CN1100779C - 3－芳基取代的吡唑并[4,3－d]嘧啶衍生物;促肾上腺皮质激素释放因子受体(CRF1)特异性配体 - Google Patents

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Abstract

本发明包括式(I)化合物，其中Ar为单-，双-，或三取代的芳基，Ar上与吡唑环连接的点的邻位中至少有一个被取代；R1表示低级烷基；R2为氢或低级烷基；R3和R4各自独立地表示有机或无机取代基。这些化合物为人体中CRF受体的高度选择性的部分***或拮抗剂，可用于诊断和治疗与疾病有关的紧张如外伤后紧张(PTSD)以及抑郁，头痛和焦虑。

Description

3-芳基取代的吡唑并[4，3-d]嘧啶衍生物； 促肾上腺皮质激素释放因子受体(CRF1)特异性配体
                         发明背景
发明领域
本发明涉及某些与促肾上腺皮质激素因子(CRF)受体选择性连接的吡唑并[4，3-d]嘧啶衍生物。更特别地，本发明涉及3-芳基取代的吡唑并[4，3-d]嘧啶衍生物。本发明还涉及含该化合物的药物组合物。本发明也涉及该化合物在治疗与疾病有关的紧张如外伤后紧张(PTSD)以及抑郁，头痛和焦虑中的应用。
相关技术说明
国际专利申请PCT/US 93/11333描述了吡唑并[3，4-d]嘧啶，称其为CRF拮抗剂。Bull.Chem.Soc.Japan.52(1)，208-11，(1979)描述了3-苯基-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成。
                        发明概要
本发明提供与CRF受体相互作用的新的式I化合物。
本发明提供含式I化合物的药物组合物。本发明也涉及该化合物在治疗与疾病有关的紧张如外伤后紧张(PTSD)以及抑郁，头痛和焦虑中的应用。因此，本发明在很大实施范围涉及式I化合物：
Figure C9718185700071
其中Ar为苯基，1-或2-萘基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩基，4-或5-嘧啶基，各基团被卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基单-，双-，或三取代，条件是Ar上与吡唑环连接的点的邻位中至少有一个被取代；
R1为低级烷基；
R2为氢，卤素，或具有1-6个碳原子的低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基；
R3和R4可相同或不同，表示氢，低级烷基，烷氧基低级烷基，羟基低级烷基，或链烯基；
苯基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩基，或2-，4-或5-嘧啶基，各基团可被卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基单-或双取代或不取代；
苯基-，2-，3-，或4-吡啶基-，2-或3-噻吩基-，或2-，4-或5-嘧啶基-低级烷基，各基团可被低级烷基单-或双取代或不取代；
环烷基或环烷基低级烷基，各基团可被低级烷基单-或双取代或不取代；或
2-羟基乙基或3-羟基丙基，各基团可被低级烷基单取代或不取代；
条件是：R3和R4不都为氢；或
R3和R4一起表示-(CH2)n-A-(CH2)m-其中n为2，或3；
A为亚甲基，1，2-亚苯基，氧，硫或NR6，其中R6为低级烷基；苯基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩基或2-，4-或5-嘧啶基；或苯基-，2-，3-或4-吡啶基-，2-或3-噻吩基-，或2-，4-或5-嘧啶基烷基；以及m为1，2或3。
这些化合物为CRF受体的高度选择性的部分***或拮抗剂，可用于诊断或治疗与疾病有关的紧张如外伤后紧张(PTSD)以及抑郁和焦虑。
                         发明详述
除上述式I化合物外，本发明还包括式II化合物：其中
Ra表示卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；
Rb和Rc各自独立地表示氢，卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；
R1为低级烷基；
R2为氢或低级烷基；以及
R3和R4相同或不同，表示氢，低级烷基，低级链烯基，环烷基，环烷基低级烷基，2-羟基乙基或3-羟基乙基；
条件是R3和R4不能都为氢。
在优选的式II化合物中，R3和R4各自独立地表示可由卤素，羟基，或C1-C6烷氧基取代或不取代的C1-C6烷基(即，低级烷基)，Ar为由卤素，羟基，C1-C6烷基，或C1-C6烷氧基单-，双-，或三取代的苯基，条件是芳基上与吡唑环连接的点的邻位中至少有一个被取代。在更优选的式II化合物中，Ar为由C1-C6烷基取代的苯基，条件是苯基上与吡唑环连接的点的邻位中至少有一个被取代。在最优选的式II化合物中，Ar为由C1-C3烷基在2，4，和6位(与吡唑环连接的点的对位和两个邻位)三取代的苯基。在特别优选的式II化合物中，R3和R4各自独立地表示氢或C1-C4烷基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，或环丙基甲基，条件是R3和R4不能都为氢。
本发明还包括式III化合物：
Figure C9718185700091
其中
Ra表示卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；
Rb和Rc各自独立地表示氢，卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；
R1为低级烷基；
R2为氢或低级烷基；以及
R3和R4相同或不同，表示氢，低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，或链烯基；苯基，2-，3-，或4-吡啶基，或2-，4-或5-嘧啶基，各基团可被卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基单-或双取代或不取代；苯基-，2-，3-，或4-吡啶基-，2-或3-噻吩基-或2-，4-或5-嘧啶基-低级烷基，各基团可被低级烷基单-或双取代或不取代；
条件是R3和R4不能都为氢。
另外，本发明还包括式IV化合物：
其中
Ra表示卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；
Rb和Rc各自独立地表示氢，卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；
R1为低级烷基；
R2为氢或低级烷基；以及
R3和R4和与其连接的氮原子一起表示-(CH2)n-A-(CH2)m-其中n为2，或3；A为亚甲基，1，2-亚苯基，氧，硫或NR6，其中R6为低级烷基；苯基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩基或2-，4-或5-嘧啶基；或苯基-，2-，3-或4-吡啶基-，2-或3-噻吩基-，或2-，4-或5-嘧啶基烷基；以及m为1，2或3。
本发明优选的化合物为式V化合物：其中
Ra，Rb和Rc各自独立地表示氢，卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基，条件是Ra和Rc不能都为氢；
R1为低级烷基；
R2为氢或低级烷基；以及
R3和R4相同或不同，表示氢，低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，链烯基，2-羟基乙基或3-羟基丙基，条件是R3和R4不能都为氢。
在其他优选的式V化合物中，R3和R4各自独立地表示可由卤素，羟基，或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基(即，低级烷基)。
在更优选的式V化合物中，Ra，Rb和Rc为甲基。在特别优选的式V化合物中，Ra，Rb和Rc为甲基，R1和R2各自独立地表示低级烷基，而R3和R4各自独立地表示氢或C1-C4烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，或环丙基甲基，条件是R3和R4不能都为氢。
本发明优选的另一化合物为式VI化合物：
Figure C9718185700111
其中
Ra，Rb和Rc各自独立地表示氢，卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基，条件是Ra和Rc不能都为氢；
R1为低级烷基；
R2为氢或低级烷基；以及
R3和R4相同或不同，表示氢，低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，链烯基，2-羟基乙基或3-羟基丙基，条件是R3和R4不能都为氢。
在其他优选的式VI化合物中，R3和R4各自独立地表示可由卤素，羟基，或C1-C6烷氧基取代或不取代的C1-C6烷基(即，低级烷基)。
在更优选的式VI化合物中，Ra，Rb和Rc为甲基。在特别优选的式VI化合物中，Ra，Rb和Rc为甲基，R1和R2各自独立地表示低级烷基，而R3和R4各自独立地表示氢或C1-C4烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，或环丙基甲基，条件是R3和R4不能都为氢。
本发明也包括制备式I化合物的中间体。这些中间体中包括式VII化合物：
其中
Rs为氢或低级烷基；
R1和R2定义如上述式I化合物；
Ra为氢或RbO2C-，其中Rb为C1-C6烷基；以及Ar为苯基，1-或2-萘基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩，4-或5-嘧啶基，各基团可由卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基单-，双-，或三取代或不取代，条件是Ar上与吡唑环连接的点的邻位中至少有一个被取代。
优选的Ar为2，4，6-三(C1-C6)烷基苯基，最优选2，4，6-三甲基苯基。优选的Rs为氢或甲基。
本发明还包括式VIII中间体：其中
R1和R2定义如上述式I化合物；
Ra为氢或RbO2C-，其中Rb为C1-C6烷基；以及Ar为苯基，1-或2-萘基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩，4-或5-嘧啶基，各基团可由卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基单-，双-，或三取代，条件是Ar上与吡唑环连接的点的邻位中至少有一个被取代。
优选的Ar为2，4，6-三(C1-C6)烷基苯基，最优选2，4，6-三甲基苯基。
本发明还包括式IX中间体：
Figure C9718185700131
其中
R0为氢或低级烷基；
R1和R2定义如上述式I化合物；以及Ar为苯基，1-或2-萘基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩，4-或5-嘧啶基，各基团可由卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基单-，双-，或三取代，条件是Ar上与吡唑环连接的点的邻位中至少有一个被取代。
优选的Ar为2，4，6-三(C1-C6)烷基苯基，最优选2，4，6-三甲基苯基。优选的R0为甲基或乙基。
本发明还包括式X中间体：
Figure C9718185700132
其中
R0为氢或低级烷基；
R1和R2定义如上述式I化合物；以及
Ar为苯基，1-或2-萘基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩，4-或5-嘧啶基，各基团可由卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基单-，双-，或三取代，条件是Ar上与2，4-二氧代-3-羟亚氨基丁酸烷基酯部分连接的点的邻位中至少有一个被取代。
优选的Ar为2，4，6-三(C1-C6)烷基苯基，最优选2，4，6-三甲基苯基。最优选的R0为甲基或乙基。
本发明还包括式XI中间体：
Figure C9718185700141
其中
R0为氢或低级烷基；
R1和R2定义如上述式I化合物；以及
Ar为苯基，1-或2-萘基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩，4-或5-嘧啶基，各基团可由卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基单-，双-，或三取代，条件是Ar上与2，4-二氧代丁酸烷基酯部分连接的点的邻位中至少有一个被取代。
优选的Ar为2，4，6-三(C1-C6)烷基苯基，最优选2，4，6-三甲基苯基。最优选的R0为甲基或乙基。
包括于式I中的本发明典型化合物包括，但不限于表I中的化合物及其药学上可接受的盐。药学上可接受的无毒盐包括酸加成盐如盐酸盐，磷酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，亚磺酸盐，甲酸盐，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，苯甲酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，氢碘酸盐，链烷酸盐如乙酸，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4的盐，等。本领域技术人员认为药学上可接受的无毒盐的范围很宽。
本发明也包括式I化合物的乙酰化前药。本领域技术人员认为有很多合成方法可用于制备式I化合物的药学上可接受的无毒盐和乙酰化前药。
如果得到的式I化合物是对映体的混合物，可通过常规方法如在拆解试剂存在下结晶或层析，例如使用手性HPLC柱层析，将其分离。
在本发明化合物中，优选的Ar为由卤素，羟基，C1-C6烷基，或C1-C6烷氧基单-，双-，或三取代的苯基，条件是该苯基上与异喹啉胺或2，3-二氮杂萘胺环连接的点的邻位中至少有一个被取代。当Ar为苯基时，苯基上与吡唑环连接的碳原子被定义为1-位。因此，连接点的邻位为苯基的2和6位，对位为苯基的4位。
术语(C1-C6)烷基和低级烷基表示具有1-6个碳原子的直链和支链烷基以及如环丙基，环丁基，或环己基的环烷基。这样的烷基的特例为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，仲丁基，新戊基和正戊基。优选的(C1-C6)烷基为甲基，乙基，丙基，丁基或环丙基甲基。
术语(C1-C6)烷氧基和低级烷氧基是指具有1-6个碳原子的直链和支链烷氧基。
羟基(C1-C6)烷基或羟基烷基是指具有末端羟基部分的(C1-C6)烷基。
(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基(烷氧基低级烷基)是指式(CH2)xO(CH2)yCH3基团，其中x和y各表示1-6的整数。
术语(C1-C6)链烯基和低级链烯基是指具有1-6个碳原子并至少具有一个双键的直链和支链的烃基。
卤素、卤代、或卤化物是指氟，氯，溴和碘取代基。
芳基(C1-C6)烷基，例如，苯基烷基，吡啶基烷基，嘧啶基烷基，和噻吩基烷基是指芳基通过具有1-6个碳原子的直链或支链烷基连接到母体基团上。因此，芳基包括苯基，1-或2-萘基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩基或2-，4-，或5-嘧啶基。这些芳基可由最多两个选自卤素，羟基，(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷氧基的基团取代或不取代。
本发明化合物的典型实例如下面表1所示。表1化合物No.
通过下列CRF受体活性测定可说明本发明化合物的制药用途。CRF受体结合活性的测定
使用Grigoriadis和De Souza(Biochemical，PharmacologicalandAutoradio-graphic Methods to Study Corticotropin-Releasing FactorReceptors.Methods in Neurosciences，Vol.5，1991)所述测定方法的改进方法可测定CRF受体的结合。将含CRF受体的膜颗粒再悬浮于pH为7.7的含10mM MgCl2和2mM EGTA的50mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液中并以48000g的速度离心10分钟。将该膜再次洗涤，并使其在结合缓冲液(含0.1％BSA，0.15mM杆菌肽和0.01mg/ml抑蛋白肽的上述三羟甲基氨基甲烷缓冲液)中的最终浓度为1500μg/ml。结合测定时，将100μl膜制剂加入含100μl 125I-CRF(SA2200Ci/mmol，最终浓度为100pM)和50μl药物的96孔微管平板中。使结合在室温下进行2小时。然后将平板在Brandel96孔细胞收获器上收集，并将过滤器在Wallac 1205 Betaplate液体闪烁计数器上进行λ射线计数。1μM冷CRF未能产生特异性的结合。使用由程序RS/1(BBN Software ProductsCorp.，Cambridge，MA)确定的非线性曲线计算IC50值。本发明化合物具有典型的结合亲和性，其IC50值为约0.5nanomolar(nM)到约10micromolar(μM)典型的本发明化合物的结合特性如表I所示。
                            表I
                       化合物编号IC 50 (nM)
                    1            1.4
                    3            1.8
化合物编号如下文实施例中所述。
通式I化合物以含常规的药学上可接受的无毒的载体、辅助剂和赋型剂的单位剂量制剂通过吸入或喷雾或直肠，可以口服、表面、胃肠外给药。这里使用的术语胃肠外给药包括皮下注射，静脉注射，肌肉注射，胸骨内注射或输注技术。另外，本申请还提供一种包含通式I化合物和药学上可接受的载体的药物制剂。一种或多种通式I化合物可与一种或多种药学上可接受的无毒载体和/或稀释剂和/或辅助剂，以及如果需要，与其他活性组分同时存在。含有通式I化合物的药物组合物可以是适于口服的形式，例如，片剂，锭剂，糖锭，含水或含油悬浮液，可分散粉末或颗粒，乳剂，硬或软胶囊，或糖浆或酏剂。
用于口服的组合物可按制药领域任何已知方法制备，这样的组合物可含有一种或多种选自甜味剂，芳香剂，着色剂和防腐剂的试剂，使制剂具有药学品质及口感。片剂中含有与活性组分混合的适于片剂生产的药学上可接受的无毒的赋型剂。这些赋型剂可为，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉，或藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或***胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可不涂膜，也可按已知技术涂膜，以延迟其在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可使用作用时间延迟的物质如甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
用于口服的制剂也可为硬明胶胶囊，其中活性组分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙，磷酸钙或高岭土混合，或软明胶胶囊，其中活性组分与水或油性介质，如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。
含水悬浮液中含有与活性物质混合的适于生产含水悬浮液的赋型剂。这样的赋型剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄耆胶或***胶；分散剂或润湿剂可为天然磷脂，例如，卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基十六烷醇，或环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸酯。含水悬浮液中也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯，或n-丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种芳香剂，以及一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可通过将活性组分悬浮在植物油，例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油，或矿物油如液体石蜡中而配制。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或十六烷醇。加入上述甜味剂并加芳香剂可制备口感更好的制剂。加入抗氧剂如抗坏血酸可保护这些组合物。
合适的可分散粉末和颗粒中含有与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性组分，通过加入水可制备含水悬浮液。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂已在上文中举例说明。其中也可存在其他赋型剂，例如甜味剂，芳香剂或着色剂。
本发明药物组合物也可为水包油型乳剂。油相可为植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或其混合物。合适的乳化剂为天然胶，例如***胶或黄耆胶，天然磷脂(例如大豆、卵磷脂、以及由脂肪酸和己糖醇衍生的酯或偏酯)、酐(例如山梨糖醇酐一油酸酯)、以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸酯)。乳剂中也可含有甜味剂和芳香剂。
糖浆和酏剂可用甜味剂，例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制。这样的制剂也可含有缓和剂，防腐剂，芳香剂和着色剂。药物组合物可为无菌注射用水或油悬浮液形式。该悬浮液可使用上文所述的合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，按已知技术配制。无菌注射制剂也可为胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇溶液。可使用的载体和溶剂包括水，Ringer’s溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌，不易挥发的油可方便地用作溶剂或分散介质。任何温和的不易挥发的油包括合成的甘油单酯或甘油二酯都可用于这一目的。另外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
式I化合物也可以栓剂的形式用于直肠给药。这些组合物可通过将药物与合适的非刺激性赋型剂混合来制备，该非刺激性赋型剂在常温下为固体而直肠温度下为液体，因此可在直肠熔化释放药物。上述材料为可可脂和聚乙二醇。
通式I化合物可在无菌介质中通过非胃肠道方式给药。该药物既可悬浮在载体中，也可溶于载体，取决于所使用的载体和浓度。辅助剂如麻醉剂、防腐剂和缓冲剂最好是可溶于载体的。
用于治疗上文所述的疾病时，剂量水平为每天每千克体重约0.1mg到约140mg(每天每人约0.5mg到约7g)。与载体材料结合被制成单剂量形式的活性组分的量取决于被治疗的对象和特定的给药方式。每单剂量形式一般含有约1mg到约500mg活性组分。
但是，显然任何特定的患者的特定的剂量水平取决于各种因素，包括使用的特定化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、***速度、联合用药和所治疗特定疾病的严重程度。
流程I显示了适于制备本发明化合物方法的典型例子。本领域技术人员明白，原料可以变化并且用于制备化合物的附加的步骤包括于本发明之中。例如，在某种情况下，反应片段如氨基需要保护。
SchemeI
Figure C9718185700201
在上述流程中，R1-R4，和Ar定义如式I所述。
本申请中公开的所有文章和参考文献，包括专利，在此作为参考文献收编。
下面实施例将进一步说明本发明，但不能解释为本发明的范围或精神限于其中所述的特定方法和化合物。
实施例1
A，  2，4-二氧代-4-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸乙酯
将7.4g NaH(60％矿物油中的分散液)细心地加入2’，4’，6’-三甲基苯乙酮(15g，92.6mmol)和草酸二乙酯(20g，139mmol)在500mL无水甲苯中的溶液中。在氮气氛下，将反应混合物慢慢加热回流。回流约20分钟后，冷却，倒入冰冷却的盐酸水溶液中，用***萃取。将萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过硅胶短柱过滤，浓缩，得到16.2g红色油，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
B.  2，4-二氧代-3-羟亚氨基-4-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸乙酯
Figure C9718185700212
在步骤A产物(16.2g)溶于300mL乙醇形成的溶液中搅拌下慢慢通入N2O3气体，直到由TLC确定原料已经消失。N2O3气体是通过在亚硝酸钠含水浆状物中滴加12N HCl水溶液而得到的。从混合物中除去溶剂，在残留物中加入200mL水。然后用***萃取产物。将***萃取物用硫酸钠干燥，蒸发，得到16.1g半固体。
C.  4-氨基-1-甲基-5-(2，4，6-三甲基苯基)吡唑-3-甲酸乙酯
Figure C9718185700213
0℃下，将0.63g甲肼滴入步骤B产物(4.0g，13.8mmol)和1.6mL 12N盐酸溶于100mL甲醇形成的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后浓缩。将所得残留物在水和乙酸乙酯之间分配。分出有机相，用盐水洗涤一次。然后将乙酸乙酯溶液与100mL水混合。分小份加入过量Na2S2O4固体，直到TLC显示还原完全。将有机相分出，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发，得到3.1g泡沫状标题化合物。
D.  2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2，6-二氢-2H-吡唑并[4， 3-d]嘧啶-7-酮
将步骤C产物(3.1g)溶于100mL无水CH3CN中形成的溶液用HCl气体饱和，在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残留物在NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层分出，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。将残留物用***研制。过滤收集固体，得到1.0g白色固体状标题化合物，m.p.264-66℃。
E.  2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4-二-氢-2H-吡唑并[4， 3-d]嘧啶-7-硫酮
将步骤D产物(0.6g，2.2mmol)和P2S5(1.0g，2.2mmol)在50mL二烷中的混合物加热回流2小时。蒸发溶剂。，将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分出，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到0.60g黄色泡沫状标题化合物。
E.  N-丙基-2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-7-胺
将步骤E产物(0.6g)和1mL丙胺在10mL乙醇中的混合物加热回流3小时。蒸发挥发物，得到550mg泡沫状标题化合物。
G.  N，N-二丙基-2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-7-胺(化合物1)
Figure C9718185700232
将步骤F产物(400mg，1.2mmol)、粉末KOH(1.0g)和1-溴丙烷(1mL)在2mLDMSO中的混合物在60℃加热8小时。然后蒸除过量溴丙烷。将混合物在水和***之间分配。分出水层，用***萃取。将***萃取液合并，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩成油状物。将该油状物通过硅胶柱层析纯化，得到260mg油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)：d 0.97(t，6H)，1.76(m，4H)，1.96(s，6H)，2.32(s，3H)，2.45(s，3H)，3.77(s，3H)，3.40-4.30(br，4H)，6.95(s，2H)ppm。在***/HCl中制备的盐酸盐的熔点为210-13℃。
实施例2和实施例3
A.  N-乙基-5-甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺
Figure C9718185700241
将5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-硫酮(250mg，按与实施例1步骤E相似的方法制备)和25mL乙胺(2M，乙醇中)的溶液加热回流3小时。蒸发挥发物，得到255mg泡沫状标题化合物。
B.1. N，N-二乙基-1-乙基-5-甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-7-胺(实施例2)(化合物2)
Figure C9718185700242
2. N，N-二乙基-2-乙基-5-甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧 啶-7-胺(实施例3)
Figure C9718185700251
将步骤A产物(250mg，0.85mmol)、粉末KOH(0.5g)和1-溴丙烷(0.5mL)在2mL DMSO中的混合物在60℃加热2小时。蒸除过量溴丙烷。将混合物在水和***之间分配。分出水层，用***萃取。将***萃取液合并，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩成油状物。将该油状物通过硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(100/30，v/v)洗脱。收集包含标题化合物(实施例2)的快速流动的流份。蒸发溶剂得到26mg油状标题化合物(实施例2)。1H NMR(CDCl3)：d 1.24(t，6H)，1.37(t，3H)，2.08(s，6H)，2.31(s，3H)，2.60(s，3H)，3.58(q，4H)，4.44(q，2H)，6.94(s，2H)ppm。收集包含标题化合物(实施例3)的慢速流动的流份。蒸发溶剂得到80mg油状标题化合物(实施例3)。1H NMR(CDCl3)：d1.32(t，6H)，1.36(t，3H)，1.98(s，6H)，2.33(s，3H)，2.47(s，3H)，4.03(q，2H)，3.60-4.40(br，4H)，6.97(s，2H)ppm。
下列化合物按与上述实施例1，2，和3基本相同的方法制备。
实施例4
N-环丙甲基-N-丙基-2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺(化合物3)。
实施例5
N-乙基-N-丙基-2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺。
实施例6
N-丁基-N-丙基-2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺。
实施例7
N，N-二乙基-2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺。
实施例8
N，N-二烯丙基-2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺。
实施例9
N-乙基-2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺。
实施例10
7-(1-吗啉基)-2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶。
实施例11
N-苄基-N-乙基-2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺。
实施例12
N，N-二[1-(2-甲氧基)乙基]-2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺。
至此本申请已用完整、清楚、简明、准确的术语描述了本发明化合物、制备方法及其用途，使相关领域的技术人员可实施及使用本发明。显然，前文描述了本发明的优选方案，在不偏离权利要求定义的本发明的精神或范围的情况下，仍可以对其进行改进。下列权利要求总结了本申请说明书，特别指出并清楚提出了要求保护的发明主题。

Claims (13)

1.下式化合物或其药学上可接受的盐
Figure C9718185700021
其中
Ar为苯基，1-或2-萘基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩基，4-或5-嘧啶基，各基团被卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基单-，双-，或三取代，条件是Ar上与吡唑环连接的点的邻位中至少有一个被取代；
R1为低级烷基；
R2为氢，卤素，或具有1-6个碳原子的低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基；
R3和R4可相同或不同，表示氢，低级烷基，烷氧基低级烷基，羟基低级烷基，或链烯基；苯基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩基，或2-，4-或5-嘧啶基，各基团可被卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基单-或双取代或不取代；苯基-，2-，3-，或4-吡啶基-，2-或3-噻吩基-，或2-，4-或5-嘧啶基-低级烷基，各基团可被低级烷基单-或双取代或不取代；环烷基或环烷基低级烷基，各基团可被低级烷基单-或双取代或不取代；或2-羟基乙基或3-羟基丙基，各基团可被低级烷基单取代或不取代；
条件是：R3和R4不都为氢；或
R3和R4一起表示-(CH2)n-A-(CH2)m-其中n为2，或3；A为亚甲基，1，2-亚苯基，氧，硫或NR6，其中R6为低级烷基，苯基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩基或2-，4-或5-嘧啶基，或苯基-，2-，3-或4-吡啶基-，2-或3-噻吩基-，或2-，4-或5-嘧啶基烷基；以及m为1，2或3。
2.根据权利要求1的下式化合物或其药学上可接受的盐
Figure C9718185700031
其中
Ra表示卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；
Rb和Rc各自独立地表示氢，卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；
R1为低级烷基；
R2为氢或低级烷基；以及
R3和R4相同或不同，表示氢，低级烷基，低级链烯基，环烷基，环烷基低级烷基，2-羟基乙基或3-羟基乙基；
条件是：R3和R4不能都为氢。
3.根据权利要求1的下式化合物或其药学上可接受的盐
其中
Ra表示卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；
Rb和Rc各自独立地表示氢，卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；
R1为低级烷基；
R2为氢或低级烷基；以及
R3和R4相同或不同，表示氢，低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，或链烯基；苯基，2-，3-，或4-吡啶基，或2-，4-或5-嘧啶基，各基团可不取代或被卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基单-或双取代；苯基-，2-，3-，或4-吡啶基-，-或2-，4-或5-嘧啶基-低级烷基，各基团可不取代或被低级烷基单-或双取代；
条件是：R3和R4不能都为氢。
4.根据权利要求1的下式化合物或其药学上可接受的盐
Figure C9718185700041
其中
Ra表示卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；
Rb和Rc各自独立地表示氢，卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；
R1为低级烷基；
R2为氢或低级烷基；以及
R3和R4和与其连接的氮原子一起表示-(CH2)n-A-(CH2)m-其中n为2，或3；A为亚甲基，1，2-亚苯基，氧，硫或NR6，其中R6为低级烷基，苯基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-噻吩基或2-，4-或5-嘧啶基，或苯基-，2-，3-或4-吡啶基-，2-或3-噻吩基-，或2-，4-或5-嘧啶基烷基；以及m为1，2或3。
5.根据权利要求1的下式化合物或其药学上可接受的盐
Figure C9718185700042
其中
Ra，Rb和Rc各自独立地表示氢，卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基，条件是Ra和Rc不能都为氢；
R1为低级烷基；
R2为氢或低级烷基；以及
R3和R4相同或不同，表示氢，低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，链烯基，2-羟基乙基或3-羟基丙基，条件是R3和R4不能都为氢。
6.权利要求5的化合物，其中Ra，Rb和Rc为甲基。
7.权利要求6的化合物，其中R1和R2各自独立地表示低级烷基。
8.根据权利要求1的下式化合物或其药学上可接受的盐
其中
Ra，Rb和Rc各自独立地表示氢，卤素，羟基，低级烷基，或低级烷氧基，条件是Ra和Rc不能都为氢；
R1为低级烷基；
R2为氢或低级烷基；以及
R3和R4相同或不同，表示氢，低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，链烯基，2-羟基乙基或3-羟基丙基，条件是R3和R4不能都为氢。
9.权利要求8的化合物，其中Ra，Rb和Rc为甲基。
10.权利要求9的化合物，其中R1和R2各自独立地表示低级烷基。
11.权利要求1的化合物，N，N-二丙基-2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺。
12.权利要求1的化合物，N，N-二乙基-1-乙基-5-甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺。
13.权利要求1的化合物，N，N-二乙基-2-乙基-5-甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺。
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