烷基甲磺酸酯)与化合物43反应，生成烷基化的衍生物44。
制备噻唑衍生物的方法
如下流程18显示了制备噻唑衍生物的方法。
                          流程18
室温在THF或甲醇中，碱性条件(如氢氧化钠或氢氧化锂)水解酯29，生成酸45。在标准条件(即存在纯亚硫酰氯或草酰氯或在溶剂如二氯甲烷中的亚硫酰氯或草酰氯，且含有添加剂如N，N-二甲基甲酰胺)时，实现将酸45转化成酰基氯46。然后在惰性溶剂(THF或二氯甲烷)中将化合物46与重氮甲烷或三甲硅烷基重氮甲烷反应，然后存在氧化银(I)时将产物重氮甲酮47重排生成酸48。在特异性除去保护性氨基甲酸官能团的条件(如酸性条件)下处理化合物48，然后闭环生成杂环化合物49。惰性气氛(氮气或氩气)在-78℃至溶剂沸点间的温度，在溶剂(如THF)中，碱性条件(如存在N，N，N，N-四亚甲基二胺时的丁基锂)下，用烷化剂(如烷基碘化物、烷基溴化物、烷基甲苯磺酸酯或烷基甲磺酸酯或二烷基碘化物、二烷基溴化物、二烷基甲苯磺酸酯或二烷基甲磺酸酯)与化合物49反应，生成烷基化的杂环化合物50。然后可将化合物50转化成溴化物51。适当的条件为与溶剂(如二氯甲烷、THF或乙酸)中的溴或N-溴琥珀酰亚胺接触，在惰性气氛(氮气或氩气)下0℃至溶剂回流温度间，存在添加剂(如硅胶)时进行此反应。随后让化合物51与芳基或杂芳基硼酸、硼酸酐或三烷基芳基锡烷反应，生成所需的二芳基化合物52。惰性气氛(氮气或氩气)0℃至溶剂回流温度间，存在钯催化剂(如四(三苯基膦)合-钯(O)或乙酸钯)时，在溶剂(如丙酮、乙醇、苯、甲苯或THF)中进行该反应，也可能需要添加剂如碳酸钠、氟化铯或磷酸钾。用回流吡啶中的五硫化二磷处理52可直接得到化合物53。另外，也可用回流吡啶中的Lawesson试剂处理52，生成53。
本发明的化合物可以由药学上或生理学可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。这些盐包括(但不限制于)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸，有机酸则指乙酸、草酸、丁二酸和顺丁烯二酸。其他盐包括与碱金属或碱土金属的盐，如钠、钾、钙或镁，以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”的形式(当给予这种形式时，在体内可转化成活性部分)。
本发明包括药物组合物和治疗方法，所述的治疗方法包括给予哺乳动物药物有效量的一种或多种上述化合物，其中Q是氧，作为***受体的拮抗剂。本发明还提供可比的方法和组合物，其中用本文的一种或多种化合物，其中Q是S、NR6或CR7R8，作为***受体的促效剂。
单用或联用本发明的***受体拮抗剂，可用于避孕和治疗和/或预防良性和恶性肿瘤的方法中。本发明的化合物和组合物的特别用途包括治疗和/或预防子宫肌层纤维瘤、子宫内膜异位、良性***肥大；子宫粘膜、卵巢、乳腺、结肠、***、垂体的癌和腺癌，脑膜瘤和其他激素依赖性肿瘤。本发明***受体拮抗剂的其他用途包括家畜发情的同步化。
单用或联用本发明的***受体促效剂，可用于避孕和治疗和/或预防功能失调性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位、多囊卵巢综合症和子宫粘膜、卵巢、乳腺、结肠和前列的腺和腺癌的方法。本发明的其他用途包括刺激食物摄入。
本发明还包括含有本发明一种或多种化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。当本发明的化合物用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以如下形式口服给药：片剂、胶囊、分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如10-50％糖)、和酏剂(含有如约20-50％乙醇)等、或以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行肠胃外给药。这些药物制剂可含有如与载体混合的约25-90％活性成分，通常约为5％-60％(重量)间。
所用的活性成分的有效剂量可按所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的程度而不同。但通常当本发明的化合物每天以约0.5-500mg/kg动物体重的剂量给予时能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为1-100mg，较佳地约为2-80mg。适用于内服的剂量形式包括约0.5-500mg的活性化合物，与固态或液态药学上可接受的载体精细混合。可调节此剂量以得到最佳治疗效果。例如，由治疗状况的需要可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
可通过口服以及静脉内、肌内或皮下途径给予这些活性化合物。固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适应于活性成分的特性和所需的给药形式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂包括如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
从易于制备和给药来看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和硬填充或液体填充的胶囊。化合物的口服给药是优选的。
这些活性化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇和它们在油中的混合物中制备分散液。在普通储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
适应于注射的药物形式包括无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器的使用。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能抵抗微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，含有如水、乙醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
以下实施例说明了本发明化合物的制备。
实施例1
6-(3-氯苯基)-1，4-二氢-4，4-二甲基-2H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2-酮
2-(3-氯苄基)乙醛
在3-氯苯乙烯的无水CH2Cl2(10.0g，72.15mmol)的25℃溶液中逐滴加入剧烈搅拌的Pb(OAc)4(35.2g，79.4mmol)的三氟乙酸(150ml)溶液。30分钟添加完毕，反应完成，然后再搅拌30分钟，将此混合物倾倒入水中，***(3X)提取，用饱和NaHCO3溶液、水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩至15ml体积，并迅速用于以下反应。
2-氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-3-羧酸甲酯
在上述制备的粗制醛的甲醇溶液中加入硫(2.55g，79.44mmol)、氰基乙酸甲酯(7.88g，79.44mmol)和吗啉(6.92g，79.44mmol)的混合物，将此反应混合物回流16小时。滤去未反应的硫，蒸发滤液得到黑色残留物。用***提取此残留物，用H2O洗涤。从***/己烷(1∶5)结晶，得到白色晶体(3.85g，14.3mmol，50％)，mp 85-87°。1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，7.18-7.27(m，1H)，7.31-7.42(m，3H)，7.53(s，1H)，7.62(s，1H)；MS(+APCI)m/z 268(M+H)；C12H10ClNO2S分析值：C，53.83，H，3.76，N，5.23。实测值：C，53.57，H，3.37，N，5.00。
2-烯丙氧基羰基氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-3-羧酸甲酯
室温氮气下，在2-氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-3-羧酸甲酯(2g，7.5mmol)的无水1，2-二氯乙烷(50ml)溶液中加入氯甲酸烯丙酯(1.6ml，15.1mmol)。氮气下加热回流此反应混合物18小时，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)处理。分开有机层，用二氯甲烷(3×20ml)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。除去溶剂后，快速硅胶柱纯化(己烷∶乙酸乙酯/7∶1)残留物，得到呈灰白色固体的亚标题化合物(2.14g，81％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(s，1H)，7.73(t，1H，J＝1.7Hz)，7.66(s，1H)，7.57(dt，1H，J＝7.7，1.7Hz)，7.41(t，1H，J＝7.7Hz)，7.34(dt，1H，J＝6.8，1.6Hz)，6.01(m，1H)，5.41(dd，1H，J＝7.3，1.6Hz)，5.29(dd，1H，J＝10.5，1.3Hz)，4.74(d，2H，J＝5.5Hz)，3.84(s，3H)。C16H14ClNO4S分析值：C，54.63，H，4.01，N，3.98。实测值：C，54.56，H，3.92，N，3.89。
室温氮气下，在2-丙二烯氧基(allenoxy)羰基氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-3-羧酸甲酯(0.1g，0.28mmol)的无水THF溶液中加入甲基溴化镁(3.0M***溶液，1.5ml，4.5mmol)。室温氮气下搅拌20分钟后，用盐水(10ml)处理此反应混合物，然后加入1N HCl溶液(5ml)。加入乙酸乙酯(20ml)，分开有机层，用盐水(5ml)洗涤，MgSO4干燥。除去溶剂后，快速层析柱(硅胶，己烷∶乙酸乙酯/5∶1)纯化残留物，得到的甲醇无需进一步纯化和定性可直接用于下一步骤。
室温氮气下，搅拌在乙醇中的上述粗制甲醇、氢氧化钾(过量)的混合物过夜。然后加入冷1N HCl水溶液酸化此反应溶液。加入乙酸乙酯(20ml)，分开有机层，用盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)。除去溶剂后，硅胶柱纯化(己烷∶乙酸乙酯/2∶1)纯化残留物，得到呈灰白色固体的标题化合物(16mg，19％两步)：mp 149-150℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，7.64(t，1H，J＝1.8Hz)，7.49(s，1H)，7.47(dt，1H，J＝7.7，1.4Hz)，7.39(t，1H，J＝7.8Hz)，7.29(dt，1H，J＝7.8，1.3Hz)，1.61(s，6H)。MS(EI)m/z 293/295(M+)。C14H12ClNO2S分析值：C，57.24，H，4.12，N，4.77。实测值：C，57.27，H，4.25，N，4.66。
实施例2
6-(3-氯苯基)-1，4-二氢-4，4-二甲基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2-酮
3-氯-3-(3-氯-苯基)-丙烯腈
将POCl3溶液缓慢加到无水DMF中，为时20分钟，并且将温度维持在30℃左右。将3’-氯乙酰苯的无水DMF溶液加到上述溶液中，让反应温度上升至50℃左右。在此反应溶液中分批加入HCl羟胺，为时1小时。加入500ml体积水形成沉淀，搅拌1小时，用Bchner漏斗收集沉淀，H2O洗涤，干燥得到黄色晶状化合物，mp 60-62℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.60(s，6H)，7.30(d，1H，J＝8.41Hz)，7.41(d，1H，J＝8.41Hz)，10.47(s，1H)；MS(+APCI)m/z 213(M+H)；C9H9ClN2O2分析值：C，50.84，H，4.27，N，13.17。实测值：C，50.99，H，4.28，N，12.98
3-氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯
将钠粒缓慢投入甲醇溶液形成NaOMe，然后在甲醇溶液中加入硫代羟乙酸甲酯为时20分钟。缓慢加入3-氯-3-(3-氯-苯基)-丙烯腈的甲醇溶液，然后回流1小时。将反应混合物冷却至室温，将此甲醇浓缩至100ml，加入200ml水，搅拌30分钟，收集黄色沉淀，用水洗涤若干次，得到黄色晶状化合物mp 92-95℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.60(s，6H)，7.30(d，1H，J＝8.41Hz)，7.41(d，1H，J＝8.41Hz)，10.47(s，1H)；MS(+APCI)m/z 213(M+H)；C9H9ClN2O2分析值：C，50.84，H，4.27，N，13.17。实测值：C，50.99，H，4.28，N，12.98。
3-烯丙氧基羰基氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯
在3-氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯(15g，56.0mmol)的甲苯(200ml)的溶液中加入氯甲酸烯丙酯(8.10g，67.2mmol)的甲苯(5.0ml)溶液，加热回流此反应溶液3小时。除去(strip down)甲苯，收集晶体，用***/己烷洗涤得到黄色晶体化合物，mp 101-103℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，4.68-4.71(d，2H，J＝5.46Hz)，5.26-5.30(dd，1H，J＝1.35，9.84Hz)，5.36-5.42(dd，1H，J＝1.57，15.68Hz)，5.96(m，2H)，7.50-7.52(m，2H)，7.67-7.71(m，1H)，7.79(s，1H)，8.10(s，1H)；MS(+APCI)m/z 352(M+H)；C16H14ClNO4S分析值：C，54.63，H，4.01，N，3.97。实测值：C，54.05，H，4.17，N，3.84。
[5-(3-氯-苯基)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻吩-3-基]-氨基甲酸烯丙酯
室温在3-烯丙氧基羰基氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯(5.3g，15.1mmol)的无水THF(30ml)的溶液中，加入3.0M MeMgI的***(20.1ml，60.24mmol)溶液。30分钟后，用H2O(10ml)缓慢淬灭反应，用饱和NH4OH(100ml)处理，***(200ml)提取，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并层析(己烷/***，1∶4)：mp 60-61℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.52(s，6H)，4.59-4.61(d，2H，J＝5.35Hz)，5.22-5.36(m，2H)，5.91-6.04(m，2H)，7.33-7.67(m，5H)，8.89(s，1H)；MS(EI)m/z 351/353(M+H)；C17H18ClNO3S分析值：C，58.03，H，5.16，N，3.98。实测值：C，58.17，H，5.16，N，3.97。
6-(3-氯苯基)-1，4-二氢-4，4-二甲基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2-酮
在[5-(3-氯-苯基)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻吩-3-基]-氨基甲酸烯丙酯(0.12g，0.34mmol)的无水THF(5.0ml)溶液中加入KOtBu(0.076g，0.068mmol)，搅拌15分钟，用H2O淬灭，然后在溶液中加入极少量MeOH结晶。用Bchner漏斗收集白色晶体，mp 123-125℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.64(s，6H)，7.05(s，1H)，7.37-7.48(m，2H)，7.53-7.56(s，1H)，7.67-7.68(m，1H)，10.41(s，1H)；MS(EI)m/z 293/295(M+H)；C17H18ClNO3S分析值：C，57.24，H，4.12，N，4.77。实测值：C，56.93，H，3.92，N，4.97。
实施例3药理学
如下，在CV-1细胞中用PRE-荧光素酶实验评估本发明孕激素的活性。在体外试验中它们的效力范围为0.01nM-10,000nM。体内试验中为1mg/kg到30mg/kg。
本试验的目的是基于化合物在用人PR和PRE-荧光素酶质粒共转染的CV-1细胞中对PRE-荧光素酶报道分子活性的影响，确定化合物的促孕或抗孕效果。本试验中所用的材料如下：
a.培养基：生长培养基如下：含有10％(v/v)胎牛血清(热灭活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM(BioWhittaker)。试验培养基如下：含有10％(v/v)活性炭解吸的胎牛血清(热失活)、0.1mM MEM非必需氨基酸的MEM、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的无酚红DMEM(BioWhittaker)。
b.细胞的培养、转染、处理和荧光素酶试验
将CV-1细胞原液维持在生长培养基中。用1.2×107个细胞、5mg pLEM质粒(在Sphl和BamH1位点***hPR-B)、10mgpGL3质粒(在荧光素酶序列上游有两个PRE)，和50mg超声处理过的小牛胸腺DNA作为载体DNA(250ml)，进行共转染。
用Biorad Gene Pulser II在260V和1,000mF进行电穿孔。电穿孔后，将细胞重悬浮于生长培养基，并在96孔板上以40,000个细胞/孔(200μl)接种。培养过夜后，将培养基换成试验培养基。然后在试验培养基中用对照或测试化合物处理这些细胞。在3nM***时测定化合物的避孕活性。处理24小时后，弃去培养基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗涤这些细胞3次。各孔加入50μl细胞裂解缓冲液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定平板振荡器(Lab LineInstrument，Inc)上振荡15分钟。用Promega的荧光素酶试剂测定荧光素酶的活性。
c.结果分析
各种处理重复至少4次。用对数换算的数据分析匹配于促效剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量应答曲线。用Huber加权法降低非正常值(outlier)的影响。用重新换算的数值计算EC50或IC50。在方差和非线性应答分析的两个单向分析中，使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
d.对照化合物
***和trimegestone作为对照孕激素，RU486作为对照抗孕激素。所有对照化合物都在全剂量应答曲线中进行试验，并计算EC50或IC50值。
表1.三个独立研究中对照孕激素的预计EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)
                EC50                95％CI化合物     实验   (nM)     SE     下限     上限***      1    0.616    0.026   0.509    0.746
          2    0.402    0.019   0.323    0.501
          3    0.486    0.028   0.371    0.637Trimegeston   1    0.0075   0.0002  0.0066   0.0085
 e
          2    0.0081   0.0003  0.0070   0.0094
          3    0.0067   0.0003  0.0055   0.0082
表2.三个独立研究中抗孕激素RU486的预计IC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)
                IC 50              95％CI化合物     实验   (nM)     SE     下限      上限RU486       1    0.028    0.002   0.019    0.042
          2    0.037    0.002   0.029    0.048
          3    0.019    0.001   0.013    0.027
促孕活性：与对照载体相比，使PRE-荧光素酶活性显著增加(p＜0.05)的化合物认为是有活性的。
抗孕活性：显著降低3nM***诱导的PRE-荧光素酶的活性(p＜0.05)的化合物。
EC50：能增加PRE-荧光素酶活性最大值一半时，化合物的浓度(默认为“nM”)及标准偏差。
IC50：能降低3nM***诱导的PRE-荧光素酶活性最大值一半时，化合物的浓度(默认为“nM”)及标准偏差。
本文将所有引用的出版物都纳入作为参考。虽然本发明是以优选实施例进行描述的，但可以理解不脱离本发明的精神还可以作一些改进。这些改进是在本发明所附的权利要求范围内的。

Claims (11)

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0080714000021
其特征在于，其中：
A和B各是选自S、CH或N的取代基；
条件是当A是S时，B是CH或N；条件是
当B是S时，A是CH或N；
和A与B不能同时为CH；
和当A和B都是N时，一个N可任选地被C1-C6烷基取代；
R1和R2各是选自以下的取代基：H，C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、CORA或NRBCORA；
或R1和R2稠合形成：
a)任选取代的3-8元螺环烷基环；或
b)任选取代的3-8元螺环链烯基环；或
c)任选取代的3-8元螺环，含有1-3个选自O、S和N的杂原子；
RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；
RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；
R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C1-C6链烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；
RC是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；
R4是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯环：
X选自卤素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3个杂原子的5或6元杂环、CORD、OCORD、或NRECORD；
RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；
RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；
Y和Z各是选自以下的取代基：H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3烷硫基；
或
R4是5或6元环，含有1、2或3个选自以下的杂原子O、S、SO、SO2或NR5，并该5或6元环任选地被含有1-2个各选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、NO2、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、CORF、或NRGCORF；
RF是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；
RG是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；
R5是H或C1-C3烷基；
Q是O，S，NR6，或CR7R8
R6选自如下基团：CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、或SO2CF3；
R7和R8各选自如下基团：H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、NO2或CNCO2R9；
R9是C1-C3烷基；
或CR7R8包括如下结构的6元环：
Figure A0080714000041
W是O或化学键。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中：
A和B各是选自S、CH或N的取代基；
条件是当A是S时，B是CH或N；条件是
当B是S时，A是CH或N；
和A与B不能同时为CH；
和当A和B都是N时，一个N可任选地被C1-C6烷基取代；
R1是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、CORA、或NRBCORA；
R2是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、CORA、或NRBCORA；
或R1和R2稠合形成：
a)任选取代的3-8元螺环烷基环；或
b)任选取代的3-8元螺环链烯基环；或
c)任选取代的3-8元螺环，含有1-3个选自O、S和N的杂原子；
RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；
RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；
R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C1-C6链烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；
RC是H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、芳基、取代的芳基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C1-C4氨烷基、或取代的C1-C4氨烷基；
R4是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯环：
Figure A0080714000042
X选自卤素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3个杂原子的5元杂环、CORD、OCORD、或NRECORD；
RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；
RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；
Y和Z各是选自以下的取代基：H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3烷硫基；
R4是5或6元环，含有1、2或3个选自以下的杂原子O、S、SO、SO2或NR5，并该5或6元环任选地被1-2个各选自以下的取代基取代：H、卤素、CN、NO2、氨基、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；
R5是H或C1-C3烷基；
Q是O、S、NR6或CR7R8
R6选自如下基团：CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、或SO2CF3；
R7和R8各选自如下基团：H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、NO2或CNCO2R9；
R9是C1-C3烷基；
或CR7R8包括如下结构的6元环：
Figure A0080714000051
W是O或化学键。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中：
A和B各是选自S、CH或N的取代基；
条件是当A是S时，B是CH或N；条件是
当B是S时，A是CH或N；
和A与B不能同时为CH；
R1＝R2且选自：C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、由R1和R2稠合形成的3-6元螺环结构所构成的螺环烷基；
R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、或CORC；
RC是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；
R4是如下所示的含有取代基X和Y的二取代苯环：
X是选自以下的基团，包括：卤素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3个杂原子的5元杂环、或C1-C3烷硫基；
Y是在4’或5’位的选自以下的取代基，包括：H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、C1-C3烷硫基；
或
R4是如下结构的5元环
Figure A0080714000062
U是O、S、或NR5，
R5是H、或C1-C3烷基、或C1-C4CO2烷基；
X’是选自以下的基团：卤素、CN、NO2、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
Y’是：H或C1-C4烷基；
或
R4是如下结构的6元环：
X1是N或CX2；
X2是卤素、CN、或NO2；
Q是O、S、NR6或CR7R8；
R6选自如下基团：CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、或SO2CF3；
R7和R8各选自如下基团：H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、NO2或CNCO2R9；
R9是C1-C3烷基；
或CR7R8包括如下结构的6元环：
Figure A0080714000071
W是O或化学键。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其由
R1＝R2且选自：C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、由R1和R2稠合形成3-6元螺环所构成的螺环烷基；
且A、B、R3、RC、R4、X、Y、U、R5、X’、Y’、X1、X2、Q、R6、R7、R8、R9和W如权利要求3所定义。
5.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中：
R1和R2稠合形成3-6元螺环；
且A、B、R3、RC、R4、X、Y、U、R5、X’、Y’、X1、X2、Q、R6、R7、R8、R9和W如权利要求3所定义。
6.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0080714000072
R1和R2各是选自以下的取代基：H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、CORA或NRBCORA；
或R1和R2稠合形成：
a)任选取代的3-6元螺环烷基环；或
b)任选取代的3-6元螺环链烯基环，；或
R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C1-C6链烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；
RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；
RC是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；
R4是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯环：
X选自卤素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3个杂原子的5或6元杂环、CORD、OCORD、或MRECORD；
RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；
RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；
Y和Z各是选自以下的取代基：H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3烷硫基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是6-(3-氯苯基)-1，4-二氢-4，4-二甲基-2H-噻吩并[2，3-d][1，3]-噁嗪-2-酮，或其药学上可接受的盐。
8.一种引发哺乳动物避孕的方法，其特征在于，所述的方法包括给予有此需要的哺乳动物权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种治疗或预防哺乳动物良性或恶性肿瘤病的方法，其特征在于，所述的方法包括给予有此需要的哺乳动物权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的良性或恶性肿瘤病包括：子宫肌层纤维瘤、子宫内膜异位、良性***肥大；子宫粘膜、卵巢、乳腺、结肠、***、垂体的癌和腺癌，脑膜瘤和其他激素依赖性肿瘤。
11.一种药物组合物，其特征在于，所述的组合物包括药物有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
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