CN1322131A - 含尼美舒利的局部药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及局部应用的尼美舒利组合物。
Description
本发明涉及局部应用的尼美舒利组合物。
尼美舒利是非甾体抗炎药物(NSAID)，其溶解性差，尤其是在水中。已用包括药学上可接受的赋形剂在内的媒介物将其配制成不同浓度悬浮剂。这些媒介物通常由含约1％尼美舒利的液体凝胶组成。因为从该胶体悬液中难于释放游离的尼美舒利药物分子而妨碍了它的经皮吸收，所以尼美舒利悬浮剂的治疗活性有限。另一方面，增溶尼美舒利(solubilised nimesulide)具有游离药物分子立即被应用部位利用的优势，并且使用不同的药物学溶剂制备了包含增溶尼美舒利的凝胶剂。然而当包含增溶尼美舒利的凝胶产品局部应用时，它们在皮肤和/或衣物上产生了令人不愉快的污染。
已作了许多偿试以提供不同种类的尼美舒利组合物。包括在EP-A-0782855和EP-A-0812587中描述的尼美舒利组合物。在EP-A-0782855中，尼美舒利颗粒分散(不是溶解)在基质组分中。在EP-A-0812587中，尼美舒利混合于一种被含糊地描述为“促进经皮吸收的媒介物基质”的介质中，所述基质包括作为基本成分的水和表面活性剂如含量高达12％(w/w)的甘油一油酸酯。
因此，本发明目的之一是提供在局部应用时不但有疗效而且非污染性或基本上非污染性的尼美舒利组合物。已发现本发明的组合物实现了这一理想的性能组合。本发明的组合物可使尼美舒利迅速穿过皮肤上层(角质层)。一旦处于角质层之内，尼美舒利可更加缓慢地释放入皮肤的深层，这对使用尼美舒利治疗各种病症是有益的。
本发明提供在甘油一油酸酯溶剂相中含有尼美舒利的局部应用组合物，所述溶剂相含有占组合物的17-59％(重量)的甘油一油酸酯。
本发明还提供在甘油一油酸酯溶剂相中包含尼美舒利的局部应用的组合物，其中所述甘油一油酸酯溶剂相可具有液晶结构。
本发明还提供包含尼美舒利、甘油一油酸酯和非水溶剂的局部应用组合物。该组合物还可任选包含胶凝剂、水及其它添加剂。
用于所述组合物的尼美舒利量优选为所述组合物的0.1-5％(重量)，更优选为所述组合物的0.1-3％(重量)，最优选为所述组合物的约1％(重量)。
甘油一油酸酯(或一油酸)的使用量可以低至所述组合物的10-45％(重量)，优选为所述组合物的17-45％(重量)，更优选为所述组合物的17-59％(重量)。甘油一油酸酯作为甘油一油酸酯含量高的甘油一酸酯蒸馏混合物市面有售(如美国Eastman Chemicals的“GMOrphic”或另一厂家的“Glycerol Monooleate”)。
所述非水溶剂的使用量最好为所述组合物的40-82％(重量)，更优选为所述组合物的60-82％(重量)。所述溶剂应是药学上可接受的，例如C1-6醇、N-甲基吡咯烷酮、二元醇或羟基醚(例如C2-6化合物如丙二醇、1，3-丁二醇、双丙甘醇或二甘醇)、醚(例如C2-6醚如***或二甘醇一***(DGME))或C8-22甘油酯或乙氧基化甘油酯(如癸酸、辛酸、花生酸(arachinoic)和山萮酸甘油酯及其乙氧基化衍生物，尤其是含有例如6聚氧乙烯单位的辛酸/癸酸甘油三酯或衍生物)。还可以使用这些溶剂的混合物。优选使用含DGME的溶剂体系和C1-6醇类例如乙醇，其中最好是DGME含量为所述组合物的35-45％(重量)而醇含量为所述组合物的25-35％(重量)。更优选单独使用DGME作为溶剂，其含量优选为所述组合物的40-82％(重量)，更优选为所述组合物的60-82％(重量)。
所述组合物还可以任选包含胶凝剂如羟丙基纤维素或热解法二氧化硅(如Cab-O-Sil)。最好使用羟丙基纤维素。虽然胶凝剂不是必需的，但是它们有助于保持长期的结构完整性并可影响成品的保存期稳定性。胶凝剂可在设计不同稠度和稠化水平的成品时给配制者额外提供更大的灵活性。胶凝剂的使用量优选为所述组合物的0.1-10％(重量)，更优选为所述组合物的0.5-3％(重量)。
所述组合物不需含有任何水份。然而它可任选包含水，其含量优选高至所述组合物的15％(重量)(如5-15％(重量))，更优选高至所述组合物的10％(重量)。
所述组合物还可任选含有其它成分，例如辣椒油树脂、辣椒辣素、烟酸盐、樟脑、薄荷脑、松节油、防腐剂(如对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(如BHT或BHA)、螯合剂(如EDTA)或着色剂(如FD&C蓝1或黄#5)。最好这类任选添加剂的含量高至所述组合物的0.25％(重量)，例如为所述组合物的0.001-0.25％(重量)。
所述组合物优选为凝胶剂、溶液剂、软膏剂或喷雾剂形式。所述组合物最优选为凝胶剂形式。凝胶剂容易使用-与溶液剂不同，它不会流滴，而且凝胶剂的剂量通常比喷雾剂的剂量更易于控制。所述凝胶剂可以是凝胶状物质，例如在尼美舒利溶液中加入胶凝剂形成的凝胶状物质。尼美舒利喷雾剂可以是在喷雾装置中的尼美舒利溶液。
所述尼美舒利组合物可用于以疼痛和炎症或僵硬为特点的各种适应症。这类适应症为：浅表关节的骨关节炎如膝、踝、腕和肘关节关节炎；风湿病；急性骨骼肌损伤和/或挫伤、肌肉痛性痉挛、劳损、扭伤；关节周围炎、上踝炎、腱炎、粘液囊炎、腱鞘炎、网球肘、背部肌肉劳损、腰痛、坐骨神经痛、神经痛以及纤维组织炎。
所述组合物的制备是：首先将尼美舒利溶解于非水溶剂中形成溶液。将溶液加热至30-90℃并与甘油一油酸酯混合，后者已事先加热至35-55℃。该混合步骤之后可接着搅拌并冷却至室温以形成澄清的尼美舒利溶液。
或者，可首先溶解甘油一油酸酯于非水溶剂中形成溶液而制备所述澄清的尼美舒利溶液。该溶液可加热至30-90℃并与尼美舒利混合，接着搅拌并冷却至室温以形成澄清的尼美舒利溶液。
可任选将胶凝剂单独混合入所述尼美舒利溶液制成凝胶剂，或者用非水溶剂制成凝胶剂。如果所述组合物包含水和其它任选添加剂，则可将它们作为最后步骤混合入所述组合物中。
本发明可提供具有应用时不在皮肤和衣物上留下黄色污点这一优势的组合物。认为本发明的尼美舒利组合物可以是液晶结构形式。
所述组合物局部应用于皮肤，皮肤应是洁净的且最好在用药前清洁。清洁为组合物的渗透提供了较好的表面，因此有助于避免起污点，并防止表面物质如盐或污垢与所存在的任何胶凝剂复合及凝结所述组合物。
用以下实施例阐明本发明。
实施例1二甘醇一***(DGME) 40％w/wSD醇(乙醇) 25.5％w/w水 10％w/w尼美舒利 1％w/w甘油一油酸酯 16.5％w/w
使尼美舒利溶解于DGME和乙醇形成溶液，将该溶液加热至45℃。将此加热的溶液加至甘油一油酸酯，后者预加热至45℃。搅拌该混合物并冷却至室温得到澄清溶液，向其中加入水。
实施例2二甘醇一***(DGME) 40％w/wSD醇(乙醇) 25.5％w/w水 10％w/w热解法二氧化硅 7％w/w尼美舒利 1％w/w甘油一油酸酯 16.5％w/w
使尼美舒利溶解于DGME和乙醇中形成溶液，将该溶液加热至45℃。将此加热的溶液加至预加热至45℃的甘油一油酸酯中，搅拌该混合物并冷却至室温，得到清澈的溶液。然后将所述胶凝剂(二氧化硅)混合入该溶液中达到理想的粘稠度，获得透明凝胶。最后将水混入凝胶中。
或者，在48-50℃下将尼美舒利缓慢加至DGME形成溶液。将甘油一油酸酯加热至48-50℃并缓慢加至该尼美舒利溶液中，混合得到清澈的尼美舒利溶液，将其冷却至室温。将乙醇和胶凝剂充分混合形成醇凝胶，在室温下将其缓慢混合入尼美舒利溶液中得到透明凝胶。最后将水混合入凝胶中。
实施例3二甘醇一***(DGME) 42.5％w/wSD醇 30％w/w水 10％w/w尼美舒利 1％w/w甘油一油酸酯 16.475％w/w辣椒辣素 0.025％w/w
按实施例1所述制备透明凝胶。然后在最后一步加入所述辣椒辣素并混合入凝胶中直到溶解均一。
实施例4二甘醇一***(DGME) 81％w/w羟丙基纤维素 1％w/w尼美舒利 1％w/w甘油一油酸酯 17％w/w
将尼美舒利溶解于DGME形成清澈溶液，将该溶液加热至43-47℃。将甘油一油酸酯加热至43-47℃并混合入所述溶液中形成澄清溶液，将该溶液混合并冷却至室温。混合速度提至足以产生混合旋涡并加入羟丙基纤维素。继续混合直到得到透明凝胶剂。
实施例5二甘醇一***(DGME) 63.1％w/w羟丙基纤维素 1.4％w/w尼美舒利 1％w/w甘油一油酸酯 34.5％w/w
使用实施例5中所述方法获得凝胶剂。
实施例6二甘醇一***(DGME) 82％w/w尼美舒利 1％w/w甘油一油酸酯 17％w/w
将尼美舒利溶解于DGME形成清澈溶液，将该溶液加热至43-47℃。将甘油一油酸酯加热至43-47℃并混合入所述溶液中形成一清澈溶液，混合此清澈溶液并冷却至室温。
肉眼检查时，观察到清澈透明介质而未观察到尼美舒利晶体，提示尼美舒利只存在于溶液中。还发现所述实施例的组合物物理性质稳定，例如它们可在40℃下保存60天或更长时间。
Claims (18)
1.一种组合物，它在甘油一油酸酯溶剂相中含有尼美舒利，所述溶剂相中的甘油一油酸酯含量为所述组合物的17-59％(重量)。
2.在甘油一油酸酯溶剂相中包含尼美舒利的组合物，其中所述甘油一油酸酯溶剂相具有液晶结构。
3.一种组合物，其中尼美舒利含量为该组合物的0.1-5％(重量)，甘油一油酸酯含量为该组合物的17-59％(重量)，非水溶剂含量为该组合物的40-82％(重量)。
4.按照权利要求3的组合物，其中所述尼美舒利使用量为所述组合物的0.1-3％(重量)，最好为所述组合物的约1％(重量)。
5.按照权利要求3或4的组合物，其中所述非水溶剂是DGME含量为所述组合物的35-45％(重量)及乙醇含量为所述组合物的25-35％(重量)的溶剂体系。
6.按照权利要求3或4任一项的组合物，其中所述非水溶剂是使用量为所述组合物的40-82％(重量)的DGME，最好其使用量为所述组合物的60-82％(重量)。
7.按照权利要求3-6任一项的组合物，所述组合物还包含占所述组合物的0.5-3％(重量)的胶凝剂。
8.按照权利要求7的组合物，其中所述胶凝剂为羟丙基纤维素。
9.按照权利要求3-8任一项的组合物，所述组合物还包含占所述组合物的0-15％(重量)的水。
10.按照权利要求9的组合物，其中水的使用量为所述组合物的0-10％(重量)。
11.按照权利要求9或10的组合物，其中所述组合物不含任何水。
12.按照权利要求3-11任一项的组合物，所述组合物还包含至少一种其含量可高至所述组合物的0.25％(重量)、优选0.001-0.25％(重量)的其它添加剂。
13.按照权利要求12的组合物，其中所述至少一种其它添加剂选自辣椒油树脂、辣椒辣素、烟酸盐、樟脑、薄荷脑、松节油、防腐剂如对羟基苯甲酸丙酯、抗氧化剂如BHT或BHA、螯合剂如EDTA或着色剂如FD&C蓝1或黄#5。
14.按照前述任何一项权利要求的组合物，其中所述组合物为凝胶剂、溶液剂、软膏或喷雾剂形式；优选为凝胶剂形式。
15.制备按照前述任何一项权利要求的组合物的方法，该方法包括以下步骤：
(i)将尼美舒利溶解于非水溶剂中形成溶液，将该溶液加热至30-90℃；
(ii)将该溶液与甘油一油酸酯混合，后者已预加热至35-55℃；
(iii)接着搅拌并冷却至室温形成澄清的尼美舒利溶液。
16.制备按照前述任何一项权利要求的组合物的方法，该方法包括以下步骤：
(i)将甘油一油酸酯溶解于非水溶剂中形成溶液，将该溶液加热至30-90℃；
(ii)将该溶液与尼美舒利混合；
(iii)接着搅拌并冷却至室温形成澄清的尼美舒利溶液。
17.权利要求15或16的方法，它还包括如下步骤：
(iv)将胶凝剂单独混合入所述尼美舒利溶液中，或者用非水溶剂将尼美舒利溶液制成凝胶。
18.权利要求15-17任一项的方法，它还包括如下步骤：
(v)将水混合入所述溶液或凝胶中。
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