CN1342654A - 从白首乌中提取分离具有抗肿瘤作用的新颖碳－21甾体苷 - Google Patents

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Abstract

本发明公开提示了一类新颖的抗肿瘤化合物,特别是用于抑制人癌细胞生长的4种碳－21甾体苷以及包含有这4种碳－21甾体苷的混合物。从白首乌中分离的4种碳－21甾体苷,被分别命名为:耳叶牛皮消苷A、耳叶牛皮消苷B、白首乌新苷A、白首乌新苷B。包含有这4种碳－21甾体苷的混合物被定名为白首乌总苷B。它们对体外培养的人癌细胞株有抑制作用;能诱导人***细胞Hela的凋亡。白首乌总苷B对小鼠移植性肿瘤有抑制作用。它们是有效的抗肿瘤药物。

Description

从白首乌中提取分离具有抗肿瘤作用的新颖碳-21甾体苷
本发明涉及一类新颖的抗肿瘤化合物，尤其是从中药白首乌中提取分离得到具有抗肿瘤作用的新颖碳-21(C21)甾体苷，适用于抑制肿瘤的生长。
肿瘤是一大类严重威胁人民生命和健康的多发病及常见病，全世界每年有700万人发生肿瘤，500万人被肿瘤夺去生命，现肿瘤患者在1000万人以上。在我国肿瘤越来越成为严重的健康卫生问题，解放初期，肿瘤仅占人口死因的第九位或第十位，到70年代，已上升到第三位，目前估计，全国每年肿瘤发病人数约160万，全国每年死于肿瘤病的人数已达130万人，并且仍有上升趋势，其正在超过心血管疾病而成为人口死亡的第一原因。因此，世界各国都高度重视肿瘤的防治研究。
当今，手术治疗、放射治疗、化学药物治疗仍然是最常用最重要的肿瘤治疗手段，其中的化学药物治疗虽然发展历史较短，却在肿瘤的综合治疗上发挥越来越重要的作用，并且对于某些肿瘤，如绒毛膜上皮癌、急性淋巴细胞性白血病等已取得相当高的治愈率。但是化学药物治疗存在着很大的缺点，这主要是现有的抗肿瘤药物对肿瘤细胞的选择性抑制不强、全身用药毒性较大、且大部分具有免疫抑制作用，这在一定程度上限制了它的使用。因此，寻找研究高效低毒、结构新型的抗肿瘤药物仍是一项极为紧迫而重要的全球性课题。
本发明的目的是根据中医理论从中药白首乌中提取分离高效低毒、增强机体免疫、结构新颖的具有抗肿瘤作用的新颖C21甾体苷。
本发明从中药白首乌中提取分离具有抗肿瘤作用的新颖C21甾体苷，分离得到4种新颖的C21甾体苷为：耳叶牛皮消苷A、耳叶牛皮消苷B、白首乌新苷A、白首乌新苷B以及包含有这4种新颖C21的甾体苷的混合物白首乌总苷B(CGB)，4种新颖的C21甾体苷是具有下式的化学结构式，其中R为糖链。
耳叶牛皮消苷A的化学结构：其中R为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-α-L-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷。
耳叶牛皮消苷B的化学结构：其中R为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-洋地黄毒吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷。
白首乌新苷A的化学结构：其中R为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷。
白首乌新苷B的化学结构：其中R为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-洋地黄毒吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷。
中药白首乌系萝摩科(Asclepiadaceae)鹅绒藤属植物耳叶牛皮消(Cynanchum auriculatum Royle ex Wight)、隔山牛皮消(C.wifordii Hemsl)及戟叶牛皮消(C.bangei Decne)等植物的块根，具有养血益肝、固肾益精、强筋健骨等功效。现代药理研究表明白首乌含有的C21甾体苷有抗肿瘤和免疫增强作用。
本发明提供的新颖的C21甾体苷以及包含有新颖的C21甾体苷的混合物白首乌总苷B，它们是从白首乌(耳叶牛皮消的块根)经乙醇等醇类作为提取溶剂，浓缩所得的浸膏经大孔树脂柱层析分离，收集乙醇洗脱液，浓缩得到的白首乌总苷，経硅胶柱层析分离，用薄层层析检查层析流份，具有相同单一斑点的流份合并，浓缩，分得白首乌总苷B。其中的流份2再经Rp-18低压柱或HPLC(高效液相色谱)分离和纯化，分得耳叶牛皮消苷A、耳叶牛皮消苷B、白首乌新苷A、白首乌新苷B。
通过酸水解以及紫外光谱仪、红外光谱仪、高分辨快速原子轰击质谱仪、核磁共振氢谱仪、核磁共振碳谱仪、异核多量子相关谱仪，异核多键相关谱仪等光谱分析技术，4种C21甾体苷的化学结构已被解明，分别为：告达亭(caudatin)-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-α-L-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷；告达亭-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-洋地黄毒吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷；告达亭-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷；告达亭-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-洋地黄毒吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷。并分别命名为：耳叶牛皮消苷A(auriculoside A，I)、耳叶牛皮消苷B(auriculoside B，II)、白首乌新苷A(cynanauriculoside A，III)、白首乌新苷B(cynanauriculoside B，IV)。
本发明与现有技术相比，具有高效低毒、抗肿瘤、增强机体免疫作用，是天然资源中提取分离作为抗肿瘤的新药。这些新颖的C21甾体苷以及包含有这些新颖的C21甾体苷的组合物白首乌总苷B对人***癌细胞PC3，人肺癌细胞PAA、人***细胞Hela，大肠癌细胞Hcc-8693具有明显的抑制作用，并能诱导Hela细胞的凋亡，在动物体内抗癌试验中，对小鼠移植性肿瘤S180肉瘤及EC腹水癌实体瘤亦有明显的抑制作用。研究开发抗肿瘤新药，给肿瘤患者带来福音，具有重要的科学和实际价值，并且司以产生较大的社会效益和经济效益。
                          生物活性
对本发明中的CGB和四个化合物进行了体内外抗肿瘤活性的评价实验。
一.白首乌C21甾体苷的体外抗肿瘤作用：
1.方法
1.1生长曲线的测定在24孔细胞培养板上加入一定密度的细胞混悬液，1.0ml/孔；培养一天后加入不同浓度的药物，1.0ml/孔，均设三复孔。于加药同时及加药后不同时间，用0.25％的胰酶液消化，收集细胞，于细胞计数板上计数，以每ml细胞数为纵坐标、时间为横坐标画出细胞生长曲线。
1.2 MTT显色测定法在96孔细胞培养板上加一定密度的细胞混悬液，100μl/孔；培养一天(细胞贴壁)后加入不同浓度的药物，100μl/孔，均设四复孔，另设对照孔(只加细胞，不加药物)和调零孔(只加培养液，不含细胞和药物)。在37℃，5％CO2，饱和湿度的培养箱中培养4d，取出，加入1.0mg/ml的MTT100μl/孔；继续培养2小时后，倾去各孔内液体，再加入0.04N盐酸异丙醇150μl/孔，于37℃放置1小时后，以酶标仪在570nm处测各孔吸收度。
1.3蛋白质含量测定法在24孔细胞培养板上加入一定密度的细胞混悬液，1.0ml/孔；培养一天后，加入不同浓度的药物，于培养箱(37℃，5％CO2)中培养四天后。倾去各孔内液体，经0.25％胰酶消化，PBS冲洗，离心收集细胞，加0.3NNaOH 0.5ml，于100℃水浴加热30min后，取0.2ml加2ml考马氏亮蓝溶液，在754分光光度计595nm处测吸收度。
1.4细胞形态学观察将Hela细胞接种于盖玻片上，给药组同时加药，培养四天后，取出盖玻片以HE染色法染色，在光镜下观察并拍照。
1.5数据统计IC50(半数抑制浓度)用NDST程序计算。
2.结果
2.1 CGB和化合物I对PAA细胞生长的影响：用不同浓度的CGB和化合物I处理PAA细胞，可见PAA细胞的生长均受到抑制，且呈浓度和时间依赖性。150μg/ml的CGB和150μg/ml的化合物I对PAA细胞具有明显的细胞毒作用(图1，图2)。
2.2CGB和化合物I、II、III、IV对体外培养的肿瘤细胞的影响：用MTT法观察了CGB以及化合物I、II、III、IV对体外培养的人大肠癌Hce-8693、人***癌细胞PC3、人肺癌细胞PAA和人***细胞Hela四种实体瘤细胞的影响，结果表明CGB和化合物I、II、III、IV对肿瘤细胞有较强的细胞毒作用(表1、2、3、4、5)。
表1 CGB对四种人癌细胞株的细胞毒作用
    药物浓度     Hce-8693(％)     PC3(％)     Hela(％)     PAA(％)
  75μg.ml-1     55     77     70     85
  150μg.ml-1     74     93     89     93
  IC50(μg.ml-1)     102.53     53.72     61.37     50.08
表2化合物I的细胞毒作用
  药物浓度     Hce-8693(％)     PC3(％)     Hela(％)     PAA(％)
  49μmol.L-1(60μg.ml-1)     65     83     84     82
  245μmol.L-1(300μg.ml-1)     80     94     96     92
  IC50(μg.ml-1)     52.60     26.55     32.57     35.89
表3化合物II的细胞毒作用
  药物浓度  Hce-8693(％)     PC3(％)     Hela(％)     PAA(％)
  49μmol.L-1(60μg.ml-1)     46     79     70     88
  245μmol.L-1(300μg.ml-1)     78     91     87     92
  IC50(μg.ml-1)     94.07     33.47     43.50     30.37
表4化合物III的细胞毒作用
    药物浓度 Hce-8693(％)     PC3(％)     Hela(％)     PAA(％)
  55μmol.L-1(60μg.ml-1)     51     71     68     70
  275μmol.L-1(300μg.ml-1)     74     94     89     93
  IC50(μg.ml-1)     72.40     35.56     40.95     44.99
表5化合物IV的细胞毒作用
  药物浓度     Hce-8693(％)     PC3(％)     Hela(％)
  56μmol.L-1(60μg.ml-1)     64     72     74
  280μmol.L-1(300μg.ml-1)     75     87     87
  IC50(μg.ml-1)     9830     38.31     41.97
2.3 CGB和化合物I对Hela细胞蛋白含量的影响：用不同浓度的CGB和化合物I分别处理Hela细胞96小时后，细胞的蛋白含量不同程度地减少，蛋白质减少率随着CGB和化合物I浓度的增加而增加(表6)。各浓度组间差异用统计学方法检验，P(0.05，表明抑制作用呈浓度依赖性。
表6 CGB及化合物I对Hela细胞蛋白质含量的影响
    药物     浓度(μg.ml-1)     蛋白质减少率(％)
    CGB     37.5     5.46±3.06
    75     20.79±1.36
    150     46.10±2.58
    化合物I     15     5.98±2.80
    30     22.05±4.19
    60     48.53±6.87
2.4 CGB和化合物I对Hela细胞形态的影响：细胞形态学观察表明，未经药物处理的细胞生长旺盛，呈多边形，经CGB和化合物I处理的细胞生长明显受抑，细胞变圆，核固缩、浓聚(图3)。
二.CGB的体内抗肿瘤作用1.方法
1.1对小鼠肉瘤S180的治疗作用：取接种后10天生长良好的荷瘤小鼠，按常规方法无菌分离S180瘤组织，按瘤：生理盐水＝1∶3匀浆，接种于18～22g的ICR小鼠腋部皮下(0.2ml/鼠)，于接种24小时后随机分组，分口服和腹腔两种途径给药，每日1次，共1次，天后处死动物，称体重、瘤重，计算药物的抑瘤率。
1.2对小鼠EC腹水癌实体瘤结果种后8天生长良好的荷瘤小鼠，无菌抽取腹水，用生理盐水10倍稀释，接种于18～22g的ICR小鼠腋部皮下(0.2ml/鼠)，于接种24h后随机分组，分口服和腹腔两种途径给药，每日1次，共10次，11天后处死动物，称体重、瘤重，计算药物的抑瘤率。
2.结果
三批实验的结果(表7)表明，口服和腹腔给药均可明显抑制S180肉瘤和EC腹水癌实体瘤的生长。
表7CGB对小鼠移植性肿瘤S180肉瘤和EC实体瘤的抑制作用药物    瘤株    给药途径    剂量(mg/kg)    抑瘤率(％)
                             20           35.1
             口服            40           39.7CGB     S180                     80           47.7
             腹腔            20           35.1
                             40           43.1
                             20           22.4EC               腹腔            40           29.2
                             80           44.3三.毒性试验：CGB小鼠口服半数致死量为4890mg/kg
实例1：制备白首乌总苷B白首乌干燥块根10kg粉碎后，以甲醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，减压回收溶剂，得乙醇提取物。该提取物用氯仿水浴加热2小时，冷却后过滤，减压回收氯仿，得氯仿提取物。再将氯仿提取物倾入正己烷中，加热回流2次，每次半小时，得正己烷不溶部分，即白首乌总苷。将白首乌总苷进行硅胶柱层析，以氯仿—乙醇进行梯度洗脱，用薄层层析检查层析流份，具有相同单一斑点的流份合并，浓缩，分得白首乌总苷B。
白首乌总苷B 淡黄棕色粉末。Lieberman-Burchard和Keller-Killiani反应均呈阳性，示皆为含2-去氧糖的甾体化合物。白首乌总苷B的高效液相色谱图见图4。
实例2：
制备耳叶牛皮消苷A
白首乌干燥块根10kg粉碎后，以甲醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，减压回收溶剂，得乙醇提取物。该提取物用氯仿水浴加热2小时，冷却后过滤，减压回收氯仿，得氯仿提取物。再将氯仿提取物倾入正己烷中，加热回流2次，每次半小时，得正己烷不溶部分。将正己烷不溶部分进行硅胶柱层析，以氯仿—乙醇进行梯度洗脱，用薄层层析检查层析流份，具有相同单一斑点的流份合并，浓缩，分得流份1、2、3、4、5，将其中流份2经HPLC(MeOH：H2O)分离、纯化，得到耳叶牛皮消苷A。
耳叶牛皮消苷A白色无定型粉末。mp：151-154℃。[α]D 28＝-32.1°-(C＝0.04，EtOH)。 UVλmax ethanol nm(logε)：222.5(4.05).IRνmax KBr.cm-1：3449，2971，2935，1713，1645，1225，1165.HR-FAB-MS m/z：1227.6495[(C62H100O24-H)-，理论值1227.6526]。FAB-MS：m/z 1251[M+Na]+，1071[1251-H2O-glc]+，761[M+1-H2O-glc-cym-cym]+，617[761-ole]+，473[617-cym]+。1H NMR、13C NMR和HMBC数据见表8。
表8.化合物1的1H，13C NMR和HMBC数据苷元部分
   13C NMR   1H NMR           HMBC1α           39.0(t)    1.09-1.12，m      C-2，C-101β                                 1.77-1.83，m2α           29.9(t)    1.77-1.83，m      C-1，C-32β                                 2.00-2.14，m3      77.7(d)    3.85，m           C-2，C-5，Sa-C-14α           39.3(t)    1.78，m           C-3，C-54β                                  2.41，m5      139.4(s)6      119.2(d)   5.28，br s        C-8，C-107α           34.9(t)    2.017β                                 2.12，m           C-8，C-98      74.3(s)    [5.04，br s(OH)]  C-8，C-9，C-149      44.6(d)    1.72，br d(12.9)  C-8，C-10，C-1110     37.1(s)11α         25.1(t)    2.14，m           C-9，C-10，C-1211β                              2.25，m12     72.6(d)    5.03，m           C-11，C-13，C-17，C-1′13     58.0(s)14     89.5(s)    [6.12，s(OH)]15     33.9(t)    2.07，m           C-14，C-16，C-17，C-1816α         33.0(t)    2.02，m           C-13，C-14，C-15，C-17，16β                              3.25，m17     92.4(s)    [6.44，s(OH)]     C-13，C-17，C-2018     10.8(q)    1.97，s           C-12，C-13，C-14，C-1719     18.2(q)    1.31，s           C-1，C-9，C-1020     209.5(s)21     27.6(q)    2.50，d(0.8)      C-201′    166.0(s)2′    114.2(d)   5.85，s           C-1′，C-3′，C-4′，C-7′3′    165.5(s)4′    38.2(d)    2.41，m           C-7′C-5′，C-6′5′    21.0(q)    0.94，d(7.6)      C-3′，C-4′，C-6′，C-7′6′    20.9(q)    0.96，d(7.6)      C-3′，C-4′，C-5′，C-7′7′    16.5(q)    2.26，s           C-2′，C-3′，C-4′
表8续
                      糖部分
       13CNMR    1HNMR               HMBCD-cym.Sa-C1      96.5(d)    5.27，br d(11.3)     C3，Sa-C2Sa-C2      37.5(t)    1.89，m；2.32，m     Sa-C1，Sa-C3Sa-C3      78.1(d)    4.07，br s           Sa-C1，Sa-C5Sa-C4      83.4(d)    3.51，m              Sa-C3，Sa-C5，Sa-C6，Sb-C1Sa-C5      69.1(d)    4.22，m              Sa-C1，Sa-C6Sa-C6      18.7(q)    1.38，d(6.5)         Sa-C4，Sa-C5Sa-3-OCH3 58.9(q)    3.60，d(0.9)         Sa-C3D-ole.Sb-C1      101.9(d)   4.66，br d(9.7)      Sa-C4，Sb-C2Sb-C2      37.2(t)    1.63，m；2.25，m     Sb-C1，Sb-C3Sb-C3      78.7(d)    4.20，m              Sb-C1，Sb-C4，Sb-C5Sb-C4      83.1(d)    3.44，m              Sb-C3，Sb-C5，Sb-C6，Sc-C1Sb-C5      71.9(d)    3.46，dd(2.3，9.1)   Sb-C1，Sb-C6Sb-C6      18.7(q)    1.38，d(6.5)         Sb-C4，Sb-C5Sb-3-OCH3 56.5(q)    3.33，d(0.8)         Sb-C3D-cym.Sc-C1      100.5(d)   5.11，br d(9.7)      Sb-C4，Sc-C2Sc-C2      37.5(t)    1.78，m；2.29，m     Sc-C1，Sc-C3Sc-C3      77.8(d)    3.99，m              Sc-C4，Sc-C4Sc-C4      81.7(d)    3.36，br d(8.95)     Sc-C3，Sc-C5，Sc-C6，Sd-C1Sc-C5      69.0(d)    4.16，m              Sc-C1，Sc-C6Sc-C6      18.6(q)    1.37，d(6.5)         Sc-C4，Sc-C5Sc-3-OCH3 59.0(q)    3.55，d(0.9)         Sc-C3L-cym.Sd-C1      97.4(d)    5.06，br d(2.6)      Sc-C4，Sd-C2，Sd-C5Sd-C2      34.9(t)    1.78，m；2.32，m     Sd-C1，Sd-C3Sd-C3      73.7(d)    3.96，m              Sd-C1，Sd-C4，Sd-C5Sd-C4      79.1(d)    3.42，dd(2.7，9.1)   Sd-C3，Sd-C5，Sd-C6，Se-C1Sd-C5      64.8(d)    4.80，dq(6.5，7.6)   Sd-C1，Sd-C3，Sd-C4，Sd-C6Sd-C6      18.4(q)    1.50，d(6.0)         Sd-C4，Sd-C5Sd-3-OCH3 57.1(q)    3.49，d(0.8)         Sd-C3D-glc.Se-C1      102.3(d)   5.01，br d(7.7)      Sd-C-4，Se-C-5Se-C2      75.4(d)    3.98，m              Se-C1，Se-C3Se-C3      78.5(d)    4.23，m              Se-C1，Se-C2，Se-C4Se-C4      72.1(d)    4.20，m              Se-C3，Se-C5，Se-C6Se-C5      79.2(d)    3.99，m              Se-C4，Se-C6Se-C-6      63.0(t)   4.37，dd(5.4，11.6)  Se-C4，Se-C5
                  4.56，br d(11.6)     Se-C4
实例3：
制备耳叶牛皮消苷B
白首乌干燥块根10kg粉碎后，以甲醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，减压回收溶剂，得乙醇提取物。该提取物用氯仿水浴加热2小时，冷却后过滤，减压回收氯仿，得氯仿提取物。再将氯仿提取物倾入正己烷中，加热回流2次，每次半小时，得正己烷不溶部分。将正己烷不溶部分进行硅胶柱层析，以氯仿—乙醇进行梯度洗脱，用薄层层析检查层析流份，具有相同单一斑点的流份合并，浓缩，分得流份1、2、3、4、5，将其中流份2经HPLC(MeOH：H2O)分离、纯化，得到耳叶牛皮消苷B。
耳叶牛皮消苷B白色无定型粉末。mp：141-146℃。[α]D 28＝+4.4°(C＝0.16，EtOH)。UVλmax ethanol nm(logε)：222.5(4.04).IRνmax KBr cm-1：3447，2971，2935，1712，1646，1225，1164.HR-FAB-MS m/z：1213.6337[(C61H98O24-H)-，理论值1213.6370]。FAB-MS：m/z 1237[M+Na]+，909[M+1-glc-cym]+，765[909-glc-cym-ole]+，473[M+1 chain-H2O]+，473[617-cym]+。1H NMR、13C NMR和HMBC数据见表9。
表9.化合物2的1H，13C NMR和HMBC数据
              苷元部分
   13C NMR   1H NMR           HMBC1α           39.0(t)    1.12，m           C2，C91β                                 1.70，m           C2，C9，C102α           29.9(t)    1.71，m           C1，C32β                                 2.14，m           C1，C3，C103      77.7(d)    3.83，m           Sa-C14α           39.3(t)    1.71，m           C2，C5，C104β                                 2.44，m           C2，C5，C6，C105      139.4(s)6      119.2(d)   5.24，br s        C8，C107α           34.8(t)    2.03，m           C5，C6，C8，C97β                                 2.44，m8      74.3(s)    [5.00，s(OH)]     C8，C9，C149      44.6(d)    1.67，br d(12.9)  C10，C14，C1910     36.8(s)11α         25.1(t)    2.10，m           C8，C9，C10，C1211β                               2.21，m12     72.6(d)    5.01，br d(11.4)  C11，C13，C17，C18，C′113     58.0(s)14     89.5(s)    [6.12，s(OH)]15     33.9(t)    2.03，m           C13，C14，C16，C1716α         33.0(t)    2.06，m           C13，C14，C15，C1716β                               3.24，m17     92.4(s)    [6.42，s(OH)]     C13，C17，C2018     10.7(q)    1.97，s           C12，C13，C14，C1719     18.7(q)    1.30，s           C1，C5，C9，C1020     209.4(s)21     27.6(q)    2.48，s           C20C-1′  166.0(s)C-2′  114.2(d)   5.85，s           C1′，C3′，C4′，C7′C-3′  165.4(s)C-4′  38.2(d)    2.40，m           C7′C-5′  21.0(q)    0.94，d(7.0)      C3′，C4′，C6′，C7′C-6′  20.9(q)    0.96，d(7.6)      C3′，C4′，C5′，C7′C-7′  16.5(q)    2.27，s           C3′，C4′，C6′
表9续
                    糖部分Sa-C1      96.4(d)    5.45，br d(9.3)     C-3，Sa-C2Sa-C2      37.4(t)    1.78，m；2.27，m    Sa-C1，Sa-C3Sa-C3      78.2(d)    3.97，m             Sa-C1，Sa-C5Sa-C4      82.6(d)    3.37，br d(9.7)     Sa-C3，Sa-C5，Sa-C6，Sb-C1Sa-C5      68.6(d)    4.23-4.26，m        Sa-C1，Sa-C6Sa-C6      18.7(q)    1.41，br d(4.9)     Sa-C4，Sa-C5Sa-3-OCH3 57.5(q)    3.45，s             Sa-C3D-digit.Sb-C1      98.4(d)    5.21，br d(10.4)    Sa-C4，Sb-C2Sb-C2      37.4(t)    1.78，m；2.27，m    Sb-C1，Sb-C3Sb-C3      69.1(d)    4.12-4.25，m        Sb-C4，Sb-C5Sb-C4      83.2(d)    3.50，m             Sb-C3，Sb-C5，Sb-C6，Sc-C1Sb-C5      67.6(d)    4.23-4.26，m        Sb-C1，Sb-C6Sb-C6      18.7(q)    1.37，br d(4.3)     Sb-C4，Sb-C5D-ole.Sc-C1      102.0(d)   4.64，br d(9.8)     Sb-C4，Sc-C2Sc-C2      37.8(t)    1.64，m；2.24，m    Sc-C1，Sc-C3Sc-C3      78.4(d)    3.97，m             Sc-C1，Sc-C4，Sc-C5Sc-C4      83.2(d)    3.46，br d(9.3)     Sc-C3，Sc-C5，Sc-C6，Sd-C1Sc-C5      71.8(d)    3.45，d(6.3)        Sc-C1，Sc-C6Sc-C6      18.7(q)    1.37，d(4.3)        Sc-C4，Sc-C5Sc-3-OCH3 58.7(q)    3.49，s             Sc-C3D-cym.Sd-C1      99.8(d)    5.14，br d(9.4)     Sc-C4，Sd-C2，Sd-C5Sd-C2      37.4(t)    1.78，m；2.27，m    Sd-C1，Sd-C3Sd-C3      77.7(d)    3.97，m             Sd-C1，Sd-C4，Sd-C5Sd-C4      83.4(d)    3.65，br d(9.8)     Sd-C3，Sd-C5，Sd-C6，Se-C1Sd-C5      69.7(d)    4.15，m             Sd-C1，Sd-C6Sd-C6      18.7(q)    1.62，d(ca.6)       Sd-C4，Sd-C5Sd-3-OCH3 58.9(q)    3.53，s             Sd-C3D-glc.Se-C1      106.6(d)   4.90，br d(ca.7)    Sd-C4，Se-C5Se-C2      75.4(d)    3.97，m             Se-C1，Se-C3Se-C3      78.4(d)    4.14，m             Se-C1，Se-C2，Se-C4Se-C4      71.9(d)    4.12，m             Se-C3，Se-C5Se-C5      78.8(d)    4.03，m             Se-C1，Se-C4，Se-C6Se-C6      63.1(t)    4.37，m             Se-C4，Se-C5
                  4.56，br d(7.3)     Se-C4
实例4：
制备白首乌新苷A
白首乌干燥块根10kg粉碎后，以甲醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，减压回收溶剂，得乙醇提取物。该提取物用氯仿水浴加热2小时，冷却后过滤，减压回收氯仿，得氯仿提取物。再将氯仿提取物倾入正己烷中，加热回流2次，每次半小时，得正己烷不溶部分。将正己烷不溶部分进行硅胶柱层析，以氯仿-乙醇进行梯度洗脱，用薄层层析检查层析流份，具有相同单一斑点的流份合并，浓缩，分得流份1、2、3、4、5，将其中流份2经HPLC(MeOH：H2O)分离、纯化，得到白首乌新苷A。
白首乌新苷A白色无定型粉末。mp：172-176℃。α]D 28＝0°(C＝0.80，EtOH)。UVλmax ethanol nm(1ogε)：221.5(4.05).IRνmax KBr cm-1：3448，2969，2935，1713，1646，1226，1166.HR-FAB-MS m/z：1083.5739([C55H88O21-H]-，理论值1083.5740)。FAB-MS：m/z 1091[M+Li]+，911[1091-H2O-glc]+，617[M+1-H2O-glc-cym-ole]+，473[617-H2O-glc-cym-ole-cym]+。1H NMR、13C NMR和HMBC数据见表10。
表10.化合物3的1H，13C NMR和HMBC数据
                   苷元部分
     13C NMR    1H NMR              HMBC1α               39.0(t)     1.17，m              C2，C9，C101β                                       1.82，m              C2，C9，C102α               29.9(t)     1.82，m；            C10，C1，C3；2β                                       2.13，m              C10，C13        77.7(d)     3.87，m              Sa-C14α               39.3(t)     1.82，m              C2，C5，C6，C104β                                       2.53，dd(4.7，12.0)  C2，C5，C6，C105        139.4(s)6        119.3(d)    5.26，br s           C8，C107α               34.8(t)     2.15，m              C8，C9，C5，C67β                                       2.45，m              C8，C9，C5，C68        74.3(s)     [5.07，s(OH)]        C7，C8，C9，C149        44.6(d)     1.75，t(10.5)        C10，C19，C1410       37.3(s)11α             25.1(t)     2.15                 C8，C9，C10，C1211β                                     2.20                 C8，C9，C10，C1212       72.6(d)     5.04，dd(4.1，11.7)  C11，C13，C17，C18，C′113       58.0(s)14       89.5(s)     [6.13，s(OH)]        C8，C14，C1515α            33.9(t)     2.15，m              C815β                                    2.45，m              C816α            33.0(t)     2.13，m              C14，C15，C2016β                                    3.29，m              C14，C15，C2017       92.4(s)     [6.45，s(OH)]        C13，C17，C2018       10.8(q)     1.98，s              C13，C12，C14，C1719       18.2(q)     1.32，s              C1，C5，C9，C1020       209.5(s)21       27.6(q)     2.50，d(0.9)         C17，C20C-1′    166.0(s)C-2′    114.2(d)    5.58，s              C1′，C3′，C4′，C7′C-3′    165.4(s)C-4′    38.2(d)     2.45，m              C3′，C5′，C6′C-5′    21.0(q)     0.93，d(7.6)         C4′，C6 ′C-6′    20 9(q)     0.96，d(7.0)         C4′，C5′C-7′    16.5(q)     2.27，s              C2′，C3′，C4′
表10续
                    糖部分
       13C NMR   1H NMR                HMBCD-cym.Sa-C1      96.4(d)    5.26，br d(8.0)        C3，Sa-C2Sa-C2      37.4(t)    2.33，m；1.82，m       Sa-C1，Sa-C3Sa-C3      78.8(d)    4.25，m                Sa-C1，Sa-C4，Sa-C5，Sa-C4      83.6(d)    3.49，m                Sa-C3，Sa-C5，Sa-C6，Sb-C1Sa-C5      69.0(d)    4.21，m                Sa-C1，Sa-C4，Sa-C6Sa-C6      18.7(q)    1.43，d(5.9)           Sa-C4，Sa-C5Sa-3-OCH3 57.5(q)    3.51，d(1.0)           Sa-C3D-ole.Sb-C1      102.0(d)   4.69，br d(9.7)        Sa-C4，Sb-C2Sb-C2      37.8(t)    2.33，m；1.78，m       Sb-C1，Sb-C3Sb-C3      78.2(d)    4.10，m                Sb-C1，Sb-C4Sb-C4      82.7(d)    3.47，m                Sb-C1，Sb-C5，Sb-C6，Sc-C1Sb-C5      71.8(d)    3.48，m                Sb-C1，Sb-C6Sb-C6      18.7(q)    1.41，d(5.3)           Sb-C4，Sb-C5Sb-3-OCH3 58.7(q)    3.52，d(1.0)           Sh-C3D-cym.Sc-C1      98.4(d)    5.25，br d(7.6)        Sb-C4，Sc-C2Sc-C2      36.8(t)    2.33，m；1.78，m       Sc-C1，Sc-C3Sc-C3      77.9(d)    4.19，m                Sc-C1，Sc-C4，Sc C5Sc-C4      83.2(d)    3.68，dd(2.8，9.6)     Sc-C1，Sc-C5，Sc-C6，Sd-C1Sc-C5      69.7(d)    4.28，m                Sc-C6，Sc-C4，Sc-C1Sc-C6      18.7(q)    1.62，d(6.0)           Sc-C4，Sc-C5Sc-3-OCH3 58.9(q)    3.56，d(1.0)           Sc-C3D-glcSd-C1      106.6(d)   4.93，br d(7.7)        Sc-C4，Sd-C5Sd-C2      75.4(d)    3.98，m                Sd-C1，Sd-C3Sd-C3      78.5(d)    4.23，m                Sd-C2，Sd-C4Sd-C4      71.9(d)    4.17，m                Sd-C3，Sd-C5，Sd-C6Sd-C5      78.4(d)    3.98，m                Sd-C4，Sd-C6Sd-C6      63.1(t)    4.40，dd(5.5，11.6)    Sd-C4，Sd-C5
                  4.54，dd(2.1，11.6)    Sd-C4
实例5：
制备白首乌新苷B
白首乌干燥块根10kg粉碎后，以甲醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，减压回收溶剂，得乙醇提取物。该提取物用氯仿水浴加热2小时，冷却后过滤，减压回收氯仿，得氯仿提取物。再将氯仿提取物倾入正己烷中，加热回流2次，每次半小时，得正己烷不溶部分。将正己烷不溶部分进行硅胶柱层析，以氯仿-乙醇进行梯度洗脱，用薄层层析检查层析流份，具有相同单一斑点的流份合并，浓缩，分得流份1、2、3、4、5，将其中流份2经HPLC(MeOH：H2O)分离、纯化，得到白首乌新苷B。
白首乌新苷B白色无定型粉末。[α]D 28＝11.2°(C＝0.50，EtOH)。UVλmax ethanol nm(logε)：221.5(4.02)。IRνmax KBr cm-1：3446，2971，2935，1713，1646，1225，1165。HR-FAB-MS m/z：1069.5499([C54H86O21-H]-，理论值：1069.5583)。FAB-MS：m/z 1093[M+Na]+，909[M+1-glc]+，765[M+1-glc-cym]+，635[M+1-glc-cym-digit]+，473[M+1-sugar chain-H2O]+。1H NMR、13C NMR、HMQC和HMBC数据见表11。
表11.化合物4的1H，13C NMR和HMBC数据
               苷元部分
   13C NMR   1H NMR             HMBC1α           39.0(t)    1.11，m             C2，C91β                                 1.82，m             C2，C9，C102α           29.9(t)    1.82，m             C1，C323                2.12                C1，C3，C103      77.7(d)    3.85，m             Sa-C14α           39.3(d)    1.82，m             C2，C5，C1043                2.25，m             C2，C5，C6，C105      139.4(s)6      119.2(d)   5.26，br s          C8，C107α          34.8(t)    2.15，m             C5，C6，C8，C97β                                2.45，m8      74.3(s)9      44.6(d)    1.72，br d(10.8)    C10，C14，C1910     37.4(s)11α         25.1(t)    2.10，m             C8，C9，C10，C1211β                               2.13，m12     72.6(d)    5.03，dd(ca.4，12)  C11，C13，C17，C18，C＇-113     58.0(s)14     89.5(s)15α        33.8(t)    2.15，m             C13，C14，C16，C1715β                              2.45，m16α        33.0(t)    2.13，m             C13，C14，C15，C1716β                              3.25，m17     92.4(s)18     10.7(q)    1.97                C12，C13，C14，C1719     18.7(q)    1.30，s             C1，C5，C9，C10，20     209.4(s)21     27.6(q)    2.49，s             C1′，C3′，C4′，C7′1′    166.0(s)2′    114.2(d)   5.85，s             C7′3′    165.4(s)4′    38.2(d)    2.45，m             C3′，C4′，C5′，C7′5′    21.0(q)    0.94，d(6.7)        C3′，C4′，C6′6′    20.9(q)    0.96，d(7.5)        C3′，C4′，C5′7′    16.5(q)    2.26，s             C2′，C3′，C4′
表11续
                       糖部分
       13C NMR   1H NMR                      HMBCD-cym.Sa-C1      96.4(d)    5.46，br d(9.2)               C-3，Sa-C2Sa-C2      36.8(t)    1.70-1.75，m；2.42，m         Sa-C1，Sa-C3Sa-C3      78.2(d)    3.25-3.75，m                  Sa-C1，Sa-C5Sa-C4      83.1(d)    3.37，d(7.2)                  Sa-C3，Sa-C5，Sa-C6，Sb-C1Sa-C5      68.6(d)    4.29，m                       Sa-C1，Sa-C6Sa-C6      18.7(q)    1.37，d(4.2)                  Sa-C4，Sa-C5Sa-3-OCH3 59.0(q)    3.52，s                       Sa-C3D-digit.Sb-C1      99.8(d)    5.15，br d(8.9)               Sa-C4，Sb-C2Sb-C2      38.2(t)    1.70-1.75，m；2.32，m         Sb-C1，Sb-C3Sb-C3      69.1(d)    4.14-4.20，m                  Sb-C1，Sb-C5Sb-C4      83.8(d)    3.70，br d(8.8)               Sb-C3，Sb-C5，Sb-C6，Sc-C1Sb-C5      67.5(d)    4.14-4.20，m                  Sb-C1，Sb-C6Sb-C6      18.9(q)    1.42，d(5.3)                  Sb-C4，Sb-C5D-ole.Sc-C1      101.9(d)   4.67，br d(9.4)               Sb-C4，Sc-C2Sc-C2      36.8(t)    1.54-1.62，m；2.39-2.46，m    Sc-C1，Sc-C3Sc-C3      79.3(d)    3.75-4.25，m                  Sc-C1，Sc-C5Sc-C4      83.3(d)    3.50，br d(9.5)               Sc-C3，Sc-C5，Sc-C6，Sd-C1Sc-C5      72.1(d)    3.50，m                       Sc-C1，Sc-C6Sc-C6      18.5(q)    1.42，d(5.3)                  Sc-C4，Sc-C5Sc-3-OCH3 59.0(q)    3.56                          Sb-C3D-glc.Sd-C1      104.5(d)   5.10，br d(ca.10)             Sc-C4，Sd-C5Sd-C2      75.7(d)    3.93-3.98，m                  Sd-C1，Sd-C3Sd-C3      78.4(d)    4.14-4.20，m                  Sd-C2，Sd-C4Sd-C4      72.0(d)    4.14-4.20，m                  Sd-C3，Sd-C5Sd-C5      78.7(d)    4.14-4.20，m                  Sd-C4，Sd-C6Sd-C6      63.1(t)    4.33，m4.51，br d(11.6)       Sd-C4，Sd-C5，Sd-C4，Sd-C5
化合物I、II、III和IV的酸水解取化合物I、II、III和IV各30mg分别溶于3ml的0.1N H2SO4甲醇中，加热回流半小时，减压除去甲醇，以饱和Ba(OH)2溶液中和，过滤，除去沉淀，滤液减压浓缩至干，然后用柱层析(硅胶10g，CHCl3∶MeOH＝200∶1→100∶1→60∶1→10∶1)分离，得到化合物V和糖的混合物。化合物V：UV(EtOH)λmax(logε)：221.0(4.20)nm，IR(KBr)νmax：3446，2971，2935，1713，1680，1646cm-1，1HNMR、13CNMR、1H-1H COSEY(氢-氢相关谱)和HMBC数据见表12，经薄层层析检查，化合物V与告达庭标准品Rf值一致。
表12.化合物5的1H，13C NMR，1H-1H COSEY和HMBC数据
   13C NMR   1H NMR                     2H-1H       HMBC1α            39.8(t)    1.17，m                     C-2H，C-9H    C2，C9，C101β                                  1.76，m                                   C2，C9，C102α            31.7(t)    1.80，m                     C-3H          C1，C3，C102β                                  2.32，br d(6.8)                           C1，C103α            73.20(d)   3.51，m                     C-2H          Sa-C14α            42.8(t)    1.88，m                     C-3H          C2，C5，C6，C104β                                  2.32，m                                   C2，C5，C6，C105      140.5(s)6      119.2(d)   5.36，br s                  C-7H          C8，C107      34.2(t)    2.19，m                     C-6H          C5，C6，C8，C98      74.9(s)                                              C8，C9，C149      45.2(d)    1.57，br d(3.1)             C-11H         C10，C14，C1910     38.0(s)11α        25.5(t)    1.70-1.77，m                C-9H，C-12H   C8，C9，C10，C1211β                              1.93-1.95，m                              C8，C9，C10，C1212     72.6(d)    4.55，dd(4.3，11.8)         C-11H         C11，C13，C17，C18，
                                                        C′113     58.6(s)14     89.9(s)15α       34.2(t)    1.93-1.95，m                C-16H         C815β                              2.00-2.07，m                              C816α       33.3(t)    1.70-1.77，m                C-15H         C14，C15，C2016β                              2.92，ddd(4.9，9.7，12.6)                 C14，C15，C2017     92.9(s)                                              C13，C17，C2018     10.5(q)    1.55，s                                   C13，C12，C14，C1719     18.6(q)    1.19，s                                   C1，C5，C9，C1020     209.0(s)21     27.6(q)    2.22，s                                   C201′    167.4(s)2′    114.2(d)   5.58，s                     C-7′H        C1′，C3′，C4′，C7′3′    165.4(s)4′    39.4(d)    2.46，qq(6.8)               C5′，6′H    C3′，C5′，C6′5′    21.3(q)    2.13，d(6.7)                C-4′H        C4′，C6′6′    21.4(q)    1.13，d(6.7)                C-4′H        C4′，C6′7′    16.7(q)    2.16，d(1.2)                C-2′H        C2′，C3′，C4′

Claims (11)

1.从中药白首乌中提取分离具有抗肿瘤作用的新颖碳-21甾体苷，其特征在于分离得到4种新颖的碳-21甾体苷为：耳叶牛皮消苷A、耳叶牛皮消苷B、白首乌新苷A、白首乌新苷B以及包含有这4种新颖的碳-21甾体苷的混合物—白首乌总苷B，4种新颖的碳-21甾体苷是具有下式的化学结构式，其中R为糖链。
Figure A0013636400021
2.根据权利要求1所述的新颖碳-21甾体苷，其特征在于耳叶牛皮消苷A中，R为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-α-L-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷。
3.根据权利要求1所述的新颖碳-21甾体苷，其特征在于耳叶牛皮消苷B中，R为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-洋地黄毒吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷。
4.根据权利要求1所述的新颖碳-21甾体苷，，其特征在于白首乌新苷A中，R为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷。
5.根据权利要求1所述的新颖碳-21甾体苷，，其特征在于白首乌新苷B中，R为β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-D-夹竹桃吡喃糖基-(1→4)-β-D-洋地黄毒吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷。
6.根据权利要求1所述的混合物，其特征在于白首乌总苷B是包含有耳叶牛皮消苷A、耳叶牛皮消苷B、白首乌新苷A、白首乌新苷B这4种新颖的碳-21甾体苷
7.根据权利要求1所述的化合物以及混合物，其特征在于对四种人癌细胞株的细胞毒活性。
8.根据权利要求1所述的化合物以及混合物，其特征在于诱导人***细胞Hela等的凋亡作用。
9.根据权利要求1所述的混合物-白首乌总苷B，其特征在于对小鼠移植性肿瘤S180肉瘤、EC腹水癌实体瘤的抑制作用。
10.根据权利要求1所述的化合物，其抗肿瘤有效量的与药学上可接受的载体所组成的药物组合物。
11.根据权利要求1所述的混合物—白首乌总苷B，其抗肿瘤有效量的与药学上可接受的载体所组成的药物组合物。
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