CN1315873A - 多器官衰竭的预防/治疗药 - Google Patents

多器官衰竭的预防/治疗药 Download PDF

Info

Publication number
CN1315873A
CN1315873A CN99810429A CN99810429A CN1315873A CN 1315873 A CN1315873 A CN 1315873A CN 99810429 A CN99810429 A CN 99810429A CN 99810429 A CN99810429 A CN 99810429A CN 1315873 A CN1315873 A CN 1315873A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
substituent
representative
carbonyl
alkoxy carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99810429A
Other languages
English (en)
Inventor
原刚
藤原加津子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1315873A publication Critical patent/CN1315873A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及高细胞因子血症(hypercytokinemia)、肝病和由脓毒病恶化导致的综合征的预防和/或治疗药,该药物含有抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂作为活性成分。本发明可用于诸如脓毒病、严重性脓毒病、脓毒性休克和多器官机能障碍综合征等疾病的预防或治疗。更确切地说,本发明可用于紧急医疗救护以及由交通事故、灼伤、发热或严重传染病导致的损伤的治疗。另外,本发明可用于高细胞因子血症和肝病的预防和治疗。

Description

多器官衰竭的预防/治疗药
                        发明背景
发明领域
本发明涉及药物，更确切地涉及高细胞因子血症、肝病和由脓毒病恶化导致的综合征的预防和/或治疗药。
背景技术
以前，脓毒病被认为是指由细菌侵入血液(菌血症)所导致的全身恶化，以及例如由此导致的器官衰竭。对脓毒病一度没有有效的治疗药，但是自1980以来脓毒病已经得到积极的治疗。最近，脓毒病被定义为由传染病导致的全身炎性反应综合征(SIRS)发作，已经成为医学治疗的目标(《医学进展》(Igakunoayumi)181卷1期3-7页，1997年4月5日)。
已知脓毒病增加血液中各种细胞因子的浓度，导致高细胞因子血症(hypercytokinemia)。
另外，脓毒病的进展可能导致严重性脓毒病、脓毒性休克和多器官机能障碍综合征(MODS)。
包括脓毒病和由脓毒病恶化导致的综合征(包括多器官机能障碍综合征)在内的疾病的预防和治疗对紧急医疗救护以及对由交通事故、灼伤、发热和严重传染病导致的损伤的治疗都是非常重要的，因此需要研制有效的药物。
因此，本发明的目的是提供包括脓毒病和由脓毒病恶化导致的综合征的预防或治疗药。
                         发明概述
本发明人利用脂多糖静脉内注射模型(Nikkyukyuikaishi,1994:5:p1-14)进行了广泛研究，这是一种已知的脓毒病和脓毒性休克的动物试验模型，结果发现抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂、更具体为凝血因子Xa抑制剂在提供对抗脓毒病和脓毒性休克的保护上表现出优异的作用，在提供高细胞因子血症和肝病的预防和治疗上表现出优异的作用。在此发现的基础上完成了本发明。
因此，本发明提供由脓毒病恶化导致的综合征的预防和/或治疗药，该药物含有抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂作为活性成分。
本发明也提供高细胞因子血症的预防和/或治疗药，该药物含有抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂作为活性成分。
本发明也提供肝病的预防和/或治疗药，该药物含有抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂作为活性成分。
本发明也提供抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂的用途，用于制备由脓毒病恶化导致的综合征的预防和/或治疗药。
本发明也提供抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂的用途，用于制备高细胞因子血症的预防和/或治疗药。
本发明也提供抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂的用途，用于制备肝病的预防和/或治疗药。
本发明也提供由脓毒病恶化导致的综合征的治疗方法，其中在必要时将抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂对患者给药。
本发明也提供高细胞因子血症的治疗方法，其中在必要时将抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂对患者给药。
本发明也提供肝病的治疗方法，其中在必要时将抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂对患者给药。
                   附图的简要说明
图1显示化合物A对抗高细胞因子血症的作用。
                优选实施方式的详细说明
本发明药物中，没有特别限制强加于充当活性成分的抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂，只要它们抑制凝血酶的活性即可。抑制剂的例子包括凝血酶抑制剂、凝血因子Xa抑制剂和凝血因子Ⅶa抑制剂。
凝血酶抑制剂的例子包括合成的抗凝血酶剂，具体为阿加曲班。凝血因子Xa抑制剂的例子包括由下式代表的化合物、DZ-4927(ZenecaCo.产品)和德国专利19530996及欧洲专利申请0842941A1所述化合物。凝血因子Ⅶa抑制剂的例子包括Corsevein(Corvas Co.产品)。
上述抑制剂中，凝血酶产生抑制剂和凝血因子Xa抑制剂是优选的。凝血因子Xa抑制剂中，优选的是式(1)芳族脒衍生物、该衍生物的盐、该衍生物的溶剂化物和该衍生物的盐的溶剂化物。
Figure A9981042900101
[其中R1代表氢原子或低级烷氧基；
R2代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；
R3代表氢原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基或烷氧基羰基烷氧基；
R4代表氢原子、卤原子、氨基、氰基、硝基、羟基、低级烷基或低级烷氧基；
n代表0与4之间的数字，含0和4；
A代表C1-C4亚烷基，可选地被一个或两个羟基烷基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基取代，或者代表由下式代表的基团：
{其中E代表低级亚烷基或羰基，R5代表氢原子或由式-D-W-R6-代表的基团(其中D是由(其中Z是氧原子或硫原子)代表的基团、由
代表的基团或磺酰基；
W代表单键或由-NR7-代表的基团(其中R7代表氢原子、氨基甲酰基、低级烷氧基羰基、一或二低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、一或二低级烷基氨基硫代羰基、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的低级烷酰基)；
R6代表羟基、低级烷氧基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂芳基)}；
X代表单键、氧原子、硫原子或羰基；
Y代表可以具有取代基的饱和或不饱和的5或6元杂环基或环烃基、可以具有取代基的氨基或可以具有取代基的氨基烷基；
由下式代表的基团
代表选自吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、萘基、四氢萘基或2,3-二氢茚基的基团]。
日本专利申请未审公开208946/1993和WO96/16940公开了上述式(1)芳族脒衍生物、该衍生物的盐、该衍生物的溶剂化物和该衍生物的盐的溶剂化物抑制凝血因子Xa，可用作血液凝固抑制剂和对抗血栓的预防和治疗药。
上述式(1)中，低级烷基的例子包括C1-C6直链、支链和环状烷基。具体例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
低级烷基可以含有取代基，取代基的例子包括卤原子、羧基、氨基甲酰基、氨基、氰基、硝基、低级烷酰基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、一或二低级烷基氨基、芳基、芳烷氧基、芳氧基、巯基、低级烷硫基、低级烷基硫代羰基、羟基、氨基甲酰基和一或二低级烷基氨基羰基。
低级烷氧基的例子包括C1-C6烷氧基，具体例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
烷氧基羰基的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基。
羧基烷基的例子包括羧基甲基、羧基乙基和羧基丙基。
烷氧基羰基烷基的例子包括甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、甲氧基羰基丙基和乙氧基羰基丙基。
羧基烷氧基的例子包括羧基甲氧基、羧基乙氧基和羧基丙氧基。烷氧基羰基烷氧基的例子包括甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、丙氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基乙氧基和乙氧基羰基乙氧基。
羟基烷基的例子包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基。C1-C4亚烷基的例子包括亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。
一或二低级烷基氨基羰基的例子包括一低级烷基氨基羰基，例如甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基、异丙氨基羰基、丁氨基羰基、异丁氨基羰基、戊氨基羰基、异戊氨基羰基、己氨基羰基、异己氨基羰基。二烷基氨基羰基的例子包括具有两个相同低级烷基作为取代基的对称二烷基氨基羰基，例如二甲氨基羰基、二乙氨基羰基、二丙氨基羰基、二异丙氨基羰基、二丁氨基羰基和二戊氨基羰基；和具有两个不同低级烷基作为取代基的不对称二烷基氨基羰基，例如乙甲氨基羰基、甲丙氨基羰基、乙丙氨基羰基、丁甲氨基羰基、丁乙氨基羰基和丁丙氨基羰基。
低级烷基磺酰基的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、戊磺酰基、异戊磺酰基、己磺酰基和异己磺酰基。
关于一或二低级烷基氨基硫代羰基，一低级烷基氨基硫代羰基的例子包括甲氨基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、丙氨基硫代羰基、异丙氨基硫代羰基、丁氨基硫代羰基、异丁氨基硫代羰基、戊氨基硫代羰基、异戊氨基硫代羰基、己氨基硫代羰基和异己氨基硫代羰基。二烷基氨基硫代羰基的例子包括具有两个相同低级烷基作为取代基的对称二烷基氨基硫代羰基，例如二甲氨基硫代羰基、二乙氨基硫代羰基、二丙氨基硫代羰基、二异丙氨基硫代羰基、二丁氨基硫代羰基或二戊氨基硫代羰基；和具有两个不同低级烷基作为取代基的不对称二烷基氨基硫代羰基，例如乙甲氨基硫代羰基、甲丙氨基硫代羰基、乙丙氨基硫代羰基、丁甲氨基硫代羰基、丁乙氨基硫代羰基和丁丙氨基硫代羰基。
低级烷酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基和己酰基。其中，乙酰基、丙酰基和丁酰基是优选的，乙酰基和丙酰基是更优选的。低级烷酰基可以具有取代基。
可以充当低级烷酰基取代基的基团的例子包括卤原子、羧基、氨基甲酰基、氨基、氰基、硝基、低级烷酰基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、一或二低级烷基氨基、芳基、芳烷氧基、芳氧基、巯基、低级烷硫基、低级烷基硫代羰基、羟基、氨基甲酰基和一或二低级烷基氨基羰基。
芳基的例子包括苯基、萘基、联苯基和蒽基。芳基可以含有取代基。
杂芳基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹诺啉基(quinolidinyl)、喹喔啉基、噌啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、萘啶基、1,2-苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基和苯并噻吩基。其中，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基是优选的。杂芳基可以具有取代基。
可以充当这些芳基或杂芳基取代基的基团的例子包括卤原子、羧基、氨基、氰基、硝基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、一或二低级烷基氨基、低级烷酰基和可选具有取代基的低级烷基。
优选地，饱和或不饱和的5或6元杂环基是具有1或2个氮或氧原子的杂环基。杂环的具体例子包括吡咯烷、哌啶、咪唑啉、哌嗪、四氢呋喃、六氢嘧啶、吡咯、咪唑、吡嗪、吡咯烷酮、哌啶酮和吗啉。饱和或不饱和环烃基的例子包括环戊基和环己基。氨基烷基的例子包括氨基甲基、氨基乙基和氨基丙基。
杂环基和环烃基可以具有取代基。可以充当杂环基或环烃基取代基的基团的例子包括低级烷基、低级烷酰基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、亚氨代甲基、亚氨代烷酰基(alkanoimidoyl)、亚氨代苄基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷基羰基烷基、氨基烷基、烷酰基氨基、烷酰基氨基烷基、亚氨基和烷氧基羰基亚氨基。
可以取代氨基和氨基烷基的氨基部分的基团的例子包括低级烷基、吡咯烷基、吡唑基(pyrazyl)、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、低级烷酰基、亚氨代甲酰基、亚氨代烷酰基、亚氨代苄基和烷氧基羰基。
诸如烷基、烷氧基和烷酰基等上述基团和这些基团的烷基部分、烷氧基部分和烷酰基部分优选地具有1至6个碳原子。
由
代表的基团优选地选自苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、萘基或四氢萘基。
根据本发明的由式(1)代表的芳族脒衍生物、该衍生物的盐、该衍生物的溶剂化物和该衍生物的盐的溶剂化物可以具有不对称碳原子。在这种情况下，因该不对称碳原子而产生的旋光异构体、立体异构体和它们的混合物都在本发明的范围内。
本发明中，上述由式(1)代表的芳族脒衍生物、该衍生物的盐、该衍生物的溶剂化物和该衍生物的盐的溶剂化物特别优选下列化合物和盐或它们的溶剂化物：
2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，
(+)-2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，
(2S)-2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，
(2R)-2-[4-[((3R)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，
2-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，
(+)-2-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，
2-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，
2-[4-[((2S)-1-亚氨代乙酰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，
(+)-2-[4-[((2S)-1-亚氨代乙酰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，
3-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-4-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丁酸，
2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸，
2-[4-[((3R)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸，
2-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸，
N-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]-N’-甲磺酰胺，
N-[N-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰]氨基甲酸乙酯，
4-[N-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰]苯甲酸，
N-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰乙酸，
N-[N-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰]甘氨酸乙酯，
N-[N-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰]-N-乙氧基羰基甘氨酸，和
N-[N-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰]甘氨酸。
特别优选的是：
(2S)-2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，
(+)-2-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，
(+)-2-[4-[((2S)-1-亚氨代乙酰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，
N-[N-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰]甘氨酸乙酯，
N-[N-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰]甘氨酸，和
N-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰乙酸。
此外，下列化合物也是优选的：
盐酸(2S)-2-[4-[((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸五水合物，
二盐酸(+)-2-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，
二盐酸(+)-2-[4-[((2S)-1-亚氨代乙酰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，
二盐酸N-[N-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰]甘氨酸乙酯，
二盐酸N-[N-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰]甘氨酸，和
二盐酸N-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰乙酸。
如下所述，上述式(1)化合物是凝血因子Xa抑制剂(抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂的一种)，表现出优异的对抗脓毒病模型的作用，该模型通过静脉内注射脂多糖，死于由脓毒病导致的多器官机能障碍综合征。因此，抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂可用作由脓毒病恶化导致的综合征的预防和治疗剂。
本发明药物针对脓毒病的预防或治疗，即伴随传染病的全身炎性反应综合征(SIRS)。由脓毒病恶化导致的综合征的例子包括严重性脓毒病、脓毒性休克和多器官机能障碍综合征。
上述静脉内注射脂多糖的动物模型已知也是高细胞因子血症模型(Nikkyukyuigakukaishi,1994:5:p1-14)。该模型中，抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂对高细胞因子血症表现出治疗作用；特别是降低IL-6。这样一种对抗高细胞因子血症的作用被认为是抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂对抗由脓毒病恶化导致的综合征的机理。
本发明人研究了上述脂多糖静脉内注射的动物模型肝功能指标的变化。随后发现，该模型可以用作肝病模型，因为与对照相比，该模型表现为GOT、GPT、LDH(乳酸脱氢酶)和T-BIL(总胆红素)显著增加。另外，本发明人研究了抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂对该模型的作用。根据肝功能指标(GOT、GPT、LDH和T-BIL)显著提高这一点，我们发现这些试剂可用作肝病的预防和治疗剂。
本发明药物能够口服和肠胃外给药。本发明药物的剂量可以根据患者的症状、年龄和体重适当地增加或减少。例如，当式(1)化合物口服给药时，适当的成人剂量为5-1000mg/天，优选为10-500mg/天。化合物可以以片剂、胶囊、粉末或颗粒的形式给药。通过与常规的添加剂混合，例如赋形剂、润滑剂和粘合剂，可以利用已知方法将化合物加工成药物产品。当式(1)化合物通过静脉内注射或静脉内滴注方式皮下给药时，适当的成人剂量为0.1-100mg/天，优选为0.5-30mg/天。另外，式(1)化合物能够经皮给药。当从化合物制备经皮给药剂时，作为经皮吸收促进剂，优选地加入一种或多种这样的成分：选自高级醇、高级烷、高级脂肪酸、多元醇脂肪酸酯、萜烯、烷基硫酸酯、烷基胺氧化物、羧基甜菜碱、聚氧化亚烷基烷基醚、亚砜和酰胺。
                       实施例
下面将借助实施例详细描述本发明，本发明不应被解释为仅限于
实施例。
实施例1(脓毒病、脓毒性休克和多器官机能障碍综合征)
(1)方法
大鼠(Slc:Wistar，雄性，10周龄，n=15)用氟烷麻醉。随后，将脂多糖(LPS)(大肠埃希氏杆菌，055:B5)通过股静脉对每只大鼠给药(20mg/2ml/kg)。给药后立即将盐酸(2S)-2-[4-([(3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基]氧基)苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸五水合物(以下称之为“化合物A”)对每只大鼠皮下给药，剂量为0.3、1或3mg/kg。LPS给药后观察24小时内的大鼠死亡率。
(2)结果
从表1可明显看出，当对照组的大鼠死亡率为100％时，剂量为0.3、1和3mg/kg的化合物A给药组分别表现80、40和7％的死亡率，这证明化合物A以依赖于剂量的方式降低大鼠死亡率(χ2检验：p＜0.001)。
         表1:LPS静脉内给药的休克模型死亡率的降低
剂量(mg/kg) 死亡率 死亡率，按百分率(％)
对照化合物A 0.313  15/1512/156/151/15     10080407
实施例2(高细胞因子血症)
(1)方法
大鼠(Slc:Wistar，雄性，10周龄，n=7)用氟烷麻醉。随后，将LPS(大肠埃希氏杆菌，055:B5)通过股静脉对每只大鼠给药(20mg/2ml/kg)。给药后立即将化合物A对每只大鼠皮下给药，剂量为1或3mg/kg。LPS给药后六小时，在柠檬酸的存在下从腹主动脉采血，用ELISA测量血浆IL-6。
(2)结果
图1显示LPS给药后六小时的血浆IL-6浓度。从图1可明显看出，化合物A以依赖于剂量的方式抑制LPS给药后IL-6浓度的升高(#p＜0.1)。
实施例3(肝病)
(1)方法
大鼠(Slc:Wistar，雄性，10周龄，n=7)用氟烷麻醉。随后，将LPS(大肠埃希氏杆菌，055:B5)通过股静脉对每只大鼠给药(20mg/2ml/kg)。给药后立即将化合物A对每只大鼠皮下给药，剂量为0.3、1或3mg/kg。LPS给药后六小时，在柠檬酸的存在下从腹主动脉采血，收集血样测量肝功能指标(GOT、GPT、LDH和T-BIL)。
(2)结果
表2显示LPS给药后六小时测量的GOT、GPT、LDH和T-BIL浓度。从表2可明显看出，化合物A以依赖于剂量的方式抑制LPS给药后各肝功能指标的升高。
表2
 GOT(IU/L)  GPT(IU/L)   LDH(IU/L)     TBIL(mg/dl)
没有LPS给药 73±3  55±3  67±13  0.05±0.002
对照 3404±406  3716±496  23847±3225  0.46±0.15
化合物A(0.3mg/kg) 1939±442  1986±467*  11560±2983  0.48±0.22
       (1mg/kg) 1183±281***  1216±352***  6297±2291***  0.20±0.10**
       (3mg/kg) 364±42***  189±22***  972±186***  0.10±0.01***
平均±S.E.(n=7)；*指p＜0.05,**指p＜0.01,***指p＜0.001，均对于对照而言(Tukey多重比较)。
                    工业实用性本发明可用于诸如脓毒病、严重性脓毒病、脓毒性休克和多器官机能障碍综合征等疾病的预防或治疗。更确切地说，本发明可用于紧急医疗救护以及由交通事故、灼伤、发热或严重传染病导致的损伤的治疗。另外，本发明可用于高细胞因子血症和肝病的预防和治疗。

Claims (21)

1、由脓毒病恶化导致的综合征的预防和/或治疗药，该药物含有抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂作为活性成分。
2、根据权利要求1的预防和/或治疗药，其中该由脓毒病恶化导致的综合征是多器官机能障碍综合征。
3、高细胞因子血症的预防和/或治疗药，该药物含有抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂作为活性成分。
4、肝病的预防和/或治疗药，该药物含有抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂作为活性成分。
5、根据权利要求1至4任意一项的预防和/或治疗药，其中该凝血酶产生抑制剂是凝血因子Xa抑制剂。
6、根据权利要求5的预防和/或治疗药，其中该凝血因子Xa抑制剂是式(1)芳族脒衍生物、该衍生物的盐、该衍生物的溶剂化物或该衍生物的盐的溶剂化物：
Figure A9981042900021
[其中R1代表氢原子或低级烷氧基；
R2代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；
R3代表氢原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基或烷氧基羰基烷氧基；
R4代表氢原子、卤原子、氨基、氰基、硝基、羟基、低级烷基或低级烷氧基；
n代表0与4之间的数字，含0和4；
A代表C1-C4亚烷基，可选地被一个或两个羟基烷基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基取代，或者代表由下式代表的基团：
{其中E代表低级亚烷基或羰基，R5代表氢原子或由式-D-W-R6-代表的基团(其中D是由
Figure A9981042900032
(其中Z是氧原子或硫原子)代表的基团、由
代表的基团或磺酰基；
W代表单键或由-NR7-代表的基团(其中R7代表氢原子、氨基甲酰基、低级烷氧基羰基、一或二低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、一或二低级烷基氨基硫代羰基、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的低级烷酰基)；
R6代表羟基、低级烷氧基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂芳基)}；
X代表单键、氧原子、硫原子或羰基；
Y代表可以具有取代基的饱和或不饱和的5或6元杂环基或环烃基、可以具有取代基的氨基或可以具有取代基的氨基烷基；
由
代表的基团代表选自吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、萘基、四氢萘基或2,3-二氢茚基的基团]。
7、根据权利要求5的预防和/或治疗药，其中该凝血因子Xa抑制剂是盐酸(2S)-2-[4-([((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸五水合物。
8、抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂的用途，用于制备由脓毒病恶化导致的综合征的预防和/或治疗药。
9、根据权利要求8的用途，其中该由脓毒病恶化导致的综合征是多器官机能障碍综合征。
10、抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂的用途，用于制备高细胞因子血症的预防和/或治疗药。
11、抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂的用途，用于制备肝病的预防和/或治疗药。
12、根据权利要求8至11任意一项的用途，其中该凝血酶产生抑制剂是凝血因子Xa抑制剂。
13、根据权利要求12的用途，其中该凝血因子Xa抑制剂是式(1)芳族脒衍生物、该衍生物的盐、该衍生物的溶剂化物或该衍生物的盐的溶剂化物：
Figure A9981042900041
[其中R1代表氢原子或低级烷氧基；
R2代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；
R3代表氢原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基或烷氧基羰基烷氧基；
R4代表氢原子、卤原子、氨基、氰基、硝基、羟基、低级烷基或低级烷氧基；
n代表0与4之间的数字，含0和4；
A代表C1-C4亚烷基，可选地被一个或两个羟基烷基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基取代，或者代表由下式代表的基团：
Figure A9981042900042
{其中E代表低级亚烷基或羰基，R5代表氢原子或由式-D-W-R6-代表的基团(其中D是由(其中Z是氧原子或硫原子)代表的基团、由
Figure A9981042900052
代表的基团或磺酰基；
W代表单键或由-NR7-代表的基团(其中R7代表氢原子、氨基甲酰基、低级烷氧基羰基、一或二低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、一或二低级烷基氨基硫代羰基、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的低级烷酰基)；
R6代表羟基、低级烷氧基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂芳基)}；
X代表单键、氧原子、硫原子或羰基；
Y代表可以具有取代基的饱和或不饱和的5或6元杂环基或环烃基、可以具有取代基的氨基或可以具有取代基的氨基烷基；
由
Figure A9981042900053
代表的基团代表选自吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、萘基、四氢萘基或2,3-二氢茚基的基团]。
14、根据权利要求12的用途，其中该凝血因子Xa抑制剂是盐酸(2S)-2-[4-([((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸五水合物。
15、由脓毒病恶化导致的综合征的治疗方法，其中在必要时将抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂对患者给药。
16、根据权利要求15的治疗方法，其中该由脓毒病恶化导致的综合征是多器官机能障碍综合征。
17、高细胞因子血症的治疗方法，其中在必要时将抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂对患者给药。
18、肝病的治疗方法，其中在必要时将抗凝血酶剂和/或凝血酶产生抑制剂对患者给药。
19、根据权利要求15至18任意一项的治疗方法，其中该凝血酶产生抑制剂是凝血因子Xa抑制剂。
20、根据权利要求19的治疗方法，其中该凝血因子Xa抑制剂是式(1)芳族脒衍生物、该衍生物的盐、该衍生物的溶剂化物或该衍生物的盐的溶剂化物：
[其中R1代表氢原子或低级烷氧基；
R2代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；
R3代表氢原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基或烷氧基羰基烷氧基；
R4代表氢原子、卤原子、氨基、氰基、硝基、羟基、低级烷基或低级烷氧基；
n代表0与4之间的数字，含0和4；
A代表C1-C4亚烷基，可选地被一个或两个羟基烷基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基取代，或者代表由下式代表的基团：
Figure A9981042900062
{其中E代表低级亚烷基或羰基，R5代表氢原子或由式-D-W-R6-代表的基团(其中D是由
Figure A9981042900071
(其中Z是氧原子或硫原子)代表的基团、由
Figure A9981042900072
代表的基团或磺酰基；
W代表单键或由-NR7-代表的基团(其中R7代表氢原子、氨基甲酰基、低级烷氧基羰基、一或二低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、一或二低级烷基氨基硫代羰基、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的低级烷酰基)；
R6代表羟基、低级烷氧基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂芳基)}；
X代表单键、氧原子、硫原子或羰基；
Y代表可以具有取代基的饱和或不饱和的5或6元杂环基或环烃基、可以具有取代基的氨基或可以具有取代基的氨基烷基；
由
代表的基团代表选自吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、萘基、四氢萘基或2,3-二氢茚基的基团]。
21、根据权利要求19的治疗方法，其中该凝血因子Xa抑制剂是盐酸(2S)-2-[4-([((3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸五水合物。
CN99810429A 1998-09-03 1999-09-03 多器官衰竭的预防/治疗药 Pending CN1315873A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP249492/1998 1998-09-03
JP10249492A JP2000080046A (ja) 1998-09-03 1998-09-03 多臓器障害の予防・治療剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1315873A true CN1315873A (zh) 2001-10-03

Family

ID=17193786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99810429A Pending CN1315873A (zh) 1998-09-03 1999-09-03 多器官衰竭的预防/治疗药

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6596754B1 (zh)
EP (1) EP1110556A4 (zh)
JP (1) JP2000080046A (zh)
KR (1) KR20010099628A (zh)
CN (1) CN1315873A (zh)
AU (1) AU5448699A (zh)
CA (1) CA2342796A1 (zh)
ID (1) ID28693A (zh)
IL (1) IL141402A0 (zh)
NO (1) NO20011096L (zh)
TW (1) TW533074B (zh)
WO (1) WO2000013707A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11319566B2 (en) 2017-04-14 2022-05-03 Capsugel Belgium Nv Process for making pullulan
US11576870B2 (en) 2017-04-14 2023-02-14 Capsugel Belgium Nv Pullulan capsules

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60233647D1 (de) 2001-03-21 2009-10-22 Eisai R&D Man Co Ltd Reduziertes vitamin b2 enthaltende arzneimittel
CA2507026A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazole derivatives, their production and use
EP2982668A3 (en) 2002-12-03 2016-04-13 Pharmacyclics LLC 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
TWI396686B (zh) * 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
WO2006135790A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting mutant kit protein
EP4074282B1 (en) 2016-10-12 2024-04-17 Solmetex LLC Dental recycling container
US11679093B2 (en) 2018-06-11 2023-06-20 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate 2-naphthimidamides, analogues thereof, and methods of treatment using same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466668A (en) * 1989-04-28 1995-11-14 Schering Aktiengesellschaft Superior thrombomodulin analogs for pharmaceutical use
US5252725A (en) * 1989-06-23 1993-10-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania α-1-antichymotrypsin, analogues and methods of production
IL101062A0 (en) * 1991-02-28 1992-11-15 Erba Carlo Spa Anti-thrombin polypeptides and their preparation
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
JP3388803B2 (ja) * 1993-05-20 2003-03-24 第一製薬株式会社 光学活性７−アミジノナフタレン誘導体の製造法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11319566B2 (en) 2017-04-14 2022-05-03 Capsugel Belgium Nv Process for making pullulan
US11576870B2 (en) 2017-04-14 2023-02-14 Capsugel Belgium Nv Pullulan capsules

Also Published As

Publication number Publication date
US6596754B1 (en) 2003-07-22
IL141402A0 (en) 2002-03-10
NO20011096D0 (no) 2001-03-02
ID28693A (id) 2001-06-28
WO2000013707A1 (fr) 2000-03-16
KR20010099628A (ko) 2001-11-09
NO20011096L (no) 2001-03-02
CA2342796A1 (en) 2000-03-16
AU5448699A (en) 2000-03-27
TW533074B (en) 2003-05-21
JP2000080046A (ja) 2000-03-21
EP1110556A1 (en) 2001-06-27
EP1110556A4 (en) 2004-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1283243C (zh) 新的以紫杉化合物为主要组分的药物组合物
RU2009114159A (ru) N-метиламинометилизоидольные соединения, композиции, включающие их, и способы их применения
CN1622805A (zh) 包含止泻药和埃坡霉素或埃坡霉素衍生物的组合
CA2591307C (en) Injectable veterinary composition
EP2251327A3 (en) Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
CN1354658A (zh) 化合物作为抗菌剂的新用途
CN1315873A (zh) 多器官衰竭的预防/治疗药
CN1221259C (zh) Cs－866、氯沙坦和坎迪沙坦用于制备治疗动脉硬化的药物
RU2008145714A (ru) Пуриновые производные в качестве активатора аденозинового рецептора
JP2004533444A5 (zh)
RU2328307C2 (ru) Средство, снижающее содержание холестерина в сыворотке крови, или средство для предотвращения или терапии атеросклероза
RU2006138495A (ru) Использование агонистов рецепторов, активируемых пролифератором пероксисомы дельта для лечения рс и других демиелинизирующих заболеваний
CN1568999A (zh) 稳定的医药用河豚毒素冷冻干燥制剂
JP2006510606A5 (zh)
RU2009127852A (ru) Производные 4-(1-аминоэтил)циклогексиламина
CN1226175A (zh) 吸收促进剂
US20220153731A1 (en) Compounds for Pain Treatment, Compositions Comprising Same, and Methods of Using Same
CN1642574A (zh) 用于肾小球疾病的治疗剂
RU2006126828A (ru) Антагонисты нейрокининового рецептора nk-1 для выхода из наркоза
CN1853628A (zh) 含有苯并咪唑衍生物的注射剂的制备方法
RU2009101493A (ru) Фармацевтическая композиция для инъекционного, особенно целенаправленного местного применения
CN1090174A (zh) 甘油烷基醚中的稳定化十六烷基胆碱磷酸溶液
CN1198650C (zh) 局部给药用眼压降低组合物
CN1780824A (zh) 预防和治疗内毒素相关疾病和病症的组合物和方法
CN100339071C (zh) 双酰基硫脲衍生物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1038876

Country of ref document: HK