DE69908375T9 - Nimesulide-haltige topische arzneimittel - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft Nimesulidzusammensetzungen zur topischen Verabreichung.
- Nimesulid ist ein nicht-steroidales entzündungshemmendes Mittel (NSAID), welches insbesondere in Wasser schlecht löslich ist. Es wird in verschiedenen Konzentrationen als Suspension in Vehikeln, welche pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe enthalten, formuliert. Diese Vehikel bestehen typischerweise aus wässrigen Gelen, die etwa 1% Nimesulid enthalten. Nimesulid kann in Suspensionen eine eingeschränkte therapeutische Wirkung haben, da seine perkutane Absorption dadurch behindert wird, dass freie Wirkstoffmoleküle nur schwer aus dem Suspensoid freigesetzt werden. Solubilisiertes Nimesulid bietet andererseits den Vorteil, dass freie Wirkstoffmoleküle sofort für die Rezeptor-Bindungsstelle verfügbar sind, und Gele, welche solubilisiertes Nimesulid enthalten, werden mit verschiedenen pharmazeutischen Lösungsmitteln hergestellt. Trägt man die Gelprodukte mit dem solubilisierten Nimesulid topisch auf, erzeugen sie jedoch eine unschöne gelbliche Färbung auf der Haut und/oder Kleidung.
- Es wurde vieles unternommen, um verschiedene Arten Nimesulidzusammensetzungen bereitzustellen. Dazu gehören diejenigen, die in der EP-A-0782855 und der EP-A-0812587 beschrieben sind. In der EP-A-0782855 werden Nimesulidteilchen in einer Basiskomponente dispergiert (nicht gelöst). In der EP-A-0812587 ist Nimesulid in einem Medium enthalten, das vage als ein „perkutaner Absorptions-fördernder Vehikelgrundstoff" beschrieben wird und Wasser als wesentlichen Bestandteil und ein oberflächenaktives Mittel, wie Glycerylmonoolein, in einer Menge bis zu 12% w/w enthält.
- Demnach ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Nimesulidzusammensetzungen bereitzustellen, die sowohl therapeutisch wirksam als auch nicht-färbend oder im wesentlichen nicht-färbend sind, wenn man sie topisch aufbringt. Es wurde gefunden, dass diese gewünschte Kombination von Eigenschaften durch die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erreicht wird. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ermöglichen, dass Nimesulid schnell in die obere Hautschicht (Stratum corneum) eindringt. Einmal im Stratum corneum, kann Nimesulid langsamer in die tieferen Hautschichten eindringen, was bei der Behandlung von Zuständen, bei denen Nimesulid verwendet wird, vorteilhaft ist.
- Die Erfindung stellt eine Zusammensetzung zur topischen Verabreichung bereit, welche Nimesulid in einer Glycerylmonoolein-Lösungsmittelphase enthält, worin Glycerylmonoolein in einer Menge von 17–59 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
- Die Erfindung stellt ferner eine Zusammensetzung zur topischen Verabreichung bereit, welche Nimesulid in einer Glycerylmonoolein-Lösungsmittelphase enthält, wobei die Glycerylmonoolein-Lösungsmittelphase eine flüssigkristalline Struktur aufweist.
- Die Erfindung stellt ferner eine Zusammensetzung zur topischen Verabreichung bereit, welche Nimesulid, Glycerylmonoolein und ein nicht-wässriges Lösungsmittel enthält. Gegebenenfalls kann die Zusammensetzung auch ein Gelatinierungsmittel, Wasser und andere Zusatzstoffe enthalten.
- Das Nimesulid wird in der Zusammensetzung vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-%, weiter bevorzugt in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, am meisten bevorzugt in einer Menge um 1 Gew.-% der Zusammensetzung verwendet.
- Das Glycerylmonoolein (oder -monooleat) wird in einer Menge von 17 bis 59 Gew.-% der Zusammensetzung verwendet. Glycerylmonoolein ist gewerblich als destilliertes Monoglyceridgemisch mit einem hohen Monooleingehalt erhältlich (beispielsweise als „GMOrphic" von Eastman Chemicals, USA oder „Glycerol Monooleat" von einem anderen Hersteller).
- Das nicht-wässrige Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 40 bis 82 Gew.-%, weiter bevorzugt von 60 bis 82 Gew.-% der Zusammensetzung verwendet. Das Lösungsmittel sollte pharmazeutisch annehmbar sein und kann beispielsweise ein C1-6-Alkohol, N-Methylpyrrolidon, ein Glycol oder ein Etherglycol (z. B. eine C2-6-Verbindung, wie Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dipropylenglycol oder Diethylenglycol), ein Ether (z. B. ein C2-6-Ether, wie Diethylether oder Diethylenglycol-monoethylether (DGME)) oder ein C8-22-Glycerid oder ein ethoxyliertes Glycerid (z. B. Caprin-, Capryl-, Arachidon- und Behanonglyceride und ethoxylierte Derivate davon, insbesondere Capryl-/Caprin-triglyceride oder Derivate, welche beispielsweise 6 Polyoxyethyleneinheiten enthalten) sein. Mischungen aus diesen Lösungsmittel können auch verwendet werden. Vorzugsweise wird ein Lösungsmittelsystem verwendet, welches DGME und einen C1-6-Alkohol, wie Ethanol, enthält, wobei das DGME vorzugsweise in einer Menge von 35 bis 45 Gew.-% und der Alkohol in einer Menge von 25 bis 35 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt. Weiter bevorzugt wird DGME alleine als Lösungsmittel verwendet, vorzugsweise in einer Menge von 40 bis 82 Gew.-%, weiter bevorzugt in einer Menge von 60 bis 82 Gew.-% der Zusammensetzung.
- Die Zusammensetzung kann gegebenenfalls auch Gelatinierungsmittel, wie Hydroxypropylcellulose oder einen Quarzstaub (z. B. Cab-O-Sil) enthalten. Vorzugsweise wird Hydroxypropylcellulose verwendet. Obwohl Gelatinierungsmittel nicht benötigt werden, können sie dabei helfen, die strukturelle Integrität langfristig zu erhalten, und können die Haltbarkeit des Endprodukts beeinflussen. Gelatinierungsmittel bieten dem Hersteller der Formulierung ferner einer größerer Flexibilität beim Entwerfen von Endprodukten mit unterschiedlicher Konsistenz und Dicke. Gelatinierungsmittel werden vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, weiter bevorzugt in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.-% der Zusammensetzung verwendet.
- Die Zusammensetzung muss kein Wasser enthalten. Sie kann jedoch gegebenenfalls Wasser enthalten, vorzugsweise in einer Menge bis zu 15 Gew.-% (beispielsweise 5 bis 15 Gew.-%), weiter bevorzugt in einer Menge von bis zu 10 Gew.-% der Zusammensetzung.
- Weitere Inhaltsstoffe können auch wahlweise in die Zusammensetzung eingefügt werden, beispielsweise Capsicum-Ölharz, Capsalcin, Nikotinate, Campher, Menthol, Terpentinöl, Konservierungsmittel (z. B. Propylparaben), Antioxidantien (z. B. BHT oder BHA), Maskiermittel (z. B. EDTA) oder Farbstoffe (z. B. FD&C-Blau-1 oder Gelb Nr. 5). Vorzugsweise werden solche wahlfreien Zusatzstoffe in einer Menge bis zu 0,25 Gew.-%, beispielsweise 0,001 bis 0,25 Gew.-% der Zusammensetzung zugegeben.
- Vorzugsweise ist die Zusammensetzung in Form eines Gels, einer Lösung, einer Tinktur oder eines Sprays. Am meisten bevorzugt ist die Zusammensetzung in Form eines Gels. Ein Gel lässt sich leicht auftragen – es tropft nicht wie eine Lösung, und die Dosierung eines Gels ist üblicherweise einfacher zu kontrollieren als bei einem Spray. Das Gel kann ein geleeartiges Material sein, welches man beispielsweise herstellen kann, indem man ein Gelatinierungsmittel zu einer Nimesulidlösung zugibt. Ein Nimesulidspray kann eine Nimesulidlösung in einer Sprühvorrichtung sein.
- Die Nimesulidzusammensetzungen können für zahlreiche Indikationen verwendet werden, die durch Schmerzen und Entzündung oder Steifheit gekennzeichnet sind. Solche Indikationen sind: Osteoarthritis der äußeren Gelenke, wie des Knies, Knöchels, Handgelenks und Ellenbogens; Rheumatismus; akute Muskel-Knochen-Verletzungen und/oder Schürfungen; Muskelkrämpfe; Zerrungen; Verstauchungen; Perlarthritis; Epikondylitis; Tendinitis, Bursitis; Tenosynovitis; Tennis-Ellbogen; Rückenschmerzen; Lumbago; Ischias; Neuralgie und Fibrositis.
- Die Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem man das Nimesulid zunächst in dem oder den nicht-wässrigen Lösungsmitteln in Lösung bringt. Diese Lösung kann auf 30 bis 90°C erwärmt und mit Glycerylmonoolein gemischt werden, welches man zuvor auf 35 bis 55°C erwärmt haben sollte. Nach diesem Mischschritt sollte man das Gemisch rühren und auf Raumtemperatur kühlen, so dass eine klare Nimesulidlösung entsteht.
- Diese klare Nimesulidlösung kann alternativ hergestellt werden, indem man zunächst Glycerylmonoolein in dem oder den nicht-wässrigen Lösungsmitteln löst, so dass eine Lösung entsteht. Diese Lösung kann auf 30 bis 90°C erwärmt und mit Nimesulid gemischt werden und anschließend kann sie gerührt und auf Raumtemperatur gekühlt werden, so dass eine klare Nimesulidlösung entsteht.
- Gegebenenfalls kann ein Gelatinierungsmittel in die Nimesulidlösung eingemischt werden, entweder als solches oder in Form eines Gels, das man mit dem oder den nicht-wässrigen Lösungsmitteln hergestellt hat. Werden Wasser oder andere wahlfreie Zusatzstoffe in die Zusammensetzung eingefügt, können diese im letzten Schritt in die Zusammensetzung eingemischt werden.
- Durch die vorliegende Erfindung ist es möglich, Zusammensetzungen bereitzustellen, welche den Vorteil haben, dass sie bei der Anwendung keine gelben Verfärbungen auf der Haut oder Kleidung zurücklassen. Man nimmt an, dass die erfindungsgemäßen Nimesulidzusammensetzungen in Form einer flüssigkristallinen Struktur vorliegen.
- Die Zusammensetzungen werden topisch auf die Haut aufgetragen, welche sauber sein und vorzugsweise vor der Verwendung gereinigt werden sollte. Das Reinigen erzeugt eine geeignetere Oberfläche für das Eindringen der Zusammensetzung, was bei der Vermeidung von Verfärbungen hilft und Stoffe auf der Oberfläche, wie Salz oder Schmutz, davon abhält, mit einem vorliegenden Gelatinierungsmittel einen Komplex zu bilden und die Zusammensetzung zu koagulieren.
- Nachstehende Beispiele verdeutlichen die Erfindung.
- Das Nimesulid wurde in DGME gelöst, so dass eine klare Lösung entstand, welche man auf 43 bis 47°C erwärmte. Glyerylmonoolein wurde auf 43 bis 47°C erwärmt und in die Lösung eingemischt, so dass eine klare Lösung entstand, welche gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Die Rührgeschwindigkeit wurde soweit erhöht, dass ein Rührstrudel entstand, und man gab Hydroxypropylcellulose zu. Es wurde so lange gerührt, bis man ein klares Gel erhielt.
- Ein Gel wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
- Das Nimesulid wurde in DGME gelöst, so dass eine klare Lösung entstand, welche man auf 43 bis 47°C erwärmte. Glycerylmonoolein wurde auf 43 bis 47°C erwärmt und in die Lösung eingemischt, so dass eine klare Lösung entstand, welche gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt wurde.
- Bei der visuellen Untersuchung beobachtete man ein klares transparentes Medium und es wurden keine Nimesulidkristalle gefunden; dies spricht dafür, dass Nimesulid nur in Lösung vorlag. Die Zusammensetzungen der Beispiele waren auch als physikalisch stabil; sie konnten beispielsweise 60 Tage oder länger bei 40°C gehalten werden.
Claims (18)
- Zusammensetzung, enthaltend Nimesulid in einer Glycerylmonoolein-Lösungsmittelphase, die Glycerylmonoolein in einer Menge von 17 bis 59 Gew.-% der Zusammensetzung enthält.
- Zusammensetzung, enthaltend Nimesulid in einer Glycerylmonoolein-Lösungsmittelphase, wobei die Glycerylmonoolein-Lösungsmittelphase eine Flüssigkristallstruktur aufweist.
- Zusammensetzung, enthaltend Nimesulid in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung, Glycerylmonooleat in einer Menge von 17 bis 59 Gew.-% der Zusammensetzung und ein nicht-wässriges Lösungsmittel in einer Menge von 40 bis 82 Gew.-% der Zusammensetzung.
- Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das Nimesulid in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-% und vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 Gew.-% der Zusammensetzung verwendet wird.
- Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4, wobei es sich beim nicht-wässrigen Lösungsmittel um ein Lösungsmittelsystem mit einem Gehalt an DGME in einer Menge von 35 bis 45 Gew.-% und Ethanol in einer Menge von 25 bis 35 Gew.-% der Zusammensetzung handelt.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 oder 4, wobei es sich beim nicht-wässrigen Lösungsmittel um DGME handelt, das in einer Menge von 40 bis 82 Gew.-% und vorzugsweise in einer Menge von 60 bis 82 Gew.-% der Zusammensetzung verwendet wird.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 6, enthaltend ferner ein Geliermittel in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.-% der Zusammensetzung.
- Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei es sich beim Geliermittel um Hydroxypropylcellulose handelt.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 8, ferner enthaltend Wasser in einer Menge von 0 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung.
- Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei Wasser in einer Menge von 0 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung verwendet wird.
- Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder 10, wobei die Zusammensetzung kein Wasser enthält.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 11, ferner enthaltend mindestens ein weiteres Additiv in einer Menge bis zu 0,25 Gew.-% und vorzugsweise von 0,001 bis 0,25 Gew.-% der Zusammensetzung.
- Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei das mindestens eine weitere Additiv aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Capsicum-Ölharz, Capsaicin, Nicotinate, Campher, Menthol, Terpentinöl, Konservierungsmittel, wie Propylparaben, Antioxidationsmittel, wie BHT oder BHA, Maskiermittel, wie EDTA, oder farbgebende Mittel, wie FD & C-Blue 1 oder Yellow #5.
- Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung in Form eines Gels, einer Lösung, einer Salbe oder eines Sprühmittels und vorzugsweise in Form eines Gels vorliegt.
- Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, umfassend die folgenden Stufen: (i) Lösen von Nimesulid in einem oder mehreren nicht-wässrigen Lösungsmitteln unter Bildung einer Lösung, die auf 30 bis 90°C erwärmt wird; (ii) Vermischen dieser Lösung mit Glyzerylmonoolein, das vorher auf 35 bis 55°C erwärmt worden ist; und (iii) anschließendes Bewegen und Abkühlen auf Raumtemperatur unter Bildung einer klaren Nimesulidlösung.
- Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, umfassend die folgenden Stufen: (i) Lösen von Glycerylmonoolein in einem oder mehreren nicht-wässrigen Lösungsmitteln unter Bildung einer Lösung, die auf 30 bis 90°C erwärmt wird; (ii) Vermischen dieser Lösung mit Nimesulid; und (iii) anschließendes Bewegen und Abkühlen auf Raumtemperatur unter Bildung einer klaren Nimesulidlösung.
- Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, ferner umfassend die folgende Stufe: (iv) Einmischen eines Geliermittels in die Nimesulidlösung, entweder allein oder als ein mit dem oder den nicht-wässrigen Lösungsmitteln hergestelltes Gel.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 17, ferner umfassend die folgende Stufe: (v) Einmischen von Wasser in die Lösung oder in das Gel.
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