CN1346350A - 抑制vla－4介导的白细胞粘着的化合物 - Google Patents

抑制vla－4介导的白细胞粘着的化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1346350A
CN1346350A CN00804498A CN00804498A CN1346350A CN 1346350 A CN1346350 A CN 1346350A CN 00804498 A CN00804498 A CN 00804498A CN 00804498 A CN00804498 A CN 00804498A CN 1346350 A CN1346350 A CN 1346350A
Authority
CN
China
Prior art keywords
replacement
alkyl
amino
aryl
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00804498A
Other languages
English (en)
Inventor
A·W·康拉迪
M·A·普雷斯
E·D·索塞特
S·艾什威尔
D·萨兰塔基斯
G·S·威尔马克
A·克拉夫特
C·希姆科
R·W·苏利文
C·J·索里斯
K·S·利
C·M·塔比
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Elan Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Elan Pharmaceuticals LLC
American Home Products Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharmaceuticals LLC, American Home Products Corp filed Critical Elan Pharmaceuticals LLC
Publication of CN1346350A publication Critical patent/CN1346350A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/50—Two nitrogen atoms with a halogen atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
    • C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本发明公开了结合VLA－4的化合物(Ia或Ib)。其中一些化合物还能抑制白细胞粘着,特别是VLA－4介导的白细胞粘着。这样的可用于治疗哺乳动物患者例如人中的炎性疾病,诸如哮喘、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、AIDS－痴呆、糖尿病、炎性肠病、类风湿关节炎、组织移植、肿瘤转移和心肌缺血。本发明化合物还可用于治疗炎性脑病诸如多发性硬化。

Description

抑制VLA-4介导的白细胞粘着的化合物 相关申请案介绍
本申请要求下列两件美国专利申请为优先权，其中第一件于1999年1月22日提出申请，申请号60/116,923，第二件于1999年10月21提出申请，申请号60/160,999；这两份申请全文引入本发明以供参考。
                    发明背景
发明领域
本发明涉及抑制白细胞粘着，尤其是VAL-4介导的白细胞粘着的化合物。
相关文献
下列出版物、专利和专利申请以上标数字的形式引述于本申请：1Hemler和Takada，欧洲专利申请出版物No.330,506，1989年8月30日出版2Elices等人，细胞(Cell)，60：577-584(1990)3Springer，自然(Nature)，346：425-434(1990)4Osborn，细胞(Cell)，62：3-6(1990)5Vedder等人，外科手术(Surgery)，106：509(1989)6Pretolani等人，J.Exp.Med.，180：795(1994)7Abraham等人，J.Clin.Invest.，93：776(1994)8Mulligan等人，免疫学杂志(J.Immunology)，150：2407(1993)9Cybulsky等人，科学(Scirnce)，251：788(1991)10Li等人，动脉硬化与血栓(Arterioscler.Thromb.)，13：197(1993)11Sasseville等人，美国病理学杂志(Am.J.Path.)，144：27(1994)12Yang等人，Proc.Nat.Acad.Science(USA)，90：10494(1993)13Burkly等人，糖尿病(Diabetes)，43：529(1994)14Baron等人，J.Clin.Invest.，93：1700(1994)15Hamann等人，免疫学杂志(J.Immunology)，152：3238(1994)16Yednock等人，自然(Nature)，356：63(1992)17Baron等人，J.Exp.Med.，177：57(1993)18van Dinther-Janssen等人，免疫学杂志(J.Immunology)，147：4207(1991)19van Dinther-Janssen等人，风湿病纪事(Annals.RheumaticDis.)，52：672(1993)20Elices等人，J.Clin.Invest.，93：405(1994)21Postigo等人，J.Clin.Invest.，89：1445(1991)22Paul等人，Trnspl.Proceed.，25：813(1993)23Okarhara等人，癌症研究(Can.Res.)，54：3233(1994)24Paavonen等人，国际癌症杂志(Int.J.Can.)，58：298(1994)25Schadendorf等人，病理学杂志(J.Path.)，170：429(1993)26Bao等人，Diff，52：239(1993)27Lauri等人，英国癌症杂志(British J.Cancer)，68：862(1993)28Kawaguchi等人，日本癌症研究杂志(Japanese J.CcncerEes.)，83：1304(1992)29Kogan等人，美国专利US5,510,332，1996年4月23日出版30国际专利申请公开号WO96/01644
所有上述出版物、专利和专利申请均全文引入本文以供参考，如同特别地、单独地表示各篇出版物、专利和专利申请全文引入本文以供参考一样。
现有技术
VLA-4(也称为α4β1整联蛋白和CD49d/CD29)，最先由Hemler和Takada1鉴定为细胞表面受体β1整联蛋白家族的一员，它们各自包含两个亚单元，一个α链和一个β链。VLA-4包含一个α4链和一个β1链。至少存在9种β1整联蛋白，它们都具有相同的β1链，但各自具有不同的α链。这九种受体都结合不同细胞基质分子的不同补体，例如纤连蛋白、层粘连蛋白、和胶原。例如VLA-4与纤连蛋白结合。VLA-4还与通过内皮细胞和其它细胞表达的非基质分子结合。这些非基质分子包括VCAM-1，该分子在处于培养物中的细胞因子激活的人脐静脉内皮细胞上表达。VLA4的不同表位负责与纤连蛋白和VCAM-1的结合活性，据显示，这两种活性的每一种可单独被抑制。2
通过VLA-4和其它细胞表面受体介导的分子间粘着与多种炎症反应有关。在损伤或其它炎症刺激部位，被活化的血管内皮细胞表达粘着于白细胞的分子。白细胞粘着于内皮细胞的机制部分包括白细胞上的细胞表面受体对内皮细胞上相应的细胞表面分子的识别和结合。一旦结合，白细胞迁移通过血管壁进入受损伤部位并释放化学介质同炎症对抗。关于免疫***粘着受体的综述，参见例如Springer3和Osborn4。
炎性脑病，例如实验性自身免疫脊髓炎(EAE)，多发性硬化(MS)和脑膜炎是其中内皮细胞/白细胞粘着机理破坏健康脑组织的中枢神经***疾病的实例。大量白细胞迁移穿过这些炎性疾病患者的血脑屏障(BBB)。白细胞释放毒性介质，这些介质导致广泛的组织损伤，由此损害神经传导并导致麻痹。
在其它器官***中，组织损伤还通过导致白细胞迁移或活化的粘着机制发生。例如，据显示心肌缺血后的对心脏组织的最初损伤可由于白细胞进入受损组织引起进一步的损伤而变得复杂(Vedder等人5)。其它通过粘着机制介导的炎性病症包括，例如哮喘6-8、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化9-10、AIDS痴呆11、糖尿病12-14(包括急性青少年起病型糖尿病)、炎性肠病15(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、多发性硬化16-17、类风湿关节炎18-21、组织移植22、肿瘤转移23-28、脑膜炎、脑炎、中风和其它脑损伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤，例如发生于成人呼吸窘迫综合症中的肺损伤。
如上所述，用于测定含VLA-4生物样品中VLA-4水平的分析方法将是有用的，例如用于诊断VLA-4介导的病症。此外，尽管这些进展解释了白细胞粘着，但现有技术仅在最近阐述了粘着抑制剂在治疗炎性脑病和其它炎性病症中的应用29-30。本发明将说明这些和其它需求。
                     发明概述
本发明提供了能结合VLA-4的化合物。这样的化合物可用于例如测定样本中存在的VLA-4，和用于药物组合物中来抑制VLA-4介导的细胞粘着，例如VCAM-1与VLA-4的结合。以IC50表示的本发明化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低(如使用下文实施例A中所述方法测定的)。
因此，一方面，本发明涉及治疗患者中VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括给所述患者施用含有可药用载体和治疗有效量的式Ia和/或Ib化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐的药物组合物：
Figure A0080449800731
其中
在式Ia中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基，其中在所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基中有至少5个原子，杂芳基和杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂芳基或杂环基是单环；
在式Ib中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W′连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基，其中在所述环烷基、环烯基或杂环基中有至少5个原子，杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂环基是单环；
并且其中所述式Ia或Ib的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
R3和R3′独立地选自：氢、异丙基、-CH2Z，其中Z选自氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代的烷基、羧基环烷基、羧基取代的环烷基、羧基芳基、羧基取代的芳基、羧基杂芳基、羧基取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基取代的杂环基、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，和
R3与R3′连在一起形成选自＝CHZ的取代基，其中Z定义同上，条件是Z不是羟基或巯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基和取代的杂环基；
Q选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2、和-NR4-；
R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，或者任选地R4与R1或R4与R2与它们所结合的原子连在一起形成杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基；
W选自氮和碳；且
W’选自氮、碳、氧、硫、S(O)、和S(O)2；
X选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基和-NR″R″，其中各个R″独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
条件是：(i)以IC50表示的式Ia或Ib化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)在式Ia和Ib中，R1和R2不与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的哒嗪环。
优选地，在上述方法中，R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氧羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基、和氧磺酰基；x是0-4的整数；且R3′是氢。
R3更优选为下式所示基团：
Figure A0080449800761
其中R9如本文所定义。优选地，R9在该苯环的对位，且x是1-4的整数，x更优选为1。
优选地，R9选自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基，和其中R11和R11′连在一起形成杂环或取代的杂环，R12选自杂环和取代的杂环，且Z选自-C(O)-和-SO2-，Z优选为-C(O)-。在更优选的方案中，R9是-OC(O)NR11R11′，其中R11和R11′如本文所定义，R9更优选为-OC(O)N(CH3)2。
在上述方法中，Q优选为-NR4-，其中R4如本文所定义，R4更优选为氢或烷基，R4甚至更优选为氢。
在另一优选的方案中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的单环杂芳基或杂环基，其中所述杂芳基具有1-4个选自N、O、或S的杂原子，所述杂环基含有1-3个选自N、O、或S(O)n的杂原子，其中n为0-2。
更优选地，上述方法使用式IIa、IIb、或IIc化合物、其对映体、非对映体、以及可药用盐：其中：
环A选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；
环B形成1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；
环C是吡啶或1，3，5-三嗪环，其中每一所述环被1-2个独立地选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
或者任选地，R4与环B、R4与R5、R4与R6、或R5与R6当中的一对与它们所结合的原子连在一起形成杂环或取代的杂环；且
R3、R3′、Q和X如本文所定义。
在上述优选和更优选的组中，甚至更优选的化合物是式IIa’、IIb’、或IIc’化合物、其对映体、非对映体、以及可药用盐：
Figure A0080449800781
其中：
R4是氢或烷基；优选为氢或甲基；更优选为氢；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基；杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
b是1或2；且
A、B、R3、R5和R6如本文所定义。
在这些优选的组中，甚至更优选的化合物是式IIa″、IIb″、IIc″、或IId″化合物、其对映体、非对映体、以及可药用盐：
Figure A0080449800791
Figure A0080449800801
其中：
A是3-硝基噻吩-2-基、1-苯基四唑-5-基、1，5-二甲基-4-硝基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-5-基、4-苯基磺酰基噻吩-3-基、1，4-二苯基吡唑-5-基、1-苯基咪唑-2-基、或5-苯甲酰基甲基亚磺酰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，4-***-3-基；
R7选自氢、羟基、氯、和-NR30R31，其中R30是氢、烷基、取代的烷基、或链烯基；且R31是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、或-SO2R32(其中R32是芳基或取代的芳基)；或者R30和R31与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环，R7优选为氢、羟基、氯、N-(2-甲基丙基)氨基、N-(苯基)氨基、N-(苄基)氨基、N-(2-(4-甲基苯基)乙基)氨基、N-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基、N-(1-苯基乙基)氨基、N-(4-氯苄基)氨基、N-(环戊基)氨基、N-(环己基)氨基、N-(2-甲基丙基)氨基、N-(5-甲基异噁唑-3-基)氨基、N-(呋喃-2-基甲基)氨基、N-(环己基甲基)氨基、N-(4-氨基磺酰基苄基)氨基、N-(3，4-亚甲二氧基苄基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基、N-(2-丙基)-N-苄基氨基、N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基、N-甲基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基、N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)氨基、N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)氨基、N-乙基-N-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基、N-(4-氨基磺酰基苄基)氨基、N-甲基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基、N，N-二苄基氨基、N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基、N-甲基-N-苄基氨基、N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基、N-呋喃-2-基甲基氨基、N，N-二丙基氨基、N-苄基-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基、N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)氨基、哌啶-1-基、N-(4-氨基磺酰基苄基)氨基、N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基、或N-(2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基)氨基；
R8是-NR33R34，其中R33是氢、烷基、取代的烷基、或芳基；且R34是烷基、环烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、或SO2R35(其中R35是取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、或取代的杂环)；或者R33和R34与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；R8优选为N-(5-甲基异噁唑-3-基)氨基、N-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基、N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基、N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基、N-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、N-(呋喃-2-基甲基)氨基、N-(4-氨基磺酰基苄基)氨基、N-(2-哌啶-1-基乙基)氨基、N-(2-(4-甲基苯基)乙基)氨基、N-(1-苯基乙基)氨基、N-(4-氯苄基)氨基、N-(2-丙基)-N-(苄基)氨基、N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基、N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)氨基、N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基、N-烯丙基-N-(环己基)氨基、N-乙基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基、N-丙基-N-(4-硝基苄基)氨基、N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基、N，N-二(苄基)氨基、N-苄基-N-(2-氰基乙基)氨基、N-苄基-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基、N-乙基-N-(3，4-二氯苄基)氨基、N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)氨基、N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)氨基、N，N-二(吡啶-3-基甲基)氨基、N，N-二(吡啶-3-基甲基)氨基、N，N-二苄基氨基、N-苄基-N-(2-氰基乙基)氨基、N-苯基-N-(吡啶-2-基)氨基、N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基、N，N-二(环己基)氨基、N-(2-苯基-1-氨基羰基乙基)氨基、N-(2-苯基-1，1-二甲基乙基)氨基、N-(2-苯基乙基)氨基、N-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基、N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基、N-(2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基乙基)氨基、N-(1-苯基-2-(4-甲基苯基)乙基)氨基、N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基、N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基、N-乙基-N-(1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基、N-苄基-N-(1-苯基)乙基)氨基、N-(吡啶-4-基甲基)氨基、N-(吡啶-3-基甲基)氨基、N-(吡啶-2-基甲基)氨基、N-2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基氨基、N-2-乙基己基-N-(吡啶-2-基甲基)氨基、N-(3，3-二苯基丙基)氨基、N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基、N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基氨基、N-(2-苯基丙基)氨基、N-(4-(哌嗪-3，5-二酮-1-磺酰基苯基)氨基、N，N-二甲基，N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基、N-(苯基-1-氨基羰基乙基)氨基、N-(2-苯基-1，1-二甲基乙基)氨基、N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基)氨基、N-(1-苯基-2-(2-甲基苯基)乙基)氨基、N-(3-咪唑-1-基丙基)氨基、N-(2-吗啉-4-基乙基)氨基、N-(2-哌啶-1-基乙基)氨基、N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基、N-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)氨基、N-(2-苯氧基乙基)氨基、N-(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基、N-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-基磺酰基)氨基、N-(苄基磺酰基)氨基、N-(2-羧基-1-苯基乙基)氨基、N-(1-苯基-1-乙氧基羰基甲基)氨基、N-苄基-N-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基、N-2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基氨基、N-(1-羧基-3-苯基丙基)氨基、4-苯基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、哌啶-1-基、4-苄基哌啶-1-基、2，5-二甲基哌啶-1-基、4-环己基哌嗪-1-基、4-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)哌嗪-1-基、4-(二苯基甲基)哌嗪-1-基、3-甲基哌啶-1-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基氨基、4-(2-丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基、4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基、4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基、4-(1-苯基丙烯-1-基)哌嗪-1-基、4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、2-乙氧基羰基哌啶-1-基、2-乙氧基羰基甲基-3-氧代哌嗪-1-基、3-(S)-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、或3-羧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；R39选自氢和烷基；优选氢、甲基、或己基；
R40选自烷基和取代的烷基；或者R39和R40与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；优选甲基、己基、或2-(3-甲基苯基脲基)乙基；且
R9选自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中Z是-C(O)-或-SO2-，R11和R11′独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基，和其中R11和R11′连在一起形成杂环或取代的杂环；R12选自杂环和取代的杂环；优选地，R9为-OC(O)N(CH3)2，并且位于该苯基的4-位，且
R5和R6如上所定义。
在上述优选的组中，特别优选的化合物选自式IIb″或IIc″化合物。
在另一其方法方面中，本发明涉及治疗患者中VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括给所述患者施用含有可药用载体和治疗有效量的式IVa和/或IVb化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐的药物组合物：
Figure A0080449800831
其中
在式IVa中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基，其中在所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基中有至少5个原子，杂芳基和杂环基任选含有1-3个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，并且所述杂芳基或杂环基是单环；
在式IVb中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W′连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基，其中在所述环烷基、环烯基或杂环基中有至少5个原子，杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂环基是单环；
并且其中所述式IVa或IVb的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
R13选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中所述烷基可任选被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；并且Cy可任选被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；
R14选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、Cy-C1-10烷基、Cy-C2-10链烯基和Cy-C2-10炔基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自苯基和Rx的取代基取代；并且Cy可任选被1-4个独立地选自Ry的取代基取代；
或者R13、R14与它们所连接的原子一起形成含有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的单环或二环；
R15选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自Rx的取代基取代；并且芳基和杂芳基可任选被1-4个独立地选自Ry的取代基取代；
或者R14、R15与它们所连接的碳一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环或二环；
Ra选自Cy和选自Rx的基团；其中Cy可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；
Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基可任选被独立地选自Rc的取代基取代；
Rc选自卤素、NO2、C(O)ORf、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、杂芳基、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg、和CN；
Rd和Re独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；
或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；
Rf和Rg独立地选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中Cy可任选被C1-10烷基取代；或者Rf和Rg与它们所连接的碳一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、和-SO2Ri；其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；并且芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；
Ri选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、和芳基；其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；
Rx选自-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、氧代基、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、-OS(O)2ORd、和-OP(O)(ORd)2；
Ry选自Rx、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、环烷基、杂环基；其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rx的取代基取代；
Cy是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
m是1-2的整数；
n是1-10的整数；
W选自碳和氮；
W’选自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；
X’选自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基；
条件是：(i)以IC50表示的式IVa或IVb化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)在式IVa和IVb中，R1和R2不与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的哒嗪环。
优选地，在上述方法中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的单环杂芳基或杂环基环，其中所述杂芳基具有1-4个选自N、O、或S的杂原子，所述杂环基含有1-3个选自N、O、或S(O)n的杂原子，其中n为0-2，优选地，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、噻吩、吡啶、嘧啶、1，3，5-三嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；更优选为取代的1，3，5-三嗪、或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环。
X’优选为-C(O)ORd。
在优选的方案中，上述方法使用式Va、Vb、或Vc化合物：
Figure A0080449800871
其中：
环A选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2R5(其中R5是烷基、芳基、或取代的芳基)；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基；
R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
b是1或2；且
R13、R14、R15、和X′如上所定义。
在另一其方法方面中，本发明涉及治疗患者中VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括给所述患者施用含有可药用载体和治疗有效量的式VIa和/或VIb化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐的药物组合物：
Figure A0080449800881
其中
在式VIa中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基，其中在所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基中有至少5个原子，杂芳基和杂环基任选含有1-3个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，并且所述杂芳基或杂环基是单环；
在式VIb中，R1和R2 与它们所分别结合的碳原子和W′连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基，其中在所述环烷基、环烯基或杂环基中有至少5个原子，杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂环基是单环；
并且其中所述式VIa或VIb的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
R23选自氢、可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代的C1-10烷基、和可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代的Cy；
R24选自Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10链烯基、Ar1-Ar2-C2-10炔基，其中Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；烷基、链烯基和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代；
R25选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、和杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自Ra′的取代基取代；并且芳基和杂芳基可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；
Ra′选自Cy、-ORd′、-NO2、卤素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Rg′)nNRd′Re′、-C(O)Rd′、-CO2Rd′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re′、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re′、-CRd′(N-ORe′)、CF3、和-OF3；
其中Cy可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；
Rb′选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，
其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基可任选被独立地选自Rc′的取代基取代；
Rc′选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；
Rd′和Re′独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；或者Rd′和Re′与它们所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；
Rf′和Rg′独立地选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基；或者df′和Rg′与它们所连接的碳一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh′选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、或-SO2Ri；
其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代；并且芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；
Ri′选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、和芳基；
其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；
Cy是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
X″选自-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；
m是1-2的整数；
n是1-10的整数；
条件是：(i)以IC50表示的式VIa或VIb化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)在式VIa和VIb中，R1和R2不与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的哒嗪环。
在上述方法中，X″优选为-C(O)ORd′。
优选地，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的单环杂芳基或杂环基，其中所述杂芳基具有1-4个选自N、O、或S的杂原子，所述杂环基含有1-3个选自N、O、或S(O)n的杂原子，其中n为0-2。
优选地，R24为-CH2-Ar2-Ar1，且R25是氢。
在优选的方案中，上述方法使用式VIIa、VIIb、或VIIc化合物：
Figure A0080449800921
其中：
环A选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基；
R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
b是1或2；且
R23、R24、R25、和X″如上所定义。
本发明化合物和药物组合物可用于治疗VLA-4介导的疾病。这类病症包括，例如，哮喘、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、艾滋病性痴呆、糖尿病(包括急性青少年起病型糖尿病)、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、多发性硬化、类风湿关节炎、组织移植、肿瘤转移、脑膜炎、脑炎、中风和其他脑损伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤，例如发生于成人呼吸窘迫综合症中的肺损伤。
其它病症包括但不限于炎性病症，例如结节性红斑、变应性结膜炎、视神经炎、眼色素层炎、变应性鼻炎、僵硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、结节性脉管炎、莱特尔氏病、***性红斑狼疮、进行性***性硬化、多肌炎、皮肤肌炎、韦格内氏肉芽肿病、主动脉炎、肉样瘤病、淋巴细胞减少、暂时性动脉炎、心包炎、心肌炎、充血性心衰、结节性多动脉炎、高血压综合症、***反应、嗜曙红细胞过多综合症、Churg-Strauss综合症、慢性阻塞性肺病、过敏性肺炎、慢性活动性肝炎、间质性膀胱炎、自身免疫性内分泌衰竭、原发性肝胆硬化、自身免疫性再生障碍性贫血、慢性顽固性肝炎和甲状腺炎。
在优选的实施方案中，VLA-4介导的疾病是炎性疾病。
本发明还涉及用于治疗VLA-4介导的疾病的新化合物，因此，在其一个组合物方面中，本发明涉及式Ia和Ib化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐的药物组合物：
Figure A0080449800941
其中
在式Ia中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基，其中在所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基中有至少5个原子，杂芳基和杂环基任选含有1-3个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，并且所述杂芳基或杂环基是单环；
在式Ib中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W′连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基，其中在所述环烷基、环烯基或杂环基中有至少5个原子，杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂环基是单环；
并且其中所述式Ia或Ib的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基和氧磺酰基，x是0-4的整数；
R3′选自氢、异丙基、-CH2Z，其中Z是氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代的烷基、羧基环烷基、羧基取代的环烷基、羧基芳基、羧基取代的芳基、羧基杂芳基、羧基取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基取代的杂环基、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、或取代的杂环基；
Q选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2、和-NR4-；
R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，或者任选地R4与R1或R4与R2与它们所结合的原子连在一起形成杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基；
W选自氮和碳；且
W’选自氮、碳、氧、硫、S(O)、和S(O)2；
X选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基和-NR″R″，其中各个R″独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
条件是：(i)以IC50表示的式Ia或Ib化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)在式Ia和Ib中，R1和R2不与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的哒嗪环。
在上述化合物中，R3优选为下式所示基团：
其中R9和X如本文所定义。优选地，R9在该苯环的对位；且x是1-4的整数，x更优选为1。
优选地，R9选自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基，和其中R11和R11′连在一起形成杂环或取代的杂环，R12选自杂环和取代的杂环，且Z选自-C(O)-和-SO2-，Z优选为-C(O)-。R9更优选为-OC(O)NR11R11′，其中R11和R11′如本文所定义，R9甚至更优选为-OC(O)N(CH3)2。
优选地，在上述化合物中，Q是-NR4-，其中R4为氢或烷基，优选为氢。
在另一优选的方案中，本发明涉及式IIa、IIb、或IIc化合物：其中：
环A是含有1-4个选自N、O、或S的杂原子的取代或未取代的单环杂芳基环，环A优选选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2R5(其中R5是烷基、芳基、或取代的芳基)；
环B形成1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；
环C是含有1-3个选自N、O、或S的杂原子的取代或未取代的单环杂芳基环，环C优选为吡啶或1，3，5-三嗪环，其中每一所述环被1-2个独立地选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环；
R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基和氧磺酰基，x是0-4的整数；
R3′选自氢、异丙基、-CH2Z，其中Z是氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代的烷基、羧基环烷基、羧基取代的环烷基、羧基芳基、羧基取代的芳基、羧基杂芳基、羧基取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基取代的杂环基、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、或取代的杂环基；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
或者任选地，R4与环B、R4与R5、R4与R6、或R5与R6当中的一对与它们所结合的原子连在一起形成杂环或取代的杂环；且
Q和X如上所定义。
在上述优选的组中，更优选的化合物是式IIa’、IIb’、或IIc’化合物：
Figure A0080449800981
其中：
R4是氢或烷基；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基；杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基；
R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
b是1或2；且
A、B、R3、和X如上所定义。
在这些优选的组中，甚至更优选的化合物是式IIa″、IIb″、IIc″、或IId″化合物、其对映体、非对映体、以及可药用盐：
Figure A0080449801001
其中：
A是3-硝基噻吩-2-基、1-苯基四唑-5-基、1，5-二甲基-4-硝基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-5-基、4-苯基磺酰基噻吩-3-基、1，4-二苯基吡唑-5-基、1-苯基咪唑-2-基、或5-苯甲酰基甲基亚磺酰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，4-***-3-基；
R7选自氢、羟基、氯、和-NR30R31，其中R30是氢、烷基、取代的烷基、或链烯基；且R31是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、或-SO2R32(其中R32是芳基或取代的芳基)；或者R30和R31与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环，R7优选为氢、羟基、氯、N-(2-甲基丙基)氨基、N-(苯基)氨基、N-(苄基)氨基、N-(2-(4-甲基苯基)乙基)氨基、N-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基、N-(1-苯基乙基)氨基、N-(4-氯苄基)氨基、N-(环戊基)氨基、N-(环己基)氨基、N-(2-甲基丙基)氨基、N-(5-甲基异噁唑-3-基)氨基、N-(呋喃-2-基甲基)氨基、N-(环己基甲基)氨基、N-(4-氨基磺酰基苄基)氨基、N-(3，4-亚甲二氧基苄基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基、N-(2-丙基)-N-苄基氨基、N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基、N-甲基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基、N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)氨基、N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)氨基、N-乙基-N-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基、N-(4-氨基磺酰基苄基)氨基、N-甲基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基、N，N-二苄基氨基、N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基、N-甲基-N-苄基氨基、N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基、N-呋喃-2-基甲基氨基、N，N-二丙基氨基、N-苄基-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基、N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)氨基、哌啶-1-基、N-(4-氨基磺酰基苄基)氨基、N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基、或N-(2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基)氨基；
R8是-NR33R34，其中R33是氢、烷基、取代的烷基、或芳基；且R34是烷基、环烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、或SO2R35(其中R35是取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、或取代的杂环)；或者R33和R34与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；R8优选为N-(5-甲基异噁唑-3-基)氨基、N-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基、N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基、N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基、N-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、N-(呋喃-2-基甲基)氨基、N-(4-氨基磺酰基苄基)氨基、N-(2-哌啶-1-基乙基)氨基、N-(2-(4-甲基苯基)乙基)氨基、N-(1-苯基乙基)氨基、N-(4-氯苄基)氨基、N-(2-丙基)-N-(苄基)氨基、N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基、N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)氨基、N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基、N-烯丙基-N-(环己基)氨基、N-乙基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基、N-丙基-N-(4-硝基苄基)氨基、N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基、N，N-二(苄基)氨基、N-苄基-N-(2-氰基乙基)氨基、N-苄基-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基、N-乙基-N-(3，4-二氯苄基)氨基、N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)氨基、N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)氨基、N，N-二(吡啶-3-基甲基)氨基、N，N-二(吡啶-3-基甲基)氨基、N，N-二苄基氨基、N-苄基-N-(2-氰基乙基)氨基、N-苯基-N-(吡啶-2-基)氨基、N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基、N，N-二(环己基)氨基、N-(2-苯基-1-氨基羰基乙基)氨基、N-(2-苯基-1，1-二甲基乙基)氨基、N-(2-苯基乙基)氨基、N-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基、N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基、N-(2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基乙基)氨基、N-(1-苯基-2-(4-甲基苯基)乙基)氨基、N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基、N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基、N-乙基-N-(1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基、N-苄基-N-(1-苯基)乙基)氨基、N-(吡啶-4-基甲基)氨基、N-(吡啶-3-基甲基)氨基、N-(吡啶-2-基甲基)氨基、N-2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基氨基、N-2-乙基己基-N-(吡啶-2-基甲基)氨基、N-(3，3-二苯基丙基)氨基、N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基、N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基氨基、N-(2-苯基丙基)氨基、N-(4-(哌嗪-3，5-二酮-1-磺酰基苯基)氨基、N，N-二甲基，N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基、N-(苯基-1-氨基羰基乙基)氨基、N-(2-苯基-1，1-二甲基乙基)氨基、N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基)氨基、N-(1-苯基-2-(2-甲基苯基)乙基)氨基、N-(3-咪唑-1-基丙基)氨基、N-(2-吗啉-4-基乙基)氨基、N-(2-哌啶-1-基乙基)氨基、N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基、N-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)氨基、N-(2-苯氧基乙基)氨基、N-(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基、N-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-基磺酰基)氨基、N-(苄基磺酰基)氨基、N-(2-羧基-1-苯基乙基)氨基、N-(1-苯基-1-乙氧基羰基甲基)氨基、N-苄基-N-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基、N-2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基氨基、N-(1-羧基-3-苯基丙基)氨基、4-苯基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、哌啶-1-基、4-苄基哌啶-1-基、2，5-二甲基哌啶-1-基、4-环己基哌嗪-1-基、4-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)哌嗪-1-基、4-(二苯基甲基)哌嗪-1-基、3-甲基哌啶-1-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基氨基、4-(2-丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基、4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基、4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基、4-(1-苯基丙烯-1-基)哌嗪-1-基、4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、2-乙氧基羰基哌啶-1-基、2-乙氧基羰基甲基-3-氧代哌嗪-1-基、3-(S)-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、或3-羧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；R39选自氢和烷基；
R40选自烷基和取代的烷基；或者R39和R40与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；且
R9选自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中Z是-C(O)-或-SO2-，R11和R11′独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基，和其中R11和R11′连在一起形成杂环或取代的杂环；R12选自杂环和取代的杂环；优选地，R9为-OC(O)N(CH3)2，并且位于该苯基的4-位，且
R5和R6如上所定义。
在另一其组合物方面中，本发明涉及式IVa化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐的药物组合物：
Figure A0080449801041
其中
R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成单环杂芳基环，其中所述杂芳基在环中具有1-4个选自氮或硫的杂原子；或单环杂环基，其中所述杂环基在环中具有1-3个选自氮、氧、或S(O)n(其中n为0-2)的杂原子；
并且其中所述杂芳基或杂环基环可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
R13选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中所述烷基可任选被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；并且Cy可任选被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；
R14选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、Cy-C1-10烷基、Cy-C2-10链烯基和Cy-C2-10炔基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自苯基和Rx的取代基取代；并且Cy可任选被1-4个独立地选自Ry的取代基取代；
或者R13、R14与它们所连接的原子一起形成含有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的单环或二环；
R15选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自Rx的取代基取代；并且芳基和杂芳基可任选被1-4个独立地选自Ry的取代基取代；
或者R14、R15与它们所连接的碳一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环或二环；
Ra选自Cy和选自Rx的基团；其中Cy可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；
Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基可任选被独立地选自Rc的取代基取代；
Rc选自卤素、NO2、C(O)ORf、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、杂芳基、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg、和CN；
Rd和Re独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；
或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；
Rf和Rg独立地选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中Cy可任选被C1-10烷基取代；或者Rf和Rg与它们所连接的碳一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、和-SO2Ri；其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；并且芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；
Ri选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、和芳基；其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；
Rx选自-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、氧代基、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、-OS(O)2ORd、和-OP(O)(ORd)2；
Ry选自Rx、C1-10烷基、C1-10链烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、环烷基、杂环基；其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rx的取代基取代；
Cy是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
m是1-2的整数；
n是1-10的整数；
W选自碳和氮；
W’选自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；
X’选自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基；
条件是：(i)以IC50表示的式IVa或IVb化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)当R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成2-芳基嘧啶-4-基，且R14是氢时，则R15不是任选被羟基取代的具有1-6个碳原子的烷基；和(iii)当R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成5-芳基吡嗪-2-基，且R14是氢时，则R15不是4-羟基苄基。
优选地，在上述化合物中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、噻吩、嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑环、1-氧代-1，2，5-噻二唑、1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑、吡啶或1，3，5-三嗪，且X为-C(O)ORd。
在更优选的方案中，本发明涉及式Va、Vb、或Vc化合物：
Figure A0080449801071
其中：
环A选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基；
R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
b是1或2；且
R13、R14、R15、和X′如上所定义。
在另一其组合物方面中，本发明涉及式VIa和VIb化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐的药物组合物：其中
在式VIa中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基，其中在所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基中有至少5个原子，杂芳基和杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂芳基或杂环基是单环；
在式VIb中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W′连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基，其中在所述环烷基、环烯基或杂环基中有至少5个原子，杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂环基是单环；
并且其中所述式VIa或VIb的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
R23选自氢、可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代的C1-10烷基、和可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代的Cy；
R24选自Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10链烯基、Ar1-Ar2-C2-10炔基，其中Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；烷基、链烯基和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代；
R25选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、和杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自Ra′的取代基取代；并且芳基和杂芳基可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；
Ra′选自Cy、-ORd′、-NO2、卤素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Ra′)nNRd′Re′、-C(O)Rd′、-CO2Rd′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re′、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re′、-CRd′(N-ORe′)、CF3、和-OF3；
其中Cy可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；
Rb′选自Ra′、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，
其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基可任选被独立地选自Rc′的取代基取代；
Rc′选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；
Rd′和Re′独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；或者Rd′和Re′与它们所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；
Rf′和Rg′独立地选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基；或者Rf′和Rg′与它们所连接的碳一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh′选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、或-SO2Ri；
其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代；并且芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；
Ri′选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、和芳基；
其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；
Cy是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
X″选自-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；
m是1-2的整数；
n是1-10的整数；
条件是：(i)以IC50表示的式VIa或VIb化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)在式VIa和VIb中，R1和R2不与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的哒嗪环。
在上述方案中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的单环杂芳基或杂环基，其中所述杂芳基具有1-4个选自N、O、或S的杂原子，所述杂环基含有1-3个选自N、O、或S(O)n的杂原子，其中n为0-2，优选地，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、噻吩、吡啶、嘧啶、1，3，5-三嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；更优选为取代的1，3，5-三嗪、或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环。
X″优选为-C(O)Od′。
在上述化合物中，R24优选为-CH2-Ar2-Ar1，且R25是氢。
在更优选的方案中，本发明涉及式VIIa、VIIb、或VIIc化合物：
Figure A0080449801121
其中：
环A选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基；
R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
b是1或2；且
R23、R24、R25、和X″如上所定义。
本发明还提供了含有可药用载体和治疗有效量的上述化合物的药物组合物。
在上述化合物中，当X不是-OH或其可药用盐时，X是在体内可转化(例如水解、代谢等)成其中X是-OH或其盐的化合物的取代基。因此，合适的X基团是任何本领域认可的可药用基团，该基团在体内将水解或经其它方式转化为羟基或其盐，包括，例如酯(X是烷氧基、取代的烷氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基等)。
在上述式Ia-b、IVa-b、VIa-b化合物中，R1和R2优选连接形成取代的1，3，5-三嗪基团。
除非另有说明，在上述化合物中的R3和R15优选选自由于被下述基团取代而产生的所有可能异构体：4-甲基苄基，4-羟基苄基，4-甲氧基苄基，4-叔丁氧基苄基，4-苄氧基苄基，4-[φ-CH(CH3)O-]苄基，4-[φ-(COOH)O-]苄基，4-[BocNHCH2C(O)NH-]苄基，4-氯苄基，4-[NH2CH2C(O)NH-]苄基。4-羧基苄基，4-[CbzNHCH2CH2NH-]苄基，3-羟基-4-(φ-(O)NH-)苄基，4-[HOOCCH2CH2C(O)NH-]苄基，苄基，4-[2’-羧基苯氧基-]苄基，4-[φ-C(O)NH-]苄基，3-羧基苄基，4-碘苄基，4-羟基-3，5-二碘苄基，4-羟基-3-碘苄基，4-[2’-羧基苯基-]苄基，φ-CH2CH2-，4-硝基苄基，2-羧基苄基，4-[二苄基氨基]-苄基，4-[(1’-环丙基哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基，4-[-NHC(O)CH2NHBoc]苄基，4-羧基苄基，4-羟基-3-硝基苄基，4-[-NHC(O)CH(CH3)NHBoc]苄基，4-[-NHC(O)CH(CH2φ)NHBoc]苄基，异丁基，甲基，4-[CH3C(O)NH-]苄基，-CH2-(3-吲哚基)，正丁基，叔丁基-OC(O)CH2-，叔丁基-OC(O)CH2CH2-，H2NC(O)CH2-，H2NC(O)CH2CH2-，BocNH-(CH2)4-，叔丁基-OC(O)-(CH2)2-，HOOCCH2-，HOOC(CH2)2-，H2N(CH2)4-，异丙基，(1-萘基)-CH2-，(2-萘基)-CH2-，(2-噻吩基)-CH2-，(φ-CH2-OC(O)NH-(CH2)4-，环己基-CH2-，苄氧基-CH2-，HOCH2-，5-(3-N-苄基)咪唑基-CH2-，2-吡啶基-CH2-，3-吡啶基-CH2-，4-吡啶基-CH2-，5-(3-N-甲基)咪唑基-CH2-，N-苄基哌啶-4-基-CH2-，N-Boc-哌啶-4-基-CH2-，N-(苯基羰基)哌啶-4-基-CH2-，H3CSCH2CH2-，1-N-苄基咪唑-4-基-CH2-，异丙基-C(O)NH-(CH2)4-，异丁基-C(O)NH-(CH2)4-，苯基-C(O)NH-(CH2)4-，苄基-C(O)NH-(CH2)4-，烯丙基-C(O)NH-(CH2)4-，4-(3-N-甲基咪唑基)-CH2-，4-咪唑基，4-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]苄基，4-[(苄基)2N-]-苄基，4-氨基苄基，烯丙氧基-C(O)NH(CH2)4-，烯丙氧基-C(O)NH(CH2)3-，烯丙氧基-C(O)NH(CH2)2-，NH2C(O)CH2-，φ-CH＝，2-吡啶基-C(O)NH-(CH2)4-，4-甲基吡啶-3-基-C(O)NH-(CH2)4-，3-甲基噻吩-2-基-C(O)NH-(CH2)4-，2-吡咯基-C(O)NH-(CH2)4-，2-呋喃基-C(O)NH-(CH2)4-，4-甲基苯基-SO2-N(CH3)CH2C(O)NH(CH2)4-，4-[环戊基乙炔基]苄基，4-[-NHC(O)-(N-Boc)-吡咯烷-2-基)]-苄基-，1-N-甲基咪唑-4-基-CH2-，1-N-甲基咪唑-5-基-CH2-，咪唑-5-基-CH2-，6-甲基吡啶-3-基-C(O)NH-(CH2)4-，4-[2’-羧基甲基苯基]苄基，4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH2-φ]-苄基，4-[-NHC(O)NHCH2CH2-φ]-苄基，-CH2C(O)NH(CH2)4φ，4-[φ(CH2)4O-]苄基，4-[-C≡C-φ-4’φ]苄基，4-[-C≡C-CH2-O-S(O)2-4’-CH3-φ]苄基，4-[-C≡C-CH2NHC(O)NH2]苄基，4-[-C≡C-CH2-O-4’-COOCH2CH3-φ]苄基，4-[-C≡C-CH(NH2)环己基]苄基，-(CH2)4NHC(O)CH2-3-吲哚基，-(CH2)4NHC(O)CH2CH2-3-吲哚基，-(CH2)4NHC(O)-3-(5-甲氧基吲哚基)，-(CH2)4NHC(O)-3-(1-甲基吲哚基)，-(CH2)4NHC(O)-4-(-SO2(CH3)-φ)，-(CH2)4NHC(O)-4-(C(O)CH3)苯基，-(CH2)4NHC(O)-4-氟苯基，-(CH2)4NHC(O)CH2O-4-氟苯基，4-[-C≡C-(2-吡啶基)]苄基，4-[-C≡C-CH2-O-苯基]苄基，4-[-C≡C-CH2OCH3]苄基，4-[-C≡C-(3-羟基苯基)]苄基，4-[-C≡C-CH2-O-4’-(-C(O)OC2H5)苯基]苄基，4-[-C≡C-CH2CH(C(O)OCH3)2]苄基，4-[-C≡C-CH2NH-(4，5-二氢-4-氧代-5-苯基噁唑-2-基)，3-氨基苄基，4-[-C≡C-CH2CH(NHC(O)CH3)C(O)OH]苄基，-CH2C(O)NHCH(CH3)φ，-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)-φ，-CH2C(O)NHCH2-4-硝基苯基，-CH2CH2C(O)N(CH3)CH2-φ，-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-甲基)-2-吡咯基，-CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3，-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基，-CH2C(O)N(CH3)CH2苯基，-CH2C(O)NH(CH2)2-(N-甲基)-2-吡咯基，-CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3，-CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基，-(CH2)2C(O)NHCH(CH3)φ，-(CH2)2C(O)NHCH2-4-二甲基氨基苯基，-(CH2)2C(O)NHCH2-4-硝基苯基，-CH2C(O)NH-4-[-NHC(O)CH3-苯基]，-CH2C(O)NH-4-吡啶基，-CH2C(O)NH-4-[二甲基氨基苯基]，-CH2C(O)NH-3-甲氧基苯基，-CH2CH2C(O)NH-4-氯苯基，-CH2CH2C(O)NH-2-吡啶基，-CH2CH2C(O)NH-4-甲氧基苯基，-CH2CH2C(O)NH-3-吡啶基，4-[(CH3)2NCH2CH2O-]苄基，-(CH2)3NHC(NH)NH-SO2-4-甲基苯基，4-[(CH3)2NCH2CH2O-]苄基，-(CH2)4NHC(O)NHCH2CH3，-(CH2)4NHC(O)NH-苯基，-(CH2)4NHC(O)NH-4-甲氧基苯基，4-[4’-吡啶基-C(O)NH-]苄基，4-[3’-吡啶基-C(O)NH-]苄基，4-[-NHC(O)NH-3’-甲基苯基]苄基，4-[-NHC(O)CH2NHC(O)NH-3’-甲基苯基]苄基，4-[-NHC(O)-(2’，3’-二氢吲哚-2-基)]苄基，4-[-NHC(O)-(2’，3’-二氢-N-Boc-吲哚-2-基)]苄基，p-[-OCH2CH2-1’-(4’-嘧啶基)哌嗪基]苄基，4-[-OCH2CH2-(1’-哌啶基)苄基，4-[-OCH2CH2-(1’-吡咯烷基)]苄基，4-[-OCH2CH2CH2-(1’-哌啶基)]苄基-，-CH2-3-(1，2，4-***基)，4-[-OCH2CH2CH2-4-(3’-氯苯基)哌嗪-1-基]苄基，4-[-OCH2CH2N(φ)CH2CH3]苄基，4-[-OCH2-3’-(N-Boc)哌啶基]苄基，4-[二正戊基氨基]苄基，4-[正戊基氨基]苄基，4-[二异丙基氨基-CH2CH2O-]苄基，4-[-OCH2CH2-(N-吗啉基)]苄基，4-[-O-(3’-(N-Boc)哌啶基]苄基，4-[-OCH2CH(NHBoc)CH2环己基]苄基，p-[OCH2CH2-(N-哌啶基)苄基，4-[-OCH2CH2CH2-(4-间氯苯基)哌嗪-1-基]苄基，4-[-OCH2CH2-(N-高哌啶基)苄基，4-[-NHC(O)-3’-(N-Boc)哌啶基]苄基，4-[-OCH2CH2N(苄基)2]苄基，-CH2-2-噻唑基，3-羟基苄基，4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基，4-[-NHC(S)NHCH2CH2-(N-吗啉代)]苄基，4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]苄基，4-[-OCH2CH2CH2N(C2H5)2]苄基，4-[CH3(CH2)4NH-]苄基，4-[N-正丁基，N-正戊基氨基-]苄基，4-[-NHC(O)-4’-哌啶基]苄基，4-[-NHC(O)CH(NHBoc)(CH2)4NHCbz]苄基，4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氢-N-Boc-异喹啉-1’-基]苄基，p-[-OCH2CH2CH2-1’-(4’-甲基)-哌嗪基]苄基，-(CH2)4NH-Boc，3-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基，4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基，3-[-OCH2CH2-(1’-吡咯烷基)]苄基，4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)苄基]苄基，4-[-NHC(S)NHCH2CH2CH2-(N-吗啉代)]苄基，4-[-OCH2CH2-(N-吗啉代)]苄基，4-[-NHCH2-(4’-氯苯基)]苄基，4-[-NHC(O)NH-(4’-氰基苯基)]苄基，4-[-OCH2COOH]苄基，4-[-OCH2COO-叔丁基]苄基，4-[-NHC(O)-5’-氟吲哚-2-基]苄基，4-[-NHC(S)NH(CH2)2-1-哌啶基]苄基，4-[-N(SO2CH3)(CH2)3-N(CH3)2]苄基，4-[-NHC(O)CH2CH(C(O)OCH2φ)-NHCbz]苄基，4-[-NHS(O)2CF3]苄基，3-[-O-(N-甲基哌啶-4’-基]苄基，4-[-C(＝NH)NH2]苄基，4-[-NHSO2-CH2Cl]苄基，4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-2’-基]苄基，4-[-NHC(S)NH(CH2)3-N-吗啉代]苄基，4-[-NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]苄基，4-[-C(O)NH2]苄基，4-[-NHC(O)NH-3’-甲氧基苯基]苄基，4-[-OCH2CH2-吲哚-3’-基]苄基，4-[-OCH2C(O)NH-苄基]苄基，4-[-OCH2C(O)O-苄基]苄基，4-[-OCH2C(O)OH]苄基，4-[-OCH2-2’-(4’，5’-二氢)咪唑基]苄基，-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)苯基，-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)苯基，4-[-NHC(O)-L-2’-吡咯烷基-N-SO2-4’-甲基苯基]苄基，4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH3]苄基，4-氨基苄基]苄基，4-[-OCH2CH2-1-(4-羟基-4-(3-甲氧基吡咯-2-基)哌嗪基]苄基，4-[O-(N-甲基哌啶-4’-基)]苄基，3-甲氧基苄基，4-[-NHC(O)-哌啶-3’-基]苄基，4-[-NHC(O)-吡啶-2’-基]苄基，4-[-NHCH2-(4’-氯苯基)]苄基，4-[-NHC(O)-(N-(4’-CH3-φ-SO2)-L-吡咯烷-2’-基)]苄基，4-[-NHC(O)NHCH2CH2-φ]苄基，4-[-OCH2C(O)NH2]苄基，4-[-OCH2C(O)NH-叔丁基]苄基，4-[-OCH2CH2-1-(4-羟基-4-苯基)哌啶基]苄基，4-[-NHSO2-CH＝CH2]苄基，4-[-NHSO2-CH2CH2Cl]苄基，-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2，4-[(1’-Cbz-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基，4-[(1’-Boc-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基，4-[(2’-溴苯基)C(O)NH-]苄基，4-[-NHC(O)-吡啶-4’-基]苄基，4-[(4’-(CH3)2NC(O)O-)苯基)-C(O)NH-]苄基，4-[-NHC(O)-1’-甲基哌啶-4’-基-]苄基，4-(二甲基氨基)苄基，4-[-NHC(O)-(1’-N-Boc)-哌啶-2’-基]苄基，3-[-NHC(O)-吡啶-4’-基]苄基，4-[(叔丁基-O(O)CCH2-O-苄基)-NH-]苄基，[BocNHCH2C(O)NH-]丁基，4-苄基苄基，2-羟基乙基，4-[(Et)2NCH2CH2CH2NHC(S)NH-]苄基，4-[(1’-Boc-4’-羟基吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基，4-[φCH2CH2CH2NHC(S)NH-]苄基，4-[(全氢吲哚-2’-基)C(O)NH-]苄基，2-[4-羟基-4-(3-甲氧基噻吩-2-基)哌啶-1-基]乙基，4-[(1’-Boc-全氢吲哚-2’-基)-C(O)NH-]苄基，4-[N-3-甲基丁基-N-三氟甲磺酰基)氨基]苄基，4-[N-乙烯基磺酰基)氨基]苄基，4-[2-(2-氮杂二环[3.2.2]辛-2-基)乙基-O-]苄基，4-[4’-羟基吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基，4-(φNHC(S)NH)苄基，4-(EtNHC(S)NH)苄基，4-(φCH2NHC(S)NH)苄基，3-[(1’-Boc-哌啶-2’-基)C(O)NH-]苄基，3-[哌啶-2’-基-C(O)NH-]苄基，4-[(3’-Boc-噻唑烷-4’-基)C(O)NH-]苄基，4-(吡啶-3’-基-NHC(S)NH)苄基，4-(CH3-NHC(S)NH)苄基，4-(H2NCH2CH2CH2C(O)NH)苄基，4-(BocHNCH2CH2CH2C(O)NH)苄基，4-(吡啶-4’-基-CH2NH)苄基，4-[(N，N-二(4-N，N-二甲基氨基)苄基)氨基]苄基，4-[(1-Cbz-哌啶-4-基)C(O)NH-]丁基，4-[φCH2OCH2(BocHN)CHC(O)NH]苄基，4-[(哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基，4-[(吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基，4-(吡啶-3’-基-C(O)NH)丁基，4-(吡啶-4’-基-C(O)NH)丁基，4-(吡啶-3’-基-C(O)NH)苄基，4-[CH3NHCH2CH2CH2C(O)NH-]苄基，4-[CH3N(Boc)CH2CH2CH2C(O)NH-]苄基，4-(氨基甲基)苄基，4-[φCH2OCH2(H2N)CHC(O)NH]苄基，4-[(1’，4’-二(Boc)哌嗪-2’-基)-C(O)NH-]苄基，4-[(哌嗪-2’-基)-C(O)NH-]苄基，4-[(N-甲苯磺酰基吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]丁基，4-[-NHC(O)-4’-哌啶基]丁基，4-[-NHC(O)-1’-N-Boc-哌啶-2’-基]苄基，4-[-NHC(O)-哌啶-2’-基]苄基，4-[(1’-N-Boc-2’，3’-二氢吲哚-2’-基)-C(O)NH]苄基，4-(吡啶-3’-基-CH2NH)苄基，4-[(哌啶-1’-基)C(O)CH2-O-]苄基，4-[(CH3)2CH)2NC(O)CH2-O-]苄基，4-[HO(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基，4-[φCH2O(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基，4-[-NHC(O)-2’-甲氧基苯基]苄基，4-[(吡嗪-2’-基)C(O)NH-]苄基，4-[HO(O)C(NH2)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基，4-(2’-甲酰基-1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-3’-基-CH2NH-)苄基，N-Cbz-NHCH2-，4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)O-]苄基，4-[CH3(N-Boc)NCH2C(O)NH-]苄基，4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氢-N-Boc-异喹啉-3’-基]苄基，4-[CH3NHCH2C(O)NH-]苄基，(CH3)2NC(O)CH2-，4-(N-甲基乙酰氨基)苄基，4-(1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-3’-基-CH2NH-)苄基，4-[(CH3)2NHCH2C(O)NH-]苄基，(1-甲苯磺酰基咪唑-4-基)甲基，4-[(1’-Boc-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基，4-三氟甲基苄基，4-[(2’-溴苯基)C(O)NH-]苄基，4-[(CH3)2NC(O)NH-]苄基，4-[CH3OC(O)NH-]苄基，4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，4-[(CH3)2NC(O)N(CH3)-]苄基，4-[CH3OC(O)N(CH3)-]苄基，4-(N-甲基三氟乙酰氨基)苄基，4-[(1’-甲氧基羰基哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基，4-[(4’-苯基哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基，4-[(4’-苯基-1’-Boc-哌啶-4’-基)-C(O)NH-]苄基，4-[(哌啶-4’-基)C(O)O-]苄基，4-[(1’-甲基哌啶-4’-基)-O-]苄基，4-[(1’-甲基哌啶-4’-基)C(O)O-]苄基，4-[(4’-甲基哌啶-1’-基)C(O)NH-]苄基，3-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，4-[(4’-苯基-1′-Boc-哌啶-4’-基)C(O)O-]苄基，4-(N-甲苯磺酰基氨基)苄基，4-[(CH3)3CC(O)NH-]苄基，4-[(吗啉-4’-基)C(O)NH-]苄基，4-[(CH3CH2)2NC(O)NH-]苄基，4-[-C(O)NH-(4’-哌啶基)]苄基，4-[(2’-三氟甲基苯基)C(O)NH-]苄基，4-[(2’-甲基苯基)C(O)NH-]苄基，4-[(CH3)2NS(O)2O-]苄基，4-[(吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基，4-[-NHC(O)-哌啶-1’-基]苄基，4-[(硫代吗啉-4’-基)C(O)NH-]苄基，4-[(硫代吗啉-4’-基砜)-C(O)NH-]苄基，4-[(吗啉-4’-基)C(O)O-]苄基，3-硝基-4-(CH3OC(O)CH2O-)苄基，(2-苯并噁唑啉酮-6-基)甲基-，(2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基)甲基-，4-[(CH3)2NS(O)2NH-]苄基，4-[(CH3)2NS(O)2N(CH3)-]苄基，4-[(硫代吗啉-4’-基)C(O)O-]苄基，4-[(硫代吗啉-4’-基砜)-C(O)O-]苄基，4-[(哌啶-1’-基)C(O)O-]苄基，4-[(吡咯烷-1’-基)C(O)O-]苄基，4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)O-]苄基，4-[(2’-甲基吡咯烷-1’-基)-，(吡啶-4-基)甲基-，4-[(哌嗪-4’-基)-C(O)O-]苄基，4-[(1’-Boc-哌嗪-4’-基)-C(O)O-]苄基，4-[(4’-乙酰基哌嗪-1’-基)C(O)O-]苄基，p-[(4’-甲磺酰基哌嗪-1’-基)苄基，3-硝基-4-[(吗啉-4’-基)-C(O)O-]苄基，4-{[(CH3)2NC(S)]2N-}苄基，N-Boc-2-氨基乙基-，4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-C(O)O-]苄基，4-[(CH3)2NS(O)2-]苄基，4-(咪唑烷-2’-酮-1’-基)苄基，4-[(哌啶-1’-基)C(O)O-]苄基，1-N-苄基咪唑-4-基-CH2-，3，4-二氧亚乙基苄基(即3，4-亚乙二氧基苄基)，3，4-二氧亚甲基苄基(即3，4-亚甲二氧基苄基)，4-[-N(SO2)(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2]苄基，4-(3’-甲酰基咪唑烷-2’-酮-1’-基)苄基，4-[NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]苄基，[2’-[4″-羟基-4″-(3_-甲氧基噻吩-2_-基)哌啶-2″-基]乙氧基]苄基，和p-[(CH3)2NCH2CH2N(CH3)C(O)O-]苄基。
优选地，在上述式I-VII化合物中，R3优选为氢。
优选地，在上述式I-VII化合物中，R4优选为氢，且X优选为羟基或烷氧基。
在式IVa-b和V化合物中，优选的R13、R14和R15基团分别相当于在国际专利申请出版物WO98/53814中公开的R3、R4和R5基团，该申请全文引入本发明以作参考。
在式IVa-b化合物中，优选的R23、R34和R25基团分别相当于在国际专利申请出版物WO98/53817中公开的R5、R6和R7基团，该申请全文引入本发明以作参考。在优选的方案中，在式IVa-b和VII化合物中，R24是-CH2-Ar2-Ar1，且R25是氢。
本发明还提供了结合生物样本中VLA-4的方法，所述方法包括将生物样本与上述式I-VII化合物在其中所述化合物结合VLA-4的条件下接触。
一些式I-VII化合物还可用于在体内降低VLA-4介导的炎症。
本发明还提供了药物组合物，其中包含可药用载体和治疗有效量的一种或多种上述式I-VII化合物。优选地，R3和R3′衍生自L-氨基酸或其它具有类似构型的原料。或者，可使用外消旋混合物。
本发明药物组合物可用于治疗VLA-4介导的疾病。这类病症包括，例如，哮喘、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、艾滋病性痴呆、糖尿病(包括急性青少年起病型糖尿病)、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、多发性硬化、类风湿关节炎、组织移植、肿瘤转移、脑膜炎、脑炎、中风和其他脑损伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤，例如发生于成人呼吸窘迫综合症中的肺损伤。
其它病症包括但不限于炎性病症，例如结节性红斑、变应性结膜炎、眼神经炎、眼色素层炎、变应性鼻炎、僵硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、结节性脉管炎、莱特尔氏病、***性红斑狼疮、进行性***性硬化、多肌炎、皮肤肌炎、韦格内氏肉芽肿病、主动脉炎、肉样瘤病、淋巴细胞减少、暂时性动脉炎、心包炎、心肌炎、充血性心衰、结节性多动脉炎、高血压综合症、***反应、嗜曙红细胞过多综合症、Churg-Strauss综合症、慢性阻塞性肺病、过敏性肺炎、慢性活动性肝炎、间质性膀胱炎、自身免疫性内分泌衰竭、原发性肝胆硬化、自身免疫性再生障碍性贫血、慢性顽固性肝炎、和甲状腺炎。
因此，本发明还提供了治疗患者中VLA-4介导的炎性疾病的方法，该方法包括对所述患者施用上述药物组合物。
代表性的本发明化合物列在下表I-V中：
Figure A0080449801271
Cpd# A
1 3-硝基噻吩-2-基
2 1-苯基四唑-5-基
3 1，3-二甲基-4-硝基吡唑-5-基
4 1-乙基吡唑-5-基
5 4-苯基磺酰基噻吩-3-基
6 1，4-二苯基-1，2，3-***-5-基
7 1-苯基咪唑-2-基
8 5-[5-苯基羰基甲硫基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，4***-3-基]吡啶-2-基
9 6-溴吡啶-2-基
10 6-萘-1-基吡啶-2-基
11 3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]吡啶-2-基
12 3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]吡啶-4-基
13 5-三氟甲基吡啶-2-基
14 4-甲基-3-硝基吡啶-2-基
15 3，5-二硝基吡啶-2-基
15 3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-4-甲基吡啶-4-基
Figure A0080449801281
Cpd# A
1 3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]吡啶-2-基
2 3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]吡啶-4-基
III.
Figure A0080449801291
Cpd# R10 R33 R34
1 2-甲基丙基氨基 H 5-甲基异噁唑-3-基
2 苯基氨基 H 5-甲基异噁唑-3-基
3 苄基氨基 H 5-甲基异噁唑-3-基
4 [2-(4-甲基苯基)乙基]氨基 H 2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基
5 [2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基 H 2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基
6 (1-苯基乙基)氨基 H 2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基
7 (4-氯苄基)氨基 H 2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基
8 环己基氨基 H 5-甲基异噁唑-3-基
9 2-甲基丙基氨基 甲基 2-(吡啶-2-基)乙基
10 2-甲基丙基氨基 2-甲氧基乙基 2-甲氧基乙基
11 2-甲基丙基氨基 甲基 2-(吡啶-2-基)乙基
12 2-甲基丙基氨基 甲基 2-(苯基)乙基
13 苄基氨基 甲基 2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基
14 环己基氨基 H 2-(4-甲氧基苯基)乙基
15 5-甲基异噁唑-3-基氨基 H 2-甲氧基乙基
16 呋喃-2-基甲基氨基 H 2-甲氧基乙基
17 1-(苯基)乙基氨基 H 2-甲氧基乙基
18 4-氯苄基氨基 H 2-甲氧基乙基
19 环己基甲基氨基 H 5-甲基异噁唑-3-基
20 2-甲基丙基氨基 H 2-(4-甲氧基苯基)乙基
21 2-甲基丙基氨基 H 呋喃-2-基甲基
22 2-甲基丙基氨基 H 1-(苯基)乙基
23 2-甲基丙基氨基 H 4-氨基磺酰基苄基
24 苯基氨基 H 呋喃-2-基甲基
    25     苯基氨基     H     4-氨基磺酰基苄基
26 4-氯苄基氨基 H 2-哌啶-1-基乙基
    27     2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基     H     2-(4-甲基苯基)乙基
    28     4-氯苄基氨基     H     2-(4-甲基苯基)乙基
    29     4-氨基磺酰基苄基氨基     H     2-(4-甲基苯基)乙基
    30     苄基氨基     H     2-(4-甲氧基苯基)乙基
    31     苄基氨基     H     1-苯基乙基
    32     环戊基氨基     H     1-苯基乙基
    33     环己基氨基     H     4-氨基磺酰基苄基
    34     3，4-亚甲二氧基苄基氨基     H     2-(4-甲氧基苯基)乙基
    35     3，4-亚甲二氧基苄基氨基     H     呋喃-2-基甲基
    36     3，4-亚甲二氧基苄基氨基     H     4-氯苄基
    37     3，4-亚甲二氧基苄基氨基     H     4-氨基磺酰基苄基
    38     环己基甲基氨基     H     呋喃-2-基甲基
    39     氯     2-丙基     苄基
    40     氯     甲基     2-苯基乙基
41 氯 甲基 2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基
42 氯 乙基 吡啶-4-基甲基
43 氯 苄基 1-苯基乙基
44 氯 烯丙基 环戊基
45 氯 乙基 1-(4-甲氧基苄基)乙基
46 氯 正丙基 4-硝基苄基
47 氯 甲基 2-吡啶-2-基乙基
48 氯 苄基 苄基
49 氯 苄基 2-氰基乙基
50 氯 苄基 2-N，N-二甲基氨基乙基
51 2-甲基丙基氨基 乙基 3，4-二氯苄基
52 苄基氨基 乙基 吡啶-4-基甲基
53 苄基氨基 甲基 吡啶-3-基甲基
54 2-甲氧基乙基氨基 吡啶-3-基甲基 吡啶-3-基甲基
55 2-甲氧基乙基氨基 苄基 苄基
56 2-甲氧基乙基氨基 苄基 2-氰基乙基
57 环戊基氨基 苯基 吡啶-2-基
58 N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
59 N-2-丙基-N-苄基氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
60 N-甲基-N-[2-(苯基)乙基]-氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
61 N-甲基-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基]氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
62 N-乙基-N-吡啶-4-基甲基氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
63 N-甲基-N-吡啶-3-基甲基氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
64 N-乙基-N-[1-(4-甲氧基苄基)乙基]氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
65 N-丙基-N-(4-硝基苄基)氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
66 N-(4-氨基磺酰基苄基)氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
67 N-甲基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
68 N，N-二苄基氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
69 N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
70 N-甲基-N-苄基氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
71 N-2-甲基丙基氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
72 N-苄基氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
73 N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
74 N-呋喃-2-基甲基氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
75 N-(1-苯基乙基)氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
76 N，N-二丙基氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
77 N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
78 N-苄基-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基 甲基 4-甲基苯基磺酰基
79 氯 环己基 环己基
80 氯 甲基 吡啶-3-基甲基
81 5-甲基异噁唑-3-基氨基 乙基 1-(4-甲氧基苄基)乙基
82 氯 甲基 4-甲基苯基磺酰基
83 氢 2-甲基丙基 4-甲基苯基磺酰基
84 氢 甲基 4-甲基苯基磺酰基
85 氢 氢 2-苯基-1-氨基甲酰基乙基
86 氢 氢 (2-苯基-1，1-二甲基)乙基
87 氢 氢 2-苯基乙基
88 氢 氢 2-(2-甲氧基苯基)乙基
89 氢 氢 2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基
90 氢 氢 [2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基]乙基
91 氢 氢 [1-苯基-2-(4-甲基苯基)]乙基
92 氢 甲基 2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基
93 氢 甲基 2-(苯基)乙基
94 氢 乙基 1-(4-甲氧基苄基)乙基
95 氯 苄基 1-苯基乙基
96 氯 氢 吡啶-4-基甲基
97 氯 氢 吡啶-3-基甲基
98 氯 氢 2-吡啶-2-基乙基
99 氯 氢 2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基
100 氯 吡啶-2-基甲基 2-乙基己基
101 氯 氢 吡啶-2-基甲基
102 氢 氢 3，3-二苯基丙基
103 氢 氢 吡啶-2-基甲基
104 氢 氢 吡啶-3-基甲基
105 氢 氢 2-吡啶-2-基乙基
106 氢 氢 2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基
107 氢 氢 2-苯基丙基
108 氢 氢 (S)-1-苯基乙基
109 氢 吡啶-2-基甲基 2-乙基己基
110 氯 氢 4-(哌嗪-3，5-二酮-1-基磺酰基)苯基
111 氯 甲基 甲基
112 氯 氢 2-吡咯烷-1-基乙基
113 羟基 氢 2-苯基丙基
114 羟基 氢 2-苯基-1-氨基甲酰基乙基
115 羟基 氢 2-苯基-1，1-二甲基乙基
116 羟基 氢 2-苯基乙基
117 羟基 氢 2-(2-甲氧基苯基)乙基
118 羟基 氢 2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基
119 羟基 氢 2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基
120 羟基 氢 1-苯基-2-(甲基苯基)乙基
121 羟基 氢 4-(哌嗪-3，5-二酮-1-基磺酰基)苯基
122 羟基 甲基 甲基
123 羟基 氢 3-咪唑-1-基丙基
124 羟基 氢 2-吗啉-4-基乙基
125 羟基 氢 2-哌啶-1-基乙基
126 羟基 氢 2-吡咯烷-1-基乙基
127 羟基 氢 1-乙氧基羰基哌啶-4-基
    128     羟基     氢     2-苯氧基乙基
    129     氯     氢     3-吡咯烷-1-基丙基
    130     羟基     氢     3-吡咯烷-1-基丙基
    131     羟基     苄基     1-苯基乙基
    132     羟基     氢     5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-基磺酰基
    133     羟基     氢     苄基磺酰基
    134     羟基     氢     2-羧基-1-苯基乙基
    135     羟基     氢     1-苯基乙基
    136     羟基     氢     1-苯基-1-乙氧基羰基甲基
    137     氯     苄基     1-羧基-2-苯基乙基
    138     羟基     苄基     1-羧基-2-苯基乙基
    139     氢     氢     4-(哌嗪-3，5-二酮-1-基磺酰基)苯基
    140     氢     氢     吡啶-4-基甲基
    141     氢     氢     2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基
    142     氢     甲基     甲基
    143     氢     氢     2-吗啉-4-基乙基
144 氢 氢 2-苯氧基乙基
145 氢 氢 1-苯基-2-羧基乙基
146 氢 氢 1-苯基-1-乙氧基羰基甲基
147 氢 氢 1-羧基-3-苯基丙基
148 氢 氢 1-苯基乙基
149 氯 甲基 2-吡啶-2-基乙基
150 2-甲氧基乙基氨基 甲基 2-吡啶-2-基乙基
151 氢 苄基 1-苯基乙基
152 氢 氢 2-羧基-1-苯基乙基
Figure A0080449801391
Cpd# R10 NR33R34
1 2-甲基丙基氨基 4-苯基哌嗪-1-基
2 2-甲基丙基氨基 4-乙酰基哌嗪-1-基
3 6-硝基苯并噻唑-2-基氨基 哌啶-1-基
4 呋喃-2-基甲基氨基 哌啶-1-基
5 1-苯基乙基氨基 哌啶-1-基
6 4-氯苄基氨基 哌啶-1-基
7 哌啶-1-基 4-乙酰基哌嗪-1-基
8 4-氨基磺酰基苄基氨基 哌啶-1-基
9 苄基氨基 4-乙酰基哌嗪-1-基
10 氯 4-苄基哌啶-1-基
11 氯 2-甲基-5-乙基哌啶-1-基
12 氯 4-环己基哌嗪-1-基
13 氯 4-(3，4-亚甲二氧基苄基)哌嗪-1-基
14 氯 4-(二苯基甲基)哌嗪-1-基
15 氯 4-乙酰基哌嗪-1-基
16 氯 3-甲基哌啶-1-基
17 氯 2，6-二甲基吗啉-4-基
18 环戊基氨基 2，6-二甲基吗啉-4-基
19 N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基 4-环己基哌嗪-1-基
20 N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基 3-甲基哌啶-1-基
21 2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基氨基 哌啶-1-基
22 氯 2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基
23 氯 4-(2-丙基酰氨基甲基)哌嗪-1-基
24 氯 4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基
25 氯 4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基
26 氯 4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基
27 氯 4-(1-苯基-1-丙烯-3-基)哌嗪-1-基
28 氢 4-(2-丙基酰氨基甲基)哌嗪-1-基
29 氢 4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基
30 氢 4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基
31 氢 4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基
32 氯 1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基
33 羟基 1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基
34 氯 4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基
35 羟基 4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基
36 氯 哌嗪-1-基
37 氯 4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基
38 氯 2-乙氧基羰基哌啶-1-基
39 氯 2-乙氧基羰基甲基-3-氧代哌嗪-1-基
40 氯 3-乙氧基羰基哌啶-1-基
41 羟基 3-(S)-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基
42 氯 3-羧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基
43 羟基 3-羧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基
44 氢 1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基
45 氢 4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基
46 氢 哌嗪-1-基
47 氢 2-乙氧基羰基哌啶-1-基
48 氢 2-乙氧基羰基甲基-3-氧代哌嗪-1-基
49 环戊基氨基 4-乙酰基哌嗪-1-基
50 氢 3-羧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基
Figure A0080449801431
Cpd# R39 R40 NR39R40
1 3-甲基丙基 4-甲基苯基磺酰基
2 甲基 4-甲基苯基磺酰基
3 氢 2-苯基乙基
4 甲基 2-吡啶-2-基乙基
5 甲基 苄基
6 4-乙酰基哌嗪-1-基
7 甲基 吡啶-3-基甲基
8 甲基 2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基
9 甲基 2-苯基乙基
10 氢 2-苯基丙基
11 4-(2-丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基
12 4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基
13 氢 2-苯基乙基
因此，本发明涉及下述化合物：N-(3-硝基噻吩-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[1-苯基四唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[1，3-二甲基-4-硝基吡唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[1-乙基吡唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(4-苯基磺酰基噻吩-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(1，4-二苯基-1，2，3-***-5-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(1-苯基咪唑-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(6-溴吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[6-(萘-1-基)吡啶-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]吡啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(5-三氟吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{5-[[5-苯基羰基甲硫基-4-(3-三氟甲基苯基)]-1，2，4-***-3-基]吡啶-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(3，5-二硝基吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；N-[4-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-6-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(苯基氨基)-6-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(苄基氨基)-6-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-6-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基)]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)]-6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[(4-氯苄基)氨基)]-6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-4-[1-(苯基)乙基氨基)]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(环己基氨基)-6-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(环己基氨基)-6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[6-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(甲氧基乙基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[6-(氯苄基氨基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(环己基甲基氨基)-6-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[6-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺酰基苄基氨基)-4-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-(呋喃-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺酰基苄基氨基)-4-(苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(4-氯苄基氨基)-6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)]-6-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(4-氯苄基氨基)-6-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺酰基苄基氨基)-4-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[2-(4-甲氧基苄基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(环己基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺酰基苄基氨基)-4-(1-环己基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-6-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氯苄基氨基)-4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺酰基苄基氨基)-4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(环己基甲基氨基)-6-(呋喃-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-苄基-N-(2-丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(烯丙基)-N-(环戊基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(正丙基)-N-(4-硝基苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)-苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N，N-二(苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(2-氰基乙基)-N-(苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(乙基)-N-(3，4-二氯苄基)氨基]-4-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-(乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-[N，N-二(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-[N，N-二(苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(环己基氨基)-6-[N-(苯基)-N-(吡啶-2-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N， N-二(2-甲氧基乙基)氨基]-4-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(苄基)-N-(2-丙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(4-氨基磺酰基苄基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基-氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N，N-二-(苄基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(苄基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(1-甲基吡咯烷-1-基)乙基氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(呋喃-2-基甲基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N，N-二-(正丙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-{N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(苄基)-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)-6-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N，N-二-环己基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-苯基-1-氨基甲酰基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-[2-苯基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-苯基-2-(4-甲基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(N-吡啶-4-基甲基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(N-吡啶-3-基甲基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-2-(吡啶-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(2-乙基己基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(N-吡啶-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(3，3-二苯基丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-吡啶-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-吡啶-3-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-2-(吡啶-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-2-苯基丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-1(S)-苯基乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-乙基己基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(4-(3，5-二氧代哌嗪-1-基磺酰基)苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N，N-二甲基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-苯基丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-苯基-1-氨基甲酰基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-苯基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N， N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(1-苯基-2-(4-甲基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N， N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(4-(3，5-二氧代哌嗪-1-基磺酰基)苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-(N，N-二甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-3-(咪唑-2-基)丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-2-(吗啉-4-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-2-(哌啶-1-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-2-(苯氧基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(苄基)-N-(1-(S)-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(苄基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(1-(R)-苯基-2-羧基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(1-苯基-1-乙氧基羰基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(4-(3，5-二氧代哌嗪-1-基磺酰基)苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N，N-二甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-(2-吗啉-4-基乙基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-(2-苯氧基乙基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-羧基-1-(R)-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-乙氧基羰基-1-苯基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N， N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-羧基-3-苯基丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-羧基-1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-2-甲基丙基氨基)-6-(4-苯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-2-甲基丙基氨基)-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-6-硝基苯并噻唑-2-基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-呋喃-2-基甲基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-1-苯基乙基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-4-氯苄基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(哌啶-1-基)-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-4-氨基磺酰基苄基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-苄基氨基)-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-环戊基氨基)-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-苄基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(5-乙基-2-甲基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-苯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-二苯基甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3-甲基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3，5-二甲基吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-环己基氨基-6-(3，5-二甲基吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-6-(4-环己基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-6-(3-甲基-哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基)氨基]-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(异丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(1-苯基丙烯-1-基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(异丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(2-乙氧基羰基哌啶-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[2-(乙氧基羰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[2-(乙氧基羰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3-乙氧基羰基哌啶-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-(3-(R)甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-(3-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-乙氧基羰基哌啶-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(乙氧基羰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(3-羧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(苄基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-甲基-2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[4-(2-丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；和它们的可药用盐。
                    发明详述
如上所述，本发明涉及抑制白细胞粘附，尤其是VAL-4介导的白细胞粘附的化合物。然而，在进一步描述本发明之前，先对下列术语进行定义。定义
如本文所述，″烷基″是指优选具有1-10碳原子，更优选具有1-6个碳原子的烷基。该术语的实例是，例如甲基、叔丁基、正庚基和辛基等。
″取代的烷基″是指优选具有1-10个碳原子的烷基，该烷基可带有1-5个选自下列的取代基：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基-取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环基氨基、单-和二-取代的杂环基氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；带有被常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护的氨基的取代烷基；或被下列基团取代的烷基/取代的烷基：-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-取代的杂环基和-SO2NRR，其中R是氢或烷基。
″烷氧基″是指基团″烷基-O-″，包括，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1，2-二甲基丁氧基等。
″取代的烷氧基″是指基团″取代的烷基-O-″。
″链烯氧基″是指基团″链烯基-O-″。
″取代的链烯氧基″是指基团″取代的链烯基-O-″。
″酰基″是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)、杂环基-C(O)-、和取代的杂环基-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
″酰氨基″是指基团-C(O)NRR，其中各个R独立地选自下列基团：氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基，其中各个R与氮原子相连形成杂环基或取代的杂环基环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
″硫代羰基氨基″是指基团-C(S)NRR，其中各个R独立地选自下列基团：氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基，其中各个R与氮原子相连形成杂环基或取代的杂环基环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
″酰氧基″是指基团烷基-C(O)O-、取代的烷基C(O)O-、链烯基-C(O)O-、取代的链烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-、和取代的杂环基-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
″链烯基″是指优选具有2-10个碳原子，更优选具有2-6个碳原子并且具有至少一个，优选具有1-2个链烯基不饱和位置的链烯基。
″取代的链烯基″是指带有1-5个选自下列取代基的链烯基：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基-取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环基氨基、单-和二-取代的杂环基氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；带有被常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护的氨基的取代链烯基；或被下列基团取代的链烯基/取代的链烯基：-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-取代的杂环基和-SO2NRR，其中R是氢或烷基。
″炔基″是指具有2-10个碳原子，更优选具有3-6个碳原子、并且具有至少一个，优选1-2个炔基不饱和位置的炔基。
″取代的炔基″是指具有1-5个选自下列取代基的炔基：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基-取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环基氨基、单-和二-取代的杂环基氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；带有被常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护的氨基的取代炔基；或被下列基团取代的炔基/取代的炔基：-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-取代的杂环基和-SO2NRR，其中R是氢或烷基。
″脒基″是指基团H2NC(＝NH)-，术语″烷基脒基″是指带有1-3个烷基的化合物，(如，烷基HNC(＝NH)-)。
″硫代脒基″是指基团RSC(＝NH)-，其中R是氢或烷基。
″氨基″是指基团-NH2。
″取代的氨基″是指基团-NRR，其中各个R独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-取代的杂环基，条件是两个R不能同时为氢；或者R可以与该氮原子连接在一起形成杂环或取代的杂环。
″氨基酰基″是指基团-NRC(O)烷基、-NRC(O)取代的烷基、-NRC(O)环烷基、-NRC(O)取代的环烷基、-NRC(O)链烯基、-NRC(O)取代的链烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)取代的炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)取代的芳基、-NRC(O)杂芳基、-NRC(O)取代的杂芳基、-NRC(O)杂环基和-NRC(O)取代的杂环基，其中R是氢或烷基，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
″氨基磺酰基″是指基团-NRSO2烷基、-NRSO2取代的烷基、-NRSO2环烷基、-NRSO2取代的环烷基、-NRSO2链烯基、-NRSO2取代的链烯基、-NRSO2炔基、-NRSO2取代的炔基、-NRSO2芳基、-NRSO2取代的芳基、-NRSO2杂芳基、-NRSO2取代的杂芳基、-NRSO2杂环基、和-NRSO2取代的杂环基，其中R是氢或烷基，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
″氨基羰基氧基″是指基团-NRC(O)O-烷基、-NRC(O)O-取代的烷基、-NRC(O)O-链烯基、-NRC(O)O-取代的链烯基、-NRC(O)O-炔基、-NRC(O)O-取代的炔基、-NRC(O)O-环烷基、-NRC(O)O-取代的环烷基、-NRC(O)O-芳基、-NRC(O)O-取代的芳基、-NRC(O)O-杂芳基、-NRC(O)O-取代的杂芳基、-NRC(O)O-杂环基和-NRC(O)O-取代的杂环基，R是氢或烷基，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
″氨基磺酰氧基″是指基团-NRSO2O-烷基、-NRSO2O-取代的烷基、-NRSO2O-链烯基、-NRSO2O-取代的链烯基、-NRSO2O-炔基、-NRSO2O-取代的炔基、-NRSO2O-环烷基、-NRSO2O-取代的环烷基、-NRSO2O-芳基、-NRSO2O-取代的芳基、-NRSO2O-杂芳基、-NRSO2O-取代的杂芳基、-NRSO2O-杂环基和-NRSO2O-取代的杂环基，R是氢或烷基，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
″氧羰基氨基″是指基团-OC(O)NH2、-OC(O)NRR、-OC(O)NR-烷基、-OC(O)NR-取代的烷基、-OC(O)NR-链烯基、-OC(O)NR-取代的链烯基、-OC(O)NR-炔基、-OC(O)NR-取代的炔基、-OC(O)NR-环烷基、-OC(O)NR-取代的环烷基、-OC(O)NR-芳基、-OC(O)NR-取代的芳基、-OC(O)NR-杂芳基、-OC(O)NR-取代的杂芳基、-OC(O)NR-杂环基和-OC(O)NR-取代的杂环基，其中R是氢、烷基，或者其中各个R与氮原子相连一起形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
″氧磺酰基氨基″是指基团-OSO2NH2、-OSO2NRR、-OSO2NR-烷基、-OSO2NR-取代的烷基、-OSO2NR-链烯基、-OSO2NR-取代的链烯基、-OSO2NR-炔基、-OSO2NR-取代的炔基、-OSO2NR-环烷基、-OSO2NR-取代的环烷基、-OSO2NR-芳基、-OSO2NR-取代的芳基、-OSO2NR-杂芳基、-OSO2NR-取代的杂芳基、-OSO2NR-杂环基和-OSO2NR-取代的杂环基，其中R是氢、烷基，或者其中各个R与氮原子相连一起形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
″氧磺酰基″是指基团烷基-SO2O-、取代的烷基-SO2O-、链烯基-SO2O-、取代的链烯基-SO2O-、炔基-SO2O-、取代的炔基-SO2O-、芳基-SO2O-、取代的芳基-SO2O-、环烷基-SO2O-、取代的环烷基-SO2O-、杂芳基-SO2O-、取代的杂芳基-SO2O-、杂环基-SO2O-、和取代的杂环基-SO2O-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
″氧硫代羰基氨基″是指基团-OC(S)NH2、-OC(S)NRR、-OC(S)NR-烷基、-OC(S)NR-取代的烷基、-OC(S)NR链烯基、-OC(S)NR-取代的链烯基、-OC(S)NR-炔基、-OC(S)NR取代的炔基、-OC(S)NR-环烷基、-OC(S)NR-取代的环烷基、-OC(S)NR-芳基、-OC(S)NR-取代的芳基、-OC(S)NR-杂芳基、-OC(S)NR-取代的杂芳基、-OC(S)NR-杂环基和-OC(S)NR-取代的杂环基，其中R是氢、烷基或者其中各个R与氮原子相连一起形成杂环基或取代的杂环基，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
″氨基羰基氨基″是指基团-NRC(O)NRR、-NRC(O)NR-烷基、-NRC(O)NR-取代的烷基、-NRC(O)NR-链烯基、-NRC(O)NR-取代的链烯基、-NRC(O)NR-炔基、-NRC(O)NR-取代的炔基、-NRC(O)NR-芳基、-NRC(O)NR-取代的芳基、-NRC(O)NR-环烷基、-NRC(O)NR-取代的环烷基、-NRC(O)NR-杂芳基、-NRC(O)NR-取代的杂芳基、-NRC(O)NR-杂环基和-NRC(O)NR-取代的杂环基，其中各个R彼此独立地是氢、烷基或者其中各个R与氮原子相连一起形成杂环基或取代的杂环基，和其中的一个氨基被常规取代基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
″氨基硫代羰基氨基″是指基团-NRC(S)NRR、-NRC(S)NR-烷基、-NRC(S)NR-取代的烷基、-NRC(S)NR-链烯基、-NRC(S)NR-取代的链烯基、-NRC(S)NR-炔基、-NRC(S)NR-取代的炔基、-NRC(S)NR-芳基、-NRC(S)NR-取代的芳基、-NRC(S)NR-环烷基、-NRC(S)NR-取代的环烷基、-NRC(S)NR-杂芳基、-NRC(S)NR-取代的杂芳基、-NRC(S)NR-杂环基和-NRC(S)NR-取代的杂环基，其中各个R彼此独立地是氢、烷基或者其中各个R与氮原子相连一起形成杂环基或取代的杂环基，和其中一个氨基被常规的保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
″氨基磺酰基氨基″是指基团-NRSO2NRR、-NRSO2NR-烷基、-NRSO2NR-取代的烷基、-NRSO2NR-链烯基、-NRSO2NR-取代的链烯基、-NRSO2NR-炔基、-NRSO2NR-取代的炔基、-NRSO2NR-芳基、-NRSO2NR-取代的芳基、-NRSO2NR-环烷基、-NRSO2NR-取代的环烷基、-NRSO2NR-杂芳基、-NRSO2NR-取代的杂芳基、-NRSO2NR-杂环基和-NRSO2NR-取代的杂环基，其中各个R彼此独立地是氢、烷基或者其中各个R与氮原子相连一起形成杂环基或取代的杂环基，和其中的一个氨基被常规取代基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
″芳基″或″Ar″是指具有一个单环(如苯基)或多个稠合环(如萘基或蒽基)的6-14个碳原子的不饱和芳族碳环基团，所述稠合环可以是芳族的或非芳族的(如2-苯并噁唑啉酮和2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)。优选的芳基包括苯基和萘基。
取代的芳基是指被1-3个选自下列的基团取代的芳基：羟基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基-取代的杂环基、羧基酰氨基、氰基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、卤素、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-取代的杂环基；OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；单-和二-烷基氨基、单和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环基氨基、单-和二取代的杂环基氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；被常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护的在取代芳基上的氨基；或者被-SO2NRR取代，其中R是氢或烷基。
″芳氧基″是指基团芳基-O-，包括，例如苯氧基、萘氧基等。
″取代的芳氧基″是指取代的芳基-O-基。
″芳氧基芳基″是指基团-芳基-O-芳基。
″取代的芳氧基芳基″是指在一或两个芳环上被1-3个选自下列的取代基取代的芳氧基芳基：羟基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基-取代的杂环基、羧基酰氨基、氰基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、卤素、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-取代的杂环基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；单-和二-烷基氨基、单和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环基氨基、单-和二取代的杂环基氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；被常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护的在取代芳基上的氨基；或者被-SO2NRR取代，其中R是氢或烷基。
“环烷基”是指具有3-8个碳原子的单环环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基环辛基等。多环烷基例如金刚烷基等不包括在该定义内。
“环烯基”是指具有一个或多个不饱和键的3-8个碳原子的环状链烯基，但不包括芳族基团。
″取代的环烷基″和″取代的环烯基″是指优选3-8个碳原子的环烷基和环烯基，它们具有1-5个选自下列的取代基：氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基-取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环基氨基、单-和二-取代的杂环基氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；带有被常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护的氨基的取代炔基；或被下列取代基取代的炔基/取代的炔基：-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-取代的杂环基和-SO2NRR，其中R是氢或烷基。
″环烷氧基″是指-O-环烷基。
″取代的环烷氧基″是指-O-取代的环烷基。
″环烯氧基″是指-O-环烯基。
″取代的环烯氧基″是指-O-取代的环烯基。
″胍基″是指基团-NRC(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NR-烷基、-NRC(＝NR)NR-取代的烷基、-NRC(＝NR)NR链烯基、-NRC(＝NR)NR-取代的链烯基、-NRC(＝NR)NR-炔基、-NRC(＝NR)NR-取代的炔基、-NRC(＝NR)NR-芳基、-NRC(＝NR)NR-取代的芳基、-NRC(＝NR)NR-环烷基、-NRC(＝NR)NR-杂芳基、-NRC(＝NR)NR-取代的杂芳基、-NRC(＝NR)NR-杂环基和-NRC(＝NR)NR-取代的杂环基，其中各个R彼此独立地是氢和烷基，以及所述氨基中的一个被常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
″胍基砜″是指基团-NRC(＝NR)NRSO2-烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-链烯基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的链烯基、-NRC(＝NR)NRSO2-炔基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的炔基、-NRC(＝NR)NRSO2-芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-环烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的环烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-杂芳基和-NRC(＝NR)NRSO2-取代的杂芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-杂环基和-NRC(＝NR)NRSO2-取代的杂环基，其中各个R独立地为氢和烷基，并且其中的烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。
″Halo″或″卤素″是指氟、氯、溴和碘，并且优选是氯或溴。
″杂芳基″是指环内具有2-10个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族碳环基。这类杂芳基可以是单环(如吡啶基或呋喃基)或者多稠合环(如吲嗪基或苯并噻吩基)。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基和呋喃基。
″取代的杂芳基″是指被1-3个选自下列的基团取代的杂芳基：羟基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基-取代的杂环基、羧基酰氨基、氰基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、卤素、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-取代的杂环基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环基氨基、单-和二-取代的杂环基氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，其中所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；被常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护的在取代芳基上的氨基；或被-SO2NRR取代，其中R是氢或烷基。
″杂芳氧基″是指基团-O-杂芳基，″取代的杂芳氧基″是指基团-O-取代的杂芳基。
″杂环″或″杂环基″是指具有单环或多个稠合环、在环中包含1-10个碳原子和1-4个选自氮、硫或氧的杂原子的饱和或不饱和基团，其中在稠合环系中有一个或多个环可以是芳基或杂芳基。
″取代的杂环基″是指被1-3个选自下列的取代基取代的杂环基：氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基-取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环基氨基、单-和二-取代的杂环基氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；带有用常规保护基，例如Boc、Cbz、甲酰基等保护的氨基的炔基；或被下列取代基取代的炔基/取代的炔基：-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-取代的杂环基和-SO2NRR，其中R是氢或烷基。
杂环基和杂芳基的实例包括但不限于，氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩卓嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、肽酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、吡咯烷、和四氢呋喃基等。
″杂环氧基″是指基团-O-杂环，″取代的杂环氧基″是指基团-O-取代的杂环。
″巯基″是指基团-SH。
″烷硫基″是指基团-S-烷基。
″取代的烷硫基″是指基团-S-取代的烷基。
″环烷硫基″是指基团-S-环烷基。
″取代的环烷硫基″是指基团-S-取代的环烷基。
″芳硫基″是指基团-S-芳基，″取代的芳硫基″是指基团-S-取代的芳基。
″杂芳硫基″是指基团-S-杂芳基，″取代的杂芳硫基″是指基团-S-取代的杂芳基。
″杂环硫基″是指基团-S-杂环，″取代的杂环硫基″是指基团-S-取代的杂环。
″可药用盐″是指式I化合物的可药用盐，该盐由本领域众所周知的各种有机和无机的反荷离子衍生而来，包括例如钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵等；当分子含碱性官能团时，可形成有机酸或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。化合物制备
本发明的化合物可由简便易得的原料采用下列通用方法制备。应该清楚，其中给出了典型性的或优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，除非另有说明，也可采用其它方法条件。最佳的反应条件随使用的特定反应物或溶剂不同而变化，然而这种条件可由本领域普通技术人员通过常规最佳化方法确定。
另外，为防止某些官能团发生不希望的反应，需要使用常规的保护基，这对于本领域普通专业技术人员是显而易见的。对于各种官能团的适宜保护基以及对特定官能团保护和脱保护是本领域众所周知的技术。例如许多保护基记载于T.W.Greene和G.M.Wuts，《有机合成中的保护基》(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，第二版，Wiley，New York，1991，该书在此引入以作参考。
另外，本发明的化合物一般含有一个或多个手性中心。因此，如果需要，可将这类化合物制备或分离为纯净的立体异构体，即，旋光对映体或非对映体单体，或者富含立体异构体的混合物。除非另有说明，所有这类立体异构体(和富含其的混合物)均包括在本发明的范围之内。纯净的立体异构体(或富含其的混合物)可采用，例如光学活性的原料或本领域众所周知的立体选择性试剂制备。或者，可使用，例如手性柱色谱、手性拆分试剂等分离这类化合物的外消旋混合物。
在优选的合成方法中，本发明化合物是通过将下式所示氨基酸衍生物与适当官能化的芳基、杂芳基、环烷基或环烯基中间体偶合而制得的：
Figure A0080449801781
其中R3和R3′如本文所定义，且Y是烷基例如甲基、乙基等。这样的偶合反应可如下所述进行：用氨基酸衍生物上的氨基替换芳基、杂芳基、环烷基或环烯基中间体上的离去基团例如氯、溴、碘、甲苯磺酰基等；或者用羰基官能化的中间体将氨基酸衍生物上的氨基还原烷基化。这样的偶合反应是本领域技术人员众所周知的。
为了举例说明，在合成方案1中表示其中B是取代的1，3，5-三嗪、Q是NH-、R3′是氢、且X是烷氧基或羟基的一些代表性式IIb化合物的合成。
                      合成方案1
Figure A0080449801801
其中B是在4-位携带氯、氢、或取代的氨基，且在6-位携带取代的氨基的式IIb化合物可如上述合成方案1所示制得。
在三烷基胺例如二异丙基乙胺(DIEA)存在下，将2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪l(购自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin USA)与约1摩尔当量的下式所示氨基酸衍生物反应：
                 H2N-CH(R3)C(O)X其中R3如本发明概述中所定义，且X是烷氧基例如甲氧基、乙氧基、或叔丁氧基，有生成式3化合物。该反应一般在惰性溶剂例如四氢呋喃中，于约0℃-约室温进行约5分钟-约6小时、优选2小时。
然后将化合物3与其中R30和R31如上所定义的式4化合物反应，以生成其中三嗪环在4-位被氯取代、且在6-位被取代的氨基取代的式IIb化合物。该反应在惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等中，在非亲核性碱例如N，N-二异丙基乙胺、吡啶等存在下进行。
可通过本领域众所周知的方法将式IIb化合物转化成其它式IIb化合物。例如，如方法(a)所示，将式IIb化合物与式NR33R34(其中R33和R34如上所定义)化合物反应，以生成其中在三嗪环在4-位和6-位被取代的氨基取代的式II’化合物。如方法(b)所示，可将在三嗪环中具有氯的式IIb化合物氢化，以生成相应的式IIb″脱氯化合物。如方法(c)所示，可在酸性水解反应条件下将其中X是烷氧基的式IIb、IIb’、和IIb″化合物转化成相应的其中X是羟基的式IIb_化合物。合适的酸是盐酸、三氟乙酸等。
还可以在上述反应中采用其它杂芳族化合物，包括但不限于2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶、2-氯-3-硝基吡啶(Aldrich Chemical Co.)；4-氯-3-硝基吡啶(J.Med.Chem.1989，32，2474-2485)；4-氯-5-硝基咪唑(J.Chem.Soc.1930，268)等，以生成本发明化合物。
用于上述反应氨基酸衍生物是已知化合物或者可通过常规合成方法由已知化合物制得。例如，氨基酸衍生物可通过用烷基或取代的烷基卤化物将市售2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(Aldrich，Milwaukee，Wisconsin，USA)C-烷基化来制备。该反应一般如下进行：在回流乙醇中，用至少一当量的乙醇钠和至少一当量的烷基或取代的烷基卤化物将2-乙酰氨基丙二酸二乙酯处理约6-约12小时。然后通过在盐酸水溶液中加热回流约6-约12小时，使所得的C-烷基化的丙二酸酯脱乙酰化、水解并脱羧，得到氨基酸(通常以盐酸盐形式获得)。
适用于上述反应的氨基酸衍生物的实例包括但不限于L-丙氨酸甲酯、L-异亮氨酸甲酯、L-亮氨酸甲酯、L-缬氨酸甲酯、β-叔丁基-L-天冬氨酸甲酯、L-天冬酰胺叔丁酯、ε-Boc-L-赖氨酸甲酯、ε-Cbz-L-赖氨酸甲酯、γ-叔丁基-L-谷氨酸甲酯、L-谷酰胺叔丁酯、L-(N-甲基)组氨酸甲酯、L-(N-苄基)组氨酸甲酯、L-蛋氨酸甲酯、L-(O-苄基)丝氨酸甲酯、L-色氨酸甲酯、L-苯丙氨酸甲酯、L-苯丙氨酸异丙酯、L-苯丙氨酸苄酯、L-苯基丙氨酰胺、N-甲基-L-苯丙氨酸苄酯、3-羧基-D，L-苯丙氨酸甲酯、4-羧基-D，L-苯丙氨酸甲酯、L-4-氯苯丙氨酸甲酯、L-4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯丙氨酸甲酯、L-4-碘苯丙氨酸甲酯、L-3，4-亚甲二氧基苯丙氨酸甲酯、L-3，4-亚乙二氧基苯丙氨酸甲酯、L-4-硝基苯丙氨酸甲酯、L-酪氨酸甲酯、D，L-高苯丙氨酸甲酯、L-(O-甲基)酪氨酸甲酯、L-(O-叔丁基)酪氨酸甲酯、L-(O-苄基)酪氨酸甲酯、L-3，5-二碘酪氨酸甲酯、L-3-碘酪氨酸甲酯、β-(1-萘基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-萘基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-噻吩基)-L-丙氨酸甲酯、β-环己基-L-丙氨酸甲酯、β-(2-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(3-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(4-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-噻唑基)-D，L-丙氨酸甲酯、β-(1，2，4-***-3-基)-D，L-丙氨酸甲酯等。当然，如果需要的话，也可以使用上述化合物的其它酯或酰胺。
此外，在上述反应中也可以使用α-羟基和α-硫羟基羧酸。这样的化合物是本领域众所周知的，并且可商购获得，或者可使用常规涉及和反应条件由市售原料制得。
在另一优选的实施方案中，本发明化合物可如合成方案2所示通过置换离去基团而制得：
                     合成方案2
Figure A0080449801821
其中R3、Q和X如本文所定义；A’是环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基；且L’是离去基团例如氯、溴、碘、磺酸酯等。
该反应一般是这样进行的：将大约化学计算等当量的7和8在合适的惰性稀释剂例如水、二甲亚砜(DMSO)等中混合，并加入过量的适当碱例如碳酸氢钠、氢氧化钠等来清除反应所生成的酸。该反应优选在约25℃-约100℃进行直至反应完全，反应一般在1-约24小时内完全。US3,598,859中对该反应作了进一步描述，该文献引入本发明以作参考。反应完全后，通过常规方法，包括沉淀、色谱、过滤等收集产物9。
在另一实施方案中，其中Q是NR4的本发明化合物可如合成方案3所示，通过将合适的2-氧代羧酸酯10例如丙酮酸酯还原胺化而制得：
                    合成方案3其中A’、R3和X如本文所定义。
该反应一般是通过将等当量的10和11在惰性稀释剂例如甲醇、乙醇等中于形成亚胺的条件下(未显示)反应来进行的。然后在常规条件下，通过合适的还原剂例如氰基硼氢化钠、H2/披钯炭等将所形成的亚胺还原，以生成产物12。在特别优选的方案中，还原剂是H2/披钯炭，并且是将其掺入最初的反应介质中，以在一个容器中将亚胺在原位还原，生成12。该反应优选在约20℃-约80℃于1-10大气压进行直至反应完全，反应一般在1-约24小时内完全。反应完全后，通过常规方法，包括色谱、过滤等收集产物12。
或者，一些本发明化合物可如合成方案4所示，通过铑催化的***反应来制得：
                     合成方案4
Figure A0080449801832
其中A″是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，且R3和X(优选烷氧基)如本文所定义。该反应一般是使用乙酸铑二聚物Rh2(OAc)4在惰性稀释剂例如甲苯中于约25℃-约80℃进行约1-12小时，以获得15。该反应进一步描述在B.R.Henke等人，J.Med.Chem.1984，41，5020-5036中，该文献引入本发明以作参考。
同样，一些本发明化合物可如合成方案5所示，通过铜催化的偶合反应来制得：
                    合成方案5其中A″是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，X’是卤素例如氯、溴或碘(优选碘)，且R3和X(优选烷氧基)如本文所定义。该反应一般是用碘化亚酮(CuI)和碳酸钾在惰性稀释剂例如N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中于约60℃-约120℃进行约12-约36小时，以获得15。该反应进一步描述在D.Ma等人，J.Am.Chem.Soc.1998，120，12459-12467中，该反文献引入本发明以作参考。
为了便于合成，本发明化合物通常是以酯的形式，即其中X是烷氧基或取代烷氧基等的形式制得。如果需要的话，可采用常规条件和试剂将酯基水解，以获得相应的羧酸。该反应通常是这样进行的：在约0℃-约24℃温度下，在惰性稀释剂例如甲醇或甲醇与水的混合物中，用至少1当量碱金属例如锂、钠或钾的氢氧化物将酯处理约1-约12小时。或者，苄酯可使用钯催化剂例如披钯炭通过氢化除去，叔丁酯可用甲酸除去，以获得相应的羧酸。
对于本领域技术人员来说显而易见的是，在上述的合成反应之前或之后，可使用众所周知的合成方法将存在于式I-VII化合物的任意取代基上的其它官能团方便地修饰或衍化。例如，可通过在钯催化剂例如披钯炭存在下氢化将存在于式I-VII化合物或其中间体的取代基上的硝基方便地还原，得到相应的氨基。该反应通常在惰性稀释剂例如甲醇中，于约20℃-约50℃下进行约6-约24小时。例如，在上述偶和反应中使用4-硝基苯丙氨酸衍生物等可制备R3和/或R3′取代基上带有硝基的化合物。
同样，在酸性稀释剂中，在铂催化剂例如氧化铂的存在下可将吡啶基氢化为相应的哌啶基类似物。该反应通常如下进行：在酸性稀释剂，例如甲醇和盐酸水溶液的混合物中，于约20℃-50℃温度下，在催化剂存在下，用约20psi-约60psi，优选约40psi压力的氢气将吡啶化合物处理约2-约24小时。
另外，当式I-VII化合物或其中间体的R3和/或R3′取代基含有伯氨基或仲氨基时，在上述偶合反应之前或之后，可进一步将这类氨基衍化，得到例如酰胺、磺酰胺、脲、硫脲、氨基甲酸酯、仲胺或叔胺等。如上所述，R3和/或R3′取代基上带有伯氨基的化合物可，例如通过还原相应的硝基化合物来制备。
为进行举例说明，带有包含伯氨基或仲氨基的取代基，例如其中R3是(4-氨基苯基)甲基的式I-VII化合物或其中间体可用常规的酰化试剂和条件很容易被N-酰化，得到相应的酰胺。该酰化反应通常如下进行：在惰性稀释剂，例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中，于约0℃-37℃的温度下，在偶和试剂，例如碳二亚胺、BOP试剂(六氟磷酸苯并***-1-基氧-三(二甲氨基)膦)存在下用至少1当量，优选约1.1-约1.2当量的羧酸将氨基化合物处理约4-约24小时。为促进酰化反应，优选使用促进剂，例如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并***等。适用于该反应的羧酸的实例包括但不限于N-叔丁基氧羰基甘氨酸、N-叔丁基氧羰基-L-苯丙氨酸、N-叔丁基氧羰基-L-天冬氨酸苄基酯、苯甲酸、N-叔丁基氧羰基六氢异烟酸、N-甲基六氢异烟酸、N-叔丁基氧羰基3-哌啶甲酸、N-叔丁基氧羰基-L-四氢异喹啉-3-甲酸、N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸等。
或者，包含伯氨基或仲氨基的式I-VII化合物或其中间体可使用酰卤或羧酸酐进行N-酰化，得到相应的酰胺。该反应通常如下进行：在惰性稀释剂，例如二氯甲烷中，于约-70℃-40℃温度下，将氨基化合物与至少1当量，优选约1.1-1.2当量的酰卤或羧酸酐接触约1-24小时。如果需要，可使用酰化催化剂，例如4-(N，N-二甲氨基)吡啶以促进酰化反应。该酰化反应优选在适宜碱存在下进行，以清除该反应期间形成的酸。适宜的碱包括，例如叔胺如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等。或者，该反应可在使用碱例如氢氧化钠等的水溶液的Schotten-Baumann类型条件下进行。
适用于该反应的酰卤和羧酸酐的实例包括但不限于，2-甲基丙酰氯、三甲基乙酰氯、苯基乙酰氯、苯甲酰氯、2-溴苯甲酰氯、2-甲基苯甲酰氯、2-三氟甲基苯甲酰氯、异烟酰氯、烟酰氯、吡啶甲酰氯、乙酸酐、琥珀酸酐等。为得到脲，该反应也可使用氨基甲酰氯，例如N，N-二甲基氨基甲酰氯、N，N-二乙基氨基甲酰氯等。同样，为得到氨基甲酸酯，也可使用二碳酸酯，例如二碳酸二叔丁基酯。
类似地，含伯氨基或仲氨基的式I-VII化合物或其中间体可使用磺酰卤或磺酸酐进行N-磺酰化形成磺酰胺。适用于该反应的磺酰卤和磺酸酐包括但不限于，甲磺酰氯、氯甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐等。同样，使用氨磺酰氯，例如二甲基氨磺酰氯可得到磺酰胺(如，＞N-SO2-＜)。
此外，存在于式I或-VII化合物或其中间体的取代基上的伯氨基或仲氨基可与异氰酸酯或硫代异氰酸酯反应，分别得到脲或硫脲。该反应通常如下进行：在惰性稀释剂，如甲苯等中，于约24℃-约37℃下，使氨基化合物与至少1当量，优选约1.1-约1.2当量的异氰酸酯或硫代异氰酸酯接触约12-约24小时。用于该反应的异氰酸酯或硫代异氰酸酯是市售的或可采用熟知的合成方法由市售化合物制备。例如，异氰酸酯或硫代异氰酸酯很容易通过适当的胺与光气或硫光气反应来制备。适用于该反应的异氰酸酯或硫代异氰酸酯包括，但不限于，异氰酸乙酯、异氰酸正丙酯、4-氰基苯基异氰酸酯、3-甲氧基苯基异氰酸酯、2-苯乙基异氰酸酯、硫代异氰酸甲酯、硫代异氰酸乙酯、2-苯乙基硫代异氰酸酯、3-苯丙基硫代异氰酸酯、3-(N，N-二乙氨基)丙基硫代异氰酸酯、硫代异氰酸苯基酯、硫代异氰酸苄基酯、3-吡啶基硫代异氰酸酯、荧烷二醇异硫代氰酸酯(异构体I)等。
此外，当式I-VII化合物或其中间体含有伯氨基或仲氨基时，可使用醛或酮将氨基还原烷基化，形成仲氨基或叔氨基。该反应通常如下进行：在惰性稀释剂，例如甲醇、四氢呋喃或其混合物等中，于约0℃-约50℃温度下，使氨基化合物与至少1当量，优选约1.1-约1.5当量的醛或酮和至少1当量(基于氨基化合物的)金属氢化物还原剂，例如氰基硼氢化钠接触约1-约72小时。适用于该反应的醛和酮包括，但不限于，苯甲醛、4-氯代苯甲醛、戊醛等。
类似地，当式I-VII化合物或其中间体具有含羟基的取代基时，在上述偶合反应之前或之后，可进一步将该羟基取代基修饰或衍化，以得到，例如醚、氨基甲酸酯等。在上述反应中，R3取代基上带有羟基的化合物，可使用例如由酪氨酸衍生的氨基酸衍生物制备。
例如，带有含羟基的取代基，例如其中R3是(4-羟基苯基)甲基的式I-VII化合物或其中间体很容易进行O-烷基化，以形成醚。该O-烷基化反应通常如下进行：在惰性稀释剂，如丙酮、2-丁酮等中，将所述羟基化合物与适宜的碱金属或碱土金属碱，例如碳酸钾接触，形成该羟基的碱金属或碱土金属盐。该盐通常不需要分离，可与至少1当量的烷基卤化物或取代的烷基卤化物或磺酸酯，如烷基氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯在原位反应得到醚。该反应一般在约60℃-约150℃下进行约24-约72小时。当反应中使用烷基氯或烷基溴时，优选向反应混合物中加入催化量的碘化钠或碘化钾。
适用于该反应的烷基卤化物或取代的烷基卤化物和磺酸酯的实例包括但不限于，溴乙酸叔丁基酯、N-叔丁基氯乙酰胺、1-溴乙基苯、α-溴苯基乙酸乙酯、2-(N-乙基-N-苯基氨基)乙基氯、2-(N，N-乙基氨基)乙基氯、2-(N，N-二异丙基氨基)乙基氯、2-(N，N-二苄基氨基)乙基氯、3-(N，N-乙基氨基)丙基氯、3-(N-苄基-N-甲基氨基)丙基氯、N-(2-氯乙基)吗啉、2(环己基亚氨基)乙基氯、3-(N-甲基哌嗪)丙基氯、1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪、2-(4-羟基-4-苯基哌啶)乙基氯、N-叔丁基氧羰基-3-哌啶甲基甲苯磺酸酯等。
或者，存在于式I-VII化合物或其中间体的取代基上的羟基可用Mitsunobu反应进行O-烷基化。在该反应中，在惰性稀释剂，如四氢呋喃中，于约-10℃-约5℃温度下，将醇例如3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙醇等与约1.0-约1.3当量的三苯基膦和约1.0-约1.3当量的偶氮二甲酸二乙酯反应约0.25-约1小时。然后加入约1.0-约1.3当量的羟基化合物，例如N-叔丁基酪氨酸甲酯，将该反应混合物在约0℃-约30℃温度下搅拌约2-约48小时，得到O-烷基化产物。
类似地，包含芳基羟基的式I-VII化合物或其中间体可与芳基碘反应，得到二芳基醚。该反应通常如下进行：在惰性稀释剂，例如二甲苯中，于约-25℃-约10℃温度下，用适宜的碱，如氢化钠形成羟基的碱金属盐。然后在约10℃-约30℃下，用约1.1-1.5当量溴化亚铜-二甲基硫醚复合物将该盐处理约0.5-2.0小时，之后再用约1.1-约1.5当量的芳基碘，例如2-碘代苯甲酸钠等处理。然后将该反应在约70℃-约150℃加热约2-约24小时，以得到二芳基醚。
或者，含羟基的化合物很容易衍生形成氨基甲酸酯。制备这类氨基甲酸酯的方法之一是，在惰性稀释剂，例如二氯甲烷中，于约-25℃-约0℃温度下，使式I-VII羟基化合物或其中间体与约1.0-约1.2当量的4-硝基苯基氯氨基甲酸酯接触约0.5-约2.0小时。将所得碳酸酯用过量，优选约2-约5当量的三烷基氨，如三乙胺处理约0.5-约2小时，然后用约1.0-约1.5当量的伯胺或仲胺处理，得到氨基甲酸酯。适用于该反应的胺包括但不限于，哌嗪、1-甲基哌嗪、1-乙酰基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、哌啶等。
或者，在制备氨基甲酸酯的另一种方法中，在惰性稀释剂，如二氯甲烷中，于约25℃-约70℃温度下，将含羟基的化合物与约1.0-约1.5当量的氨基甲酰氯接触约2-约72小时。该反应通常在适宜碱存在下进行，以除去该反应期间形成的酸。适宜的碱包括例如叔胺，如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等。或者，为有助于反应的进行，优选往该反应混合物中加入至少1当量(基于羟基化合物)的4-(N，N-二甲氨基)吡啶。适用于该反应的氨基甲酰氯的实例包括，例如二甲基氨基甲酰氯、二乙基氨基甲酰氯等。
同样，当式I-VII化合物或其中间体包含伯羟基或仲羟基时，这样的羟基很容易转化为离去基团或者被置换，以形成例如胺、硫化物和氟化物。当这些反应中使用手性化合物时，与衍化羟基相连的碳原子的立体化学通常被反转。
这些反应通常如下进行：首先在吡啶中用至少1当量的磺酰卤，如对甲苯磺酰氯等处理羟基化合物，将羟基转化为离去基团，如甲苯磺酸酯基。该反应一般在约0℃-约70℃温度下进行约1-约48小时。然后可用叠氮化钠置换所得甲苯磺酸酯，例如在惰性稀释剂，如N，N-二甲基甲酰胺和水的混合物中，于约0℃-约37℃温度下，将甲苯磺酸酯与至少1当量的叠氮化钠接触约1-约12小时，以得到相应的叠氮基化合物。然后可将叠氮基还原，例如使用披钯炭催化剂通过氢化将其还原，以生成氨基(-NH2)化合物。
类似地，甲苯磺酸酯基可容易地被巯基置换形成硫化物。该反应一般如下进行：在惰性稀释剂，如N，N-二甲基甲酰胺中，于约0℃-约37℃温度下，在适宜碱例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，将甲苯磺酸酯与至少1当量的硫醇，如苯硫酚接触约1-约12小时，得到硫化物。另外，在惰性稀释剂，如二氯甲烷中，于约0℃-37℃温度下，用吗啉代三氟化硫处理甲苯磺酸酯约12-约24小时可得到相应的氟代化合物。
此外，对于具有包含碘芳基的取代基的式I或II化合物或其中间体，例如其中R3是(4-碘苯基)甲基的式I-VII化合物，可在上述偶合反应之前或之后将其容易地转化成联芳基化合物。该反应一般是这样进行的：在约24℃-约30℃温度下，在惰性稀释剂例如四氢呋喃中，在钯催化剂例如四(三苯基膦)钯存在下，用约1.1-约2当量的芳基锌碘化物例如2-(甲氧羰基)苯基锌碘化物处理碘芳基化合物，直至反应完全。该反应进一步描述在例如Rieke，J.Org.Chem.1991，56，1445中。出版于1998年12月3日的国际出版物WO98/53817中描述了制备联芳基衍生物的其它方法，该公开物全文引入本发明以作参考。
在某些实例中，式I-VII化合物或其中间体可包含具有一个或多个硫原子的取代基。当存在时，可在上述偶合反应之前或之后用常规试剂和反应条件将硫原子氧化，以获得亚砜或砜化合物。用于将硫化物化合物氧化成亚砜的合适试剂包括例如过氧化氢、3-氯过苯甲酸(MCPBA)、高碘酸钠等。该氧化反应一般是这样进行的：在约-50℃-约75℃温度下，在惰性稀释剂例如二氯甲烷中，将硫化物化合物与约0.95-约1.1当量的氧化剂接触约1-约24小时。对于所得亚砜，可通过将其与另外至少1当量的氧化剂例如过氧化氢、MCPBA、或高锰酸钠等接触来进一步氧化成相应的砜。或者，可通过将硫化物与至少2当量、优选过量氧化剂接触而直接制备砜。这样的反应进一步描述在March，″Advanced Organic Chemistry″，4th Ed.，pp.1201-1202，Wiley Publisher，1992中。
在下文的实施例中描述了制备本发明化合物的其它方法。药物制剂
当用作药物时，本发明化合物通常是以药物组合物的形式给药。这些化合物可通过多种途径给药，包括口服给药、直肠给药、透皮给药、皮下给药、静脉内给药、肌内给药、和鼻内给药。这些化合物以注射和口服组合物的形式施用都是有效的。这样的组合物是按照制药领域众所周知的方法制得的，并包含至少一种活性化合物。
本发明还包括含有一种或多种式I-VII化合物作为活性组分和可药用载体的药物组合物。在制备本发明组合物过程中，通常是将活性组分与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或者包封在可以呈胶囊、药囊、填充纸或其它容器形式的载体中。当赋形剂起稀释剂的作用时，其可以是固体、半固体、或液体物质，并用作活性组分的赋形剂、载体或介质。因此，本发明组合物可制成片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药囊、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂气雾剂(呈固体或者在液体介质中)、含有例如最高达10％重量活性化合物的膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液、和无菌包装粉末的形式。
在制备制剂时，可能需要将活性化合物在与其它组分混合之前预先碾磨以使其具有适当粒径。如果活性化合物基本上是不溶的，通常将其碾磨至粒径小于200目。如果活性化合物基本上溶于水，一般是通过碾磨调节其粒径，以在制剂中基本上均匀地分布，例如以约40目的粒径均匀分布。
适当赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、***胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可以包含：润滑剂例如滑石、硬脂酸镁、和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；和矫味剂。可通过本领域已知方法配制本发明组合物，以使得施用给患者后能迅速、持续或延迟释放活性组分。
优选将本发明组合物制成单位剂型，每个单位剂型含有约5-约100mg、更经常是约10-约30mg活性组分。术语“单位剂型”是指适于用作人类受治疗者和其它哺乳动物的剂量单位的物理不连续单位，每一单位含有为产生所需疗效所计算出的预定量的活性组分和合适的药物赋形剂。
本发明活性化合物在很宽的剂量范围内有效，并且通常是以药物有效量施用。然而，应当理解，本发明化合物的实际给药量应当由医师根据相关因素来确定，这些相关因素包括所治疗的病症、所选的给药途径、施用的具体化合物、个体患者的年龄、体重、和反应、患者症状的严重程度等。
为了制备固体组合物例如片剂，将主要活性组分与药物赋形剂混合，以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预配制组合物。当提及这些预配制组合物是均匀的时，这是表示活性组分均匀地分散在整个组合物中，这样就易于将组合物细分成同等有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊。然后将固体预配制组合物细分成含有例如0.1-约500mg本发明活性组分的上述类型单位剂型。
可将本发明片剂或丸剂包衣或复合，以提供具有延长作用优点的剂型。例如，本发明片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者呈包裹在前者上面的形式。这两部分组分可通过肠溶层隔开，该肠溶衣层的作用是阻止在胃中崩解，并使内组分保持完整地进入十二指肠或者延迟释放。有多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇、和乙酸纤维素这样的材料的混合物。
包含本发明新组合物的口服或注射给药用液体剂型包括用糖浆适当调味的水溶液，水或油悬浮液，和含有食用油例如棉子油、椰子油、或花生油的调味乳剂，以及酏剂和类似药物载体。
吸入或吹入用组合物包括在可药用水或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和悬浮液，和粉剂。这样的液体或固体组合物可含有如上所述的合适可药用赋形剂。这样的组合物优选通过经口或经鼻呼吸途径给药，以获得局部或***效果。在优选可药用溶剂中的组合物可用惰性气体喷雾。喷雾溶液可从喷雾装置中直接吸入，或者可将喷雾装置连接在面罩、或间歇式正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末组合物可优选经口或经鼻从以适当方式递送制剂的装置中给药。
下述制剂实施例举例说明本发明药物组合物。
                  制剂实施例1
制备含有下列组分的硬明胶胶囊：
                               量组分                             (mg/胶囊)活性组分                           30.0淀粉                             305.0硬脂酸镁                         5.0
将上述组分混合，并以340mg的量填充到硬明胶胶囊中。
                 制剂实施例2
使用下列组分制备片剂：
                                   量组分                                 (mg/片)活性组分                              25.0微晶纤维素                            200.0胶态二氧化硅                          10.0硬脂酸                                5.0
将各组分混合，并压制成每片重240mg的片剂。
              制剂实施例3
制备含有下列组分的干粉吸入器制剂：组分                                 重量％活性组分                               5乳糖                                   95
将活性混合物与乳糖混合，将该混合物加到干粉吸入用具中
             制剂实施例4
如下所述制备每片含有30mg活性组分的片剂：
                                  量组分                                (mg/片)活性组分                             30.0mg淀粉                                 45.0mg微晶纤维素                           35.0mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液的形式)                     4.0mg羧基甲基淀粉钠                         4.5mg硬脂酸镁                               0.5mg滑石粉                                 1.0mg总共                                   120mg
将活性组分、淀粉和纤维素过No.20目U.S.筛，并充分混合。将所得粉末与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后过16目U.S.筛。将所制得的颗粒在50-60℃干燥，并过16目U.S.筛。然后将预先过30目U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、和滑石粉加到上述颗粒中，混合，然后在制片机上压制成每片重150mg的片剂。
               制剂实施例5
如下所述制备每粒含40mg药物的胶囊：
                                  量组分                               (mg/胶囊)活性组分                            40.0mg淀粉                                109.0mg硬脂酸镁                            1.0mg总共                                150.0mg
将活性组分、纤维素、淀粉、和硬脂酸镁混合，过No.20目U.S.筛，以150mg的量填充到硬明胶胶囊中。
                  制剂实施例6
如下所述制备每粒含有25mg活性组分的栓剂：组分                                    量活性组分                               25mg饱和脂肪酸甘油酯           至          2,000mg
将活性组分过No.60目U.S.筛，悬浮在预先用最小必需热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入2.0g容量规格的栓剂模子中，并使之冷却。
              制剂实施例7
如下所述制备每50ml剂量含有50mg药物的悬浮剂：组分                                   量活性组分                              50.0mg黄原胶                                4.0mg羧甲基纤维素钠(11％)微晶纤维素(89％)                      50.0mg蔗糖                                  1.75g苯甲酸钠                              10.0mg矫味剂和着色剂                        适量纯化水                  至            5.0ml
将药物、蔗糖和黄原胶混合，过No.10目U.S.筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。用一些水将苯甲酸钠、矫味剂和着色剂稀释，并在搅拌下加入。然后加入足量水以产生所需体积。
                  制剂实施例8
                                    量组分                                 (mg/胶囊)活性组分                              15.0mg淀粉                                  407.0mg硬脂酸镁                              3.0mg总共                                  425.0mg
将活性组分、纤维素、淀粉、和硬脂酸镁混合，过No.20目U.S.筛，并以560mg的量填充到硬明胶胶囊中。
                制剂实施例9
如下所述制备静脉内给药制剂：组分                                      量活性组分                                250.0mg等渗盐水                                1000ml
              制剂实施例10
如下所述制备局部施用制剂：组分                                      量活性组分                                 1-10g乳化蜡                                   30g液体石蜡                                 20g白色软石蜡             至                100g
将白色软石蜡加热至熔化。加入液体石蜡和熔化蜡，并搅拌直至溶解。加入活性组分，并继续搅拌直至其均匀分散。然后将该混合物冷却直至形成固体。
在本发明方法中使用的另一优选制剂是透皮释放装置(″贴剂″)。这样的透皮贴剂可用于使本发明化合物以可控方式连续或不连续地释放。用于递送药物活性剂的透皮贴剂的构造和应用是本领域众所周知的。参见例如于1991年6月11日出版的U.S.专利5,023,252，该专利文件引入本发明以作参考。可将这样的贴剂构建成能连续、脉冲式、或按照需要释放药物活性剂的贴剂。
在需要或必需时，可使用直接或间接定位技术来将药物组合物引入到脑中。直接技术通常包括将药物递送导管放置到宿主的心室***中以绕过血脑屏障。U.S.专利5,011,472中描述了一种用于将生物因子运送到身体特定解剖区域的可植入释放***，该专利文件引入本发明以作参考。
间接技术通常是优选的，其一般包括配制组合物以通过将亲水性药物转化成脂溶性药物来提供药物的潜伏化作用。潜伏化作用一般是这样实现的：将药物上存在的羟基、羰基、硫酸根、和伯胺基团阻断，以使药物具有更强的脂溶性，并且能够穿越血脑屏障。或者，可通过动脉内输注能短暂打开血脑屏障的高渗溶液来促进亲水性药物的递送。应用
本发明化合物可用于结合生物样本中的VLA-4(α4β1整联蛋白)，因此可用于测定生物样本中的VLA-4。在这样的测定中，可将本发明化合物固定在固体载体上，并向其中加入VLA-4样本。可通过常规方法例如使用夹心ELISA测定法测定VLA-4的量。或者，可在竞争性测定中使用标记的VLA-4来测定样本中存在的VLA-4的量。其它合适的测定方法是本领域众所周知的。
此外，一些本发明化合物能在体内抑制VLA-4介导的白细胞与内皮细胞的粘着，并因此可用于治疗VLA-4介导的疾病。这样的疾病包括哮喘、阿耳茨海默氏病、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性青少年起病型糖尿病)、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)，多发性硬化、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移、脑膜炎、脑炎、中风、和其它脑损伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血、和急性白细胞介导的肺损伤例如发生于成年呼吸窘迫综合征中。
可在多种***中测定本发明化合物的上述生物活性。例如，可将化合物固定在固体表面上，并可以测定表达VLA-4的细胞的粘着。使用这样的模型可筛选大量化合物。适用于该测定的细胞包括已知能表达VLA-4的任何细胞，例如T细胞、B细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、和嗜碱细胞。还可以使用大量白细胞细胞系，其实例包括Jurkat和U937。
还可以测定测试化合物竞争性地抑制VLA-4与下述物质结合的能力，即VLA-4与VCAM-1的结合，或者VLA-4与已知能结合VLA-4的标记化合物例如本发明化合物或VLA-4的抗体之间的结合。在这些测定中，可将VCAM-1固定在固体表面上。在这些测定中，VCAM-1也可以作为具有Ig尾(例如IgG)的重组融合蛋白表达，这样就可以在免疫测定中检测与VLA-4的结合。或者，可使用表达VCAM-1的细胞，例如激活的内皮细胞或VCAM-1转染的成纤维细胞。对于测定阻断与脑内皮细胞粘着的能力的测定法，在国际专利申请WO91/05038中描述的测定法是特别优选的。该专利申请全文引入本发明以作参考。
许多测定方法使用标记的测定组分。标记***可以有多种形式。可依据本领域众所周知的方法将标记物直接或间接偶合到所要测定的组分上。可使用各种各样的标记物。可使用数种方法中的任一种将组分标记。最常用的方法是使用3H、125I、35S、14C、或32P标记的化合物的放射自显影法。非放射性标记物包括能与标记抗体结合的配体、荧光团、化学发光剂、酶、和能充当标记配体特异结合对成员的抗体。标记物的选择取决于所需的灵敏度、与化合物缀合的容易程度、稳定性要求和可采用的仪器。
用于测定治疗炎性反应的效力的适当体内模型包括在小鼠、大鼠、豚鼠或灵长目动物中的EAE(实验性自身免疫性脑脊髓炎)、以及取决于α4整联蛋白的其它炎症模型。
可按照需要将具有所需生物活性的化合物修饰，以提供所需性质例如改进的药理学特性(例如体内稳定性、生物利用度)、和在诊断应用中被检测到的能力。例如，在本发明的磺胺类药中引入一个或多个D-氨基酸通常能提高体内稳定性。可通过多种方法测定稳定性，例如通过测定蛋白在与肽酶或人血浆或血清培养期间的半衰期来确定其稳定性。现有技术中已经描述了多种这样的蛋白稳定性测定法(参见例如Verhoef等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.，1990，15(2)：83-93)。
对于诊断应用，可将各种标记物连接到能直接或间接提供可检测信号的化合物上。因此，可根据各种最终目的通过多种方法将本发明化合物修饰，同时保持生物活性。此外，可在末端引入用来连接颗粒、固体底物、大分子等的各种反应位点。
标记化合物可在多种体内或体外应用中使用。可使用多种标记物，例如放射性核素(如放射γ射线的放射性同位素例如锝-99或铟-111)、荧光物质(例如荧光素)、酶、酶底物、酶辅因子、酶抑制剂、化学发光化合物、生物发光化合物等。本领域技术人员知道用于结合复合物的其它合适标记物，或者能通过常规实验确定出合适的标记物。使用本领域普通技术人员众所周知的标准技术可实现这些标记物的结合。
体外应用包括诊断应用，例如通过检测表达VLA-4的白细胞的存在来检查炎性反应。本发明化合物还可用于分离或标记这样的细胞。此外，如上所述，本发明化合物可用于鉴定VLA-4/VCAM-1相互作用的潜在抑制剂。
为了体内诊断成象以确定例如炎症位点，一般是依据众所周知的技术使用放射性同位素。可将放射性同位素直接或者使用中间官能团间接结合到肽上。例如，人们已使用螯合剂例如二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)和乙二胺四乙酸(EDTA)以及类似分子来将蛋白结合到金属离子放射性同位素上。
为了体内诊断，例如众所周知的磁共振成象(MRI)或电子自旋共振(ESR)，还可以用顺磁性同位素将复合物标记。一般可使用任何造影诊断成象常规方法。对于摄影成象，通常使用发射γ射线和正电子的放射性同位素，对于MRI，通常使用顺磁性同位素。因此，可使用本发明化合物来监视个体中炎性反应改善的过程。通过测定表达VLA-4的淋巴细胞的增加或减少，可以确定为改善疾病所制定的特定治疗方案是否有效。
本发明的药物组合物可用于阻断或抑制与多种疾病和障碍有关的细胞粘着。例如，有多种炎性病症与整联蛋白或白细胞有关。能用本发明组合物治疗的病症包括例如移植排斥(例如同种移植物排斥)、阿耳茨海默氏病、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性青少年起病型糖尿病)、视网膜炎、癌症转移、类风湿性关节炎、急性白细胞介导的肺损伤(例如成人呼吸窘迫综合征)、哮喘、肾炎、包括特应性皮炎在内的急性和慢性炎症、牛皮癣、心肌缺血、和炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)。在优选的实施方案中，使用本发明的药物组合物来治疗炎性脑病，例如多发性硬化(MS)、病毒性脑膜炎和脑炎。
炎性肠病是称为克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的两种类似疾病的统称。克罗恩氏病是自发的慢性溃疡缩窄性炎性疾病，其特征是由于肉芽肿炎性反应而导致肠壁的所有层都发生明显分界且典型的跨壁现象。从口腔到***的任何胃肠道部分都有可能发生该疾病，但是该疾病主要影响末端回肠和/或结肠。溃疡性结肠炎是主要局限在结肠粘膜和粘膜下层的炎症。在炎性肠病的病变中有大量淋巴细胞和巨噬细胞，它们可能是导致炎性损伤的原因。
哮喘的特征是，气管支气管树对各种加强支气管的阵发性收缩的刺激的响应能力增强。刺激引起包被有IgE的肥大细胞释放各种炎性介质，包括组胺、嗜酸性和嗜中性趋化因子、白三烯、***素和血小板活化因子。这些因子的释放使得嗜碱细胞、嗜酸性粒细胞、和嗜中性细胞汇集，从而导致炎性损伤。
动脉粥样硬化是动脉(例如冠状动脉、颈动脉、主动脉和髂动脉)的疾病。基本病变—动脉粉瘤由内膜内***的病灶斑构成，该病灶斑具有脂质核心以及纤维性覆盖罩。动脉粉瘤危害动脉血流并削弱受影响的动脉。心肌梗塞和脑梗塞是该疾病的主要后果。巨噬细胞和白细胞汇集在动脉粉瘤上并导致炎性损伤。
类风湿性关节炎是主要引起关节损伤和破坏的慢性、复发性炎性疾病。类风湿性关节炎一般首先影响手和脚的小关节，但是之后可能会影响腕、肘、踝和膝盖。这样的关节炎是由于从循环血流渗入到关节滑液内层中的白细胞与滑液细胞的相互作用而引起的。参见例如Paul，Immunology(3d ed.，Raven Press，1993)。
本发明化合物的另一适应征是治疗VLA-4介导的器官或移植物排斥。近几年，移植组织和器官例如皮肤、肾、肝脏、心脏、肺、胰腺和骨髓的外科技术的功效已有显著改善。也许最主要的突出问题是缺乏能诱导接受者对移植的同种移植物或器官的免疫耐受性的令人满意的活性剂。当同种异体细胞或器官被移植到宿主中时(即供体和受体是相同物种的不同个体)，宿主免疫***可能会对移植物中的外来抗原产生免疫反应(宿主-对-移植物疾病)，导致移植的组织被破坏。CD8+细胞、CD4细胞和单核细胞都在移植组织的排斥中涉及到。能结合α-4整联蛋白的本发明化合物可特别用于阻断受体中的异体抗原诱导的免疫反应，因此能阻止这样的细胞参与破坏移植的组织或器官。参见，例如Paul等人，Transplant International 9，420-425(1996)；Georczynski等人，Immunology 87，573-580(1996)；Georcyznski等人，Transplant.Immunol. 3，55-61(1995)；Yang等人，Transplantation 60，71-76(1995)；Anderson等人，APMIS102，23-27(1994)。
能结合VLA-4的本发明化合物的相关应用是调节在″移植物-对-宿主″疾病(GVHD)中所涉及的免疫反应。参见例如Schlegel等人，J.Immunol.155，3856-3865(1995)。GVHD是当把免疫活性细胞转移到同种异体接受者中时发生的可能致死的疾病。在该情形下，供体的免疫活性细胞可攻击接受者的组织。皮肤、肠上皮和肝脏组织是主要攻击目标，并且可能在GVHD期间被破坏。当移植免疫组织例如骨髓移植时，该疾病是尤其严重的问题；但是对于其它移植，包括心脏和肝脏移植，很少有关于严重GVHD的报道。本发明治疗剂能特别用于阻断供体T-细胞的激活，从而影响它们溶解宿主靶细胞的能力。
本发明化合物的另一应用是抑制肿瘤转移。据报道有几种肿瘤细胞并表达VLA-4，结合VLA-4的化合物能阻断这样的细胞与内皮细胞的粘着。Steinback等人，Urol.Res.23，175-83(1995)；Orosz等人，Int.J.Cancer 60，867-71(1995)；Freedman等人，Leuk.Lymphoma 13，47-52(1994)；Okahara等人，Cancer Res.54，3233-6(1994)。
本发明化合物的另一应用是治疗多发性硬化。多发性硬化是进行性神经病性自身免疫性疾病，在美国估计有250,000-350,000人患有该疾病。人们认为多发性硬化是特异性自身免疫性反应导致的，在这样的自身免疫性反应中，一些白细胞攻击并导致髓磷脂—覆盖神经纤维的绝缘鞘的破坏。在一个多发性硬化动物模型中，已经证明抗VLA-4的鼠单克隆抗体阻断白细胞与内皮细胞的粘着，并因此在该动物中阻止了中枢神经***的炎症和继发性麻痹16。
本发明药物组合物适于在各种给药***中使用。适用于本发明的制剂参见Remington’s  Pharmaceutical Sciences，MacePublishing Company，Philadelphia，PA，17th ed.(1985)。
为了延长血清半衰期，可将本发明化合物包封在胶囊中，置于脂质体腔中，制成胶体，或者采用能延长本发明化合物血清半衰期的其它常用技术。制备脂质体的各种方法描述在例如Szoka，等人的US专利4,235,871、4,501,728和4,837,028中，这些专利文件引入本发明以作参考。
给患者的施用量将取决于所施用的化合物、给药目的例如是预防还是治疗、患者的身体状况、给药方式等。对于治疗应用，以足以治愈或至少部分抑制疾病及其并发症的症状的量将组合物施用给已经患有疾病的患者。能足以达到该目的的量定义为“治疗有效剂量”。对于该应用，有效量将取决于所治疗的疾病以及临床医师根据诸如炎症严重程度、患者年龄、体重和身体一般状况等因素所作的判断。
组合物是以上述药物组合物的形式施用给患者。可通过常规灭菌技术将这些组合物灭菌，患者可将组合物无菌过滤。可将所得水溶液照原样包装以供使用，或者可将所得水溶液冷冻干燥，在临给药前再用无菌含水载体配制冷冻干燥制剂。本发明化合物制剂的pH一般为3-11、更优选为5-9、最优选为7-8。应当理解，一些上述赋形剂、载体或稳定剂可能会导致形成药物盐。
本发明化合物的治疗剂量将随例如治疗的特定应用、化合物的给药方式、患者的健康和状况、以及处方医师的判断等而变。例如，对于静脉内给药，剂量一般为约20μg-约500μg/kg体重、优选约100μg-约300μg/kg体重。对于鼻内给药，合适的剂量一般为约0.1pg-1mg/kg体重。可从得自体外或动物模型试验***的剂量-反应曲线推导出有效剂量。
本发明化合物还能结合或拮抗α6β1、α9β1、α4β7、αdβ2、αeβ7整联蛋白(虽然在本发明中α4β1和α9β1是优选的)的作用。因此，本发明化合物还可用于预防或治愈由于这些整联蛋白与其各自配体结合所引起的症状、病症或疾病。
例如，1998年12月3日出版的国际专利WO 98/53817(该出版物全文引入本发明以作参考)及其所引用的文献描述了由α4β7介导的病症。该专利文件还描述了测定依赖于α4β7的结合VCAM-Ig融合蛋白的拮抗作用的测定法。
此外，结合αdβ2和αeβ7整联蛋白的化合物特别适用于治疗哮喘以及相关肺病。参见，例如M.H.Grayson等人，J.Exp.Med.1998，188(11)2187-2191。结合αeβ7整联蛋白的化合物还可用于治疗***性红斑狼疮(参见，例如M.Pang等人，Arthritis Rheum.1998，41(8)，1456-1463)；克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和炎性肠病(IBD)(参见，例如D.Elewaut等人，Scand J.Gastroenterol 1998，33(7)743-748)；斯耶格伦氏综合征(参见，例如U.Kroneld等人，ScandJ.Gastroenterol 1998，27(3)，215-218)；和类风湿性关节炎(参见，例如Scand J.Gastroenterol 1996，44(3)，293-298)。结合α6β1的化合物可用于阻止受精(参见，例如H.Chen等人，Chem.Biol.1999，6，1-10)。
下述合成和生物实施例是用于举例说明本发明，而不应当理解为以任何方式对本发明范围的限制。除非另有说明，所有温度都是以摄氏度表示的。
                          实施例
在下述实施例中，下列缩写具有下述含义。如果缩写未被定义，则其具有通常所接受的含义。aq或aq.＝含水的AcOH＝乙酸bd＝宽双峰bm＝宽多重峰bs＝宽单峰Bn＝苄基Boc＝N-叔丁氧基羰基Boc2O＝二碳酸二叔丁酯BOP＝六氟磷酸苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)膦Cbz＝苄氧羰基CHCl3＝氯仿CH2Cl2＝二氯甲烷(COCl)2＝草酰氯d＝双峰dd＝双双峰dt＝双三重峰DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯DCC＝1，3-二环己基碳二亚胺DMAP＝4-N，N-二甲基氨基吡啶DME＝乙二醇二甲基醚DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亚砜EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐Et3N＝三乙胺Et2O＝***EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇eq或eq.＝当量Fmoc＝N-(9-芴基甲氧羰基)FmocONSu＝N-(9-芴基甲氧羰基)琥珀酰亚胺g＝克h＝小时H2O＝水HBr＝氢溴酸HCl＝盐酸HOBT＝1-羟基苯并***水合物hr＝小时K2CO3＝碳酸钾L＝升m＝多重峰MeOH＝甲醇mg＝毫克MgSO4＝硫酸镁mL＝毫升mm＝毫米mM＝毫摩尔mmol＝毫摩尔mp＝熔点N＝标准的NaCl＝氯化钠Na2CO3＝碳酸钠NaHCO3＝碳酸氢钠NaOEt＝乙醇钠NaOH＝氢氧化钠NH4Cl＝氯化铵NMM＝N-甲基吗啉Phe＝L-苯丙氨酸Pro＝L-脯氨酸psi＝磅/平方英寸PtO2＝氧化铂q＝四重峰quint.＝五重峰rt＝室温s＝单峰sat＝饱和t＝三重峰t-BuOH＝叔丁醇TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃TLC或tlc＝薄层色谱Ts＝甲苯磺酰基TsCl＝甲苯磺酰氯TsOH＝甲苯磺酸μl＝微升
可使用下述方法来制备本发明化合物。
                        方法A
                     甲酯制备方法
可用Brenner和Huber Helv.Chim.Acta 1953，36，1109的方法制备氨基酸甲酯。
                        方法B
                      BOP偶合法
通过下述方法制备所需的二肽酯：将羧酸(1当量)与适当氨基酸酯或氨基酸酯盐酸盐(1当量)、六氟磷酸苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)磷[BOP](2.0当量)、三乙胺(1.1当量)、和DMF反应。将该反应混合物在室温搅拌过夜。通过快速色谱法纯化纯化粗产物，获得了所需的二肽酯。
                        方法C
                      氢化方法I
在甲醇中使用10％披钯炭(10％重量)于30psi氢化过夜。将该混合物经由硅藻土垫过滤，将滤液浓缩，获得了所需化合物。
                        方法D
                      水解方法I
向适当酯的冷却的(0℃)THF/H2O溶液(2∶1，5-10mL)中加入LiOH(或NaOH)(0.95当量)。将温度保持在0℃，反应在1-3小时内完全。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，将水相冷冻干燥，获得了所需的羧酸盐。
                        方法E
                      酯水解方法II
向适当酯的冷却的(0℃)THF/H2O溶液(2∶1，5-10mL)中加入LiOH(1.1当量)。将温度保持在0℃，反应在1-3小时内完全。将该反应混合物浓缩，残余物置于水中，并用盐酸将pH调节至2-3。用乙酸乙酯萃取产物，合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得了所需的酸。
                        方法F
                     酯水解方法III
将适当酯溶于二氧杂环己烷/H2O(1∶1)中，加入0.9当量0.5NNaOH。将该反应搅拌3-16小时，然后浓缩。将所得残余物溶于水中，并用乙酸乙酯萃取。将水相冷冻干燥，获得了所需的羧酸钠盐。
                        方法G
                       BOC除去法
在0℃，向适当Boc-氨基酸酯的甲醇溶液中通15分钟的无水氯化氢(HCl)气体，将该反应混合物搅拌3小时。将该溶液浓缩至浆状液，溶于Et2O并再次浓缩。重复该操作，将所得固体在高度真空下放置过夜。
                        方法H
                   叔丁酯水解方法I
将叔丁酯溶于CH2Cl2中，并用TFA处理。反应在1-3小时内完全，然后将该反应混合物浓缩，把残余物溶于水中，冷冻干燥，获得了所需的酸。
                        方法I
                      EDC偶合法I
向羧酸(1当量)的二氯甲烷溶液(5-20mL)中混合入适当氨基酸酯盐酸盐(1当量)、N-甲基吗啉(1.1-2.2当量)和1-羟基苯并***(2当量)，置于冰浴中，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.1当量)。将该反应升至室温，并搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，依次用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4或Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化粗产物。
                        方法J
                     EDC偶合法II
向羧酸(1当量)的DMF溶液(5-20mL)中混合入适当氨基酸酯盐酸盐(1当量)、Et3N(1.1当量)和1-羟基苯并***(2当量)，置于冰浴中，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.1当量)。将该反应升至室温，并搅拌过夜。将该反应混合物在EtOAc和水之间分配，将有机相依次用0.2N柠檬酸、水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4或Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱或制备TLC纯化粗产物。
                        方法K
                   叔丁酯水解方法II
将叔丁酯溶于CH2Cl2(5mL)中，并用TFA(5mL)处理。反应在1-3小时内完全，然后将该反应混合物浓缩，把残余物溶于水中，并浓缩。将残余物再溶于水中，冷冻干燥，获得了所需产物。
                        方法L
                 氨基甲酸酯形成方法I
将15.2mmol，1.0eq.羟基原料化合物(一般是酪氨酸衍生物)和1.86g(15.2mmol，1.0eq)DMAP合并在反应瓶中。然后加入二氯甲烷(50mL)、三乙胺(2.12mL，1.54g，15.2mmol，1.0eq)、和二甲基氨基甲酰氯(1.68mL，1.96g，18.2mmol，1.2eq)。将该反应瓶紧密封盖，把反应溶液涡漩以形成均匀溶液。然后将该反应溶液加热至40℃。48小时后，对所得无色溶液进行的TLC分析表明转化已完全。如下所述对该反应溶液进行后处理：向该反应混合物中加入50mL EtOAc和50mL己烷，将所得混合物依次用0.5M柠檬酸(3×50mL)、水(2×50mL)、10％K2CO3(2×50mL)、和饱和NaCl(1×50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，获得了所需化合物。
                        方法M
                  氨基甲酸酯形成方法II
将84.34mmol(1.0eq)羟基原料化合物(一般是酪氨酸衍生物)和17.0g(84.34mmol，1.0eq)氯甲酸4-硝基苯基酯合并到反应瓶内。加入二氯甲烷(700mL)，并用隔膜将该反应瓶封盖。连接上氮气管线，在搅拌下将该反应瓶浸泡在4∶1水/乙醇干冰浆液中以冷却至-15℃。在搅拌下用5分钟加入三乙胺(29.38mL，21.33g，210.81mmol，2.5eq)，并在-10--15℃继续搅拌1小时。在搅拌下用3分钟加入N-甲基哌嗪(9.35mL，8.45g，84.34mmol，1.0eq)，继续搅拌过夜，同时温热至室温。用700mL己烷将该反应混合物稀释，用10％K2CO3反复洗涤所得化合物直至水层中观察不到任何黄色(4-硝基苯酚的颜色)。然后将该混合物用饱和NaCl洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。把残余物溶于500mL乙醇中，并蒸发以除去三乙胺。将残余物再次溶于500mL乙醇中，蒸发以除去三乙胺。然后将该残余物溶于400mL乙醇中，在搅拌下加入600mL水，以沉淀出固体或油状物。如果形成的是油状物，则剧烈搅拌该油状物以使其固化。然后通过过滤分离出固体。将溶解、沉淀、和过滤重复一次，用水洗涤所得固体以除去微量黄色物质。然后将该固体置于高度真空下，直至质量保持恒定，由此获得了所需的氨基甲酰氧基化合物。
                        方法N
                       纯化方法
除非另有说明，否则该方法化合物是通过LC/MS，使用含0.1％三氟乙酸的10％-90％乙腈/水进行梯度洗脱(12分钟运转时间)来纯化的。
                        方法O
                       分析方法
除非另有说明，否则该方法化合物是通过LC/MS，使用含0.1％三氟乙酸的10％-90％乙腈/水进行梯度洗脱(5.5分钟运转时间)来分析的。
                        实施例1合成N-{6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-4-氯-1，3，5-三嗪-2-
       基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸
Figure A0080449802111
步骤A
将氰尿酰氯(0.045mmol)、酪氨酸O-(N，N-二甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.0545mmol)、和二异丙基乙胺(0.18mmol)溶于四氢呋喃(4.0mL)中，并振摇过夜。2小时后，将溶剂减压除去，没有纯化即获得了N-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(m/e 456)。步骤B
将N-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(0.045mmol)、N-苄基-N-苯乙胺(0.045mmol)和二异丙基乙胺(0.18mmol)在THF中于60℃加热过夜。将溶剂减压除去，获得了N-{6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-4-氯-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(m/e631)，不用纯化直接使用。步骤3
将N-{6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-4-氯-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(0.022mmol)溶于1/1的TFA/CH2Cl2(1.0mL)溶液中，并振摇1小时。除去溶剂，将粗产物溶于1/1的DMSO/CH3CN溶液中，并通过上述制备LC/MS纯化，获得了N-{6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-4-氯-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸(m/e 575)。
                      实施例2合成N-{4-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-
        4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸
Figure A0080449802121
将N-{6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-4-氯-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(0.022mmol)溶于甲醇中。加入碳酸氢钠(0.18mmol)、10％Pd/C(0.0022mmol)。将该反应混合物脱气2次，并用H2吹扫2次。将该悬浮液在氢气下搅拌4小时，经由硅藻土过滤，并除去溶剂。将所得油状物溶于EtOAc中，并用水(2×0.5mL)提取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。将所得油状物溶于1/1的TFA/CH2Cl2溶液中，并振摇2小时。除去溶剂，将粗产物溶于1/1的DMSO/CH3CN溶液中，并通过制备LC/MS纯化，获得了N-{4-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸(m/e 541)。
                     实施例3合成N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(对甲苯磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-
      基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸步骤1
将N-甲基对甲苯磺酰胺(0.98mmol)加到N-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(0.89mmol)在THF(50mL)内的溶液中，并搅拌5分钟。加入碳酸铯(2.7mmol)，并将该混合物在60℃加热过夜。过滤出固体，减压除去溶剂。粗产物N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(对甲苯磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯不用纯化直接使用(m/e 605)。步骤2
将N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(对甲苯磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(0.017mmol)溶于1/1的TFA/CH2Cl2溶液中，并振摇2小时，然后除去溶剂。将粗产物溶于1/1的DMSO/CH3CN溶液中，并通过制备LC/MS纯化，获得了N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(对甲苯磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸(m/e 549)。
                          实施例4合成N-{4-氯-6-(N，N-二己基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯丙氨酸乙酯
Figure A0080449802131
步骤l
将二己基胺(6.3mL，27mmol)加到氰尿酰氯(5.0g，27mmol)与碳酸钠(2.9g，27mmol)在乙腈(50mL)内的混合物中。将该反应混合物加热回流16小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯和水将该混合物稀释。分离各相，将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过快速硅胶柱色谱(用3∶1己烷∶氯仿洗脱)纯化粗产物，获得了2，4-二氯-6-二己基氨基-1，3，5-三嗪。步骤2
将L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐(1.0g，4.4mmol)加到2，4-二氯-6-二己基氨基-1，3，5-三嗪(1.5g，4.5mmol)和碳酸钠(0.92g，8.7mmol)在乙腈(40mL)内的混合物中。将该反应混合物加热回流16小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯和水将该混合物稀释。分离各相，将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过快速硅胶柱色谱(用氯仿洗脱)纯化粗产物，获得了N-{4-氯-6-(N，N-二己基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯丙氨酸乙酯。元素分析C26H40ClN5O2的计算值：C，63.72；H，8.23；N 14.29.实测值：C，63.67；H，8.06；N 14.24.
                      实施例5合成N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-
                      L-酪氨酸
Figure A0080449802141
步骤1
依据在R.Y.Wen等人，J Org Chem.，(1975)40，2743；和R.Y.Wen等人，Org Prep Proceed.，(1969)1，255中描述的方法制备3，4-二乙氧基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑。步骤2
将二己基胺(90mg，0.48mmol)加到3，4-二乙氧基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑(100mg，0.48mmol)在乙醇(5mL)内的溶液中，将该反应在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物吸收到硅胶上，并通过快速柱色谱(二氧化硅，己烷∶EtOAc 3∶1)纯化，获得了4-(N，N-二正己基氨基)-3-乙氧基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑(120mg，72％)MS(EI，m/e 345)。步骤3
将4-(N，N-二正己基氨基)-3-乙氧基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑(400mg，1.02mmol)和L-酪氨酸叔丁酯(261mg，1.1 mmol)在EtOH(10mL)中的溶液于室温搅拌36小时。减压除去溶剂，通过快速柱色谱(二氧化硅，己烷∶EtOAc 3∶1然后1∶1)纯化残余物，获得了N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯，为白色蜡状固体(400mg，73％)。元素分析C27H44N4O5S.0.55EtOAc的计算值：C，59.93；H，8.34；N，9.57.实测值C，59.84；H，8.44；N，9.62。步骤4
将N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)溶于甲酸中，将该混合物在室温搅拌36小时。减压除去过量甲酸，获得了N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸，为白色固体(90mg，98％)。元素分析C23H36N4O5S的计算值：C，57.48；H，7.55；N，11.66.实测值：C，57.04；H，7.23；N，11.38.
                       实施例6合成N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-
       L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸
Figure A0080449802151
步骤1
将N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯(180mg，0.34mmoL)溶于吡啶(5ml)中。滴加二甲基氨基甲酰氯(108mg，1mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。将吡啶在高度真空下(低水浴温度)除去，把残余物吸收到硅胶上，并通过快速柱色谱(二氧化硅，己烷∶EtOAc 2∶1)纯化，获得了N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(140mg，68％)。步骤2
将N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)-苯丙氨酸叔丁酯(140mg，0.23mmol)溶于甲酸中，将该混合物在室温搅拌过夜。减压除去过量甲酸，获得了N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，为白色固体(110mg，87％)。元素分析C26H41N5O6S的计算值：C，56.6；H，7.49；N，12.69.实测值：C，56.67；H，7.4；N，12.46。
                         实施例7合成N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-
       L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸
Figure A0080449802161
步骤1
将N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯(500mg，0.93mmol)、和氯甲酸对硝基苯基酯(179mg，0.89mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在氩气氛下冷却至0℃。滴加三乙胺(235mg，2.32mmol)，将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌40分钟。再将该混合物冷却至0℃，并加入N-甲基哌嗪(90mg，0.89mmol)。将该混合物温热至室温，并搅拌3小时。将该混合物用***(150mL)稀释，用10％碳酸钾溶液洗涤该有机溶液直至在水相中不产生任何进一步的黄色。分离出有机层，干燥(MgSO4)，并减压除去溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅，EtOAc∶MeOH∶Et3N 94∶5∶1)纯化残余物，获得了N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯，为浅黄色泡沫状物(310mg，50％)。元素分析C33H54N6O6S的计算值：C，59.79；H，8.21；N，12.68.实测值：C，59.47；H，8.25；N，12.49。步骤2
将N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(4-甲基哌嗪-l-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯(200mg，0.3mmol)溶于甲酸(5mL)中，将该混合物在室温搅拌48小时。减压除去过量甲酸，用EtOAc/MeOH将残余物重结晶，获得了N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸，为黄白色固体(120mg，67％)。元素分析C29H46N6O6S.0.75H2O计算值：C，56.15；H，7.72；N，13.55.实测值：C，56.1；H，7.44；N，13.46。
                          实施例8合成N-[4-(2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸
Figure A0080449802171
步骤1
将3，4-二乙氧基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑(400mg，1.94mmol)和L-酪氨酸叔丁酯(1.25g，5.2mmol)在乙醇(25mL)中的溶液于室温搅拌过夜。减压除去溶剂，所得产物N-(4-乙氧基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯不用纯化直接用于进一步的转化(790mg)。步骤2
将N-Boc-乙二胺(800mg，5mmol)和异氰酸间甲苯基酯(665mg，5mmol)溶于乙腈中，将该混合物在室温搅拌4小时。减压除去溶剂，将残余物吸收到硅胶上，然后通过快速柱色谱(二氧化硅，己烷∶EtOAc 1∶1)纯化，获得了所需产物，为白色固体(300mg，21％)(MS(+ESI，m/e)294(M+H)+)。将该N-Boc保护的化合物(300mg，1.02mmol)溶于甲酸(l0ml)，并将该混合物在室温搅拌过夜。除去过量酸，获得了2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基胺的甲酸盐，为白色泡沫状物(210mg)。步骤3
向步骤A所得N-(4-乙氧基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)和步骤B所得2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基胺的甲酸盐(210mg，0.89mmol)在乙醇(10mL)内的溶液中加入三乙胺(133mg，1.44mmol)。将该反应在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，通过快速柱色谱(二氧化硅，5％MeOH在EtOAc中的混合物)纯化残余物，获得了N-[4-(2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基]-L-酪氨酸叔丁酯(130mg，91％)MS(+ESI，m/e)545(M+H)+。步骤4
将N-[4-(2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基]-L-酪氨酸叔丁酯(130mg，0.24mmol)溶于吡啶(5mL)中。滴加二甲基氨基甲酰氯(77mg，0.72mmol)，并将该混合物在氩气氛下于50℃加热过夜。减压除去吡啶，将残余物吸收到硅胶上，并通过快速柱色谱(二氧化硅，己烷∶EtOAc 1∶2，然后是5％MeOH在EtOAc中的混合物)纯化，获得了N-[4-(2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(140mg，93％)。MS(+ESI，m/e)616(M+H)+。步骤5
将N-[4-(2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(120mg，0.19mmol)溶于甲酸(10mL)中，还该混合物在室温搅拌36小时。除去过量酸，获得了N-[4-(2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，为浅黄色泡沫状物(100mg，93％)。MS(+ESI，m/e)560(M+H)+。
                         实施例9合成N-(4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-
       (N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯
Figure A0080449802191
步骤1
将3，4-二乙氧基-1-氧代-1，2，5-噻二唑(1g，0.52mmol)和L-酪氨酸叔丁酯(1.25g，0.52mmol)在乙醇(25mL)中的溶液于室温搅拌60小时。减压除去溶剂，并通过快速柱色谱(二氧化硅，己烷∶EtOAc 1∶1)纯化残余物，获得了N-(4-乙氧基-1-氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯(1.75g，88％)。MS(+ESI，m/e)382(M+H)+。步骤2
将N-(4-乙氧基-I-氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯(400mg，1.05mmol)溶于吡啶(10mL)中，加入二甲基氨基甲酰氯(338mg，3.15mmol)。将该反应在惰性气氛下于室温搅拌过夜。TLC表明仍有大量未反应的混合物，因此将该混合物在50℃再加热48小时。减压除去过量吡啶，通过快速柱色谱(二氧化硅，己烷∶EtOAc1∶1)纯化残余物，获得了N-(4-乙氧基-1-氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(，NN-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(280mg，59％)。MS(+ESI，m/e)453(M+H)。步骤3
将2M的二甲胺在THF中的溶液(5mL，10mmol)加到步骤B所得化合物(180mg，0.35mmol)在乙醇(10mL)内的溶液中。将该反应在室温搅拌过夜，并减压除去溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅，EtOAc∶MeOH∶Et3N 90∶10∶1)纯化残余物，获得了N-(4-(N，N二甲基氨基)-1-氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯，为白色泡沫状物(140mg，88％)。元素分析C22H29N5O5S的计算值：C，53.2；H，6.47；N，15.51.实测值：C，52.94；H，6.18；N，15.34。
                      实施例10
    N-[1-甲苯-4-磺酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸
Figure A0080449802201
步骤1
向1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶酮(1.0g，3.95mmol)和L-苯丙氨酸甲酯(0.64g，3.58mmol)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中加入乙酸(0.62mL，10.78mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.9g，8.96mmol)。24小时后，除去溶剂，把残余物置于乙酸乙酯(50mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤，用碳酸钾干燥，并蒸发至琥珀色油状物，通过快速色谱(用98∶1二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化，获得了N-[1-甲苯-4-磺酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸甲酯。步骤2
向N-[1-甲苯-4-磺酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸甲酯(0.2g，0.48mmol)在THF(1mL)内的溶液中加入1N LiOH溶液(0.46mL，0.46mmol)。24小时后，将该反应混合物用水(50mL)稀释，用***萃取，并冷冻干燥，获得了N-[1-甲苯-4-磺酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸，为锂盐。元素分析C21N26N2O4SLi.5H2O的计算值：C，57.79；H，6.70；N，6.42.实测值：C，57.7；H，6.30；N，6.23。
                     实施例11
                   一般组合合成
将N-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(0.018mmol)在THF(1.0mL)中的溶液加到甲基苯乙胺(0.018mmol)、DIEA(0.036mmol)在THF(1.0mL)内的溶液中，并在60℃振摇过夜。除去溶剂，将所得油状物溶于DMF(0.5mL)中。向该溶液中加入异丁基胺(0.0213mmol)和DIEA(0.071mmol)在DMF(0.5mL)内的溶液。将所得混合物在110℃振摇16小时。减压除去溶剂，将油状物溶于1/1的TFA/CH2Cl2溶液中，并振摇2小时，然后除去溶剂。将粗产物溶于l/1的DMSO/CH3CN溶液中，除非另有说明，通过制备LC/MS(制备方法2)纯化，和通过LC/MS(分析方法2)分析。
使用适当原料和试剂，制得了下述化合物：N-(3-硝基噻吩-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[1-苯基四唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[1，3-二甲基-4-硝基吡唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[1-乙基吡唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(4-苯基磺酰基噻吩-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(1，4-二苯基-1，2，3-***-5-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(1-苯基咪唑-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(6-溴吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[6-(萘-1-基)吡啶-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]吡啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(5-三氟吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{5-[[5-苯基羰基甲硫基-4-(3-三氟甲基苯基)]-1，2，4-***-3-基]吡啶-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(3，5-二硝基吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；N-[4-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-6-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(苯基氨基)-6-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(苄基氨基)-6-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-6-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基)]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)]-6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[(4-氯苄基)氨基)]-6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-4-[1-(苯基)乙基氨基)]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(环己基氨基)-6-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(环己基氨基)-6-[2-(4-甲氧基1苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[6-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(甲氧基乙基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[6-(氯苄基氨基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(环己基甲基氨基)-6-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[6-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺酰基苄基氨基)-4-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-(呋喃-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺酰基苄基氨基)-4-(苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(4-氯苄基氨基)-6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)]-6-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(4-氯苄基氨基)-6-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺酰基苄基氨基)-4-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[2-(4-甲氧基苄基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(环己基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺酰基苄基氨基)-4-(1-环己基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-6-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氯苄基氨基)-4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺酰基苄基氨基)-4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(环己基甲基氨基)-6-(呋喃-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-苄基-N-(2-丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(烯丙基)-N-(环戊基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(正丙基)-N-(4-硝基苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)-苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N，N-二(苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(2-氰基乙基)-N-(苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基]-1，3，5-嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(乙基)-N-(3，4-二氯苄基)氨基]-4-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-(乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-[N，N-二(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-[N，N-二(苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(环己基氨基)-6-[N-(苯基)-N-(吡啶-2-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基]-4-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(苄基)-N-(2-丙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(4-氨基磺酰基苄基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基-氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N，N-二-(苄基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(苄基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(1-甲基吡咯烷-1-基)乙基氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(呋喃-2-基甲基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N，N-二-(正丙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-{N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(苄基)-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)-6-[N-(乙基)-N-(2-(4甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N，N-二-环己基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-苯基-1-氨基甲酰基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-[2-苯基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-苯基-2-(4-甲基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(苄基)二N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(N-吡啶-4-基甲基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(N-吡啶-3-基甲基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-2-(吡啶-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(2-乙基己基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(N-吡啶-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(3，3-二苯基丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-吡啶-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-吡啶-3-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-2-(吡啶-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-2-苯基丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-1(S)-苯基乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-乙基己基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(4-(3，5-二氧代哌嗪-1-基磺酰基)苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N，N-二甲基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-苯基丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-苯基-1-氨基甲酰基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-苯基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(1-苯基-2-(4-甲基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(4-(3，5-二氧代哌嗪-1-基磺酰基)苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-(N，N-二甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-3-(咪唑-2-基)丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-2-(吗啉-4-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-2-(哌啶-1-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-2-(苯氧基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(苄基)-N-(1-(S)-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(苄基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(1-(R)-苯基-2-羧基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(1-苯基-1-乙氧基羰基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(4-(3，5-二氧代哌嗪-1-基磺酰基)苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N，N-二甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-(2-吗啉-4-基乙基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-(2-苯氧基乙基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-羧基-1-(R)-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-乙氧基羰基-1-苯基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-羧基-3-苯基丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-羧基-1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-2-甲基丙基氨基)-6-(4-苯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-2-甲基丙基氨基)-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-6-硝基苯并噻唑-2-基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-呋喃-2-基甲基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-1-苯基乙基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-4-氯苄基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(哌啶-1-基)-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-4-氨基磺酰基苄基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-苄基氨基)-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-环戊基氨基)-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-苄基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(5-乙基-2-甲基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-苯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-二苯基甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3-甲基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3，5-二甲基吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-环己基氨基-6-(3，5-二甲基吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-6-(4-环己基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-6-(3-甲基-哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基)氨基]-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(异丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(1-苯基丙烯-1-基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(异丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(2-乙氧基羰基哌啶-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[2-(乙氧基羰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[2-(乙氧基羰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3-乙氧基羰基哌啶-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-(3-(R)甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-(3-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-乙氧基羰基哌啶-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(乙氧基羰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(3-羧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(苄基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-甲基-2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[4-(2-丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸。
                       实施例A
          测定测试化合物与VLA-4结合的体外测定法
使用体外测定来评价测试化合物与α4β1整联蛋白的结合。在该测定中结合的化合物可用于通过常规测定法(例如竞争性测定)测定生物样本中的VCAM-1水平。该测定在IC50值方面的灵敏度低至约1nM。
α4β1整联蛋白的活性是通过可溶性VCAM-1与Jurkat细胞(例如美国典型培养物保藏中心Nos.TIB 152，TIB 153，和CRL 8163)—能表达高水平α4β1整联蛋白的一种人T-细胞系的相互作用来测定的。VCAM-1与细胞表面以α4β1整联蛋白依赖方式相互作用(Yednock，等人J.Biol.Chem.，1995，270：28740)。
重组可溶性VCAM-1是作为嵌合融合蛋白表达的，该融合蛋白在N-末端包含7个细胞外VCAM-1结构域，在C-末端包含人IgG1重链恒定区。按照上文中Yednock的方法制备和纯化VCAM-1融合蛋白。
Jurkat细胞是按照上文中Yednock的方法，在补充有10％胎牛血清、青霉素、链霉素和谷氨酰胺的RPMI 1640中生长的。
将Jurkat细胞与1.5 mM MnCl2和5μg/mL 15/7抗体在冰上培养30分钟。Mn+2激活受体以增强配体结合，15/7是识别激活的/配体占据的α4β1整联蛋白构象的单克隆抗体，并使该分子固定到这种构象中，由此稳定了VCAM-1/α4β1整联蛋白相互作用。Yednock，等人，上文。在该测定中可以使用其它研究人员制备的类似于15/7抗体的抗体(Luque，等人，1996，J.Biol.Chem.271：11067)。
然后将细胞与使用标准5-点连续稀释法稀释的浓度介于66μM-0.01μM之间的不同浓度的测试化合物一起培养30分钟。然后向Jurkat细胞中加入15μL可溶性重组VCAM-1融合蛋白，并在冰上培养30分钟(Yednock等人，上文)。
然后将细胞洗涤2次，并以1∶200的比例重悬在PE-缀合的山羊F(ab’)2抗-鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)中，并在冰上于黑暗条件下培养30分钟。将细胞洗涤2次，并按照上文Yednock，等人的方法用标准荧光激活细胞分选仪(“FACS”)分析。
IC50低于约15μM的化合物具有对α4β1的结合亲和力。
当在该测定中测试时，每一在上述实施例中制备的化合物都具有或预计具有15μM或更低的IC50(或预计在体内有活性)。
                         实施例B
      用于测定测试化合物与α4β1结合的体外饱和测定
以下描述的是体外测定法，其是测定在实验自身免疫性脑脊髓炎(“EAE”)模型(在下一实施例中描述)或其它体内模型中表现出活性所需的化合物血浆水平。
将对数生长期的Jurkat细胞洗涤，并悬浮在含有20μg/ml 15/7抗体(在上一实施例中描述的)的标准动物血浆中。
将Jurkat细胞稀释(2倍稀释)到含有使用标准12-点连续稀释法(标准曲线)稀释的浓度介于66μM-0.01μM之间的不同浓度已知测试化合物的标准血浆样本中，或者稀释到得自用测试化合物治疗的动物外周血液的血浆样本中。
然后将细胞在室温培养30分钟，用含有2％胎牛血清和1mM氯化钙以及1mM氯化镁的磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)(测定培养基)洗涤以除去未结合的15/7抗体。
然后将细胞以1∶200的比例暴露于藻红蛋白-缀合的山羊F(ab’)2抗-鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)，并在4℃于黑暗中培养30分钟，其中该藻红蛋白缀合的山羊F(ab’)2抗-鼠IgG Fc已经事先通过与得自实验动物的5％血清共培养而吸附(对于任何非特异***叉反应)。
用测定培养基将细胞洗涤2次，并悬浮在测定培养基中。然后按照Yednock等人在J.Biol.Chem.，1995，270：28740中描述的方法，用标准荧光激活细胞分选仪(“FACS”)分析。
然后将数据按照荧光-对-剂量的方式作图，例如以标准剂量-反应方式作图。在该曲线顶部平台得出的剂量代表着在体内模型中获得效力所需的水平。
该测定还可用于确定将其它整联蛋白，例如α9β1整联蛋白—与α4β1整联蛋白最相关的整联蛋白(Palmer等人，1993，J.Cell Bio.，123：1289)的结合位点饱和所需的血浆水平。这样的结合是能在体内用于α9β1整联蛋白介导的炎性病症的预测指示，这样的炎性病症包括例如伴随慢性哮喘发生的气管高反应性和堵塞、动脉粥样硬化中的平滑肌细胞增殖、血管成形术后的血管堵塞、肾脏疾病所导致的纤维变性和肾小球瘢痕形成、动脉狭窄、类风湿性关节炎中的滑液膜肥大、以及伴随溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的进展发生的炎症和瘢痕形成。
因此，可使用用编码α9整联蛋白的cDNA(Yokosaki等人，1994，J.Biol.Chem.，269：26691)转染的人结肠癌细胞系—SW480(ATTC#CCL228)代替Jurkat细胞来进行上述测定，以测定α9β1整联蛋白的结合。可使用表达其它α和β1亚单位的SW480细胞作为对照。
因此，本发明另一方面涉及治疗哺乳动物患者中由α9β1介导的疾病的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的本发明化合物。本发明化合物优选以上述药物组合物的形式给药。优选的日剂量将取决于患者的年龄、体重、以及可由临床医师容易地确定的患者的身体状况等因素。然而，在优选的实施方案中，本发明化合物以约20-500μg/kg/天的剂量给药。
                       实施例C
                       体内测定
使用标准多发性硬化模型—实验自身免疫性(或变应性)脑脊髓炎(“EAE”)来测定测试化合物减轻大鼠或豚鼠运动原损伤的作用。减轻运动原损伤是基于测试化合物阻断白细胞与内皮细胞之间的粘着，并且与测试化合物的抗炎活性有关。该模型已经由Keszthelyi等人，Neurology，1996，47：1053-1059描述过，并且用于测定疾病发作的迟延。
将成年Hartley豚鼠的脑和脊髓在等体积的磷酸盐缓冲盐水中均化。向该匀浆中加入等体积的弗氏完全佐剂(100mg结核分支杆菌(mycobacterium tuberculosis)加10m1弗氏不完全佐剂)。通过将该混合物经由具有蠕动泵的20ml注射器反复循环约20分钟将其乳化。
用异氟烷将雌性Lewis大鼠(2-3月龄，170-220g)或Hartley豚鼠(20日龄，180-200g)麻醉，并在每一侧腹处注射3次该乳液、每次0.1ml。大约9天后观察到运动原损伤发作。
在第8天、即症状临发作前开始用测试化合物进行治疗。皮下(“SC”)、口服(“PO”)或腹膜内(“IP”)施用测试化合物。剂量为10mg/kg-200mg/kg，bid，给药5天，剂量一般为10-100mg/kgSC，10-50mg/kg PO，和10-100mg/kg IP。
使用能延迟症状发作的抗α4β1整联蛋白的抗体GG5/3(Keszthelyi等人，Neurology，1996，47：1053-1059)作为阳性对照，并且在第8和11天以3mg/kg的剂量皮下注射该抗体。
每天测定一次体重和运动原损伤。用下述临床评分评价运动原损伤：0                 没有任何变化1                 尾部乏力或麻痹2                 后肢乏力3                 后肢麻痹4                 濒死或死亡
如果测试化合物能延迟症状发作，例如产生不大于2的临床评分，或者与对照相比减慢体重下降，则认为该化合物有活性。
                        实施例D
                        哮喘模型
α4β1整联蛋白介导的炎性病症包括例如伴随慢性哮喘发生的气管高反应性和堵塞。以下描述可用于测定本发明化合物在体内治疗哮喘的效果的哮喘模型。
按照Abraham等人，J.Clin.Invest，93：776-787(1994)和Abraham等人，Am J.Respir Crit Care Med，156：696-703(1997)描述的方法，二者均全文引入本发明以作参考。将本发明化合物配制成气雾剂，并施用给对Ascaris suum抗原超敏感的绵羊。如果化合物能降低早期抗原诱导的支气管反应和/或阻断晚期气管反应，例如具有抗抗原诱导的晚期反应和气管高反应性(“AHR”)的保护作用，则认为其在该模型中有活性。
使用对吸入的Ascaris suum抗原表现出早期和晚期支气管反应的变应性绵羊来研究测试化合物的气管作用。用2％利多卡因将鼻孔局部麻醉后，经由一个鼻孔将扩张性导管插到食管底部。然后在柔韧性纤维支气管镜的引导下，经由另一鼻孔将袖口式气管内插管插到气管中。
依据Abraham(1994)估计胸膜压。气雾剂(见下文中的制剂)是用一次性医用喷雾器形成的，该喷雾器能提供气雾剂，并具有如通过Andersen阶式碰撞取样器测定的3.2μm的质量中值空气动力学直径。该喷雾器与由电磁阀和压缩气源(20psi)构成的放射剂量仪***相连。喷雾器的输出口直接与塑料T-片相连，塑料T-片的一个末端与活塞式呼吸罩的吸入汽门相连。在呼吸罩的吸入循环开始时，将电磁阀打开1秒钟。以500ml的VT和20次呼吸/分钟的速度释放气雾剂。使用0.5％碳酸氢钠溶液作为对照。
为了评价支气管反应，可依据Abraham(1994)绘制卡巴胆碱的累积浓度-反应曲线。抗原攻击24小时后，可在开始治疗之前和之后进行支气管的活组织检查。可依据Abraham(1994)进行支气管活组织检查。
还可依据Abraham(1994)进行肺泡巨噬细胞的体外粘着试验，并计算粘着细胞的百分比。气雾剂
用下述方法制备测试化合物在0.5％碳酸氢钠/盐水(w/v)中的、浓度为30.0mg/mL的溶液：A.制备0.5％碳酸钠/盐水贮备液：100.0mL
    组分   克/100.0mL     终浓度
    碳酸氢钠     0.5g     0.5％
    盐水 适量加至100.0mL   适量加至100％
步骤：1.将0.5g碳酸氢钠加到100mL容量瓶中。2.加入大约90.0mL盐水并超声直至溶解。3.用适量盐水加至100.0mL并充分混合。B.制备30.0mg/mL测试化合物：10.0mL
    组分   克/100.0mL     终浓度
  测试化合物     0.300g     30.0mg/mL
 0.5％碳酸氢钠/盐水贮备液 适量加至10.0mL   适量加至100％
步骤：1.将0.300g测试化合物加到10.0mL容量瓶中。2.加入大约9.7mL 0.5％碳酸氢钠/盐水贮备液。3.超声处理直至测试化合物完全溶解。4.用适量0.5％碳酸氢钠/盐水贮备液加至10.0mL，并充分混合。
使用常规口服制剂，本发明化合物在该模型中也有活性。
                        实施例E
                     同种移植物模型
与炎性细胞渗入有关的同种移植物排斥是同种移植物长期存活的主要阻碍。细胞表面粘着分子在体外促进同种异体抗原的识别，并且对于体内淋巴细胞交换是至关重要的。以下描述可用于研究本发明化合物在体内控制同种移植物排斥的作用的模型。
下述方法描述在Coito等人，Transplantation(1998)65(6)：699-706和Korom等人，Transplantation(1998)65(6)：854-859中，二者均全文引入本发明以作参考。
按照Coito和Korom描述的方法，在该模型中使用体重大约为200-250g的雄性成年大鼠。Lewis大鼠用作得自Lewis X BrownNorway大鼠的心脏同种移植物的接受者。用标准微血管技术将心脏移植到腹部大血管中。
用在合适药物载体中的测试化合物对移植物接受者给药，从移植的当天起治疗7天。剂量为0.3-30mg/kg/天。对照接受者仅接受药物载体。
给大鼠实施安乐死，并按照Coito和Korom所述的方法分析其心脏同种移植物。
使用常规制剂，本发明化合物在该模型中有活性。

Claims (65)

1.治疗患者中VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括给所述患者施用含有可药用载体和治疗有效量的式Ia和/或Ib化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐的药物组合物：其中
在式Ia中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基，其中在所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基中有至少5个原子，杂芳基和杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂芳基或杂环基是单环；
在式Ib中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W′连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基，其中在所述环烷基、环烯基或杂环基中有至少5个原子，杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂环基是单环；
并且其中所述式Ia或Ib的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
R3和R3′独立地选自：氢、异丙基、-CH2Z，其中Z选自氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代的烷基、羧基环烷基、羧基取代的环烷基、羧基芳基、羧基取代的芳基、羧基杂芳基、羧基取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基取代的杂环基、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，和
R3与R3′连在一起形成选自＝CHZ的取代基，其中Z定义同上，条件是Z不是羟基或巯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基和取代的杂环基；
Q选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2、和-NR4-；
R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，或者任选地R4与R1或R4与R2与它们所结合的原子连在一起形成杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基；
W选自氮和碳；且
W’选自氮、碳、氧、硫、S(O)、和S(O)2；
X选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基和-NR″R″，其中各个R″独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
条件是：(i)以IC50表示的式Ia或Ib化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)在式Ia和Ib中，R1和R2不与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的哒嗪环。
2.权利要求1的方法，其中R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基、和氧磺酰基；x是0-4的整数；且R3′是氢。
3.权利要求2的方法，其中R3为下式所示基团：
Figure A0080449800041
其中R9如权利要求2所定义。
4.权利要求3的方法，其中R9在该苯环的对位，且x是1-4的整数。
5.权利要求4的方法，其中R9选自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基，和其中R11和R11′连在一起形成杂环或取代的杂环，R12选自杂环和取代的杂环，且Z选自-C(O)-和-SO2-。
6.权利要求5的方法，其中Z为-C(O)-。
7.权利要求6的方法，其中R9是-OC(O)NR11R11′。
8.权利要求6的方法，其中Q为-NR4-，其中R4如权利要求1所定义。
9.权利要求1的方法，其中所述化合物具有式IIa、IIb、或IIc：
Figure A0080449800051
其中：
环A选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；
环B形成1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；
环C是吡啶或1，3，5-三嗪环，其中每一所述环被1-2个独立地选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
或者任选地，R4与环B、R4与R5、R4与R6、或R5与R6当中的一对与它们所结合的原子连在一起形成杂环或取代的杂环。
10.权利要求9的方法，其中所述化合物具有式IIa′、IIb′、或IIc′：
Figure A0080449800061
Figure A0080449800071
其中：
R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基、和氧磺酰基；且x是0-4的整数；
R4是氢或烷基；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基；杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；且
R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环。
11.权利要求10的方法，其中所述化合物具有IIa″、IIb″、IIc″、或IId″：
Figure A0080449800081
其中：
A是3-硝基噻吩-2-基、1-苯基四唑-5-基、1，5-二甲基-4-硝基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-5-基、4-苯基磺酰基噻吩-3-基、1，4-二苯基吡唑-5-基、1-苯基咪唑-2-基、或5-苯甲酰基甲基亚磺酰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，4-***-3-基；
R7选自氢、羟基、氯、和-NR30R31，其中R30是氢、烷基、取代的烷基、或链烯基；且R31是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、或-SO2R32(其中R32是芳基或取代的芳基)；或者R30和R31与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；
R8是-NR33R34，其中R33是氢、烷基、取代的烷基、或芳基；且R34是烷基、环烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、或SO2R35(其中R35是取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、或取代的杂环)；或者R33和R34与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；
R39选自氢和烷基；
R40选自烷基和取代的烷基；或者R39和R40与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；且
R9是-OC(O)N(CH3)2，并且位于该苯基的4-位，
b是1或2；且
R5和R6如上所定义。
12.治疗患者中VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括给所述患者施用含有可药用载体和治疗有效量的式IVa和/或IVb化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐的药物组合物：
Figure A0080449800091
其中
在式IVa中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基，其中在所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基中有至少5个原子，杂芳基和杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂芳基或杂环基是单环；
在式IVb中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W′连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基，其中在所述环烷基、环烯基或杂环基中有至少5个原子，杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂环基是单环；
并且其中所述式IVa或IVb的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
R13选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中所述烷基可任选被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；并且Cy可任选被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；
R14选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、Cy-C1-10烷基、Cy-C2-10链烯基和Cy-C2-10炔基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自苯基和Rx的取代基取代；并且Cy可任选被1-4个独立地选自Ry的取代基取代；
或者R13、R14与它们所连接的原子一起形成含有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的单环或二环；
R15选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自Rx的取代基取代；并且芳基和杂芳基可任选被1-4个独立地选自Ry的取代基取代；
或者R14、R15与它们所连接的碳一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环或二环；
Ra选自Cy和选自Rx的基团；其中Cy可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；
Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基可任选被独立地选自Rc的取代基取代；
Rc选自卤素、NO2、C(O)ORf、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、杂芳基、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg、和CN；
Rd和Re独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；
或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；
Rf和Rg独立地选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中Cy可任选被C1-10烷基取代；或者Rf和Rg与它们所连接的碳一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、和-SO2Ri；其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；并且芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；
Ri选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、和芳基；其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；
Rx选自-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、氧代基、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、-OS(O)2ORd、和-OP(O)(ORd)2；
Ry选自Rx、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、环烷基、杂环基；其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rx的取代基取代；
Cy是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
m是1-2的整数；
n是1-10的整数；
W选自碳和氮；
W’选自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；
X’选自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基；
条件是：(i)以IC50表示的式IVa或IVb化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)在式IVa和IVb中，R1和R2不与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的哒嗪环。
13.权利要求12的方法，其中R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的杂芳基或杂环基，其中所述杂芳基具有1-4个选自N、O、或S的杂原子，所述杂环基含有1-3个选自N、O、或S(O)n的杂原子，其中n为0-2。
14.权利要求13的方法，其中R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、噻吩、吡啶、嘧啶、1，3，5-三嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环。
15.权利要求14的方法，其中X’为-C(O)ORd。
16.权利要求15的方法，其中所述化合物具有式Va、Vb、或Vc：
Figure A0080449800131
其中：
环A选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2R5(其中R5是烷基、芳基、或取代的芳基)；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基；
R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
b是1或2；且
R13、R14、R15、和X′如上所定义。
17.权利要求16的方法，其中所述化合物选自式Vb或Vc化合物。
18.治疗患者中VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括给所述患者施用含有可药用载体和治疗有效量的式VIa和/或VIb化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐的药物组合物：
Figure A0080449800151
其中
在式VIa中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基，其中在所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基中有至少5个原子，杂芳基和杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂芳基或杂环基是单环；
在式VIb中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W′连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基，其中在所述环烷基、环烯基或杂环基中有至少5个原子，杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂环基是单环；
并且其中所述式VIa或VIb的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
R23选自氢、可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代的C1-10烷基、和可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代的Cy；
R24选自Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10链烯基、Ar1-Ar2-C2-10炔基，其中Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；烷基、链烯基和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代；
R25选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、和杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自Ra′的取代基取代；并且芳基和杂芳基可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；
Ra′选自Cy、-ORd′、-NO2、卤素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Rg′)mNRd′Re′、-C(O)Rd′、-CO2Rd′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re′、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re′、-CRd′(N-ORe′)、CF3、和-OF3；
其中Cy可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；
Rb′选自Ra′、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，
其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基可任选被独立地选自Rc′的取代基取代；
Rc′选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；
Rd′和Re′独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；或者Rd′和Re′与它们所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；
Rf′和Rg′独立地选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基；或者Rf′和Rg′与它们所连接的碳一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh′选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、或-SO2Ri；
其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代；并且芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；
Ri′选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、和芳基；
其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；
Cy是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
X″选自-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；
m是1-2的整数；
n是1-10的整数；
条件是：(i)以IC50表示的式VIa或VIb化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)在式VIa和VIb中，R1和R2不与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的哒嗪环。
19.权利要求18的方法，其中X″是-C(O)O Rd′。
20.权利要求19的方法，其中R24为-CH2-Ar2-Ar1，且R25是氢。
21.权利要求20的方法，其中所述化合物具有式VIIa、VIIb、或VIIc：
Figure A0080449800181
其中：
环A选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基；
R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
b是1或2；且
R23、R24、R25、和X″如上所定义。
22.权利要求21的方法，其中所述化合物选自式VIIb或VIIc化合物。
23.权利要求1、12或18的方法，其中所述VLA-4介导的疾病是炎性疾病。
24.式Ia和Ib化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐：
Figure A0080449800191
其中
在式Ia中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基，其中在所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基中有至少5个原子，杂芳基和杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂芳基或杂环基是单环；
在式Ib中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W′连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基，其中在所述环烷基、环烯基或杂环基中有至少5个原子，杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂环基是单环；
并且其中所述式Ia或Ib的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基和氧磺酰基，x是0-4的整数；
R3′选自氢、异丙基、-CH2Z，其中Z是氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代的烷基、羧基环烷基、羧基取代的环烷基、羧基芳基、羧基取代的芳基、羧基杂芳基、羧基取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基取代的杂环基、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、或取代的杂环基；
Q选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2、和-NR4-；
R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，或者任选地R4与R1或R4与R2与它们所结合的原子连在一起形成杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基；
W选自氮和碳；且
W’选自氮、碳、氧、硫、S(O)、和S(O)2；
X选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基和-NR″R″，其中各个R″独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
条件是：(i)以IC50表示的式Ia或Ib化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)在式Ia和Ib中，R1和R2不与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的哒嗪环。
25.权利要求24的化合物，其中R3为下式所示基团：
其中R9和x如权利要求24所定义；并且R3′是氢。
26.权利要求25的化合物，其中R9在该苯环的对位；且x是1-4的整数。
27.权利要求26的化合物，其中R9选自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基，和其中R11和R11′连在一起形成杂环或取代的杂环，R12选自杂环和取代的杂环，且Z选自-C(O)-和-SO2-。
28.权利要求27的化合物，其中Z为-C(O)-。
29.权利要求28的化合物，其中R9为-OC(O)NR11R11′。
30.权利要求28的化合物，其中Q是-NR4-。
31.权利要求23的化合物，其中所述化合物具有式IIa、IIb、或IIc：
Figure A0080449800222
其中：
环A选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2R5(其中R5是烷基、芳基、或取代的芳基)；
环B形成1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；
环C是吡啶或1，3，5-三嗪环，其中每一所述环被1-2个独立地选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
或者任选地，R4与环B、R4与R5、R4与R6、或R5与R6当中的一对与它们所结合的原子连在一起形成杂环或取代的杂环；且
R3、R3′、Q和X如上所定义。
32.权利要求31的化合物，其中所述化合物具有式IIa’、IIb’、或IIc’：
Figure A0080449800241
其中：
R4是氢或烷基；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基；杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环；且
A、B、R3、和X如上所定义。
33.权利要求32的化合物，其中所述化合物具有式IIa″、IIb″、IIc″、或IId″：
Figure A0080449800261
其中：
A是3-硝基噻吩-2-基、1-苯基四唑-5-基、1，5-二甲基-4-硝基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-5-基、4-苯基磺酰基噻吩-3-基、1，4-二苯基吡唑-5-基、1-苯基咪唑-2-基、或5-苯甲酰基甲基亚磺酰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，4-***-3-基；
R7选自氢、羟基、氯、和-NR30R31，其中R30是氢、烷基、取代的烷基、或链烯基；且R31是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、或-SO2R32(其中R32是芳基或取代的芳基)；或者R30和R31与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；
R8是-NR33R34，其中R33是氢、烷基、取代的烷基、或芳基；且R34是烷基、环烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、或SO2R35(其中R35是取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、或取代的杂环)；或者R33和R34与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；
R39选自氢和烷基；
R40选自烷基和取代的烷基；或者R39和R40与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；且
R9是-OC(O)N(CH3)2，并且位于该苯基的4-位；
b是1或2；且
R5和R6如上所定义。
34.式IVa化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐：其中
R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成单环杂芳基环，其中所述杂芳基在环中具有1-4个选自氮或硫的杂原子；或单环杂环基，其中所述杂环基在环中具有1-3个选自氮、氧、或S(O)n(其中n为0-2)的杂原子；
并且其中所述杂芳基或杂环基环可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
R13选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中所述烷基可任选被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；并且Cy可任选被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；
R14选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、Cy-C1-10烷基、Cy-C2-10链烯基和Cy-C2-10炔基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自苯基和Rx的取代基取代；并且Cy可任选被1-4个独立地选自Ry的取代基取代；
或者R13、R14与它们所连接的原子-起形成含有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的单环或二环；
R15选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自Rx的取代基取代；并且芳基和杂芳基可任选被1-4个独立地选自Ry的取代基取代；
或者R14、R15与它们所连接的碳一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环或二环；
Ra选自Cy和选自Rx的基团；其中Cy可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；
Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基可任选被独立地选自Rc的取代基取代；
Rc选自卤素、NO2、C(O)ORf、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、杂芳基、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg、和CN；
Rd和Re独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；
或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；
Rf和Rg独立地选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中Cy可任选被C1-10烷基取代；或者Rf和Rg与它们所连接的碳一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、和-SO2Ri；其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；并且芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；
Ri选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、和芳基；其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；
Rx选自-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、氧代基、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、-OS(O)2ORd、和-OP(O)(ORd)2；
Ry选自Rx、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、环烷基、杂环基；其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rx的取代基取代；
Cy是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
m是1-2的整数；
n是1-10的整数；
W选自碳和氮；
W’选自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；
X’选自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基；
条件是：(i)以IC50表示的式IVa或IVb化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)当R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成2-芳基嘧啶-4-基，且R14是氢时，则R15不是任选被羟基取代的具有1-6个碳原子的烷基；和(iii)当R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成5-芳基吡嗪-2-基，且R14是氢时，则R15不是4-羟基苄基。
35.权利要求34的化合物，其中R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成单环杂芳基或杂环基环，其中所述杂芳基在环中具有1-4个选自氮或硫的杂原子，且所述杂环基在环中具有1-3个选自氮、氧、或S(O)n的杂原子，其中n为0-2。
36.权利要求35的化合物，其中X是-C(O)ORd。
37.权利要求36的化合物，其中所述化合物是式Va、Vb、或Vc化合物：其中：
环A选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基；
R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
b是1或2；且
R13、R14、R15、和X′如上所定义。
38.权利要求37的化合物，其中所述化合物选自式Vb或Vc化合物。
39.式VIa和VIb化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐：
Figure A0080449800321
其中
在式VIa中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基，其中在所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基中有至少5个原子，杂芳基和杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂芳基或杂环基是单环；
在式VIb中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W′连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基，其中在所述环烷基、环烯基或杂环基中有至少5个原子，杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂环基是单环；
并且其中所述式VIa或VIb的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
R23选自氢、可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代的C1-10烷基、和可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代的Cy；
R24选自Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10链烯基、Ar1-Ar2-C2-10炔基，其中Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；烷基、链烯基和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代；
R25选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、和杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自Ra′的取代基取代；并且芳基和杂芳基可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；
Ra′选自Cy、-ORd′、-NO2、卤素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Rg′)nNRd′Re′、-C(O)Rd′、 -CO2Rd′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re、-CRd′(N-ORe′)、CF3、和-OF3；
其中Cy可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；
Rb′选自Ra′、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，
其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基可任选被独立地选自Rc′的取代基取代；
Rc′选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；
Rd′和Re′独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；或者Rd′和Re′与它们所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；
Rf′和Rg′独立地选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基；或者Rf′和Rg′与它们所连接的碳一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh′选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、或-SO2Ri；
其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代；并且芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；
Ri′选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、和芳基；
其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；
Cy是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
X″选自-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；
m是1-2的整数；
n是1-10的整数；
条件是：(i)以IC50表示的式VIa或VIb化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)在式VIa和VIb中，R1和R2不与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的哒嗪环。
40.权利要求39的化合物，其中X″是-C(O)Od′。
41.权利要求40的化合物，其中R24是-CH2-Ar2-Ar1，且R25是氢。
42.权利要求41的化合物，其中所述化合物具有式VIIa、VIIb、或VIIc：其中：
环A选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基；
R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
b是1或2；且
R23、R24、R25、和X″如上所定义。
43.权利要求42的化合物，其中所述化合物选自式VIIb或VIIc化合物。
44.选自下述的化合物：N-(3-硝基噻吩-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[1-苯基四唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[1，3-二甲基-4-硝基吡唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[1-乙基吡唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(4-苯基磺酰基噻吩-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(1，4-二苯基-1，2，3-***-5-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(1-苯基咪唑-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(6-溴吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[6-(萘-1-基)吡啶-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]吡啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(5-三氟吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{5-[[5-苯基羰基甲硫基-4-(3-三氟甲基苯基)]-1，2，4-***-3-基]吡啶-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(3，5-二硝基吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；N-[4-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-6-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(苯基氨基)-6-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(苄基氨基)-6-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-6-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基)]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)]-6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[(4-氯苄基)氨基)]-6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-4-[1-(苯基)乙基氨基)]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(环己基氨基)-6-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(环己基氨基)-6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[6-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(甲氧基乙基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[6-(氯苄基氨基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[4-(环己基甲基氨基)-6-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-[6-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺酰基苄基氨基)-4-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-(呋喃-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺酰基苄基氨基)-4-(苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(4-氯苄基氨基)-6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)]-6-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(4-氯苄基氨基)-6-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺酰基苄基氨基)-4-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[2-(4-甲氧基苄基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(环己基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺酰基苄基氨基)-4-(1-环己基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-6-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氯苄基氨基)-4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺酰基苄基氨基)-4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(环己基甲基氨基)-6-(呋喃-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-苄基-N-(2-丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(烯丙基)-N-(环戊基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(正丙基)-N-(4-硝基苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)-苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N，N-二(苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(2-氰基乙基)-N-(苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(乙基)-N-(3，4-二氯苄基)氨基]-4-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-(乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-[N，N-二(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-[N，N-二(苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(环己基氨基)-6-[N-(苯基)-N-(吡啶-2-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基]-4-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(苄基)-N-(2-丙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(4-氨基磺酰基苄基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N，N-二-(苄基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(苄基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(1-甲基吡咯烷-1-基)乙基氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(呋喃-2-基甲基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N，N-二-(正丙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-{N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(苄基)-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)-6-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N，N-二-环己基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-苯基-1-氨基甲酰基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-[2-苯基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-苯基-2-(4-甲基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(N-吡啶-4-基甲基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(N-吡啶-3-基甲基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-2-(吡啶-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(2-乙基己基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(N-吡啶-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(3，3-二苯基丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-吡啶-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N， N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-吡啶-3-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-2-(吡啶-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-2-苯基丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-1(S)-苯基乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-乙基己基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(4-(3，5-二氧代哌嗪-1-基磺酰基)苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N，N-二甲基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-苯基丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-苯基-1-氨基甲酰基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-苯基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(1-苯基-2-(4-甲基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(4-(3，5-二氧代哌嗪-1-基磺酰基)苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-(N，N-二甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-3-(咪唑-2-基)丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-2-(吗啉-4-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-2-(哌啶-1-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-2-(苯氧基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(苄基)-N-(1-(S)-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(苄基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(1-(R)-苯基-2-羧基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[N-(1-苯基-1-乙氧基羰基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(4-(3，5-二氧代哌嗪-1-基磺酰基)苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N，N-二甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-(2-吗啉-4-基乙基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-(2-苯氧基乙基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-羧基-1-(R)-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-乙氧基羰基-1-苯基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-羧基-3-苯基丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-羧基-1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-2-甲基丙基氨基)-6-(4-苯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-2-甲基丙基氨基)-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-6-硝基苯并噻唑-2-基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-呋喃-2-基甲基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-1-苯基乙基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-4-氯苄基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(哌啶-1-基)-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-4-氨基磺酰基苄基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-苄基氨基)-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-环戊基氨基)-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-苄基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(5-乙基-2-甲基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-苯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-二苯基甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3-甲基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3，5-二甲基吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-环己基氨基-6-(3，5-二甲基吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-6-(4-环己基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-6-(3-甲基-哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基)氨基]-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(异丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(1-苯基丙烯-1-基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(异丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(2-乙氧基羰基哌啶-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[2-(乙氧基羰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-[2-(乙氧基羰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3-乙氧基羰基哌啶-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-(3-(R)甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-羟基-6-(3-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-乙氧基羰基哌啶-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(乙氧基羰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{4-(3-羧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(苄基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-甲基-2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[4-(2-丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸；N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯；N-[4-(2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸；N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸；和它们的可药用盐。
45.药物组合物，其中包含可药用载体和治疗有效量的式Ia和Ib化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐：
Figure A0080449800531
其中
在式Ia中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基，其中在所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基中有至少5个原子，杂芳基和杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂芳基或杂环基是单环；
在式Ib中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W′连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基，其中在所述环烷基、环烯基或杂环基中有至少5个原子，杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂环基是单环；
并且其中所述式Ia或Ib的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基和氧磺酰基，x是0-4的整数；
R3′选自氢、异丙基、-CH2Z，其中Z是氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代的烷基、羧基环烷基、羧基取代的环烷基、羧基芳基、羧基取代的芳基、羧基杂芳基、羧基取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基取代的杂环基、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、或取代的杂环基；
Q选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2、和-NR4-；
R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，或者任选地R4与R1或R4与R2与它们所结合的原子连在一起形成杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基；
W选自氮和碳；且
W’选自氮、碳、氧、硫、S(O)、和S(O)2；
X选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基和-NR″R″，其中各个R″独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
条件是：(i)以IC50表示的式Ia或Ib化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)在式Ia和Ib中，R1和R2不与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的哒嗪环。
46.权利要求45的药物组合物，其中R3为下式所示基团：
Figure A0080449800551
其中R9和x如权利要求45所定义；并且R3′是氢。
47.权利要求46的药物组合物，其中R9在该苯环的对位；且x是1-4的整数。
48.权利要求47的药物组合物，其中R9选自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基，和其中R11和R11′连在一起形成杂环或取代的杂环，R12选自杂环和取代的杂环，且Z选自-C(O)-和-SO2-。
49.权利要求48的药物组合物，其中Z为-C(O)-。
50.权利要求49的药物组合物，其中R9为-OC(O)NR11R11′。
51.权利要求49的方法，其中Q是-NR4-。
52.权利要求45的药物组合物，其中所述化合物具有式IIa、IIb、或IIc：
Figure A0080449800561
其中：
环A选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2R5(其中R5是烷基、芳基、或取代的芳基)；
环B形成1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；
环C是吡啶或1，3，5-三嗪环，其中每一所述环被1-2个独立地选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基；
或者任选地，R4与环B、R4与R5、R4与R5、或R5与R6当中的一对与它们所结合的原子连在一起形成杂环或取代的杂环；且
R3、R3′、Q和X如上述权利要求45中所定义。
53.权利要求52的药物组合物，其中所述化合物具有式IIa’、IIb’、或IIc’：
Figure A0080449800571
Figure A0080449800581
其中：
R4是氢或烷基；
R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
R9选自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基，和其中R11和R11′连在一起形成杂环或取代的杂环，R12选自杂环和取代的杂环，且Z选自-C(O)-和-SO2-；且
A、B、R5、R6、和X如上所定义。
54.权利要求53的药物组合物，其中所述化合物具有式IIa″、IIb″、IIc″、或IId″：
Figure A0080449800591
其中：
A是3-硝基噻吩-2-基、1-苯基四唑-5-基、1，5-二甲基-4-硝基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-5-基、4-苯基磺酰基噻吩-3-基、1，4-二苯基吡唑-5-基、1-苯基咪唑-2-基、或5-苯甲酰基甲基亚磺酰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，4-***-3-基；
R7选自氢、羟基、氯、和-NR30R31，其中R30是氢、烷基、取代的烷基、或链烯基；且R31是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、或-SO2R32(其中R32是芳基或取代的芳基)；或者R30和R31与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；
R8是-NR33R34，其中R33是氢、烷基、取代的烷基、或芳基；且R34是烷基、环烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、或SO2R35(其中R35是取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、或取代的杂环)；或者R33和R34与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；
R39选自氢和烷基；
R40选自烷基和取代的烷基；或者R39和R40与它们所连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；且
R9是-OC(O)N(CH3)2，并且位于该苯基的4-位；且
R5和R6如上所定义。
55.药物组合物，其中包含可药用载体和治疗有效量的式IVa化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐：其中
R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成单环杂芳基环，其中所述杂芳基在环中具有1-4个选自氮或硫的杂原子；或单环杂环基，其中所述杂环基在环中具有1-3个选自氮、氧、或S(O)n(其中n为0-2)的杂原子；
并且其中所述杂芳基或杂环基环可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
R13选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中所述烷基可任选被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；并且Cy可任选被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；
R14选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、Cy-C1-10烷基、Cy-C2-10链烯基和Cy-C2-10炔基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自苯基和Rx的取代基取代；并且Cy可任选被1-4个独立地选自Ry的取代基取代；
或者R13、R14与它们所连接的原子一起形成含有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的单环或二环；
R15选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自Rx的取代基取代；并且芳基和杂芳基可任选被1-4个独立地选自Ry的取代基取代；
或者R14、R15与它们所连接的碳一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环或二环；
Ra选自Cy和选自Rx的基团；其中Cy可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；
Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基可任选被独立地选自Rc的取代基取代；
Rc选自卤素、NO2、C(O)ORf、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、杂芳基、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg和CN；
Rd和Re独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；
或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；
Rf和Rg独立地选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中Cy可任选被C1-10烷基取代；或者Rf和Rg与它们所连接的碳一起形成含有O-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、和-SO2Ri；其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；并且芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；
Ri选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、和芳基；其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；
Rx选自-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、氧代基、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、-OS(O)2ORd、和-OP(O)(ORd)2；
Ry选自Rx、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、环烷基、杂环基；其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rx的取代基取代；
Cy是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
m是1-2的整数；
n是1-10的整数；
W选自碳和氮；
W’选自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；
X’选自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORd)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基；
条件是：(i)以IC50表示的式IVa或IVb化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)当R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成2-芳基嘧啶-4-基，且R14是氢时，则R15不是任选被羟基取代的具有1-6个碳原子的烷基；和(iii)当R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成5-芳基吡嗪-2-基，且R14是氢时，则R15不是4-羟基苄基。
56.权利要求55的药物组合物，其中R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、噻吩、嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑环、1-氧代-1，2，5-噻二唑、1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑、吡啶或1，3，5-三嗪环。
57.权利要求56的药物组合物，其中X是-C(O)ORd。
58.权利要求57的药物组合物，其中所述化合物是式Va、Vb、或Vc化合物：
Figure A0080449800641
其中：
环A选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基；
R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
b是1或2；且
R13、R14、R15、和X′如上所定义。
59.权利要求58的药物组合物，其中所述化合物选自式Vb或Vc化合物。
60.式VIa和VIb化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐的药物组合物：其中
在式VIa中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基，其中在所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基中有至少5个原子，杂芳基和杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂芳基或杂环基是单环；
在式VIb中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W′连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基，其中在所述环烷基、环烯基或杂环基中有至少5个原子，杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂环基是单环；
并且其中所述式VIa或VIb的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
R23选自氢、可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代的C1-10烷基、和可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代的Cy；
R24选自Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10链烯基、Ar1-Ar2-C2-10炔基，其中Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；烷基、链烯基和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代；
R25选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、和杂芳基-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个选自Ra′的取代基取代；并且芳基和杂芳基可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；
Ra′选自Cy、-ORd′、-NO2、卤素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Rg′)nNRd′Re′、-C(O)Rd′、-CO2Rd′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re′、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re′、-CRd′(N-ORe′)、CF3、和-OF3；
其中Cy可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；
Rb′选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，
其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基可任选被独立地选自Rc′的取代基取代；
Rc′选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；
Rd′和Re′独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；或者Rd′和Re′与它们所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；
Rf′和Rg′独立地选自氢、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基；或者Rf′和Rg′与它们所连接的碳一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh′选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、或-SO2Ri；
其中烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代；并且芳基和杂芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；
Ri′选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、和芳基；
其中烷基、链烯基、炔基和芳基分别可任选被1-4个独立地选自Rc′的取代基取代；
Cy是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
X″选自-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；
条件是：(i)以IC50表示的式VIa或VIb化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)在式VIa和VIb中，R1和R2不与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的哒嗪环。
61.权利要求60的药物组合物，其中X″是-C(O)ORd′。
62.权利要求61的药物组合物，其中R24是-CH2-Ar2-Ar1，且R25是氢。
63.权利要求62的药物组合物，其中所述化合物具有式VIIa、VIIb、或VIIc：其中：
环A选自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩环被1-3个取代基取代，并且每一所述嘧啶、1，2，3-***、1，2，4-***、和四唑环被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基；
R7选自氢、卤素、羟基、取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
R8选自取代的氨基、杂环、和取代的杂环；
b是1或2；且
R23、R24、R25、和X″如上所定义。
64.权利要求63的药物组合物，其中所述化合物选自式VIIb或VIIc化合物。
65.结合生物样本中的VLA-4的方法，所述方法包括将生物样本与权利要求21、30、34或39的化合物在其中所述化合物结合VLA-4的条件下接触。
CN00804498A 1999-01-22 2000-01-21 抑制vla－4介导的白细胞粘着的化合物 Pending CN1346350A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11692399P 1999-01-22 1999-01-22
US60/116,923 1999-01-22
US16099999P 1999-10-21 1999-10-21
US60/160,999 1999-10-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1346350A true CN1346350A (zh) 2002-04-24

Family

ID=26814760

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008040788A Expired - Fee Related CN1220683C (zh) 1999-01-22 2000-01-21 用于治疗与vla－4有关的疾病的酰基衍生物
CN00804498A Pending CN1346350A (zh) 1999-01-22 2000-01-21 抑制vla－4介导的白细胞粘着的化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008040788A Expired - Fee Related CN1220683C (zh) 1999-01-22 2000-01-21 用于治疗与vla－4有关的疾病的酰基衍生物

Country Status (23)

Country Link
US (11) US6479492B1 (zh)
EP (2) EP1144388B1 (zh)
JP (3) JP4754693B2 (zh)
KR (1) KR100711840B1 (zh)
CN (2) CN1220683C (zh)
AR (1) AR033643A1 (zh)
AT (2) ATE377003T1 (zh)
AU (1) AU773538B2 (zh)
BR (1) BR0007663A (zh)
CA (2) CA2359113A1 (zh)
CZ (1) CZ20012361A3 (zh)
DE (2) DE60043692D1 (zh)
DK (1) DK1144388T3 (zh)
EA (1) EA006301B1 (zh)
ES (1) ES2339738T3 (zh)
HK (2) HK1045157A1 (zh)
HU (1) HUP0201213A3 (zh)
IL (2) IL143929A0 (zh)
MX (1) MXPA01007335A (zh)
NO (1) NO323373B1 (zh)
NZ (1) NZ529822A (zh)
PL (1) PL350050A1 (zh)
TW (1) TWI239954B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110325516A (zh) * 2016-12-29 2019-10-11 米尼奥尔克斯治疗有限公司 杂芳基化合物和它们的用途

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2339738T3 (es) * 1999-01-22 2010-05-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Derivados de acilo los cuales tratan trastornos relacionados con vla-4.
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
JP2007526230A (ja) * 2003-06-25 2007-09-13 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 関節リウマチを治療する方法および組成物
US7419666B1 (en) 2004-02-23 2008-09-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of ocular disorders
US7205310B2 (en) * 2004-04-30 2007-04-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydantoin analogues which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO2005111017A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazine compounds as inhibitors of bacterial type iii protein secretion systems
CN101035563B (zh) * 2004-07-08 2012-03-28 艾伦药物公司 包括聚合物部分的多价vla-4拮抗剂
GB0416699D0 (en) * 2004-07-27 2004-09-01 Prometic Biosciences Ltd Prion protein ligands and methods of use
AU2006251620B8 (en) * 2005-05-20 2013-07-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Imidazolone phenylalanine derivatives as VLA-4 antagonists
US8501939B2 (en) * 2005-06-10 2013-08-06 Prometic Biosciences Limited Triazines and pyrimidines as protein binding ligands
US8268935B2 (en) * 2005-07-08 2012-09-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Preparation of polymer conjugates of therapeutic, agricultural, and food additive compounds
CA2624450C (en) * 2005-09-29 2014-02-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
BRPI0616643A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-28 Elan Pharm Inc compostos de carbamato que inibem a adesão leucocitária mediada por vla-4
BRPI0708331A2 (pt) * 2006-02-27 2011-05-24 Elan Pharm Inc compostos de pirimidinil sulfonamida que inibem a adesão leucocitária mediada por vla-4
GB0612669D0 (en) * 2006-06-27 2006-08-09 Univ Leeds Biomarkers for preeclampsia
US9867530B2 (en) 2006-08-14 2018-01-16 Volcano Corporation Telescopic side port catheter device with imaging system and method for accessing side branch occlusions
US7875431B2 (en) * 2007-02-22 2011-01-25 Genentech, Inc. Methods for detecting inflammatory bowel disease
US20080287452A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Wyeth Heteroaryl/aryl pyrimidine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system
WO2009009799A1 (en) 2007-07-12 2009-01-15 Volcano Corporation Catheter for in vivo imaging
US10219780B2 (en) 2007-07-12 2019-03-05 Volcano Corporation OCT-IVUS catheter for concurrent luminal imaging
US9596993B2 (en) 2007-07-12 2017-03-21 Volcano Corporation Automatic calibration systems and methods of use
NZ591366A (en) 2008-09-11 2012-05-25 Pfizer Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators
CA2748587A1 (en) * 2009-01-20 2010-07-29 Pfizer Inc. Substituted pyrazinone amides
EP2406253B1 (en) 2009-03-11 2013-07-03 Pfizer Inc. Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
CA2760151A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
EP2467159A1 (en) 2009-08-20 2012-06-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
AR081930A1 (es) * 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
US20120295911A1 (en) * 2010-11-29 2012-11-22 Galleon Pharmaceuticals, Inc. Novel Compounds and Compositions for Treatment of Breathing Control Disorders or Diseases
KR20140049961A (ko) * 2010-11-29 2014-04-28 갈레온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 호흡 조절 장애 또는 질병의 치료를 위한 호흡 자극제로서의 신규 화합물
US11141063B2 (en) 2010-12-23 2021-10-12 Philips Image Guided Therapy Corporation Integrated system architectures and methods of use
US11040140B2 (en) 2010-12-31 2021-06-22 Philips Image Guided Therapy Corporation Deep vein thrombosis therapeutic methods
WO2013033592A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Volcano Corporation Optical-electrical rotary joint and methods of use
CA2850932A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel imidazole quinoline-based immune system modulators
US9324141B2 (en) 2012-10-05 2016-04-26 Volcano Corporation Removal of A-scan streaking artifact
US9367965B2 (en) 2012-10-05 2016-06-14 Volcano Corporation Systems and methods for generating images of tissue
US10070827B2 (en) 2012-10-05 2018-09-11 Volcano Corporation Automatic image playback
US11272845B2 (en) 2012-10-05 2022-03-15 Philips Image Guided Therapy Corporation System and method for instant and automatic border detection
US9307926B2 (en) 2012-10-05 2016-04-12 Volcano Corporation Automatic stent detection
US9292918B2 (en) 2012-10-05 2016-03-22 Volcano Corporation Methods and systems for transforming luminal images
US9286673B2 (en) 2012-10-05 2016-03-15 Volcano Corporation Systems for correcting distortions in a medical image and methods of use thereof
US9858668B2 (en) 2012-10-05 2018-01-02 Volcano Corporation Guidewire artifact removal in images
US10568586B2 (en) 2012-10-05 2020-02-25 Volcano Corporation Systems for indicating parameters in an imaging data set and methods of use
JP2015532536A (ja) 2012-10-05 2015-11-09 デイビッド ウェルフォード， 光を増幅するためのシステムおよび方法
US9840734B2 (en) 2012-10-22 2017-12-12 Raindance Technologies, Inc. Methods for analyzing DNA
JP6322210B2 (ja) 2012-12-13 2018-05-09 ボルケーノ コーポレイション 標的化された挿管のためのデバイス、システム、および方法
WO2014099899A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Jeremy Stigall Smooth transition catheters
EP2934282B1 (en) 2012-12-20 2020-04-29 Volcano Corporation Locating intravascular images
US11406498B2 (en) 2012-12-20 2022-08-09 Philips Image Guided Therapy Corporation Implant delivery system and implants
US10942022B2 (en) 2012-12-20 2021-03-09 Philips Image Guided Therapy Corporation Manual calibration of imaging system
JP2016504589A (ja) 2012-12-20 2016-02-12 ナサニエル ジェイ． ケンプ， 異なる撮像モード間で再構成可能な光コヒーレンストモグラフィシステム
US10939826B2 (en) 2012-12-20 2021-03-09 Philips Image Guided Therapy Corporation Aspirating and removing biological material
JP2016508757A (ja) 2012-12-21 2016-03-24 ジェイソン スペンサー， 医療データのグラフィカル処理のためのシステムおよび方法
US9383263B2 (en) 2012-12-21 2016-07-05 Volcano Corporation Systems and methods for narrowing a wavelength emission of light
JP2016501623A (ja) 2012-12-21 2016-01-21 アンドリュー ハンコック， 画像信号のマルチ経路処理のためのシステムおよび方法
US10191220B2 (en) 2012-12-21 2019-01-29 Volcano Corporation Power-efficient optical circuit
US10413317B2 (en) 2012-12-21 2019-09-17 Volcano Corporation System and method for catheter steering and operation
US10058284B2 (en) 2012-12-21 2018-08-28 Volcano Corporation Simultaneous imaging, monitoring, and therapy
CA2895769A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Douglas Meyer Rotational ultrasound imaging catheter with extended catheter body telescope
US9612105B2 (en) 2012-12-21 2017-04-04 Volcano Corporation Polarization sensitive optical coherence tomography system
WO2014099760A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Mai Jerome Ultrasound imaging with variable line density
US9486143B2 (en) 2012-12-21 2016-11-08 Volcano Corporation Intravascular forward imaging device
US10226597B2 (en) 2013-03-07 2019-03-12 Volcano Corporation Guidewire with centering mechanism
US9770172B2 (en) 2013-03-07 2017-09-26 Volcano Corporation Multimodal segmentation in intravascular images
US20140276923A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Volcano Corporation Vibrating catheter and methods of use
CN105228518B (zh) 2013-03-12 2018-10-09 火山公司 用于诊断冠状微脉管疾病的***和方法
CN105120759B (zh) 2013-03-13 2018-02-23 火山公司 用于从旋转血管内超声设备产生图像的***和方法
US9301687B2 (en) 2013-03-13 2016-04-05 Volcano Corporation System and method for OCT depth calibration
US11026591B2 (en) 2013-03-13 2021-06-08 Philips Image Guided Therapy Corporation Intravascular pressure sensor calibration
US10292677B2 (en) 2013-03-14 2019-05-21 Volcano Corporation Endoluminal filter having enhanced echogenic properties
US10219887B2 (en) 2013-03-14 2019-03-05 Volcano Corporation Filters with echogenic characteristics
CN105208947B (zh) 2013-03-14 2018-10-12 火山公司 具有回声特性的过滤器
WO2015051152A1 (en) * 2013-10-03 2015-04-09 Leuvas Therapeutics Modulation of leukocyte activity in treatment of neuroinflammatory degenerative disease
EP3116862B1 (en) * 2014-03-10 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
US20180164221A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Progenity Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
US20200253506A1 (en) 2016-12-14 2020-08-13 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
EP3810085A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
US20210246122A1 (en) * 2018-06-22 2021-08-12 Aduro Biotech, Inc. Triazine Compounds and Uses Thereof
CN116726361A (zh) 2018-11-19 2023-09-12 比奥拉治疗股份有限公司 用生物治疗剂治疗疾病的方法和装置
CN110208413B (zh) * 2019-06-18 2021-09-28 中国药科大学 血清生物标志物在制备issu的诊断试剂中的应用
WO2021119482A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
WO2022162164A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US577A (en) * 1838-01-20 Uvtachine for threshing grain and shelling corn
DE2525656A1 (de) 1974-06-19 1976-01-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
US4104392A (en) 1974-11-08 1978-08-01 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and antithrombotic compositions and methods employing them
US4041156A (en) 1974-11-08 1977-08-09 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4018915A (en) 1976-01-05 1977-04-19 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4070457A (en) 1974-11-08 1978-01-24 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4096255A (en) 1974-11-08 1978-06-20 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides, and pharmaceutical salts, compositions and methods
US4055636A (en) 1974-11-08 1977-10-25 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4046876A (en) 1974-11-08 1977-09-06 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4073914A (en) 1974-11-08 1978-02-14 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4055651A (en) 1974-11-08 1977-10-25 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS5727454B2 (zh) 1975-02-21 1982-06-10
US4036955A (en) 1976-07-22 1977-07-19 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4018913A (en) 1976-01-14 1977-04-19 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
CA1102316A (en) 1975-12-09 1981-06-02 Shosuke Okamoto N su2 xx-arylsulfonyl-l-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4101392A (en) * 1976-12-22 1978-07-18 Monsanto Company Process for electrolytic oxidative methyl-methyl coupling of cresol salts
DE2742173A1 (de) 1977-09-20 1979-03-29 Bayer Ag Phenoxy-pyridinyl(pyrimidinyl)-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
US4235871A (en) * 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
IT1211096B (it) 1981-08-20 1989-09-29 Lpb Ist Farm Pirimidine e s.triazinici adattivita' ipolipidemizzante.
US4672065A (en) 1982-11-19 1987-06-09 Chevron Research Company N-substituted phenoxyacetamide fungicides
US4501728A (en) * 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
US4565814A (en) * 1983-01-28 1986-01-21 Sanofi Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions
JPS59212480A (ja) * 1983-05-17 1984-12-01 Nippon Soda Co Ltd ピリダジン誘導体及び除草剤
DE3322720A1 (de) 1983-06-24 1985-01-03 Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl Verwendung von in 2-stellung mit (substituierten) aminogruppen substituierten 4-dl-alkylester-(alpha)-alaninyl-6-chlor-s-triazinen als herbizide, insbesondere gegen flughafer
US4505910A (en) 1983-06-30 1985-03-19 American Home Products Corporation Amino-pyrimidine derivatives, compositions and use
NZ210669A (en) 1983-12-27 1988-05-30 Syntex Inc Benzoxazin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions
PH22520A (en) 1984-11-12 1988-10-17 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heterocyclic compounds having 4-lover alkyl-3-hydroxy-2-lower alkyl phenoxy-lower alkylene-y-group, and process of producing them
US4959364A (en) 1985-02-04 1990-09-25 G. D. Searle & Co. Method of treating inflammation, allergy, asthma and proliferative skin disease using heterocyclic amides
US5023252A (en) * 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4837028A (en) * 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
JPH0784424B2 (ja) * 1987-04-15 1995-09-13 味の素株式会社 チロシン誘導体及びその用途
US4818915A (en) * 1987-10-22 1989-04-04 Gte Products Corporation Arc discharge lamp with ultraviolet radiation starting source
EP0330506A3 (en) 1988-02-26 1990-06-20 Dana Farber Cancer Institute Vla proteins
US5011472A (en) * 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
DE3904931A1 (de) 1989-02-17 1990-08-23 Bayer Ag Pyridyl-substituierte acrylsaeureester
US5030644A (en) 1989-07-31 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US5260210A (en) 1989-09-27 1993-11-09 Rubin Lee L Blood-brain barrier model
US4992439A (en) 1990-02-13 1991-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine carboxylic acids and esters
FR2679903B1 (fr) 1991-08-02 1993-12-03 Elf Sanofi Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
NZ239846A (en) 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
HU9301452D0 (en) * 1990-11-19 1993-09-28 Du Pont Amino-pyrimidine derivatives of insecticidal, acaricidal and fungicidal effects
DE4108029A1 (de) 1991-03-13 1992-09-17 Bayer Ag Triazinyl-substituierte acrylsaeureester
WO1992016549A1 (de) 1991-03-18 1992-10-01 Pentapharm Ag Para-substituierte phenylalanin-derivate
IT1247509B (it) 1991-04-19 1994-12-17 Univ Cagliari Composti di sintesi atti all'impiego nella terapia delle infezioni da rhinovirus
US5296486A (en) 1991-09-24 1994-03-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Leukotriene biosynthesis inhibitors
DE4132668C2 (de) 1991-10-01 1993-09-30 Kammann Maschf Werner Vorrichtung und Verfahren zum Dekorieren eines kegelförmigen Körpers
WO1993012809A1 (en) 1991-12-24 1993-07-08 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
WO1993018006A1 (en) 1992-03-11 1993-09-16 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
US5518730A (en) 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
DE4227748A1 (de) 1992-08-21 1994-02-24 Bayer Ag Pyridyloxy-acrylsäureester
JP2848232B2 (ja) 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
US5770573A (en) 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US5510332A (en) 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
EP0769958B1 (en) 1994-07-11 2003-04-16 Athena Neurosciences, Inc. Inhibitors of leukocyte adhesion
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
NZ299460A (en) 1995-09-29 1997-12-19 Sankyo Co 13-substituted milbemycin 5-oxime derivatives; veterinary pesticides
DE19536891A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Basf Ag Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19548709A1 (de) 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
EP0910575B1 (en) 1996-06-21 2002-09-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing peptides
CA2259224A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors
DE19654483A1 (de) 1996-06-28 1998-01-02 Merck Patent Gmbh Phenylalanin-Derivate
DE19629817A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19647317A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Stickstoff-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE69733272T2 (de) 1996-11-22 2006-01-26 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco N-(aryl/heteroarylacetyl)aminosäureester, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und methoden zur inhibierung der beta-amyloidfreisetzung und/oder deren synthese unter verwendung dieser verbindungen
WO1998033783A1 (en) 1997-02-04 1998-08-06 Versicor, Inc. Solid phase and combinatorial library syntheses of 3,1-benzoxazine-4-ones
DE19713000A1 (de) 1997-03-27 1998-10-01 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
JP2002512625A (ja) * 1997-05-29 2002-04-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物
ATE318841T1 (de) 1997-05-29 2006-03-15 Merck & Co Inc Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren
AR013384A1 (es) 1997-07-31 2000-12-27 Athena Neurosciences Inc Compuestos del tipo de fenilalanina substituidos que inhiben la adhesion de leucocitos intermediada por vla-4
AR016133A1 (es) 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
PL338373A1 (en) 1997-07-31 2000-10-23 Elan Pharm Inc Dipeptide and its affinite compounds inhibiting adhesion of leucocytes occurring through mediation of vla-4
IL133641A0 (en) 1997-07-31 2001-04-30 Elan Pharm Inc Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN1276785A (zh) 1997-08-22 2000-12-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 N－烷酰基苯丙氨酸衍生物
PL193283B1 (pl) 1997-08-22 2007-01-31 Hoffmann La Roche Nowe pochodne N-aroilofenyloalaniny, ich zastosowanie i środek leczniczy
IL137329A0 (en) 1998-01-23 2001-07-24 Novartis Ag Vla-4 antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
CA2324205A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 University Of Washington Circularly permuted biotin binding proteins
PL346220A1 (en) 1998-04-16 2002-01-28 Texas Biotechnology Corp Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
DE19836560A1 (de) 1998-08-12 2000-02-17 Siemens Ag Verfahren und Einrichtung zur Überprüfung der Funktionsfähigkeit einer Vermittlungsstelle
AR035476A1 (es) * 1999-01-22 2004-06-02 Elan Pharm Inc Compuestos heteroarilo y heterociclicos con anillo fusionado, los cuales inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, composiciones farmaceuticas, el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento y un metodo para fijar vla-4 en una muestra biologica
ES2339738T3 (es) * 1999-01-22 2010-05-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Derivados de acilo los cuales tratan trastornos relacionados con vla-4.
US6436904B1 (en) * 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6544994B2 (en) * 2000-06-07 2003-04-08 Eprov Ag Pharmaceutical preparation for treating or preventing cardiovascular or neurological disorders by modulating of the activity of nitric oxide synthase
US6794506B2 (en) * 2000-07-21 2004-09-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. 3-(heteroaryl) alanine derivatives-inhibitors of leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6689781B2 (en) * 2000-07-21 2004-02-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Phenylalanine derivatives as alpha 4 integrin inhibitors
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
US7049309B2 (en) * 2003-10-14 2006-05-23 Bristol-Myers Squibb Company 3-Thia-4-arylquinolin-2-one potassium channel modulators
CN101035563B (zh) * 2004-07-08 2012-03-28 艾伦药物公司 包括聚合物部分的多价vla-4拮抗剂
CA2624450C (en) * 2005-09-29 2014-02-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
BRPI0616643A2 (pt) * 2005-09-29 2011-06-28 Elan Pharm Inc compostos de carbamato que inibem a adesão leucocitária mediada por vla-4
BRPI0708331A2 (pt) * 2006-02-27 2011-05-24 Elan Pharm Inc compostos de pirimidinil sulfonamida que inibem a adesão leucocitária mediada por vla-4

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110325516A (zh) * 2016-12-29 2019-10-11 米尼奥尔克斯治疗有限公司 杂芳基化合物和它们的用途
US11739072B2 (en) 2016-12-29 2023-08-29 Minoryx Therapeutics S.L. Heteroaryl compounds and their use

Also Published As

Publication number Publication date
IL143929A (en) 2008-03-20
EP1144384A1 (en) 2001-10-17
US20100160341A1 (en) 2010-06-24
BR0007663A (pt) 2002-05-07
US20040147512A1 (en) 2004-07-29
US7973044B2 (en) 2011-07-05
NO20013600L (no) 2001-09-20
NO323373B1 (no) 2007-04-16
US20070099921A1 (en) 2007-05-03
AU773538B2 (en) 2004-05-27
US20030125324A1 (en) 2003-07-03
EA200100797A1 (ru) 2002-02-28
US7049306B2 (en) 2006-05-23
HK1045157A1 (zh) 2002-11-15
HUP0201213A3 (en) 2003-02-28
CA2359115C (en) 2011-06-21
DE60036918D1 (de) 2007-12-13
DE60043692D1 (de) 2010-03-04
CN1351592A (zh) 2002-05-29
US20050261293A1 (en) 2005-11-24
EA006301B1 (ru) 2005-10-27
US7968547B2 (en) 2011-06-28
KR20020002374A (ko) 2002-01-09
US6911439B2 (en) 2005-06-28
ATE377003T1 (de) 2007-11-15
ATE455106T1 (de) 2010-01-15
CN1220683C (zh) 2005-09-28
TWI239954B (en) 2005-09-21
CA2359113A1 (en) 2000-07-27
EP1144388A1 (en) 2001-10-17
HK1046132B (zh) 2006-05-04
KR100711840B1 (ko) 2007-05-02
US6492372B1 (en) 2002-12-10
US20030139402A1 (en) 2003-07-24
US7741328B2 (en) 2010-06-22
JP2002535317A (ja) 2002-10-22
CZ20012361A3 (cs) 2001-12-12
JP2002535314A (ja) 2002-10-22
JP2011079867A (ja) 2011-04-21
US7538215B2 (en) 2009-05-26
US20050203093A1 (en) 2005-09-15
IL143929A0 (en) 2002-04-21
EP1144388B1 (en) 2010-01-13
PL350050A1 (en) 2002-10-21
US7378529B2 (en) 2008-05-27
US6479492B1 (en) 2002-11-12
AR033643A1 (es) 2004-01-07
US7005433B2 (en) 2006-02-28
ES2339738T3 (es) 2010-05-25
HK1046132A1 (en) 2002-12-27
DK1144388T3 (da) 2010-05-25
EP1144384B1 (en) 2007-10-31
JP4754693B2 (ja) 2011-08-24
NZ529822A (en) 2005-11-25
HUP0201213A2 (hu) 2002-12-28
AU3472400A (en) 2000-08-07
US6903088B2 (en) 2005-06-07
MXPA01007335A (es) 2004-06-07
US20030144328A1 (en) 2003-07-31
US20100160343A1 (en) 2010-06-24
NO20013600D0 (no) 2001-07-20
CA2359115A1 (en) 2000-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1346350A (zh) 抑制vla－4介导的白细胞粘着的化合物
CN1133648C (zh) 抑制vla-4介导的白细胞粘附的取代的苯丙氨酸型化合物
CN1231212C (zh) 抑制vla－4介导的白细胞粘着的多环化合物
CN1265673A (zh) 抑制由vla－4介导的白细胞粘着的二肽化合物
CN1265670A (zh) 抑制vla－4介导的白细胞粘附的二肽和相关的化合物
CN1049217C (zh) 1,5－苯并二氮杂䓬衍生物及其制法以及含它们的药用组合物
CN1265669A (zh) 抑制由vla－4介导的白细胞粘着的化合物
CN1143855C (zh) 作为抗凝剂的邻氨基苯甲酰胺衍生物
CN1265675A (zh) 抑制由vla－4介导的白细胞粘着的苄基化合物
CN1192773C (zh) 环胺ccr3拮抗剂
CN1265674A (zh) 能抑制由vla－4介导的白细胞粘连的4－氨基苯基丙氨酸化合物
CN1314682C (zh) 抑制由α4整合素调介的白血球粘附的杂环化合物
CN1336921A (zh) 抑制vla－4介导的白细胞粘附的稠合环杂芳基和杂环化合物
CN1265672A (zh) 能抑制由vla－4介导的白细胞粘连的磺酰化二肽化合物
CN1642915A (zh) 用作组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的苯甲酰胺衍生物
CN1867336A (zh) 1－芳基－4－取代的哌嗪衍生物用作ccr1拮抗剂以治疗炎症和免疫疾病
CN1633416A (zh) 用作p38抑制剂的烟酰胺衍生物
CN1334801A (zh) 作为整联蛋白拮抗剂的新的联苯基和类似联苯基的化合物
CN1049215C (zh) 新的苯并喹唑啉胸苷酸合成酶抑制剂的制法
CN1539816A (zh) Il-8受体拮抗剂
CN1918131A (zh) 新的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
CN1705635A (zh) 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
CN1753670A (zh) 新苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物及其作为药物的用途
CN1076345C (zh) 2,3－二氨基丙酸衍生物
CN100346786C (zh) 取代的苯并咪唑化合物和它们在治疗癌症中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1045157

Country of ref document: HK