TW533074B - Preventives/remedies for multiple organ failure - Google Patents
Preventives/remedies for multiple organ failure Download PDFInfo
- Publication number
- TW533074B TW533074B TW088115221A TW88115221A TW533074B TW 533074 B TW533074 B TW 533074B TW 088115221 A TW088115221 A TW 088115221A TW 88115221 A TW88115221 A TW 88115221A TW 533074 B TW533074 B TW 533074B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- fluorenyl
- phenyl
- oxy
- sepsis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
533074 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明:發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 發明說明 技術範疇 本發明係關於一種醫藥,更詳細言之,係關於從敗血症 轉變為惡化狀態所引起之症候群、鬲趨化細胞素血症及肝 疾病之預防及/或治療藥。 背景技術 敗血症向來係指細菌侵入血中(菌血症),因而併發臟器 功能障害等所造成之全身性惡化狀態。敗血症先前無積極 治療手段,自1 9 8 0年代起始可進行積極的治療。近年來因 感染症而併發全身性炎症反應症候群(SIRS)之場合被定 義為敗血症,其現已可進行治療[醫學之進展,Vol. 181, No. 1,p.3 〜7(1997,4.5·)]。 一方面,亦已知若發生敗血症,則血中種種的趨化細胞 素(chemokin)濃度將上升,而成為高趨化細胞素血症。 再者,若敗血症進行,則在發生重症敗血症、敗血症性 休克等同時,會發展至所謂的多重器官衰竭症候群 (MODS)。 如此 療, 傷、 從敗血症轉變成多臌哭拉、 乂夕臟為障害等惡化狀態之預防或 治 燙 在急救醫療現場對於令㈤古 . T万、人通事故等原因引起之外傷、 熱中症及重症感染难签杜 $ #寺#別重要,而期望開發有效 的藥劑。 因此,本發明之目的為提供_ 種從敗血症轉變成惡化狀 533074
⑺ 態疾病之預防或治療藥。 發明之揭示 因此,本發明者使用已知為敗血症及敗血性休克之動物 實驗模型之脂多糖靜脈注射模型(日本急救醫學會誌, 1 994:5 ; p 1〜1 4 )檢討,結果發現抗凝血酶劑及/或凝血酶 生成抑制劑,尤其是血液凝固第Xa因子抑制劑,對於敗 血症及敗血性休克有優異之預防效果,再者,亦發現有預 防及治療高趨化細胞素血症及肝疾病之效果,而完成本發 明。 亦即,本發明提供一種從敗血症轉變為惡化狀態所引起 症候群之預防及/或治療藥,其係以抗凝血酶劑及/或凝血 酶生成抑制劑做為有效成分。 又,本發明提供一種高趨化細胞素血症之預防及/或治 療藥,其係以抗凝血酶劑及/或凝血酶生成抑制劑做為有 效成分。 又,本發明提供一種肝疾病之預防及/或治療藥,其係 以抗凝血酶劑及/或凝血酶生成抑制劑做為有效成分。 再者,本發明提供一種抗凝血酶劑及/或凝血酶生成抑 制劑之用途,其係用於製造從敗血症轉變為惡化狀態所引 起症候群之預防及/或治療藥。 又,本發明提供一種抗凝血酶劑及/或凝血酶生成抑制 劑之用途,其係用於製造高趨化細胞素血症之預防及/或 治療藥。 又,本發明提供一種抗凝血酶劑及/或凝血酶生成抑制 533074 (3) 劑之用途,其係用於製造肝疾病之預防及/或治療藥。 再者,本發明提供一種從敗血症轉變為惡化狀態所引起 症候群之處置方法,其特徵為投與抗凝血酶劑及/或凝血 酶生成抑制劑。 又,本發明提供/種咼趨化細胞素血症之處置方法,其 特徵為投與抗凝血酶劑及/或凝血酶生成抑制劑。 又,本發明提供/種肝疾病之處置方法’其特徵為投與 抗凝血酶劑及/或凝血酶生成抑制劑。 圖式之簡單說明 圖1為顯示化合物A對高趨化細胞素血症之效果之圖。 實施本發明之最佳形態 關於做為本發明之醫藥有效成分之抗凝血酶劑及/或凝 血酶生成抑制劑,除需有抑制凝血酶活性外,無特殊限 制,其例有凝血酶抑制劑、血液凝固因子第Xa因子抑制 劑及血液凝固因子第Vila因子抑制劑等。 做為凝血酶抑制劑之合成抗凝血酶劑例如為阿格特羅 班(Argatroban)。做為血液凝固因子第Xa因子抑制劑者, 除了下述式(I)所表示之化合物之外,尚有例如 D Z - 4 9 2 7 (增尼卡公司)及德國專利公開公報第1 9 5 3 0 9 9 6號 (DE 1 95 3 0996)、歐洲專利公開公報第084294 1號(EP 0 8 4294 1 A 1)所記載之化合物。做為血液凝固因子第Vila 因子抑制劑者,例如有C 〇 r s e v i η (可伐斯公司製)。 此等之中以凝血酶生成抑制劑為較佳,再者,以血液凝 固因子第X a因子抑制劑為較佳。血液凝固因子第X a因子 533074
(4) 抑制劑之中,以下述式(I)表示之芳香族脒衍生物,該衍 生物之鹽,該衍生物之溶媒合物或該衍生物之鹽之溶媒合 物為較佳: R2 R3
HN h2n
X~(CH2)-Y
式中: R1表示氫原子或低碳烷氧基; R2表示氫原子、低後虎基、低竣烷氧基、複基、烷氧羰 基、羧烷基或烷氧羰烷基; R3表示氫原子、羧基、烷氧羰基、羧烷基、烷氧羰烷基、 羧烷氧基或烷氧羰烷氧基; R4表示氫原子、鹵原子、胺基、氰基、硝基、羥基、低 碳燒基或低破燒氧基; η表示0〜4之數字; Α表示碳數為1〜4之伸烷基,其可被1〜2個羥烷基、羧 基、烷氧羰基、羧烷基或烷氧羰烷基取代,或 下式表示之基: R5
I 一 E—N — {式中: E表示低碳伸烷基或羰基, 533074
R5表示氫原子或式-D-W-R6表示之基[其中: D為如下式之基:
(式中,Z表示氧原子或硫原子)、 如下式之基:
0 0
II. II —C一C·— 或續基, W表示單鍵或用-NR7-表示之基(式中,R7為氫原子、胺 甲醯基、低碳烷氧羰基、單-或二-低碳烷胺羰基、低碳烷 磺醯基、單-或二-低碳烷胺硫羰基、可以有取代基之低碳 烷基或可以有取代基之低碳烷醯基), R6為羥基、低碳烷氧基、可有取代基之低碳烷基、可有 取代基之芳基或可有取代基之雜芳基]}, X表示單鍵、氧原子、硫原子或羰基; Y表示可有取代基之飽和或不飽和5〜6員雜環基或環烴 基、可有取代基之胺基或可有取代基之胺烷基; 〇〇 表示從啕嗓基、苯并吱喃基、苯并魂吩基、苯并咪唆基、 苯并呤唑基、苯并噻唑基、莕基、四氫莕基及氫基選出之 -10- 533074
⑹ 基。 已知上述芳香族脒衍生物(1),該衍生物之鹽,該衍生 物之溶媒合物或該衍生物之鹽之溶媒合物,在抑制血液凝 固第X a因子以及做為血液凝固抑制劑及血栓之預防治療 劑上有用(特開平5-20 8 946號及W096/1 6940號公報)。 在上述通式中,低碳烷基例如為含有1至6個碳原子之直 鏈狀、分枝狀或環狀烷基中之任一種,具體而言例如為甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、 戊基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基等。 低碳烷基也可以有取代基,可以在低碳烷基上取代之基 有函原子、致基、胺甲酸基、胺基、氰基、硝基、低後燒 醯基、低碳烷氧基、低碳烷氧羰基、單-或二-低碳烷胺基、 芳基、芳烷氧基、芳氧基、硫醇基、低碳烷硫基、低碳烷 硫羰基、羥基、胺甲醯基、單-或二-低碳烷胺羰基等。 低碳烷氧基例如為含有1至6個碳原子者,具體而言例如 為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第二丁 氧基及第三丁氧基等。 做為烷氧羰基者,例如為甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰 基及丁氧羰基等。 做為羧烷基者,例如為羧甲基、羧乙基及羧丙基等。 做為烷氧羰烷基者,例如為甲氧羰甲基、乙氧羰甲基、 丙氧羰甲基、甲氧羰乙基、乙氧羰甲基、丙氧羰甲基、甲 氧羰乙基、乙氧羰乙基、甲氧羰丙基及乙氧羰丙基等。 做為叛虎氧基者,例如為複甲氧基、叛乙氧基、複丙氧 533074
⑺ 基等,做為烷氧羰基烷氧基者,例如為甲氧羰基甲氧基、 乙氧羰基甲氧基、丙氧羰基甲氧基、甲氧羰基乙氧基、乙 氧羰基乙氧基等。 做為羥烷基者,例如為羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁 基等。做為碳數為1〜4之伸烷基者,例如為亞曱基、伸乙 基、三亞甲基及四亞甲基等。
做為單-或二-低碳烷胺羰基者中,單-低碳烷胺羰基例 如為甲胺羰基、乙胺羰基、丙胺羰基、異丙胺羰基、丁胺 羰基、異丁胺羰基、戊胺羰基、異戊胺羰基、己胺羰基、 異己胺羰基等。又,二烷胺羰基例如為二甲胺羰基、二乙 胺羰基、二丙胺羰基、二丁胺羰基、二戊胺羰基等用二低 碳燒基取代之對稱型二烷胺黢基,以及甲基乙基胺竅基、 甲基丙基胺羰基、乙基丙基胺羰基、丁基甲基胺羰基、丁 基乙基胺羰基、丁基丙基胺羰基等用二相異之低碳烷基取 代之非對稱型二烷胺羰基。
做為低竣燒續酿基者,例如有甲續酿基、乙續臨基、丙 續酿基、異丙續驢基、丁橫酿基、異丁續酸基、戊續酷基、 異戊磺醯基、己基丙基、異己基丙基等。 做為單-或二-低碳烷胺硫談基者中,單-低碳烷胺硫羰 基例如有甲胺硫羰基、乙胺硫羰基、丙胺硫羰基、異丙胺 硫羰基、丁胺硫羰基、異丁胺硫羰基、戊胺硫羰基、異戊 胺硫羰基、己胺硫羰基及異己胺硫羰基等。又,做為二-烷胺硫羰基者例如有二甲胺硫羰基、二乙胺硫羰基、二丙 胺硫羰基、二異丙胺硫羰基、二丁胺硫羰基、二戊胺硫羰 -12- 533074
⑻ 基等用低碳烷基取代之對稱型二烷胺硫羰基,以及乙基甲 基胺硫羰基、甲基丙基胺硫羰基、乙基丙基胺硫羰基、丁 基甲基胺硫羰基、丁基乙基胺硫羰基、丁基丙基胺硫羰基 等用二相異之低碳烷基取代之非對稱型二烷胺硫羰基。
做為低碳垸酿基者,例如有甲酿基、乙酷基、丙酿基、 丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基、 己醯基等,以乙醯基、丙醯基及丁醯基為較佳,以乙醯基、 及丙醯基為更佳。低碳烷醯基也可以有取代基。 再者,可在低碳烷醯基上取代之基例如有i原子、羧 基、胺甲酿基、胺基、氰基、硝基、低碳燒si基、低竣淀 氧基、低碳烷氧羰基、單·或二-低碳烷胺基、芳基、芳烷 氧基、芳氧基、硫醇基、低碳烷硫基、低碳烷硫羰基、羥 基、胺甲醯基、單-或二-低碳烷胺羰基等。 做為芳基者,例如有苯基、萘基、聯苯基及蒽基等。芳 基上也可有取代基。
做為雜芳基者,例如有吱喃基、魂吩基、说洛基、咪吐 基、吨σ坐基、異魂u坐基、異吟吐基、p比咬基、墙淀基、峻 淋基、異。奎p林基、苯并咪咬基、咪α坐并ρ比咬基、苯并吱喃 基、1,8 -二氮雜莕基、1,2 -苯并異噚唑基、苯并噚唑基、 苯并魂峻基、7号tr圭并ρ比淀基、異魂峻并ρ比淀基及苯并ρ塞吩 基等,以吱喃基、魂吩基、咐p各基、咪峻基及p比淀基等為 較佳,芳基也可有取代基。 又,可在此等芳基或雜芳基上取代之基例如有鹵原子、 羧基、胺基、氰基、硝基、羥基、低碳烷氧基、低碳烷氧 -13 - 533074 (9) 羰基、單-或二-低碳烷胺基、低碳烷醯基、可有取代基之 低級烷基。
又,飽和或不飽和之5〜6員雜環基以含1〜2個做為雜原 子之氮原子或氧原子之雜環基為較佳。此等雜環之具體例 例如有吨p各淀基、六氫p比淀基、咪。坐p林基、六氫p比呼基、 四氫吱喃基、六氫p密淀基、p比p各基、咪17坐基、17比π井基、p比 洛淀酮基、六氫p比淀酮基及嗎福淋基等;其中以咕p各淀基 及六氫p比咬基為較佳。再者,做為飽和或不飽和環烴基者 例如為環戊基及環己基等。又,做為胺烷基者,例如為胺 甲基、胺乙基及胺丙基等。 雜環基或環烴基也可有取代基,可在此等雜環基或環烴 基上取代之基例如為低碳燒基、低碳燒龜基、胺甲酿基、 單烷胺甲醯基、二烷胺甲醯基、甲醯亞胺基、烷醯亞胺基、 芊醯亞胺基、羧基、烷氧羰基、羧烷基、烷羰烷基、胺烷 基、羰胺基、烷醯胺烷基、亞胺基及烷氧羰亞胺基等。
又,可以在胺基或胺烷基之胺基部分取代之基例如為低 碳垸基、叶I:洛淀基、?比p并基、胺甲驢基、單燒胺甲酸基、 二燒胺甲酿基、低碳_燒St基、甲酷亞胺基、燒酿亞胺基、 芊醯亞胺基及烷氧羰基等。 在此處所述之烷基、烷氧基及烷醯基等基,以及各取代 基中之烷基部分、烷氧基部分、烷醯基部分等之碳數較佳 為1〜6 〇
-14- 533074
(ίο) 所表示之基以選自苯并吱喃基、苯并咪唑基、啕哚基、 苯并噻吩基、苯并噻唑基、莕基及四氫莕基之基為特佳。 在本發明中,於某些式(I)表示之芳香族脒衍生物、該 衍生物之鹽、該衍生物之溶媒合物或該衍生物之鹽之溶媒 合物中,有不對稱碳原子存在,在該場合,基於不對稱碳 原子而存在光學異構體或立體異構體,此等光學異構體、 立體異構體以及其之混合物之任一者皆被包含在本發明 中 〇 在本發明中,上述芳香族脒衍生物(1 )、該衍生物之鹽、 該衍生物之溶媒合物或該衍生物之鹽之溶媒合物之中,以 下述之化合物、其鹽或其溶媒合物為較佳。 2-[4-[((3S)-l -乙醯亞胺基-3-吡咯啶基)氧]苯基]-3-(7-脒基-2 -莕基)丙酸, (+ )_2-[4-[((3 S )-1-乙醯亞胺基-3-吡咯啶基)氧]苯 基]-3-(7-脒基-2-莕基)丙酸, (2S)-2-[4-[((3S)-l -乙醯亞胺基-3-吡咯啶基)氧]苯 基]-3 - (7 -腺基-2 -奈基)丙故’ (2R)-2-[4-[((3R)-l-乙醯亞胺基-3-吡咯啶基)氧]苯 基]-3-(7-脒基-2-莕基)丙酸, 2 - [4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基)氧]苯基]-3-(7-脒 基-2-莕基)丙酸, (+ )-2-[4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基)氧]苯基]-3-(7-脒基-2 -萘基)丙酸, 533074
⑼ 2-[4-[(l -乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基)氧]苯基]-3-(5 -脒 基笨并[b ] p塞吩-2-基)丙酸’ 2- [4-[((2S)-l-乙醯亞胺基-2-吡咯啶基)甲氧]苯 基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸, ( + )-2-[4-[((2S)-l-乙醯亞胺基-2-吡咯啶基)甲氧]苯 基]-3-(5-脒基苯并[b]嘍吩-2-基)丙酸,
3- [4-[((3S)-l -乙醯亞胺基-3-吡咯啶基)氧]苯基]·4-(5-脒基苯并[b ]噻吩-2 -基)酪酸, 2-[4-[((3S)-l -乙醯亞胺基-3-吡咯啶基)氧]苯基]-3-(6-脒基-1 -乙基-2 - W哚基)丙酸, 2-[4-[((3R)-l -乙醯亞胺基-3-吡咯啶基)氧]苯基]-3-(6-脒基-1 -乙基-2 - 哚基)丙酸, 2-[4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基)氧]苯基]-3-(6-脒 基-1 -乙基-2 - 丨嗓基)丙紅’
N-[4-[(l -乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基)氧]苯基]-N-[(7-脒 基-2-奈基)甲基甲基績酿胺基’ N-[N-4_[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基)氧]苯基]-N-[(7-脒基-2-莕基)甲基)胺磺醯基]胺甲酸乙酯, 4- [Ν-4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基)氧]苯基]-N-[(7-脒基-2-莕基)甲基)胺磺醯基]苯甲酸, N-[4-[(l -乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基)氧]苯基]-N-[(7-脒 基-2-莕基)甲基]胺磺醯基乙酸, Ν-[Ν-[4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫批啶基)氧]苯 基]-N-[(7-脒基-2-莕基)甲基)胺磺醯基]甘胺酸乙酯, -16 - 533074
(12) Ν-[Ν-4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基)氧]苯基]-N-[(7-脒基-2-莕基)甲基)胺磺醯基]-N-乙氧羰基甘胺酸,以及 Ν-[Ν-4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基)氧]苯基]-N-[(7-脒基-2 -莕基)甲基)胺磺醯基]甘胺酸。 更佳者為··(2S)-2-[4-[((3S)-l -乙醯亞胺基-3-吡咯啶基) 乳]苯基]-3-(7 -脉基-2-奈基)丙酸’ (+ )- 2- [4-[(1-乙酿亞胺基- 4- TT氮ρ比淀基)氧]苯基]-3-(7-脉基-2-奈基)丙酸’ ( + )- 2- [4-[((2S)-l -乙酿亞胺基-2-ρ比p各淀基)甲氧]豕 基]-3-(5 -脉基苯并[b ]魂吩-2 -基)丙酸, Ν-[Ν-4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基)氧]苯基]-N-[(7-脒基-2-莕基)甲基)胺磺醯基]甘胺酸乙酯, Ν-[Ν-4-[(1-乙ϊ盛亞胺基- 4- :rc鼠ρ比淀基)氧]束基]-N-[(7-脒基-2-莕基)甲基)胺磺醯基]甘胺酸,以及 N-[4-[(l -乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基)氧]苯基]-N-[(7-脒 基-2-奈基)甲基]胺橫驢基乙酸, 以及其鹽及其之溶媒合物。 再者,(2S)-2-[4-[((3S)-l-乙醯亞胺基-3-吡咯啶基)氧] 苯基]-3-(7-脒基-2-莕基)丙酸,鹽酸鹽五水合物, (+ )-2-[4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基)氧]苯基]-3パ7-脒基-2-莕基)丙酸,二鹽酸鹽, ( + )-2-[4-[((2S)-l-乙醯亞胺基-2-吡咯啶基)甲氧]苯 基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸,二鹽酸鹽, Ν-[Ν-4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基)氧]苯基]-N-[(7- 533074 〇3) 驗轉灘_馨 脒基-2 -萘基)甲基)胺磺醯基]甘胺酸乙酯,二鹽酸鹽, Ν-[Ν-4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基)氧]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基)胺磺醯基]甘胺酸,二鹽酸鹽,以及 N-[4-[(l-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基)氧]苯基]-N-[(7-脒 基-2-莕基)甲基)胺磺醯基]乙酸,二鹽酸鹽。
如後述,為抗凝血酶劑及/或抗凝血酶生成抑制劑之一 種且為血液凝固第Xa因子抑制劑之上述通式(1)之化合 物,在脂多糖靜脈注射謗生之敗血症模型中,對於敗血症 引起之多臟器障害而至死亡有優異之治療效果。因此,抗 凝血酶劑及/或抗凝血酶生成抑制劑可做為從敗血症轉變 為惡化狀態所引起之症候群之預防及治療藥。 做為本發明醫藥之預防或治療對象之從敗血症(即伴隨 感染症而發生之SIRS)轉變為惡化狀態所引起之症候群, 例如有重症敗血症、敗血症性休克及多臟器障害等。
又,已知上述脂多糖靜脈注射謗生之敗血症模型為一種 高趨化細胞素血症模型((曰本急救醫學會誌,1 994:5 ; p 1〜1 4),抗凝血酶劑及/或抗凝血酶生成抑制劑對於該模 型中之高趨化細胞素血症有治療效果,尤其是有IL-6降低 作用。抗凝血酶劑及/或抗凝血酶生成抑制劑有高趨化細 胞素血症治療作用。此等化合物之抗凝血酶作用及/或抗 凝血酶生成抑制作用被認為係其對於敗血症惡化引起之 症候群有效之作用機序之一。 又,本發明者檢討在脂多糖靜脈注射誘生之敗血症模型 中肝機能參數之變化,發現該模型中之GOT、GPT、LDH(乳 -18- 533074
(14) 酸去氫酶)及T-BIL(總膽紅素量)與對照組相比有意義之 增 加,因而判定其亦可以做為肝疾病模型使用。然後,用 該模型檢討抗凝血酶劑及/或抗凝血酶生成抑制劑之作 用,結果判明抗凝血酶劑及/或抗凝血酶生成抑制劑能有 意義地改善肝機能參數,而可做為肝炎、肝癌、肝腫瘤、 肝硬化及肝纖維化等肝疾病之預防及治療藥。
本發明之醫藥可以經口或不經口投藥。本發明之醫藥投 與量可依患者之症狀、年齡及體重等而適宜之增減。例如 在通式(I)化合物之場合,一般而言,口服之時,每一成 人為5〜1 000毫克/日,較佳為10〜5 00毫克/日。投與劑型例 如為錠劑、膠囊劑、散劑及顆粒劑等。此等化合物與習知 之賦形劑、潤滑劑及結合劑等添加物一起藉公知之製劑技 術製造。又,藉著注射通式(1)化合物而非經口投與之場 合,成人每人宜經由皮下、靜脈内注入或點滴靜脈内注入 0· 1〜100毫克/曰,較佳0.5〜30毫克/曰。再者,在通式(I) 化合物之場合,也可以經皮投與。在經皮投與劑之場合, 較佳配合1種或2種以上從高碳醇類、高碳烷類、高碳脂肪 酸、多元醇之脂肪酸酯類、萜類、硫酸烷酯類、烷胺氧化 物類、叛基甜菜驗類、聚氧伸燒基燒醚類、亞戚類及酿胺 類選出之經皮吸收促進劑。 實施例 雖然列舉下列實施例更詳細地說明本發明,但本發明不 受其任何限制。 -19- 533074
(15) 實施例1 (敗血症、敗血症休克及多臟器障害) (1) 方法 在氟燒(Halothane)麻醉下,將脂多糖(LPS)(大腸桿菌, 055: B5)以20毫克/2毫升/公斤之用量從大腿靜脈投與至 大鼠(S 1 c : W i s t ar,雄性、1 〇週齡,η = 1 5 ),然後立刻將 (2S)-2-[4-[(3S)_l-乙酸亞胺基-3-地17各淀基)氧]苯 基]-3-(7 -脉基-2-蕃基)丙酸,鹽酸鹽五水合物(以下稱為化 合物A),以0.3、1、3毫克/公斤之用量經皮下投與。觀察 自投與L P S起2 4小時後之死亡率。 (2) 結果 如表1所示,相對於對照群之1 〇 〇 %之死亡率,化合物A 0 · 3、1、3毫克/公斤投與群之死亡率各為8 0 %、4 0 %及7 %。 化合物A以用量依存性方式降低本模型之死亡率(χ2檢 定:ρ<0.001)。 表1 在LPS靜>主引起之休克模型中之死亡率降低作用 投與量 死亡率 對照組 15/15 100% 化合物A 0.3耄克/公斤 12/15 80% ' 1 ¢:克/公斤 6/15 40% 3毫克/石异' 1/15 7% 實施例2 (局趨化細胞素血症) (1)方法 在氟烷(1^1〇比&^)麻醉下,將脂多糖(1^3)(大腸桿菌, 0^5: Β5)以20¾克/2亳升/公斤之用量從大腿靜脈投與至 大鼠(Sic · Wistar ’雄性、1〇週齡,n =7),然後立刻將化 -20- 533074
(16) 合物A以1及3毫克/公斤之用量經皮下投與。投與 L P S後6小時從腹大動脈採血並以擰檬酸防止凝血,然 後用E L I S A法測定血漿中之IL - 6。 (2)結果 於投與L P S後6小時,血漿中之IL - 6濃度被示於圖1中。 化合物A對於LPS投與造成之IL-6濃度上升,具用量依存 性抑制作用(# p < 0 · 1)。
實施例3 (肝疾病) 在氟烷(Halothane)麻醉下,將脂多糖(LPS)(大腸桿菌, 055: B5)以20毫克/2毫升/公斤之用量從大腿靜脈投與至 大鼠(Sic : Wistar,雄性、1 0週齡,η =7),然後立刻將化 合物Α以0.3、1及3毫克/公斤之用量經皮下投與。投與LPS 後6小時從腹大動脈採血並以擰檬酸防止凝血,然後測定 肝機能(GOT、GPT、LDH、T-BIL)參數。 (2)結果
於投與LPS後6小時,血漿中之GOT、GPT、LDH及T-BIL 濃度被示於表2中。化合物A對於LP S投與造成之肝機能障 害參數上升, 具用量依存性抑制作用。 表2 GOT(IU/L) GPT(IU/L) LDH(IU/L) T-BIL(mg/dl) 無處置群 73±3 55±3 67±13 0.05 ±0.002 對照組 3404±406 3716±496 23847±3225 0·46±0·15 化合物A 1939±442 1986±467* 11560±2983 0.48±0.22 lmg/kg 3mg/kg 1183±281*** 1216±352*** 6297土2291*** 0.20±0.10** 364土42*** 189土22*** 972±186*** 0.10±0.01*** 平均土S.E.(n=7)*p<0_05,**ρ<0.01,***ρ<0·001 相對於對照組(Tukey 多重比較) 產業上之利用可能性 藉著本發明可以預防或治療從敗血症轉變為重症敗血 症、敗血症性休克及多臟器障害等疾病,尤其在急診醫療 -21 - 533074 (17) 部門等可用於交通事故等原因引起之外傷、燙傷、熱中症 及重症感染症等。又,可用於高趨化細胞素血症及肝疾病 之預防及治療。
-22-
Claims (1)
- 533074 ,申嫌專押載《幾_? ^ j r / ·τ Λ / ίί y ^ 亞胺基-3-吡咯啶基)氧基]苯基]-3-(7_脒基-2-蓁基)丙 酸·鹽酸鹽五水合物。 7.根據申請專利範圍第4項之預防及/或治療藥,其中 (2 S) - 2 - [ 4 - [((3 S) -1 -乙醯亞胺基-3 -吡咯啶基)氧基]苯 基]-3-(7-脒基-2-莕基)丙酸為(2S)-2_[4-[((3S)-l -乙醯 亞胺基-3-吡咯啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-莕基)丙 酸·鹽酸鹽五水合物。-2-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10249492A JP2000080046A (ja) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | 多臓器障害の予防・治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW533074B true TW533074B (en) | 2003-05-21 |
Family
ID=17193786
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW088115221A TW533074B (en) | 1998-09-03 | 1999-09-03 | Preventives/remedies for multiple organ failure |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6596754B1 (zh) |
EP (1) | EP1110556A4 (zh) |
JP (1) | JP2000080046A (zh) |
KR (1) | KR20010099628A (zh) |
CN (1) | CN1315873A (zh) |
AU (1) | AU5448699A (zh) |
CA (1) | CA2342796A1 (zh) |
ID (1) | ID28693A (zh) |
IL (1) | IL141402A0 (zh) |
NO (1) | NO20011096L (zh) |
TW (1) | TW533074B (zh) |
WO (1) | WO2000013707A1 (zh) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE60233647D1 (de) | 2001-03-21 | 2009-10-22 | Eisai R&D Man Co Ltd | Reduziertes vitamin b2 enthaltende arzneimittel |
CA2507026A1 (en) * | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Imidazole derivatives, their production and use |
EP2982668A3 (en) | 2002-12-03 | 2016-04-13 | Pharmacyclics LLC | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders |
TWI396686B (zh) * | 2004-05-21 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical | 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法 |
WO2006135790A1 (en) * | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying and treating individuals exhibiting mutant kit protein |
EP4074282B1 (en) | 2016-10-12 | 2024-04-17 | Solmetex LLC | Dental recycling container |
CN110678555B (zh) | 2017-04-14 | 2023-10-13 | 比利时胶囊公司 | 制作普鲁兰的方法 |
CN110678170A (zh) | 2017-04-14 | 2020-01-10 | 比利时胶囊公司 | 普鲁兰多糖胶囊 |
US11679093B2 (en) | 2018-06-11 | 2023-06-20 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | 2-naphthimidamides, analogues thereof, and methods of treatment using same |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5466668A (en) * | 1989-04-28 | 1995-11-14 | Schering Aktiengesellschaft | Superior thrombomodulin analogs for pharmaceutical use |
US5252725A (en) * | 1989-06-23 | 1993-10-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | α-1-antichymotrypsin, analogues and methods of production |
IL101062A0 (en) * | 1991-02-28 | 1992-11-15 | Erba Carlo Spa | Anti-thrombin polypeptides and their preparation |
ZA928276B (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
JP3388803B2 (ja) * | 1993-05-20 | 2003-03-24 | 第一製薬株式会社 | 光学活性7−アミジノナフタレン誘導体の製造法 |
-
1998
- 1998-09-03 JP JP10249492A patent/JP2000080046A/ja active Pending
-
1999
- 1999-09-03 CA CA002342796A patent/CA2342796A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-03 WO PCT/JP1999/004783 patent/WO2000013707A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1999-09-03 CN CN99810429A patent/CN1315873A/zh active Pending
- 1999-09-03 ID IDW20010522A patent/ID28693A/id unknown
- 1999-09-03 US US09/786,236 patent/US6596754B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-03 IL IL14140299A patent/IL141402A0/xx unknown
- 1999-09-03 AU AU54486/99A patent/AU5448699A/en not_active Abandoned
- 1999-09-03 KR KR1020017002214A patent/KR20010099628A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-09-03 EP EP99940643A patent/EP1110556A4/en not_active Withdrawn
- 1999-09-03 TW TW088115221A patent/TW533074B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-02 NO NO20011096A patent/NO20011096L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6596754B1 (en) | 2003-07-22 |
IL141402A0 (en) | 2002-03-10 |
NO20011096D0 (no) | 2001-03-02 |
ID28693A (id) | 2001-06-28 |
WO2000013707A1 (fr) | 2000-03-16 |
KR20010099628A (ko) | 2001-11-09 |
NO20011096L (no) | 2001-03-02 |
CA2342796A1 (en) | 2000-03-16 |
AU5448699A (en) | 2000-03-27 |
JP2000080046A (ja) | 2000-03-21 |
CN1315873A (zh) | 2001-10-03 |
EP1110556A1 (en) | 2001-06-27 |
EP1110556A4 (en) | 2004-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2355700C9 (ru) | Новые пептиды как ингибиторы ns3-серинпротеазы вируса гепатита с | |
JP2000511559A (ja) | N―置換2―シアノピロリジン | |
JP3626755B2 (ja) | インターロイキン−1インヒビターの薬学的処方物 | |
JP4804004B2 (ja) | 関節軟骨細胞外マトリクス分解阻害剤 | |
JP5255456B2 (ja) | ピラジン誘導体を含有する医薬組成物およびピラジン誘導体を組み合わせて使用する方法 | |
TW533074B (en) | Preventives/remedies for multiple organ failure | |
JP2008534601A5 (zh) | ||
JP2002537258A5 (zh) | ||
WO2020211860A1 (zh) | 用于治疗尤因肉瘤的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐 | |
JP2024073625A (ja) | コロナウイルス感染症の治療方法 | |
CN1170592C (zh) | 美拉加林的新用途 | |
JP2004026678A (ja) | 2型糖尿病治療剤 | |
JPH0430924B2 (zh) | ||
US20090042858A1 (en) | Lactam containing hcv inhibitors | |
US20220153731A1 (en) | Compounds for Pain Treatment, Compositions Comprising Same, and Methods of Using Same | |
WO2006102363A1 (en) | Methods for treating or preventing acute myelogenous leukemia | |
JP2008528704A (ja) | 心臓血管系疾患の治療または予防において使用するためのニトロキシド類 | |
US20100280050A1 (en) | Piperidinylamino-Thieno[2,3-D] Pyrimidine Compounds for Treating Fibrosis | |
CN114901278A (zh) | Tie-2的小分子激活剂 | |
JPH0393719A (ja) | セルトラリンからなる薬物依存症治療剤 | |
KR102689822B1 (ko) | 코로나바이러스의 치료 방법 | |
WO1997027175A1 (en) | SUBSTITUTED ETHYL α,α - DIARYLMETHYL ETHER DERIVATIVES | |
US20030216324A1 (en) | Airway mucus secretion inhibitors | |
KR102457316B1 (ko) | 새로운 5형포스포디에스테라아제 억제제 및 그 용도 | |
US20040152661A1 (en) | Methods and compositions for treating viral diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent | ||
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |