CN1316976C - 山萘酚－3－o－芸香糖苷用于制备防治老年痴呆药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，是山萘酚-3-O-芸香糖苷用于制备防治老年痴呆药物的新用途。经动物实验，其对老年大鼠慢性脑缺血损伤造成的痴呆有较强的保护作用，能够显著改善痴呆大鼠的学习记忆功能，并能明显降低血液以及脑组织中胆碱脂酶活性，并降低海马中兴奋性氨基酸递质，提高脑组织中乙酰胆碱及单胺类、抑制性氨基酸神经递质含量，因而山萘酚-3-O-芸香糖苷可用于制备防治老年痴呆疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，是山萘酚-3-O-芸香糖苷在用于制备防治老年痴呆药物的新用途。
背景技术
山萘酚-3-O-芸香糖苷(kaempferol-3-0-rutinoside)，结构式为：
分子式为C27H30O15，为黄色针状结晶(MeOH)，分子量为594，能溶于乙酸乙酯、乙醇、甲醇。
该化合物可由菊科植物红花属植物红花(Carthamus tinctorius)、银杏科植物银杏(Ginkgo biloba)、凤仙花科植物凤仙花(Impatiens balsamina)五加科植物异株五加(Acanthopanax sieboldianus)等植物中提取制得。其制备方法通常为：红花花冠、银杏叶、凤仙花花瓣、异株五加的的叶等，按常规用60～80％乙醇渗漉提取，浸出液减压浓缩得浸膏，以3倍量水混悬，按常规依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、水饱和正丁醇萃取。乙酸乙酯浸膏经反复硅胶柱层析，氯仿∶甲醇(20∶1-1∶1)洗脱，得山萘酚-3-O-芸香糖苷黄色结晶。据报道，具有镇痛及抗过敏活性。但至今未见有关山萘酚-3-O-芸香糖苷具有防治老年痴呆作用的报道。
发明内容
本发明对山萘酚-3-O-芸香糖苷提供一种防治老年痴呆的新用途。
研究表明：痴呆的主要症状为：1.记忆力下降，情绪不稳，易发怒，攻击性增强；2.病理组织形态以及神经递质含量发生改变：乙酰胆碱、单胺类递质以及抑制性氨基酸递质含量降低；兴奋性氨基酸递质含量升高。
本发明经动物实验表明：山萘酚-3-O-芸香糖苷具有明显改善慢性低灌注大鼠痴呆症状、对痴呆大鼠的学习记忆功能具有较强的保护和促进作用。同时，山萘酚-3-O-芸香糖苷具有明显的增加乙酰胆碱及单胺类神经递质含量、降低胆碱酯酶活性以及兴奋性氨基酸递质的作用。因此，山萘酚-3-O-芸香糖苷可用于制备防治老年痴呆疾病的药物或食品。
具体实施方式
本发明通过如下实验，说明山萘酚-3-O-芸香糖苷具有防治老年痴呆的作用。
一、对慢性低灌注(2-VO法造模)形成的痴呆大鼠的学习记忆保护作用
(参见人民卫生出版社《药理实验方法学(第三版)》第1061页)
学习记忆是大脑的高级功能，是构成人脑最高机能——智能的要素。学习记忆障碍是VD的早发症状之一。所以把学习记忆的改善作为评价智能提高的一个主要标准。
1.1动物Sprague-Dawley大鼠，雄性，体重400-450g，由中国科学院上海分院动物中心提供，动物合格证号：SCXK(沪)2003-0003。
1.2仪器与试剂：Morris水迷宫视频分析***(上海吉量软件科技有限公司和“DigBehv动物行为分析***”)；喜得镇(天津华津制药厂—北京诺华制药有限公司合作生产，批号：030315)；羧甲基纤维素钠、水合氯醛为国产分析纯试剂。
1.3配制方法：本发明药物及喜得镇在临用前用0.5％羧甲基纤维素钠碾磨均匀，配成所需浓度。
1.4动物模型的制备和分组：将上述大鼠80只，用2-VO法制备大鼠慢性脑缺血痴呆模型。具体实施方法为：将实验大鼠用10％水合氯醛(35mg/100g)腹腔注射麻醉，仰卧位固定于蛙板上，颈正中去毛，酒精消毒，颈部正中切口，分离双侧颈总动脉并埋线，而后双侧颈总动脉均用双丝线结扎，并剪断血管，然后缝合伤口。放回笼中饲养。7天后将造模成功的72只大鼠分组，每组12只。本发明药物组分为高(90mg/kg)、中(30mg/kg)、低(10mg/kg)剂量三组。用本发明药液分别灌胃给药，每鼠每天1ml/kg，阳性药对照组每鼠每天灌胃给喜得镇混悬液(0.2mg/ml)1ml/kg，模型对照组及假手术组每鼠每天给予0.5％羧甲基纤维素钠1ml/kg，各组均连续灌胃3周。
1.5Morris水迷宫实验：
(1)实验开始前一天，先让大鼠在不含有平台的水池中自由游泳2min，以熟悉环境。
(2)定位航行实验：连续训练4天，每天分上、下午时间段，每一时间段又分2次。每一次均随机顺序从不同等分水池的4个起点将大鼠投入水池中，放入时使大鼠面向池壁，记录大鼠从入水到找到并爬上平台的时间，这个时间称为逃避潜伏期。让其在平台上休息100秒后再行下一次检测。如果在120秒内大鼠仍未找到平台，则将其引导到平台，潜伏期记为最高分120秒。每一时间段内2次潜伏期的算术均数作为这一时间段的成绩，进行统计分析。
(3)空间探索实验：训练第5天，在定向游泳实验结束后，立即将平台撤掉，仍然随机选取4个入水点中的一个放入大鼠，计录大鼠在原平台所在象限中的停留时间。
(4)术后重游水迷宫：在手术后第7、14、21、28天，重游水迷宫。记录潜伏期。
1.6实验结果：(见表1及表2)。由表中可见：Morris水迷宫游泳训练后，药物组的游泳潜伏期较模型组显著降低(P＜0.01)；在空间探索实验中，药物组动物在平台所在象限停留时间明显多于模型组(P＜0.05)。上述结果表明，山萘酚-3-O-芸香糖苷对大鼠的学习记忆功能具有保护作用。
表1Morris水迷宫实验动物游泳潜伏期(秒)
| 给药剂量 | 训练第3天 | 训练第4天 | 训练第7天 | 训练第14天 | 训练第21天 | |
| 假手术组模型组低剂量组中剂量组高剂量组阳性药组 | 0010mg/kg30mg/kg90mg/kg0.2mg/kg | 49.4±6.8*70.7±6.568.4±5.949.2±6.7*62.0±7.555.1±8.7* | 35.2 ±3.1***67.1±6.060.4±6.042.1±8.4*54.4±8.1*44.5±6.8* | 26.7 ±4.4****58.0±5.244.0±4.1*38.9 ±6.6**45.6±7.342.0 ±7.4** | 20.2 ±4.5****48.9±8.141.1±4.427.5 ±5.7**35.2±6.532.3±6.6* | 12.0 ±3.1****35.8±5.330.2±5.026.7±5.7*33.7±5.627.1±6.5* |
与模型组比较，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.005；****P＜0.001
表2空间探索实验(训练第5天)
| 给药剂量 | 平台象限停留时间(秒) | 穿越平台次数 | |
| 假手术组模型组低剂量组中剂量组高剂量组阳性药组 | 0010mg/kg30mg/kg90mg/kg0.2mg/kg | 25.4±4.0**15.3±2.521.9±7.223.4±5.2*18.6±2.1*22.1±3.3** | 3.2±1.2**1.4±0.62.0±0.73.0±1.2*1.5±0.63.1±1.0** |
与模型组比较，P＜0.05；**P＜0.01；
二、对胆碱能神经***的影响：
2.1仪器与试剂紫外分光光度计(布鲁克公司，Cary100)；半自动生化分析仪(CRONY Photometer800，意大利)；高速冷冻离心机(Heraeus，德国)；胆碱脂酶试剂盒(上海复兴长征医学科学有限公司)，新斯的明、氯化乙酰胆碱、磷酸盐缓冲液、盐酸羟胺、三氯化铁、盐酸、氢氧化钠皆为分析纯国产试剂。
2.2实验方法：
(1)血清胆碱脂酶(ChE)的测定：术后28天，眼眶后静脉从取血1ml，静置3h，离心(3000r/min，10min)取血清。按照胆碱酯酶试剂盒说明书方法测定胆碱酯酶活性。
(2)脑组织胆碱脂酶(ChE)的测定：术后28天，断头取脑，立即在冰盘上分离脑白质、前脑皮层、海马，称湿重后，放入预冷的盛有1.0ml 0.01molpH7.0PBS液中，冰浴中匀浆后，离心(3000r/min，10min)，取上清液。按照胆碱酯酶试剂盒说明书方法测定胆碱酯酶活性。
(3)乙酰胆碱(Ach)的检测：术后28天，断头取脑，立即在冰盘上分离脑白质、前脑皮层、海马，称湿重后，放入预冷的盛有0.9ml 0.01mol pH7.0PBS和0.1ml 1.5×10-3新斯的明的玻璃匀浆管中，冰中匀浆后，离心(4000r/min，5min)，取上清液，加入等体积的三氯乙酸沉淀蛋白质后，离心(1500r/min，15min)，取上清液，再加入等体积的碱性羟胺，三氯化铁、1mol/L HCL混匀后，用0.01mol pH7.0的PBS稀释至3ml，于540nm处测其吸光度值，计算Ach含量。用每克脑组织含Ach微摩尔数即μmol/g表示。
2.3实验结果：(见表3、4、5)。脑内乙酰胆碱的异常活动是导致神经元损伤的重要因素。由表3、4、5可见，山萘酚-3-O-芸香糖苷能明显降低胆碱脂酶活性，提高模型动物的乙酰胆碱含量，说明其对老年痴呆动物模型的智力以及学习记忆功能具有保护和促进作用。
表3血清中胆碱酯酶活性(U/L)
| 给药剂量 | 胆碱酯酶活性 | |
| 假手术组模型组低剂量组中剂量组高剂量组阳性药组 | 0010mg/kg30mg/kg90mg/kg0.2mg/kg | 145.1±21.1****233.8±44.3147.2±40.4****141.4±33.5****142.3±26.7****142.8±31.2**** |
与模型组比较，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.005；****P＜0.001
表4各部分脑组织中胆碱酯酶活性(U/g湿重)
| 给药剂量 | 海马 | 前脑皮层 | 白质 | |
| 假手术组模型组低剂量组中剂量组高剂量组阳性药组 | 0010mg/kg30mg/kg90mg/kg0.2mg/kg | 3.13±0.39***4.28±0.233.36±0.33**3.06±0.32****3.13±0.27***3.18±0.40**** | 4.13±0.37***5.47±0.344.59±0.344.40±0.26*4.41±0.39*4.24±0.36* | 3.18±0.36***4.71±0.293.86±0.373.42±0.28***3.51±0.45***3.24±0.38*** |
与模型组比较，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.005；****P＜0.001
表5各部分脑组织中乙酰胆碱含量(μmol/g湿重)
| 给药剂量 | 海马 | 前脑皮层 | 白质 | |
| 假手术组模型组低剂量组中剂量组高剂量组阳性药组 | 0010mg/kg30mg/kg90mg/kg0.2mg/kg | 1.75±0.38**0.59±0.131.17±0.341.73±0.38**1.57±0.36**1.77±0.25**** | 1.61±0.41**0.44±0.020.85±0.32**1.26±0.24**0.89±0.35**1.19±0.37** | 1.45±0.37*0.39±0.150.608±0.07*0.88±0.15*0.83±0.23*0.90±0.32* |
与模型组比较，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.005；****P＜0.001
三、对氨基酸能***的影响
3.1仪器与试剂：氨基酸自动分析仪(中科院上海分院生化所)；高速冷冻离心机(Heraeus，德国)；磺基水杨酸为国产分析纯试剂。
3.2实验方法：氨基酸递质含量测定：低温断头取脑，小心在冰盘上分离海马，用0.5ml的10％的磺基水杨酸制匀浆，4℃低温离心(15000r/min，15min)，取上清液。置于氨基酸自动分析仪中测定氨基酸递质含量。
3.3实验结果：(见表6)由表6可见，兴奋性氨基酸递质和乙酰胆碱的异常活动在神经元缺血性损伤过程中起协同作用；脑干部位某些神经核团对缺血后兴奋性氨基酸递质和自由基的变化高度敏感，容易发生缺血性损伤；兴奋性氨基酸堆积是脑缺血后神经元损伤的关键环节之一。结果表明，中剂量组显著降低兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸含量(P＜0.01)，并能显著提高抑制性氨基酸递质含量(P＜0.005)。，因此，山萘酚-3-O-芸香糖苷通过显著降低兴奋性氨基酸含量、提高抑制性氨基酸递质含量，而有利于保护神经元细胞。
表6：山萘酚-3-O-芸香糖苷对模型大鼠氨基酸递质含量的影响(μmol/g湿重)
| 给药剂量 | 天冬氨酸 | 谷氨酸 | 甘氨酸 | 丙氨酸 | γ-氨基丁酸GABA | |
| 假手术组模型组低剂量组中剂量组高剂量组阳性药组 | 0010mg/kg30mg/kg90mg/kg0.2mg/kg | 49.1±2.733.6±4.7**42.3±3.2*35.2±7.1**40.8±2.7*39.8±2.6* | 492.2±39.3374.2±58.2**442.5±41.6384.6±75.3**443.6±24.6384.7±29.1** | 37.6±2.0***24.8±2.235.7±3.825.4±4.9***29.7±2.9***26.7±2.8*** | 38.3±2.9***27.5±2.630.6±2.9**28.2±4.0****32.0±1.7****25.4±1.5**** | 74.4±4.8***47.1±3.465.3±3.0*51.8±6.6***61.1±3.5**57.0±5.1*** |
与模型组比较，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.005；****P＜0.001
四、对单胺类递质的保护作用
4.1仪器与试剂：高效液相及电化学检测器(Waters 510HPLC)；高速冷冻离心机(Heraeus，德国)；高氯酸为国产分析纯试剂。
4.2实验方法：单胺类递质含量测定：(HPLC法)断头取脑，立即在冰盘上分离前脑皮层，称湿重后，放入预冷的盛有0.1mol/L高氯酸溶液中，离心(12000r/min，20min)，取上清，再离心(12000r/min，20min)，取上清液。取20μl上清夜进样，电化学检测器分析。
4.3实验结果：(见表7)。在脑组织中的各种单胺类递质是记忆形成及保持不可缺少的环节之一。其中包括多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)等。由表7可见，给药组能够明显增加模型动物的单胺类递质含量(P＜0.05)。山萘酚-3-O-芸香糖苷通过显著增加单胺类递质含量，促进并保护模型动物的学习记忆功能。
表7山萘酚-3-O-芸香糖苷对模型大鼠单胺类递质含量的影响(μmol/g湿重)
| 给药剂量 | 去甲肾上腺素 | 多巴胺 | 5-羟色氨 | |
| 假手术组模型组低剂量组中剂量组高剂量组阳性药组 | 0010mg/kg30mg/kg90mg/kg0.2mg/kg | 0.83±0.045**0.74±0.0490.85±0.11*0.86±0.098**0.93±0.096*0.94±0.14* | 0.104±0.01****0.05±0.0080.09±0.03***0.09±0.02***0.08±0.02**0.10±0.05** | 1.61±0.23*1.34±0.191.23±0.211.5±0.04*1.65±0.12*1.53±0.17* |
与模型组比较，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.005；****P＜0.001
以上试验结果说明山萘酚-3-O-芸香糖苷对学习记忆功能有较强的保护作用，能够明显改善痴呆大鼠的存活率及提高乙酰胆碱含量，显著地降低胆碱脂酶活性，且山萘酚-3-O-芸香糖苷能够明显降低兴奋性氨基酸含量，增加抑制性氨基酸递质，保护神经细胞。因此，山萘酚-3-O-芸香糖苷可用于制备预防和治疗老年痴呆疾病的药物或食品。
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1、山萘酚-3-O-芸香糖苷在制备防治老年痴呆药物或食品中的应用。
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| Elevation of oxidative free radicals in Alzheimer's diseasemodels can be attenuated by Ginkgo biloba extract EGb 761 Julie Vining Smith et al,Journal of Alzheimer's Disease,Vol.5 No.4 2003;Phytoestrogen kaempferol(3,4',5,7-tetrahydroxyflavone)protects PC12 and T47D cells from beta-amyloid-inducedtoxicity. Roth A,Schaffner W,Hertel C,J Neurosci Res.,Vol.57 No.3 1999;Potent anti-amyloidogenic and fibril-destabilizing effects ofpolyphenols in vitro:implications for the prevention andtherapeutics of Alzheimer's disease. Ono K,et al,J Neurochem.,Vol.87 No.1 2003 * |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070523 Termination date: 20100224 |