CN1335316A - 用作神经激肽受体拮抗剂的新的n－***基甲基哌嗪衍生物 - Google Patents

用作神经激肽受体拮抗剂的新的n－***基甲基哌嗪衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的、有神经激肽受体拮抗作用的通式I的N－***基甲基哌嗪衍生物以及包含这种化合物的药物,式I中R1、R2和R3具有说明书中给出的意义。此外还描述了制备这种新化合物的方法及这种方法的中间体。

Description

用作神经激肽受体拮抗剂的新的N-***基甲基哌嗪衍生物
技术领域
本发明涉及新的有神经激肽受体拮抗作用的、哌嗪基本骨架的一个氮原子上被***基甲基取代的2-吲哚基甲基-哌嗪衍射物。此外，本发明涉及包含这种新的N-***基甲基哌嗪衍生物的药物，而且本发明涉及制备这种新的哌嗪衍生物的方法以及这种方法的中间体。
背景技术
与本发明化合物结构类似的化合物在WO98/57954中已经是已知的，这些化合物被认为有速激肽、神经激肽A或神经激肽B拮抗作用性质并且能够对中枢神经***(＝ZNS)起作用。
在EP0899270A1中描述了具有与本发明化合物不同取代结构、有神经激肽拮抗作用的2-吲哚基甲基-哌嗪衍生物。
此外，在EP0655442A1中具有与本发明化合物不同取代结构的其它2-吲哚基甲基-哌嗪衍射物是已知的，这些化合物被认为有速激肽、神经激肽A以及神经激肽B拮抗作用性质并且这些化合物被认为能够对中枢神经***起作用。
发明内容
本发明的目的在于提供新的有神经激肽(＝NK)受体拮抗性能和改进的作用特征的活性物质，其尤其是适合治疗周围紊乱如胃肠道功能性紊乱和炎症。
令人吃惊地发现了一组新的N-***基甲基哌嗪衍生物以其特异性的NK-1受体拮抗性能而出众并且其作用优选在周围神经***发挥作用。因此，本发明化合物表现出特别适合治疗NK-1引起的周围紊乱，特别治疗胃肠道功能性紊乱和炎症。
因此，本发明主题是通式I的新化合物，
Figure A0112282600091
其中
R1表示氢或低级烷基
R2表示低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、任选地被低级烷基单-或二取代的含有5到6个环原子的、任选地包含1到2个双键的环(杂)烷基、任选地在(杂)苯环上被卤素、低级烷基和/或低级烷氧基单-或二取代的(杂)苯基低级烷基，其低级烷基链任选地被低级烷基或被螺-C4-C5-亚烷基单-或二取代、或在苯环上任选地被卤素、低级烷基和/或低级烷氧基单-或二取代的苯基低级烷氧基以及
R3表示低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基或，任选地被低级烷基单-或二取代的、含有5到6个环原子的环(杂)烷基，或者
R2和R3和与之相连的氮原子一起形成式a的环基，
Figure A0112282600092
其中
A表示氮、氧、亚甲基或次甲基(Methyliden)，其双键是与相邻的、基团a的3位上的碳原子一起形成的，
n表示1到3的整数，
R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、任选地被卤素、低级烷基和/或低级烷氧基单-或二取代的(杂)苯基、任选地在(杂)苯环上被卤素、低级烷基和/或低级烷氧基单-或二取代的(杂)苯基低级烷基，其低级烷基链任选地被低级烷基单-或二取代，含有5到6个环原子的环(杂)烷基或其环(杂)烷基含有5到6个环原子的环(杂)烷基低级烷基，以及
R5表示氢、低级烷基或低级烷氧基低级烷基，或
R4和R5共同表示结合于基团a的一个碳原子上的螺亚乙基二氧基、结合于基团a的两个相邻原子上的C3-C4-亚烷基或者经基团a的两个相邻碳原子稠合的苯环，或者
R2与R3和与之相连的氮原子一起形成吡咯烷环，该吡咯烷环被每种情况下经两个相邻碳原子连接的C4-亚烷基两次取代，
以及式I化合物生理上相容的酸加成盐。此外，本发明主题是包含式I化合物的药物。而且本发明主题还包括式I化合物的制备方法以及该方法的中间体。
如果式I化合物中的取代基表示或包含取代的低级烷基或烷氧基，这一烷基链可以是直链或支链并且含有1到4个碳原子。如果该取代基包含卤素，特别合适的是氟、氯或溴，优选氟或氯。
如果式I化合物中的取代基表示或包含环(杂)烷基，这个基团可以是纯的碳环，或者表示其中1到3个环碳原子被氮、氧和/或硫代替的碳环。氮、氧是优选的杂原子。如果式I化合物中的取代基表示或包含(杂)苯基，这个基团可以是苯基，或者也可以是苯基，其中1到3个环碳原子被氮代替。如果式I化合物中的取代基表示或包含杂苯基，这个基团表示苯基，其中1到3个环碳原子被氮代替。
R1优选表示氢，如果R1表示低级烷基则优选为甲基。
R2优选表示低级烷基，特别是甲基、乙基、异丙基或叔丁基；表示二低级烷基氨基低级烷基，特别是二甲基氨基乙基或二甲基氨基正丙基；表示低级烷氧基羰基低级烷基，特别是乙氧基羰基甲基；表示任选地被低级烷基，特别是甲基单取代的含5到6个环原子的环(杂)烷基，特别是任选地取代的环戊基、环己基或哌啶基；表示任选地在杂苯环中被低级烷基，特别是甲基，或被低级烷氧基，特别是甲氧基单-或二取代的杂苯基低级烷基，特别是任选地被取代的吡啶基；或者表示苯环中被低级烷基，特别是甲基，或被低级烷氧基，特别是甲氧基取代的苯基-C2-C4-烷基。
R3优选表示低级烷基，特别是甲基、乙基或异丙基；或者表示低级烷氧基羰基低级烷基，特别是乙氧基羰基甲基。
这样的式I化合物是优选的，其中的R2和R3不同时表示异丙基。
假如R2和R3和与之相连的氮原子一起形成式a的基团，R4优选表示氢、低级烷基，特别是甲基或异丙基，低级烷氧基低级烷基，特别是甲氧基甲基，低级烷氧基羰基低级烷基，特别是乙氧基羰基甲基，二低级烷基氨基低级烷基，特别是二甲基氨基乙基，任选地被低级烷基，特别是甲基，或者被低级烷氧基，特别是甲氧基单取代的(杂)苯基，特别是，任选地取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，在(杂)苯环上任选地被卤素、低级烷基，特别是甲基，或被低级烷氧基，特别是甲氧基单取代的(杂)苯基低级烷基，特别是，任选地取代的苄基或吡啶基低级烷基，含5到6个环原子的环(杂)烷基，特别是环己基、吡咯烷基或哌啶基，或其环(杂)烷基环上含5到6个环原子的环(杂)烷基低级烷基，特别是吡咯烷基-C1-C2-烷基、吗啉代乙基或环己基甲基。
在可能存在的式a基团中的R5优选表示氢、低级烷基，特别是甲基，或者低级烷氧基低级烷基，特别是甲氧基甲基。
这样的式I化合物是优选的，其中在可能存在的式a基团中R4和R5不连接在基团a中的同一个原子上，例外的是优选的式I化合物，其中R4和R5一起表示连接在基团a的一个碳原子上的螺亚乙基二氧基。式I化合物，其中的R4和R5为连接在基团a的两个相邻环原子上的C3-C4亚烷基，同样是优选的。
在可能存在的式a基团中n表示一个1到3的整数。假如R4和R5都表示氢并且同时A表示亚甲基，n优选为2或3。
一般情况下，基团a中的取代基R4和R5可连接于基团的每一个环原子上，包括由A组成的、不表示氧的环原子。假如基团a的一个环原子被R4或R5取代，R4或R5连接到否则被氢原子占据的位置上，以使基团a中环原子通常的键价保持不变。假如A表示次甲基，其双键优选与基团a中3-位的相邻碳原子形成，该碳原子在这种情况下同样形成一个次甲基。
这样的式I化合物是优选的，其中可能存在的基团a表示被R4和R5取代的吡咯烷，其中R4和R5不同时代表氢，或者其中可能存在的基团a表示各被R4和R5取代的2，5-二氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉或Diazepan。
特别优选的是式I化合物(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-{[5-(吗啉代甲基)-2H-1，2，3-***-4-基]甲基}哌嗪。
该式I化合物及其酸加成盐可通过下法制备：
a)通式II的化合物
Figure A0112282600131
其中R1如上述定义，与通式III的化合物反应
Figure A0112282600132
其中R2和R3如上述定义，并且其中可能存在的反应性基团被合适的保护基保护，或者
b)通式IV的化合物
其中R1如上述定义，与通式V的化合物反应
Figure A0112282600134
其中R2和R3如上述定义，并且其中可能存在的反应性基团被合适的保护基保护，
并且随后又将可能存在的保护基除去并如果需要将得到的式I化合物转化成其酸加成盐或将酸加成盐转化成游离的式I化合物。
按照方法a)可用式II的取代的哌嗪衍生物的仲氨基与式III的N，N-二取代的叠氮基丁炔胺反应，得到式I化合物。这一反应可在反应条件下惰性的溶剂中反应，例如偶极非质子传递溶剂，如乙酸乙酯或二甲基甲酰胺(＝DMF)，或优选在这些溶剂的混合物中进行。特别优选的是乙酸乙酯和DMF的混合物。合适的反应温度为室温和溶剂或混合溶剂的沸点之间。假如应用式III化合物，该化合物含有其它在反应条件下反应性的官能团，则宜用已知的保护基将这些其它的官能团保护。可按已知方法引入并在以后又按已知方法除去的合适保护基，例如在J.A.W.McOmie，“有机化学中的保护基”(“Protective Groups inOrganic Chemistry”)Plenum Press，1973，或T.W.Green undP.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”(“Protective Groups inOrganic Synthesis”)Wiley and Sons，1991是已知的。专业人员可以通过常规方法选择合适的保护基。
式II化合物及其立体异构体是EP0655442A1中已知的并且可按这一专利申请中描述的方法或与之类似的方法制备。
式III化合物可通过通式VI的化合物与碱金属叠氮化物，优选与叠氮化钠按已知生成叠氮化物的方式反应合成，
Figure A0112282600141
式VI中R2和R3与上述定义相同并且其中的Y表示可裂解的离去基团。作为离去基团Y特别合适的是卤素，优选氯，或者也可以是容易形成离去基团的磺酰氧基，例如低级烷基磺酰氧基，如甲烷磺酰氧基，或者任选地在苯环中被卤素或低级烷基取代的苯磺酰氧基，如对-甲苯磺酰氧基。
式VI化合物可以通过式V化合物与通式为VII化合物按已知的方式反应合成，
Figure A0112282600151
其中Y与上述定义相同。若需要，所得式VI化合物可经过纯化。为了纯化可将式VI化合物转化成，例如合适的盐，如草酸盐，并按已知的重结晶方法纯化。上面提到的式VI化合物盐也可直接用于下一步反应。
式V的仲胺是已知的。式VII化合物同样是已知的。优选1，4-二氯-2-丁炔用作式VII化合物。
按方法b)，式IV的哌嗪-N-丁炔叠氮化物可与式V的仲胺反应以得到式I化合物。该反应可按已知的方式，例如按K.Banert，化学通讯(Chemische Berichte)122(1989)1963-1967中已知的方法或与其类似的方法，在反应条件下惰性的溶剂中，例如乙酸乙酯或醚，例如四氢呋喃(＝THF)或二噁烷中进行。假如可以应用，式V的仲胺本身，例如吗啉可以在一种优选的反应方式中用作溶剂。合适的反应温度必须按所用的式V的仲胺选择。如果式V的仲胺在室温下是液态的或固态的，一般可在室温和常规溶剂的沸点之间的温度下，例如在直至约100℃下反应。如果所用的式V的胺易挥发，例如二甲胺或二乙胺，反应适合于在低温下进行，例如在-78℃和-10℃之间并且优选在加压下，例如在1.5到3巴压力下进行。在加压下的反应可在已知的高压釜中进行。如果所用的式V的胺还含有其它在反应条件下反应性的官能团，例如如果应用哌嗪还有第二个仲氨基官能团，这个附加的官能团适合于通过已知的保护基保护。按已知方法引入并且以后又可按已知方法脱去的合适的保护基是，例如，在方法a)中提到的出版物中已知的。如果哌嗪用作式V的胺，叔丁氧基羰基是优选的保护基。专业人员可通过常规方法选择合适的保护基。
式IV化合物是新化合物，这些化合物适合于用作制备新的活性物质，例如制备式I化合物的中间体。式IV化合物可以通过通式VIII的化合物与碱金属叠氮化物，优选叠氮化钠按生成叠氮化物已知的方式反应制备，
Figure A0112282600161
其中R1和Y与上述定义相同。
式VIII化合物可以通过通式II的化合物与式VII化合物按已知方法反应制备。
式I化合物可按已知方法从反应混合物中分离并纯化。酸加成盐可用常规方法转化成游离碱并且这些游离碱可按需要用已知方法转化成生理上相容的酸加成盐。
作为式I化合物生理上相容的盐，合适的是其与无机酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸，优选盐酸，或与有机酸，例如低级脂肪族单-，二-，或三羧酸，例如马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸或与磺酸，例如低级烷磺酸，如甲磺酸或任选的在苯环中被卤素或低级烷基取代的苯磺酸，如对-甲苯磺酸的盐。式I化合物优选的盐是(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-{[5-(吗啉代甲基)-2H-1，2，3-***-4-基]甲基}哌嗪二盐酸盐，因为其水溶性较好。
式I化合物总是包含一个手性碳原子，即在哌嗪基本骨架2-位上与1H-吲哚-3-基甲基相连的碳原子。因此式I化合物可以有多个立体异构体。本发明既包括光学异构体的混合物又包括纯的式I化合物异构体。优选的式I化合物是其中的吲哚基甲基在哌嗪环的2R位上。如果在式I化合物的合成中所用的原料是光学异构体混合物，例如式II或式IV化合物的光学异构体混合物，得到的式I化合物也是光学异构体混合物。从立体化学单一的原料出发也可得到立体化学单一的式I化合物。立体化学单一的式I化合物也可以按已知的方法从光学异构体混合物得到，例如通过用手性分离材料进行色谱分离或通过与合适的光学活性酸反应，例如酒石酸或樟脑-10-磺酸，并且随后通过所得非对映异构体的盐的分级结晶拆分成光学活性的对映体。
在式I化合物中1，2，3-***环可以多种互变异构体的形式存在，因此氢原子可以与1，2，3-***环的不同原子相连。在本发明范围内式I化合物包含所有可能的***环互变异构体。
式I化合物及其酸加成盐有神经激肽(＝NK)-受体-拮抗性能并适合于治疗较大的哺乳动物，特别是人类的，神经激肽作为传导物质参与其中的疾病。此外，本发明化合物由于其特别有益的、对NK-1-受体高选择性亲合性的活性特征而出众。而且，本发明化合物还由于其高耐受性可长期应用及相对高的口服生物利用度而出众。
本发明化合物由于其活性特征、与NK-1-受体的选择性及可逆性结合能力适合于抑制那些与NK-1-受体结合的神经激肽，如物质P介入的过程。因此这些化合物适合于选择性治疗物质P介入的疾病。物质P在例如疼痛传导、呕吐、神经性炎症、膀胱炎、关节炎及哮喘疾病中起一定作用。由于其对周围***有益的针对性作用，这些化合物的活性特征适合用于治疗周围***病理性紊乱，特别是治疗胃肠道的功能性和炎性紊乱。对可通过本发明化合物治疗的功能性紊乱特别指所谓的“过敏性结肠综合症”(＝IBS)或者刺激性肠综合症的下肠道紊乱。IBS的主要症状看来是由于内脏传入神经***过度敏感而引起的下腹疼痛、大便异常，特别是在结肠中大便反常的速通过。肠道中对机械或化学刺激内脏疼痛敏感性的增加导致IBS病人在生理消化引起的很小的大肠膨胀时，例如在健康人几乎感觉不到的少量产气和轻度膨胀时就已感到内脏强烈疼痛。通常在IBD(炎症性肠疾病)概念下概括的小肠和大肠的炎症紊乱及溃疡结肠炎和节段性回肠炎属于可通过本发明化合物有益影响的炎症性的胃肠道紊乱。跟特别是在针对周围***的治疗用药时不期望的副作用相比，这些化合物的活性特征由于相对高的口服生物利用度与神经激肽-受体-拮抗作用的有利选择性而出众。因此，阻断NK-1-受体的剂量范围在药理试验中没发现心血管***的钙拮抗作用。此外，可认为本发明化合物没有值得注意的中枢神经***的伴随作用。
药理试验方法描述
在药理试验中给出的实施例编号作为所用化合物的测试物质与后面描述的制备实施例有关。
1.测试物质与NK-1-受体的结合能力的体外测定
测试物质对人类NK-1-受体的亲合性在体外测定，并测定生理神经激肽(＝物质P)与神经激肽-1-受体结合的抑制。
受体结合试验用[3H]-物质P作为配体进行。为结合试验，不同的表达人类NK-1-受体(所属核酸序列检索号码(Accession Number)＝M74290；所属蛋白序列检索号码(Accession Number)＝P25103；参见Takeda，Y.；Chou，K.B.，Takeda，J.；Sachais，B.S.und Krause，J.E.；Biochemical and Biophysical Research Communication，179(3)(1991)1232-1240))的CHO-细胞(中国仓鼠***，chinese hamsteroocytes)膜制品的试样与标记配体的溶液一起温育，其中，温育配方中不包含测试物质或包含不同浓度的测试物质。然后试样中结合和游离的配体都是通过玻璃纤维过滤相互分开。留在过滤器上的部分用缓冲液洗数遍并随后用β-闪烁计数器测定留在过滤器中的部分的放射性。
对于实施例1及8～65的化合物，其对人类NK-1-受体的亲和性都是通过一次测定10-7mol/l的测试物质来确定的。所有上述化合物在这一试验模型中显示出≥75％的对生理NK-受体-配体物质P的抑制。实施例1、8～15、17～29、34～47、49～55、57、59～60及62～65的化合物都显示≥90％的抑制。
对于实施例2及4～6的化合物测定了各测试物质的IC50浓度，即产生结合配体半最大抑制的浓度。由此计算出测试物质的抑制常数(Ki值)并用Ki值的负十进制对数(＝pKi-值)表示。pKi-值是测试物质与人类NK-1-受体亲合性的量度。下表1中表示提及的测试物质在这一测试模型中的pKi-值。
表1：测试物质对人类NK-1-受体的亲合性
    实施例序号     pKi
        2     8.4
        4     8.3
        5     8.3
        6     8.4
2.测试物质在体外豚鼠离体组织上的功能性NK-1-拮抗作用的
测定
测试物质的NK-1-受体拮抗作用在离体的、保持在氧饱和的营养液中的Pirbright-白豚鼠主动脉环状制品上测定的。测定测试物质对动脉制品在用NK-1-激动剂物质P刺激后产生的紧张松驰的抑制作用。
为测试血管肌肉的收缩将制品固定在钩子上，通过线与测力计相连并且收缩总是用记录仪记录。用脱羟肾上腺素使动脉制品增强张力，然后在加入测试物质前和后用0.01μmol的物质P刺激制品的NK-1-受体，由此使紧张松弛。测试物质加入前和后的松弛用百分数表示，计算出紧张松弛半最大抑制的有效浓度(＝EC50)。特征参数用EC50-值的负十进制对数(＝pEC50-值)表示。pEC50-值是测试物质对NK-1-受体功能性作用的量度。下表2中表示提及的测试物质在这一测试模型中的pEC50-值。
表2：测试物质对离体的豚鼠组织的功能性NK-1-拮抗作用
    实施例-序号     pEC50
         1     9.0
         2     9.1
         3     8.4
         4     8.6
         5     8.7
         6     8.9
3.测试物质的物质-P拮抗作用的体内测定
为了说明测试物质的物质-P拮抗作用应用通过静脉注射(＝i.v.)物质P给药使豚鼠产生短暂的低血压这一作为物质-P产生药理作用的标准模型。测试物质对由物质P产生的血压降低的抑制作用一方面在静脉注射和另一方面在口服(＝p.o.)给药测试物质后测定。
在麻醉下(***67mg/kg，赛拉嗪13mg/kg)在雄性豚鼠的一个普通颈动脉和颈静脉各植入一根导管。动脉导管用于测量血压。通过静脉入口加入物质P以及经静脉给以测试物质。经过20分钟的平衡过程后给以50pmol/动物的物质P(Bolus，i.v.)作为测试刺激物。在刺激物给药1分钟后将各自由此引起的最大血压降低作为后来通过测试物质对NK-1-受体刺激的对照，然后给以测试物质。在静脉试验中测试物质的给药剂量为0.01-0.1μmol/kg。在口服试验中测试物质的给药剂量为0.1-3.2μmol/kg。在口服试验中用纤基乙酸钠或者纤基乙酸钠/乙醇作赋形剂。然后各测量被测试物质抑制的血压降低的程度，从测试物质给药后1分钟开始直至给药后90分钟，每间隔15分钟测定一次。根据这些测定值确定作为ED50-值的剂量，在此剂量下依赖于时间、恰好测试物质对物质P引起血压的降低抑制达到50％。特征参数用ED50的负十进制对数(＝pED50)表示。
在这一试验模型中实施例1的测试物质显示在静脉给药1小时后pED50值为7.6。实施例1的同一个测试物质在口服给药1小时后pED50值为6.2。实施例6的化合物在静脉给药1小时后pED50值为7.0。这些数值证明式I化合物的高药理活性，特别是在口服给药时也是如此。
在同样的试验模型中也针对基于钙拮抗性能的血压降低作用对试验物质进行了研究。为此研究了测试物质对基础血压的作用。实施例1的物质显示在研究剂量范围(静脉注射-剂量低于0.1μmol/kg，口服-剂量低于3.2μmol/kg)没有明显的血压降低。这是在这一剂量范围内没有出现钙拮抗性副作用的标志。本发明化合物轻微的钙拮抗性伴随作用也可通过体外标准试验模型，例如在豚鼠的离体回肠组织上证明。
为确定有NK-1-拮抗作用的ZNS-渗透性化合物，用一标准试验(“砂土鼠叩足试验”，参见：N.M.Rupniak，A.R.Williams，EuropeanJournal of Pharmacology 265(1994)179-183)表明实施例1化合物甚至在高达30mg/kg的口服剂量下没有对ZNS-渗透性NK-1-拮抗剂来说典型的作用。
可将式I化合物加工成常规药物制剂。所用剂量可以各不相同并且必然根据要治疗的疾病的类型和所用的物质而变化。但一般情况下用于人类和大型哺乳动物时适合的是每一个剂量含活性物质的量为0.1-80mg，特别是1-10mg活性物质的药物剂型。
可将本发明化合物与常用的药用助剂和/或载体一起包含于固体或流体药物制剂中。固体制剂的例子是可口服给药的剂型，如片剂、糖衣丸、胶囊剂、粉剂或粒剂或者还有栓剂。这些制剂可以包含药物常用的无机和/或有机载体物质，如滑石、乳糖或淀粉，除药物常用助剂外，还包含，例如润滑剂或片剂崩解剂。流体制剂如，活性物质的悬浮液或乳液可包含常规稀释剂如水、油和/或悬浮剂如聚乙二醇等等。还可另外加入其它的助剂，如防腐剂、调味剂等等。
活性物质可与药物助剂和/载体物质用已知的方法混合和配制。为制备固体药物剂型，例如，可将活性物质与助剂和/载体物质用已知的方法混合并湿或干制粒。粒剂或粉剂可直接灌入胶囊中或者用已知方法压成片核。若需要也可用已知方法将其包衣。
下面列举的实施例用于更进一步说明本发明，但本发明并非限制在这些实施例的范围内。
具体实施方式
实施例1
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-{[5-(吗啉代甲基)-2H-1，2，3-***-4-基]甲基}哌嗪
合成路线1
A)在20℃、保护气氛下，向43gK2CO3的100mlDMF悬浮液中加入22ml1，4-二氯-2-丁炔。将混合物加热到50℃，然后滴加50g(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪的200mlDMF溶液，在50℃下搅拌所得溶液5小时，并在室温下继续搅拌过夜，过滤出不溶解的沉淀物并各用200ml乙酸乙酯洗涤两次。合并滤液，在真空下蒸发至干，所得油用柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯60/40～30/70)。合并产物级分并再次蒸干，得40.4g淡黄色无定型固体(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(4-氯-2-丁炔-1-基)哌嗪，该产物不经进一步纯化用于下一步合成。
B)在室温、保护气氛下，向40.0g上述1A)中得到的氯丁炔基-哌嗪衍生物的200ml二甲亚砜(＝DMSO)溶液中加入5.76gNaN3，并在室温、保护气氛下搅拌所得的混合物24小时，加入50g氯化铵的300ml水溶液，然后用500ml甲基叔丁基醚(＝MTBE)萃取水相，有机相依次用200ml饱和食盐溶液和200ml水洗涤，用硫酸钠干燥并最后在真空下蒸干。剩下的淡黄色泡沫物用柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷65/35～80/20)。合并产物级分并再次蒸干，得33.2g淡黄色固体(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[4-叠氮基-2-丁炔-1-基)哌嗪，该产物不经进一步纯化用于下一步合成。
C)将25.5g上述1B)中得到的叠氮基衍生物溶于10ml吗啉中并在保护气氛下加热至80℃4小时，在室温下继续搅拌反应混合物过夜，然后在真空下蒸干，将残留物加到500ml乙酸乙酯中并重新在真空下蒸干。所得泡沫物用柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇100/0～85/15)。合并产物级分并再次蒸干，得22.0g淡黄色无定型固体状标题化合物，熔点＝92～98℃(玻璃化温度)，[α]D 20＝5°(c＝1.0在甲醇中)。
D)在保护气氛下，向39.0g上述1C)中得到的标题化合物的100mlMTBE溶液中加入20ml无水乙醇，加热所得反应混合物至40～50℃并加入81ml1.6NHCl异丙醇溶液，继续在50℃下搅拌反应混合物10分钟，然后慢慢加入1,000ml MTBE，以使盐开始沉淀。在室温下继续搅拌2小时使其完全沉淀，将盐从液相中滤出并用MTBE洗两次，在真空干燥后得39.5g白色至米色的固体标题化合物的二盐酸盐。，熔点＝213℃～216℃；[α]D 20＝-3.6℃(c＝1.0在甲醇中)。
合成路线2
A)在保护气氛中将17.0ml1，4-二氯-2-丁炔溶解于100ml甲苯中并将所得溶液用42.6gK2CO3处理。加热形成的悬浮液至50℃，慢慢向其中滴加10ml吗啉的100ml甲苯溶液。在50℃下搅拌所得反应混合物5小时，然后在室温下搅拌过夜，过滤出K2CO3，各用100ml甲苯洗涤两次，合并滤液并在真空下浓缩，残余物加到约100ml甲苯中，依次用NaHCO3和NaCl饱和水溶液洗涤有机相。在真空下浓缩有机相至干得到14.3g油状粗1-(4-氯-2-丁炔-1-基)吗啉，并将其转化成单草酸盐以进行纯化：
为纯化，将14.0g前面所得粗产物加到80mlMTBE中，过滤出沉淀物并再用各100mlMTBE洗涤两次，合并滤液并在保护气氛下加热至50℃，加入10.0g草酸在40ml乙醇中的50℃热溶液，冷却到室温后继续搅拌过夜，过滤生成的草酸盐并再各用20mlMTBE洗涤固体物三次，得13.0g[1-(4-氯-2-丁炔-1-基)吗啉]-单草酸盐，熔点＝144～146℃。
B)在室温、保护气氛下，将510mg前面实施例1/合成路线2A)中得到的草酸盐溶于10mlDMF中，加入154mgNaN3并搅拌10分钟，然后加入0.6ml三乙胺，继续搅拌所得悬浮液15小时，这样形成的1-(4-叠氮基-2-丁炔-1-基)吗啉不用处理或表征直接在悬浮液中用于下一步合成。
C)用60ml乙酸乙酯稀释前面实施例1/合成路线2B)中得到的叠氮化物悬浮液，向其中加入1.5ml55％重量的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪的THF溶液，在回流下加热所得混合物15小时，然后在室温下搅拌3天。所得溶液用各50ml水洗三次并用硫酸钠干燥有机相，浓缩并在高真空下干燥后所得残余物经液相色谱/质谱(＝LC/MS)鉴别为标题化合物。
实施例2：
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-{[5-(哌嗪子基(piperazino)甲基)-2H-1，2，3-***-4-基)]甲基}哌嗪
A)在保护气氛下，将1.0g(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[4-叠氮基-2-丁炔-1-基)哌嗪(制备方法见实施例1/合成路线1B))溶于50ml乙酸乙酯中，加入0.4g叔丁氧基羰基哌嗪并在回流冷却下在80℃加热所得反应混合物8小时，在室温下搅拌过夜，然后用各10ml水洗涤有机相三次。用硫酸钠干燥有机相并真空下浓缩至干，得到1.4g棕黄色泡沫状(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1-甲基-吲哚-3-基甲基)-4-{[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2H-1，2，3-***-4-基]甲基}哌嗪，该化合物未经进一步纯化直接用于下一步合成。
B)将前面2A)中得到的化合物330mg溶于10ml甲醇中，加入10ml1.5N的盐酸异丙醇溶液并在室温下搅拌所得混合物过夜，然后加入0.4gNaOH的10ml水溶液。在真空下浓缩差不多至干，残余物用50mlCH2Cl2萃取，有机相用100ml水洗涤并真空浓缩至干，得到270mg泡沫状标题化合物的盐酸盐，熔点＞200℃。
实施例3：
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1-甲基-吲哚-3-甲基)-4-{[5-(吗啉代甲基)-2H-1，2，3-***-4-基)]甲基}哌嗪
A)先向7.4gK2CO3的150mlTHF悬浮液中加入50ml55％重量(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪的THF溶液，然后加入25ml水。向该混合物中加入12.2g叔丁氧基羰基酸酐的50mlTHF溶液并在室温下搅拌12小时。在真空下浓缩反应混合物，残余物加到300mlMTBE中，有机相依次用各100ml水洗两次、用50ml15％重量的酒石酸水溶液洗一次并再各用100ml水洗四次，然后用硫酸钠/SiO2干燥。过滤掉干燥剂后在真空下浓缩滤液，残余物加到20mlMTBE中。加热到60℃后加入120ml石油醚，然后通过真空蒸馏浓缩到约100ml。重新加入100ml石油醚并放置3天让其沉淀。过滤出沉淀出的固体，再各用30ml石油醚洗三次并在60℃下真空干燥得到82.0g固体状(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪，熔点＝155～156℃。
B)在室温、保护气氛下将5.0g前面3A)中得到的BOC-保护的哌嗪衍生物溶解于100ml干燥DMF中，加入0.2gNaH(60％在矿物油中)并继续搅拌10分钟，然后滴加1.9mlCH3I的5mlDMF溶液，全部加完后在室温下继续搅拌4小时。将反应混合物倒到100g冰、18gNa2S2O3和50ml水的混合物上，水相用200ml乙酸已酯和100mlMTBE的混合物萃取，有机相用水洗一次并在真空下浓缩至干。将油状残余物加到100ml甲醇中，用50ml***洗涤，重新浓缩至干得到5.5g玻璃状固体(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1-甲基-吲哚-3-基甲基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪，该化合物未经纯化和表征直接用于下一步合成。
C)将5.9g前面3B)得到的吲哚基-N-甲基化的哌嗪衍生物溶于60ml甲醇中，缓慢加入总量为10ml的1NHCl水溶液并在室温下搅拌48小时。将反应混合物溶解到100ml甲醇中并用20ml正己烷洗两次。在真空下浓缩甲醇相，残余物加到100ml水和100mlMTBE的混合物中并放置过夜。然后将作为上层的有机相从水相中倾析出来并各用30ml0.1NHCl水溶液萃取三次。有机相用饱和的K2CO3水溶液中和，以使第一部分(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1-甲基-吲哚-3-基甲基)哌嗪以无定型固体形式沉淀出，该化合物通过转化成草酸盐并随后中和回碱而纯化。通过中和水相得到另外的固体部分。将通过从有机相和水相中过滤得到的固体部分合并，在高真空下干燥得到4.6g所述的脱保护的吲哚基-N-甲基化的哌嗪衍生物。
D)0.52ml1，4-二氯-2-丁炔与1. 2g前面3C)中得到的脱保护的吲哚基-N-甲基化的哌嗪衍生物按实施例1/合成路线1A)中描述的方法反应。用色谱(硅胶；洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷65/35-80/20)分离得到840mg泡沫状的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1-甲基-吲哚-3-基甲基)-4-(4-氯-2-丁炔-1-基)哌嗪，该化合物未经纯化用于下一步合成。
E)820mg前面3D)中得到的氯丁炔基哌嗪衍生物与130mgNaN3按实施例1/合成路线1B)中描述的方法反应，得到760mg(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[1-甲基-吲哚-3-基甲基]-4-[4-叠氮基-2-丁炔-1-基]哌嗪，该化合物未经纯化用于下一步合成。
F)将740mg前面3E)中得到的叠氮基化合物溶于15ml吗啉中，按实施例1/合成路线1C)中描述的方法处理反应混合物。经色谱(硅胶；洗脱剂：CH2Cl2/乙醇)分离得到470mg白色固体状的标题化合物，该化合物未经纯化用于下一步合成。
G)440mg前面3F)中得到的标题化合物与1ml1.6N的盐酸异丙醇溶液按实施例1/合成路线1D)中描述的方法转化成盐酸盐，得到425mg固体状标题化合物的二盐酸盐单水合物，熔点＝192～200℃。
实施例4：
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-{[5-(二甲基氨基甲基)-2H-1，2，3-***-4-基]甲基}哌嗪
将660mg(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[4-叠氮基-2-丁炔-1-基)哌嗪(制备见实施例1/合成路线1B))加到预冷至-20℃的高压釜中，加入冷至-20℃的2mol二甲胺的30mlTHF溶液。关紧高压釜后在70℃、2.0～2.2巴的压力下搅拌一天，然后在室温、其它不变的条件下继续搅拌过夜。在真空下浓缩至干得到700mg泡沫状标题化合物。
为成盐将680mg标题化合物溶于10ml甲醇中，加入1.5ml1.5N的HCl异丙醇溶液，然后在高真空下浓缩至干，残余物用各20ml处理两次并每次重新蒸干。将剩下的固体物悬浮于10mlMTBE中并在回流冷却下加热回流2小时。冷至室温，过滤，固体沉淀物用各10mlMTBE洗三次并在高真空下干燥，得到670mg无定型固体状标题化合物的二盐酸盐二水物，该化合物通过元素分析表征。
按前面实施例中描述的或与之类似的方法还可制备下表3中给出的式I化合物。如果在表3和4中取代基R2和R3共同表示a，R2和R3和与它们连接的氮一起形成一个前述的(见第2页)式a的环基，其中R4、R5、A和n各自具有表中给出的意义：
表3：其他的通式I化合物
  实施例编号  吲哚基哌嗪C-2的构型      R1    R2    R3      R4      R5    A    n
5 R H Et Et - - - -
    6       R      H   i-Pr   i-Pr      -      -    -    -
    7       S      H          a      H      H    O    2
所用缩写：i-Pr＝异丙基；Et＝乙基
实施例8到65的下列化合物用自动合成方法制备。为此，每份0.03mmol式IV的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[4-叠氮基-2-丁炔-1-基)哌嗪(制备见实施例1/合成路线1B))的1ml乙酸乙酯溶液各与0.03mmol作为反应原料的式V的仲胺的1ml乙酸乙酯溶液反应，然后用3ml乙酸乙酯稀释。在反应混合物上方充氮气并各在70℃下搅拌6小时，反应终点用薄层色谱确定。在完全反应后每一反应混合物各在真空下蒸干，残余物不经进一步纯化各取样品用于高效液相色谱(＝HPLC)和自动质谱以确定纯度及证明结构。
按前述的自动合成方法可制备下表4中列出的式I化合物。所有表4中列出的式I化合物在带有吲哚基甲基的哌嗪基C-2碳上显示R-构型。表4：其它式1化合物
实施例序号    R1              R2     R3           R4     R5      A     n
8 H c-C6H11 Me - - - -
       9    H                     a           H      H     HC＝     1
       10    H                     a          2-Me     5-Me     CH2     1
       11    H                     a          4-Me      H    N(R4)     2
       12    H                     a          4-Bzl      H    N(R4)     2
13 H a 3-Me 5-Me O 2
       14    H                     a         4-(-O-(CH2)2-O-)-4    CR4R5     2
       15    H                     a           H      H     CH2     2
       16    H                     a         3-COOEt      H     CH2     2
       17    H                     a      4-(吡啶基-2)      H    N(R4)     2
18 H -(CH2)2-(吡啶基-2) Me - - - -
       19    H                     a      4-哌啶基-1)      H    CHR4     2
       20    H     (1-Me-哌啶基-4)     Me           -      -      -     -
       21    H       -(CH2)2-NMe2     Me           -      -      -     -
       22    H       -(CH2)3-NMe2     Me           -      -      -     -
       23    H                     a      2-(吡啶基-3)      H     CH2     1
       24    H       -CH2-(吡啶基-3)     Me           -      -      -     -
25 H -CH2-(吡啶基-4) Et - - - -
       26    H             i-Pr    t-Bu           -      -      -     -
表4：续
实施例序号 R1 R2 R3 R4 R5 A n
     27    H                           a        (2S)-COO+-Bu     H     CH2        1
     28    H                           a        4-(吡咯烷基-1)     H     CHR4        2
     29    H                           a                  2-(CH2)4-3     CH2        2
     30    H                           a          2-(＝CH-CH＝CH-CH＝)-3    ＝C＝        2
     31    H                Bzl      i-Pr              -     -      -        -
     32    H               i-Bu      i-Bu              -     -      -        -
     33    H              c-C6H11     c-C6H11              -     -      -        -
     34    H                           a    (2S)-CH2-(吡咯烷基-1)     H     CH2        1
     35    H                           a         4-CH(CH3)-Phe     H    N(R4)        2
     36    H                           a         4-CH2-C(O)OEt     H    N(R4)        2
     37    H                           a         4-(CH2)2-Phe     H    N(R4)        2
     38    H                           a         4-(嘧啶基-2)     H    N(R4)        2
     39    H                           a         4-(吡唑基-2)     H    N(R4)        2
     40    H           -CH2-C(O)OEt  -CH2-C(O)OEt              -     -      -        -
41 H t-Bu Me - - - -
     42    H                           a           4-c-C6H11     H    N(R4)        2
     43    H                           a             4-Me     H    N(R4)        3
     44    H    -(CH2)2-[3，4-Di(OMe)-Phe]        Me              -     -      -        -
     45    H                           a            4-i-Pr     H    N(R4)        2
表4：续
实施例序号    R1              R2           R3             R4       R5      A     n
     46    H                         a    4-(CH2)2-(吗啉基-1)       H    N(R4)     2
     47    H                         a        (2R)-CH2Ome  (5R)-CH2OMe     CH2     1
     48    H       -CH2-(呋喃基-2)    -(CH2)2C(O)OEt             -       -      -     -
     49    H                         a      4-[(2-OMe-)Phe]       H     CHR4     1
     50    H                         a            4-Bzl       H     N(R4)     3
     51    H                         a         4-(4-F-Bzl)       H     N(R4)     2
     52    H                         a       4-CH2-c-C6H11       H     N(R4)     2
     53    H                         a            4-Phe       H     CHR4     2
     54    H -(CH2)2-Phe          Me             -       -      -     -
     55    H                         a            2-Me       H     CH2     1
     56    H -(CH2)2-O-(4-Cl-Phe)          Me             -       -      -     -
     57    H              c-C5H9          Me             -       -      -     -
     58    H 十二氢-1H-咔唑基-1-          Me             -       -      -     -
     59    H -CH2-(3-Me-吡啶基-2)          Me             -       -      -     -
     60    H                         a         2-CH2-NEt2       H     CH2     2
     61    H                         a           3-Phe      3-Me     CH2     2
     62    H                         a      4-(吡啶基-2)       H     N(R4)     2
     63    H                         a      4-CH2-(吡啶基-4)       H     N(R4)     2
表4：续
实施例序号     R1     R2     R3               R4     R5        A    n
     64     H          a 4-(CH2)3-(吡咯烷基-1)     H    N(R4)    2
     65     H          a       4-(3-Me-Bzl)     H    N(R4)    2
所用缩写：c＝环；Me＝甲基；Et＝乙基；Phe＝苯基；Bzl＝苄基；i-Pr＝异丙基；i-Bu＝异丁基；t-Bu＝叔丁基。
实施例I：
含(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[(5-(吗啉代甲基)-2H-1，2，3-***-4-基)甲基]哌嗪的胶囊：
按每个胶囊中包含下列组份制备胶囊：(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[(5-(吗啉代甲基)-2H-1，2，3-***-4-基)甲基]哌嗪      20mg
玉米淀粉                     60mg
乳糖                        300mg
乙酸乙酯                     适量
借助于乙酸乙酯将活性物质、玉米淀粉和乳糖加工成均匀的糊状混合物。将所得糊状物切碎并将所得粒状物放入合适的盘中于45℃干燥除去溶剂。将干燥的颗粒经破碎机破碎并在混合器中与下列助剂混合：
滑石                          5mg
硬脂酸镁                      5mg
玉米淀粉                      9mg
然后填充到400mg容量的胶囊(＝胶囊大小0)中。

Claims (9)

1、通式I的化合物，
Figure A0112282600021
其中
R1表示氢或低级烷基
R2表示低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、任选地被低级烷基单-或二取代的含有5到6个环原子的、任选地包含1到2个双键的环(杂)烷基、任选地在(杂)苯环上被卤素、低级烷基和/或低级烷氧基单-或二取代的(杂)苯基低级烷基，其低级烷基链任选地被低级烷基或被螺-C4-C5-亚烷基单-或二取代、或在苯环上任选地被卤素、低级烷基和/或低级烷氧基单-或二取代的苯基低级烷氧基以及
R3表示低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基或，任选地被低级烷基单-或二取代的、含有5到6个环原子的环(杂)烷基，或者
R2和R3和与之相连的氮原子一起形成式a的环基，
其中
A表示氮、氧、亚甲基或次甲基，其双键是与相邻的、基团a的3位上的碳原子一起形成的，
n表示1到3的整数，
R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、任选地被卤素、低级烷基和/或低级烷氧基单-或二取代的(杂)苯基、任选地在(杂)苯环上被卤素、低级烷基和/或低级烷氧基单-或二取代的(杂)苯基低级烷基，其低级烷基链任选地被低级烷基单-或二取代，含有5到6个环原子的环(杂)烷基或其环(杂)烷基含有5到6个环原子的环(杂)烷基低级烷基，以及
R5表示氢、低级烷基或低级烷氧基低级烷基，或
R4和R5共同表示结合于基团a的一个碳原子上的螺亚乙基二氧基、结合于基团a的两个相邻原子上的C3-C4-亚烷基或者经基团a的两个相邻碳原子稠合的苯环，或者
R2与R3和与之相连的氮原子一起形成吡咯烷环，该吡咯烷环被每种情况下经两个相邻碳原子连接的C4-亚烷基两次取代，
以及式I化合物生理上相容的酸加成盐。
2、按照权利要求1的通式I化合物，其中
R1表示氢，
R2表示低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、任选地被低级烷基单取代的含有5到6个环原子的环(杂)烷基、在杂苯环上任选地被低级烷基或低级烷氧基单-或二取代的杂苯基低级烷基或者在苯环上被低级烷基或低级烷氧基单-或二取代的苯基-C2-C4-烷基，以及
R3表示低级烷基或低级烷氧基羰基低级烷基，附加条件是，R2和R3不同时表示异丁基，或者
R2和R3和与之相连的氮原子一起形成式a的环基，
其中
n表示1到3的整数，附加条件是，如果R4和R5都表示氢并且同时A表示亚甲基时，n表示2或3，
R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、任选地被低级烷基或低级烷氧基单取代的(杂)苯基、任选地在(杂)苯环上被卤素、低级烷基或低级烷氧基单取代的(杂)苯基低级烷基、含有5到6个环原子的环(杂)烷基或其环(杂)烷基含有5到6个环原子的环(杂)烷基低级烷基，以及
R5表示氢、低级烷基或低级烷氧基低级烷基，附加条件是，R4和R5不连接在基团a的同一环原子上，或者结合在基团a的两个相邻环原子上的C3-C4亚烷基。
3、按照权利要求1或2的通式I化合物，其中连接1H-吲哚-3-基甲基的哌嗪环C-2碳原子为R-构型。
4、按照前面任何一个权利要求的通式I化合物，其中一个可能存在的基团a表示被R4和R5取代的吡咯烷，其中的R4和R5不同时都表示氢，或者表示各被R4和R5取代的2，5-二氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉或Diazepan。
5、按照权利要求4的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-([5-(吗啉代甲基)-2H-1，2，3-***-4-基]甲基}哌嗪。
6、按照权利要求5的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-{[5-(吗啉代甲基)-2H-1，2，3-***-4-基]甲基}哌嗪-二盐酸盐。
7、药物，其中包含药理学上有效量的按权利要求1的化合物和常用药学助剂和/或载体物质。
8、通式I化合物及其生理上相容的酸加成盐的制备方法，
其中
R1表示氢或低级烷基
R2表示低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、任选地被低级烷基单-或二取代的含有5到6个环原子的、任选地包含1到2个双键的环(杂)烷基、任选地在(杂)苯环上被卤素、低级烷基和/或低级烷氧基单-或二取代的(杂)苯基低级烷基，其低级烷基链任选地被低级烷基或被螺-C4-C5-亚烷基单-或二取代、或在苯环上任选地被卤素、低级烷基和/或低级烷氧基单-或二取代的苯基低级烷氧基以及
R3表示低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基或，任选地被低级烷基单-或二取代的、含有5到6个环原子的环(杂)烷基，或者
R2和R3和与之相连的氮原子一起形成式a的环基，
其中
A表示氮、氧、亚甲基或次甲基，其双键是与相邻的、基团a的3位上的碳原子一起形成的，
n表示1到3的整数，
R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、任选地被卤素、低级烷基和/或低级烷氧基单-或二取代的(杂)苯基、任选地在(杂)苯环上被卤素、低级烷基和/或低级烷氧基单-或二取代的(杂)苯基低级烷基，其低级烷基链任选地被低级烷基单-或二取代，含有5到6个环原子的环(杂)烷基或其环(杂)烷基含有5到6个环原子的环(杂)烷基低级烷基，以及
R5表示氢、低级烷基或低级烷氧基低级烷基，或
R4和R5共同表示结合于基团a的一个碳原子上的螺亚乙基二氧基、结合于基团a的两个相邻原子上的C3-C4-亚烷基或者经基团a的两个相邻碳原子稠合的苯环，或者
R2与R3和与之相连的氮原子一起形成吡咯烷环，该吡咯烷环被每种情况下经两个相邻碳原子连接的C4-亚烷基两次取代，
其特征是
a)通式II的化合物
其中R1如上述定义，与通式III的化合物反应
其中R2和R3如上述定义，并且其中可能存在的反应性基团通过合适的保护基保护，或者
b)通式IV的化合物
Figure A0112282600063
其中R1如上述定义，与通式V的化合物反应
Figure A0112282600071
其中R2和R3如上述定义，并且其中可能存在的反应性基团通过合适的保护基保护，
并且随后又脱去可能存在的保护基并需要的话将得到的式I化合物转化成其酸加成盐或将酸加成盐转化成游离的式I化合物。
9、通式IV的化合物
其中
R1表示氢或低级烷基。
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