DE2525656A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen

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DE2525656A1
DE2525656A1 DE19752525656 DE2525656A DE2525656A1 DE 2525656 A1 DE2525656 A1 DE 2525656A1 DE 19752525656 DE19752525656 DE 19752525656 DE 2525656 A DE2525656 A DE 2525656A DE 2525656 A1 DE2525656 A1 DE 2525656A1
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Germany
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acid addition
propoxy
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Franz Troxler
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Description

SANDOZ-PATENT-GmbH. Case 100-41S9
L ο r r a c h
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel I, worin
Het einen 2-Indolinonrest, der in 4-,5-,6- oder 7-Stellung des Indolinongerüstes mit der Seitenkette verbunden ist, oder einen 9-Fluorenonrest, der in 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung des Fluorenongerüstes mit der Seitenkette verbunden ist, bedeutet und
R für die Gruppe A,B,C oder D steht, worin η
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die Zahl 2 oder 3, η1 die Zahl 1,2,3 oder 4 und X-X1 Aethylen oder Vinylen bedeuten, wobei gegebenenfalls in der Gruppe D die beiden dem N-Atom benachbarten C-Atome durch je eine oder je zwei Alky!gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sind und ihrer Säureadditionssalze, sowie auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
Steht Het für einen 2-Indolinon- oder einen 9-Fluorenonrest, so bedeutet dieser vorzugsweise 2-Indolinon-4-yl bzw. 9-Fluorenon-4-yl.
Steht R für die Gruppe C1 so bedeutet X-X' vorzugsweise Aethylen.
Steht R für die Gruppe D, so bedeutet n1 vorzugsweise 3 oder 4 und sind die dem N-Atom benachbarten C-Atome vorzugsweise alkyliert, insbesondere dialkyliert. Diese Alkylsubstituenten enthalten vorzugsweise 1 oder 2, Insbesondere 1 Kohlenstoffatom.
Der Rest R steht bevorzugt für eine tertiäre Aminogruppierung, deren Stickstoffatom mit verzweigten Kohlenstoffatomen verknüpft ist, wxe beispielsweise einem 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidinyl- oder 2,2,6,6-Tetramethylpiperidino-Rest.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindun-
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gen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man eine Verbindung der Formel Ha oder Hb, worin Y für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, mit einer Verbindung der Formel III,
worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die Verbindungen der Formel I in Form der Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze gewinnen und umgekehrt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel Ha oder Hb mit einer Verbindung der Formel III kann analog zu für die Herstellung bekannter 3-Amino-2-hydroxyprepoxy-Verbindungen beschriebenen Methoden erfolgen. Y steht in der Formel Hb insbesondere für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Gruppe R_-SO2-O-, worin R2 Phenyl, To-IyI oder niederes Alkyl bedeutet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen oder offenkettigen Aether wie Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther durchgeführt. Gegebenenfalls verwendet man als Lösungsmittel die Verbindung der Formel III im
Ueberschuss. Man kann auch die
Umsetzung in der Schmelze durchführen. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässig zwischen etwa Raumtemperatur und 200°. Die Reaktionsdauer ist u.a. von der Reaktionstemperatur abhängig.
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Aus dem Reaktionsgemisch können die Verbindungen der Formel I nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsverbihdungen der Formel Ha und Hb sind bekannt oder analog zu bekannten Methoden, ausgehend vom entsprechenden Hydroxyoxindol bzw. Hydroxyfluoren-9-on, herstellbar.
Die Verbindungen der Formel III sind bekannt.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie weisen im Tierversuch interessante pharmakodynämische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden. ■
Insbesondere zeigen die neuen Verbindungen antiarrhythmische Wirkung, wie an Mäusen mit Chloroform-Arrhythmie (Methode von Lawson, J.W., J.Pharmac. exp.Ther. 160 [1968], 22-31) festgestellt werden konnte. Sie sind aufgrund dieser Wirkung zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, wie
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- 5 - 100-4189
z.B. Herzflimmern, geeignet. Die Tagesdosis liegt bei etwa 5 bis 400 mgj diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Bevorzugte Vertreter dieser Verbindungsklasse sind die Verbindungen der Formel Ia, worin
Het einen in 4-Stellung mit der Seitenkette verbundenen 2-Indolinonrest oder einen in 4-Stellung mit der Seitenkette verbundenen 9-Fluorenonrest bedeutet,
n" für die Zahl 1 oder 2 und
R für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen,
und ihre Säureadditionssalze.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze mit Säuren enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
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„ 6 _ 100-4189
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Eeispiel 1: lzi2iHvdroxv-3-_(2z2x5z5-tetrame-
ΪΙϊΥ^ΐ1ΐ2Σϊ!£2ΐϊ^1ί2Υΐΐ2Ε2Ε2ϊίΥΐζ2ζ fluorenon
4 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-9-fluorenon werden zusammen mit 4 g 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin in 30 ml Dioxan 15 Stunden im Autoklaven auf 150° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsinischung eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und mit 2 N Salzsäure ausgezogen. Die wässrige Lösung wird alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Die Methylenchloridphase wird eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester/Petroläther kristallisiert? Smp. der Titelverbindung: 137-139°.
Beispiel 2:
4 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-9-fluorenon werden mit 15 ml Aethylenimin über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das überschüssige Aethylenimin wird abgedampft, der Rückstand in Aether aufgenommen und die Lösung bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft. . . Smp. der Titelverbindung: 113 - 116°.
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Beispiel 3 : 4-_[2-HvdrgxY^ 3-jl_£_2-dih^dro-2::imi-_
renon
5 g 4- (2,3-Epoxypropoxy) -9--f luorenon und 3,8 g 2-Araino-pyrimidin werden 30 Minuten auf 100°C erhitzt. Die Schmelze wird in Essigester aufgenommen und mit 2 η Salzsäure ausgezogen. Das als Harz ausgefallene Hydrochlorid wird alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand aus Aethanol kristallisiert (Smp. 178 - 179°C) .
In analoger Weise erhält man ausgehend von den entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formeln Ha bzw. Hb, worin Y Chlor bedeutet, und III folgende Verbindungen der Formel I:
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* Bsp.
Nr.		 Analog
ZU
Bsp.Nr.		 Het Position
der Seiten
kette am He-
terocyclus		 R Sipp.
4 1 9-Fluorenon 4 2,2,6,6-Tetramethyl-
piperidino		 113 - 116° .
5 1 9-Fluorenon 4 8-Nortropanyl 103 - 105°
6 1 9-Fluorenon 2 2,2,5,5-Tetramethyl-l-
pyrrolidinyl		 235 - 237° (HCl)a)
7 1 2-Indolinon 4 2,2,6,6-Tetramethylpi-
peridino		 177 - 178°
8 1 2-Indolinon 4 2,2,5,5-Tetramethyl-l-
pyrrolidinyl		 164 - 166° .
9 1 2-Indolinon 4 9-Azabicyclo[3.3.1]non-9-
yi		 82°
10 2 9-Fluorenon 4 1-Pyrrolidinyl 197 - 199° (HCl) a)
11 · 2 9-Fluorenon 4 2,6-Dimethylpiperidino 248 - 250° (HCl) a)
12 2 9-Fluorenon 4 9-Azabicyclo L3.3.1]non-9-
yi		 120 - 121°
13 3 9-Fluorenon 4 1,2-Dihydro-2-imino-l-
pyridyl		 149 - 152°
14 1 9-Fluorenon 1 2,2,5,5-Tetramethyl-l-
pyrrolidinyl		 210 - 212° (HCl)a)
HCl
Hydrochlorid
cn cn Ti
Cn O UD CD OO co
O IO 00 co
Bsp. Analog Het Position der R 3. Unon-
Nr. ZU Seitenkette
Bsp.Nr. am Hetero- 3. l]non-
cyclus
15 1 9-Fluorenon 4 Azabicyclo[3.
2-en-9-yl
16 1 2-Indolinon 4 Azabicyclo[3.
2-en-9-yl
I-' O
•Cfc
cn cn
cn
CD
- li 100-4189
OH
Het-O-CH -CH-CH -R
OH
Het^O-CH -CH-CH -N, -CH,
c — /\
R1R1 Ia
NH
-N (CH-)
X1
Het-O-CH2-CH-CH2
Ha OH
Het-O-CH2-CH-CH2Y Hb
H-R III
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Claims (9)

  1. - 12 - 100-4189
    Patentansprüche;
    \y. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, v/orin
    Het einen 2-Indolinonrest, der in 4-,5-,6- oder 7-Stellung des Indolinongerüstes mit der Seitenkette verbunden ist oder einen 9-Fluorenonrest/ der in 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung des Fluorenongerüstes mit der Seitenkette verbunden ist, bedeutet und
    R für die Gruppe AxB7C oder D steht/ worin η die Zahl 2 oder 3, n1 die Zahl 1,2,3 oder und X-X1 Aethylen oder Vinylen bedeuten, wobei gegebenenfalls in der Gruppe D die
    beiden dem N-Atom benachbarten C-Atome durch je eine oder je zwei Alky!gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sind
    und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekenn-2eichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ha oder Hb, v/orin Y für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, mit einer Verbindung der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die Verbindungen der Formel I in Form der Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.
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    100-4189
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2-Hydroxy-3-(2,2,5,5-tetramethyl-1—pyrrolidinyl)propoxy]-9-fluorenon herstellt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2-Hydroxy-3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidino)propoxy]-2-indolinon herstellt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2-Hydroxy-3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidino)propoxy]-9-fluorenon herstellt.
    509883/0983
    Deutschland-V7est - - 14 - 100-4189
  5. 5. Verbindungen der Formel I, worin Het und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze.
  6. 6. 4-[2-Hydroxy-3-(2,2,5,5-tetramethyl-l-pyrrolidinyl) propoxy] ~9-f luorenon und seine Säureadditionssalze .
  7. 7. 4- [2-Hydroxy-3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidino) propoxy]-2-indolinon und seine Säureadditionssalze.
  8. 8. 4-[2-Hydroxy-3-(2,2,6,6-tetramethy!piperidino) propoxy]-9-fluorenon und seine Säureadditionssalze.
  9. 9. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze enthalten.
    3700/VA/DK/GB SANDOZ-PATENT-GmbH
    5 0 9883/0983
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