KR20180101418A - 간 질환의 치료에서의 카스파제 억제제의 사용 방법 - Google Patents

Abstract

본원은 단독으로 또는 간 질환을 위한 현재 치료와 함께 카스파제 억제제를 투여함으로써 상승된 MELD 점수 또는 차일드-푸 점수 또는 이들의 요소의 치료를 위한 방법 및 조성물을 제공한다.

Description

간 질환의 치료에서의 카스파제 억제제의 사용 방법

본 출원은, 그 개시내용의 전체가 본원에서 참고로 인용되는, 2015년 12월 31일자로 출원된 미국 가특허출원 제 62/274,025 호를 우선권으로 주장한다.

본원은, 카스파제 억제제를 투여함으로써, 상승된 말기 간 질환 모델(Model for End-Stage Liver Disease; MELD) 점수 및/또는 상승된 차일드-푸(Child-Pugh) 분류를 갖는 특정 간 질환 환자의 치료 방법을 제공한다.

진행된 만성 간 질환은 많은 환자군에 영향을 미치며, 높은 수준의 이병률(morbidity) 및 사망률(mortality)과 관련된다. 2009년에, 만성 간 질환은 45세 내지 54세 인간들의 미국 내 주된 사망 원인의 4위였다(Asrani et al. Hepatology, 2013; 145:375-382 참고). 간 질환이 넓은 환자군에 영향을 미친다는 점에서, 이러한 환자들을 위한 신규하고 효과적인 약학 약제를 제공해야 하는 강한 요구가 있어 왔다.

말기 간 질환에 대한 모델 또는 MELD는 만성 간 질환의 심각성을 평가하기 위한 점수화 시스템이다. MELD는 생존을 예측하기 위해서 혈청 빌리루빈, 혈청 크레아티닌, 및 프로트롬빈 시간에 대한 국제적 정상화 비(international normalized ratio; INR)에 대한 대상체의 수치를 사용한다. 이는 하기 수학식 1에 따라 계산된다(see, Kamath et al. Hepatology 2007; 45:797):

[수학식 1]

MELD = 3.78[Ln 혈청 빌리루빈(mg/dL)] + 11.2[Ln INR] + 9.57[Ln 혈청 크레아티닌(mg/dL)] + 6.43

입원한 대상체에서 MELD 점수를 해석하는데 있어서, 3개월 사망률이: (i) 40 이상 - 71.3% 사망률; (ii) 30-39 - 52.6% 사망률; (iii) 20-29 - 19.6% 사망률; (iv) 10-19 - 6.0% 사망률; 및 (v) < 9 - 1.9% 사망률이다.

간 기능 부전(decompensated cirrhosis)을 앓는 환자의 생리학적 보류의 종합적인 지표로서, MELD 스케일의 유효성은 문맥압성 항진증의 합병증에 독립적인 진행된 간 질환을 앓는 환자에서 보여진다(Kamath 2001). MELD는 6(덜 아픈)에서 40(심각하게 아픈)까지의 수치 척도로서 12세 이상의 간 이식 지원자에게 사용된다(https://www.unos.org/wp-content/uploads/unos/MELD_PELD.pdf). 이것은 다음 3개월 이내에 얼마나 위급하게 간 이식이 필요한지에 기초한 점수(숫자)를 각각의 환자에게 제공한다. 상기 숫자는 3개의 일상적인 실험실 테스트 결과치: 간이 얼마나 효과적으로 담즙을 분비하는지의 척도인 빌리루빈; 혈액 응고 인자를 만드는 간의 능력을 측정하는 INR(프로트롬빈 시간); 및 신장 기능을 측정하는 크레아티닌을 사용하는 수학식에 의해 계산된다. 손상된 신장 기능은 종종 심각한 간 질환과 관련된다.

MELD 스케일은 말기 간 질환을 앓는 환자의 사망률 위험에 대한 신뢰가능한 척도이며 장기 분배 우선순위를 결정하기 위해서 질환 심각성 지수로서 사용하기에 적합하다. 환자의 점수는 그들의 간 질환의 상태에 따라 시간 경과시 오르기도 떨어지기도 할 수 있다. 대부분의 지원자들은 대기 목록에 있으면서 이들의 MELD 점수를 수회 평가받을 것이다. 이것은 기증된 간이 그 시점에서 가장 필요한 환자에게 감을 보장하는 것을 보조할 것이다.

나트륨 MELD로 지칭되는 MELD 점수의 수정안은, 환자의 혈청 나트륨 수준을 고려한다. 이것은 환자의 MELD 점수로부터 계산된다. 지원자의 MELD 점수는 현재와 같이 계산될 것이고, 그다음 MELD-Na 점수는 MELD 점수 및 하기 수학식 2에 따른 혈청 나트륨 값을 사용하여 유도될 것이다:

[수학식 2]

MELD-Na = MELD + 1.32 x (137-Na) - [0.033 x MELD*(137-Na)]

(http://optn.transplant.hrsa.gov/PublicComment/pubcommentPropSub_317.pdf)

차일드-푸 점수는 복수, 간성 뇌증, 알부민, 총 빌리루빈 및 PT-INR를 비롯한 5가지의 임상적인 특징들로 구성되며 만성 간 질환 및 간경변증의 진행을 평가하기 위해서 사용된다. 각각의 요소는 1 내지 3의 수치값으로 제공되고 합계되어 5 내지 15의 총점을 제공한다. 점수가 높을 수록, 상기 환자의 경우에 예후가 나쁘다. 총점이 5-6인 환자는 차일드-푸 A로서 분류되고; 총점이 7-9인 환자는 차일드-푸 B로서 분류되고; 총점이 10-15인 환자는 가장 아프며 차일드-푸 C로서 분류된다.

차일드-푸 점수는, 본래는 출혈이 있는 식도정맥류를 앓는 환자에서의 수술 결과를 예측하기 위해서 1973년에 개발되었다. 몇몇의 연구들은, 차일드-푸 점수가 복수, 파열된 식도정맥류, 알콜성 간경변증, C형 간염 바이러스-(HCV-) 관련 경변증, 원발성 담관 경변증(PBC), 원발성 경화담관염(PSC), 및 버드-키아리증후군의 설정에서의 독립적인 예후 마커임을 보여주고 있다. 침상에서 용이하게 계산될 수 있는 차일드-푸 점수는 비-간염성 수술 및 HCC의 절제를 위한 지원자를 선택하기 위해서 폭넓게 사용되어 왔다.

점수 시스템의 요소 및 시점 분배(point allocation)는 하기 표 1에 관련되어 있다.

측정	1 점	2 점	3 점
총 빌리루빈 (mg/dl)	<2	2-3	>3
혈청 알부민, g/dl	>3.5	2.8-3.5	<2.8
프로트롬빈 시간, 연장(초)	<4.0	4.0-6.0	> 6.0
복수	없음	경증	중증 내지 심각
간성뇌증	없음	등급 I-II (또는 약물에 의해 억제됨)	등급 III-IV (또는 난치성)

차일드-푸 점수에 기초한 예상 1년 생존율은 하기와 표 2에 나타냈다.

	A 부류	B 부류	부류 C
총점	5-6	7-9	10-15
1-년 생존율	100%	80%	45%

3. 요약

본원에 제공된 방법, 화합물, 약학 조성물 및 제품은 다양한 성분, 제조 단계, 및 실행 단계 및 관련된 생물물리학적, 물리학적, 생화학적 또는 화학적 파라미터를 특징으로 한다. 당업계의 숙련자에게 명백한 바와 같이, 본원에 제공된 방법은 아래에 기재하는 바와 같은 화합물, 조성물, 제품 및 관련된 성분, 단계 및/또는 파라미터의 임의의 및 모든 순열 및 조합을 포함할 수 있다.

하나의 양태에서, 본원은, 카스파제 억제제를 투여함으로서 상승된 MEDL 점수를 갖는 간 질환 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 본원은 카스파제 억제제를 투여함으로써, 상승된 차일드-푸 점수를 갖는 간 질환 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원은 간 질환 환자의 차일드-푸 점수를 유지하거나 낮추는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 간 질환은 경변증이다. 당업계의 숙련자들에게 공지되고 이들에 의해 이해되는 카스파제 억제제가 본원에서 고려된다. 상기 방법에 사용하기 위한 예시적인 화합물이 본원에 기술되어 있다. 또한, 상기 방법에 사용하기 위한 약학 조성물이 제공된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 간 질환으로부터 유발되는 상승된 MELD 점수를 갖는 환자의 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원은 11 초과의 상승된 MELD 점수를 갖는 환자를 선택하고 상기 MELD 점수 또는 MELD 점수의 요소를 낮추는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원은 11 초과의 MELD 점수를 갖는 환자를 선택하고 상기 MELD 점수 또는 상기 MELD 점수의 요소들을 유지하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 환자의 MELD 점수 또는 MELD 점수의 요소를 신속하게 낮추고 상기 MELD 점수 또는 MELD 점수의 요소를 모니터링하면서 치료를 계속하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원은 간 이식 목록에 있거나 간 이식을 위한 자격을 갖춘 환자를 선택하고 상기 환자의 MELD 점수가 간 이식 적격을 위한 임계치 MELD 점수 미만으로 떨어질 때까지 카스파제 억제제로 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 간 이식 목록을 위한 MELD 점수 한계치 미만의 환자를 선택하고 상기 환자의 MELD 점수를 간 이식 목록 한계치까지 증가하는 것을 예방하기 위해서 카스파제 억제제로 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본원은 간 질환으로부터 유발되는 상승된 차일드-푸 점수를 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 부류 A 초과의 상승된 차일드-푸 점수를 갖는 환자를 선택하고 상기 차일드-푸 점수 또는 차일드-푸 점수의 요소를 낮추는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원은 부류 A 초과의 차일드-푸 점수를 갖는 환자를 선택하고 상기 차일드-푸 점수 또는 차일드-푸 점수의 요소를 유지하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 환자의 차일드-푸 점수 또는 차일드-푸 점수의 요소를 신속하게 낮추고 상기 차일드-푸 점수 또는 차일드-푸 점수의 요소를 모니터링하면서 치료를 계속하는 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 간 질환은 알콜을 포함한 독소, 일부 약물 및 혈액 내 정상 물질의 비정상적 증가에 의해 야기된다. 다른 실시양태에서, 간 질환은 감염에 의해 또는 자가면역 질환에 의해 야기된다. 특정 실시양태에서, 간 질환의 정확한 원인은 알려져 있지 않다. 특정 실시양태에서, 간 질환은 바이러스 감염, 지방간, 경변증, 원발성 담관 경변증(primary biliary cirrhosis), 원발성 경화담관염(primary sclerosing cholangitis), 버드-키아리 증후군 및 알파 1-안티트립신 결핍증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

일부 실시양태에서, 간 질환은 경변증, 간섬유증, 비알콜성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD), 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis: NASH), 바이러스성 및 알콜성 간염을 포함한 간염, PBC 및 PSC을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

하나의 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 간 효소의 상승된 수준, 예를 들어, ALT(알라닌 아미노트랜스퍼라제)의 상승된 수준 및 AST(아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제) 수준을 낮춘다. 하나의 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 간 질환과 관련된 간 기능을 개선시킨다. 특정 실시양태에서, 본원은 빌리루빈, INR 및 크레아티닌의 상승된 수준을 낮추는 방법을 제공한다.

상기 방법에 사용하기 위한 카스파제 억제제가 또한 제공된다. 하나의 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 사용하기 위한 카스파제 억제제는 하기 화합물 또는 이의 약적으로 허용가능한 유도체 중에서 선택된다:

하나의 실시양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 염이다.

하나의 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 사용하기 위한 카스파제 억제제는

또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체이다. 하나의 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 염이다.

일부 실시양태에서, 1종 초과의 카스파제 억제제가 본원에 제공된 방법에 순차적으로 또는 동시에 사용될 수 있다.

치료-효과량의 본원에 제공된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학 조성물로서, 간 질환의 하나 이상의 증상의 예방, 치료 또는 개선에 유용한 약학 조성물이 또한 제공된다.

일부 실시양태에서, 간 질환은 경변증, 간섬유증, NAFLD, NASH, 바이러스성 간염 또는 알콜성 감염을 포함하는 간염, PBC 및 PSC 중에서 선택된 간 질환이다. 일부 실시양태에서, 간 질환은 경변증이다.

추가로, 포장재, 간 질환과 관련된 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선을 위해 사용되는 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 및 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체가 간 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선에 사용된다는 것을 나타내는 라벨을 함유하는 제품이 추가로 제공된다. 일부 실시양태에서, 간 질환은 경변증, 간섬유증, NAFLD, NASH, 바이러스성 간염 또는 알콜성 감염을 포함하는 간염, PBC 및 PSC 중에서 선택된 간 질환이다. 일부 실시양태에서, 간 질환은 경변증이다.

4. 바람직한 실시양태의 상세한 설명

4.1 정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 당업계의 숙련자가 통상 이해하는 것과 같은 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공보 및 기타 문헌들은 그 전체가 참고문헌으로 인용된다. 본원의 용어에 대해 복수의 정의가 있는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 이 섹션의 정의가 우선된다.

문맥에서 분명히 달리 지시되지 않는 한, 단수형은 복수를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, "대상체"는 동물, 예를 들어, 환자와 같이 인간을 포함한 포유동물이다.

본원에 사용된 바와 같이, 생물학적 활성은 화합물, 조성물 또는 다른 혼합물의 생체내 투여로 발생하는 화합물의 생체내 활성 또는 생리학적 반응을 말한다. 따라서, 생물학적 활성은 이러한 화합물, 조성물 및 혼합물의 치료 효과 및 약동학적 거동을 포함한다. 생물학적 활성은 이러한 활성에 대한 시험을 위해 고안된 시험관내 시스템에서 관찰될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체는 그의 염, 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르토에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함한다. 이러한 유도체는 이러한 유도체화를 위한 공지된 방법을 사용하여 당업계의 숙련자가 쉽게 제조할 수 있다. 생성된 화합물은 실질적인 독성 효과없이 동물 또는 인간에게 투여될 수 있고, 약학으로 활성이거나 전구약물이다. 약학적으로 허용가능한 염은, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 다른 하이드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 다른 알킬아민, 피페라진 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 아민염; 리튬, 칼륨 및 나트륨과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 알칼리 금속염; 바륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 알칼리 토금속염; 아연과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 전이금속염; 인산수소나트륨 및 인산이나트륨과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 무기염을 포함하나, 이에 한정되지 않고; 또한, 하이드로클로라이드 및 설페이트와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 무기산의 염; 및 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 부티레이트, 발레레이트, 메실레이트 및 푸마레이트와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 유기산의 염도 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 에스테르는 카복실산, 인산, 포스핀산, 설폰산, 설핀산 및 보론산을 포함하나, 이에 한정되지 않는 산성 그룹의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 및 사이클로알킬 에스테르를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 용매화물 및 수화물은 화합물과 하나 이상의 용매 또는 물분자, 또는 1 내지 약 100종, 또는 1 내지 약 10종, 또는 1 내지 약 2, 3, 또는 4종의 용매 또는 물 분자와의 복합체이다.

본원에 사용된 바와 같이, 치료는 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상이 개선되거나, 그렇지 않으면 유익하게 변하는 임의의 방식을 의미한다. 치료는 또한 본원 조성물의 약학 용도, 예를 들어, 간 질환 치료용 용도를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 특정 화합물 또는 약학 조성물의 투여에 의한 특정 질병의 증상의 개선은, 상기 조성물의 투여로 인한 것이거나 이와 관련된 것일 수 있는, 영구적 또는 일시적이든, 지속적이든 또는 단기든 임의의 경감을 지칭한다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 이미 특정 질환 또는 질병으로 고통받았던 환자에서의 특정 질환 또는 질병의 재발의 예방, 및/또는 그 질환 또는 질병으로 고통받았던 환자가 관해(remission) 상태로 유지되는 시간의 연장을 포함한다. 상기 용어는 상기 질환 또는 질병의 역치, 진행 및/또는 지속의 조절, 또는 환자가 상기 질환 또는 질병에 반응하는 방식의 변경을 포함한다.

본원에 제공된 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 키랄 중심은 (R) 또는 (S) 배열일 수 있거나, 이들의 혼합물일 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로(enantiomerically) 순수할 수 있거나 입성이성질체(stereoisomer) 또는 부분입체이성질체(diastereomer) 혼합물일 수 있다. 이로서, 당업계의 숙련자는 (R) 형태의 화합물의 투여가, 생체내 에피머화(epimerization)를 겪는 화합물의 경우, 그 화합물의 (S) 형태의 투여와 동등하다는 것을 인지할 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한"은 당업계의 숙련자가 순도를 평가하기 위해 사용하는, 박막 크로마토그래피(TLC), 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 질량분석법(MS)과 같은 표준 분석 방법으로 측정한 바, 충분히 균질하여 쉽게 발견될 수 있는 불순물이 없거나, 추가의 정제가 물질의 물리적 및 화학적 특성, 예를 들어, 효소적 및 화학적 활성을 탐지가능하게 변경시키지 않을 수 있게 충분히 순수한 것을 의미한다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 생산하기 위한 본원 화합물의 정제 방법은 당업계의 숙련자에게 알려져 있다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입성이성질체의 혼합물일 수 있다. 이러한 경우에, 추가 정제는 본원 화합물의 특이적 활성을 증가시킬 수 있다. 이는 모든 이러한 가능한 이성질체 및 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 역상 HPLC와 같은 통상의 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 달리 특정되지 않는 한, 본원 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 둘 다 포함한다. 마찬가지로, 모든 호변이성체 형태(tautomeric forms)도 포함된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 사용된 화합물은 "입체화학적으로 순수"하다. 입체화학적으로 순수한 화합물은 당업계의 숙련자에 의해 "순수"하다고 인지될 수 있는 입체화학적 순도 수준을 갖는다. 특정 실시양태에서, "입체화학적으로 순수한"은 대체 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물을 일컫는다. 특정 실시양태에서, 본원 화합물을 다른 이성질체를 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 함유하지 않는다.

본원에 사용되는 바와 같이, "간 질환의 치료법"은 간 질환의 치료를 위해 개발되고 시장에서 입수가능한, 공지된 임의의 약제에 의한 치료를 지칭한다. 예를 들어, 간 질환의 치료법은 간 질환의 치료를 위한 시장에서 입수가능한 약물에 의한 환자의 치료를 지칭한다. 몇가지의 예시적인 약물은 아래의 "병용 치료"의 섹션에서 설명한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "간 질환의 치료법"은 간 질환의 치료를 위해 개발되고 시장에서 입수가능한, 공지된 임의의 약제에 의한 치료를 지칭한다. 예를 들어, 간 질환의 치료법은 치료를 위한 시장에서 입수가능한 약물에 의한 환자의 치료를 지칭한다. 몇가지의 예시적인 약물은 아래의 "병용 치료"의 섹션에서 설명한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "완화"는 증상의 감소 또는 제거를 의미한다. 완화는 또한 질환의 중증도의 감소 또는 지연된 진행을 의미하거나, 그렇지 않으면 유익하게 변경되는 것을 의미한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "치료법에 실패했던 환자"는 본원 명세서의 어딘가에 기재된 환자군을 말하고, 간 질환에 대해 현재 시판중인 임의의 약물로 이전에 치료받았는데 치료법에 반응하지 않았거나(본원에서는 "치료에 실패했던"과 동의어로 사용됨), 그 치료법을 수용할 수 없었던 환자, 또는 그 치료법이 의학적으로 금지되었던 환자를 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이, “상승된 MELD 점수” 또는 “MELD 점수의 상승된 요소”는 10 이상의 MELD 점수를 지칭한다. MELD 점수 및 MELD 점수의 요소의 측정 방법은 당업계에 공지되어 있고 예시적인 방법은 본원에서 설명된다.

본원에 사용되는 바와 같이, “상승된 차일드-푸 점수” 또는 “차일드-푸 점수의 상승된 요소”는 6 이상의 차일드-푸 점수를 지칭한다. 차일드-푸 점수 및 차일드-푸 점수의 요소의 측정 방법은 당업계에 공지되어 있고 예시적인 방법이 본원 다른 곳에서 설명된다.

간 질환 또는 상승된 MELD 점수 또는 상승된 차일드-푸 점수를 위한 치료법은, 당업계의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이 바람직하지 않은 부작용의 진행으로 인해 일부 환자들에 의해서는 수용되지 않는다. 치료법의 수용 불능은 허약, 숨가쁨 및 피로를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "조합으로"는 하나 초과의 치료법(예를 들어, 카스파제 억제제 및 다른 약제)의 사용을 말한다. 용어 "조합으로"의 사용은 질병을 갖는 환자에게 치료법(예를 들어, 카스파제 억제제 및 다른 약제)이 투여되는 순서를 제한하지는 않는다. 첫 번째 치료법(예를 들어, 카스파제 억제제 및 다른 약제)은 질병을 갖는 환자에게 다른 치료법(예를 들어, 카스파제 억제제 및 다른 약제)의 투여 전에(예를 들어, 투여 전 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전에), 투여와 동시에, 또는 투여 후에(예를 들어, 투여 후 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후에) 투여될 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "상승적(synergistic)"은 단일치료법으로서 2종의 다른 약제의 투여시의 부가 효과보다 더 효과적인, 카스파제 억제제와 다른 약제의 조합을 지칭한다. 치료법의 조합(예를 들어, 카스파제 억제제와 다른 제제)의 상승적 효과는 하나 이상의 치료법의 투여량을 낮출 수 있고/있거나 질병을 갖는 환자로의 치료법의 투여 빈도를 줄일 수 있다. 보다 낮은 투여량의 치료법(예를 들어, 카스파제 억제제 및 다른 약제)을 사용하고/하거나 치료법을 덜 빈번히 투여하는 능력은 질병의 예방 또는 치료에서의 치료법의 효능을 저하시키지 않으면서 대상체로의 치료법의 투여와 관련된 독성을 저하시킨다. 또한, 상승적 효과는 질병의 예방 또는 치료에서 약제의 개선된 효능을 초래할 수 있다. 마지막으로, 치료법 조합(예를 들어, 카스파제 억제제 및 다른 제제)의 상승적 효과는 치료법 중 하나의 단독 사용과 관련된 악영향 또는 원치 않는 부작용을 피하거나 줄일 수 있다.

4.2 상기 방법에 사용하기 위한 화합물

본원에 제공된 방법에 사용될 수 있는 몇몇 카스파제 억제제가 문헌에 보고되었다. 상기 방법에 사용하기 위한 특정한 예시적 카스파제는 "Linton, Current Topics in Medicinal Chemistry, (2005) 5:1-20; Linton et al., J. Med . Chem ., 2005, 11, 295-322 295", 미국 특허 제7,351,702호, 제7,410,956호, 제7,443,790호, 제7,553,852호, 제7,652,153호, 제7,612,091호, 제7,807,659호, 제7,857,712호, 제7,960,415호, 제8,071,618호, 제7,074,782호, 제7,053,057호, 제6,689,784호, 제6,632,962호, 제6,559,304호, 제6,201,118호, 제6,800,619호, 제6,197,750호, 제6,544,951호, 제6,790,989호, 제7,053,056호, 제7,183,260호 및 제7,692,038호, 및 국제 출원 WO 2006/017295; WO 2005/021516; WO 04/002961; WO 02/085899; WO 02/094263 및 WO 01/094351에 기재되어 있다. 이들 참고문헌의 내용은 전체가 참고문헌으로 인용된다.

하나의 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 사용하기 위한 상기 카스파제 억제제는 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 중에서 선택된다:

하나의 실시양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 염이다.

하나의 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 사용하기 위한 상기 카스파제 억제제는

또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 염이다.

일부 실시양태에서, 하나 초과의 카스파제 억제제가 본원에 제공된 방법에 순차적으로 또는 동시에 사용될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 간 질환 모델에서 0.001 내지 1000mg/Kg의 경구 투여 후 효능을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 간 질환 모델에서 0.01 내지 100mg/Kg의 경구 투여 후 효능을 갖는다.

4.3. 치료 방법

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 간 질환의 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 11 초과의 MELD 점수 또는 MELD의 상승된 요소를 갖는 환자의 간 질환을 위한 치료이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 간 질환과 관련된 MELD 요소를 줄이기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 환자의 MELD 점수를 줄이면서 경변증의 감소를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 부류 A 초과의 차일드-푸 점수 또는 차일드-푸의 상승된 요소를 갖는 환자의 간 질환의 치료를 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 방법은 간 질환과 관련된 차일드-푸 요소를 줄이기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 환자의 차일드-푸 점수를 줄이면서, 경변증의 감소를 위한 것이다.

하나의 실시양태에서, 간 질환은 간에 대한 손상으로부터 초래되는 질병이다. 하나의 실시양태에서, 간에 대한 손상은 알콜을 포함한 독소, 특정 제제 및 혈액 내 정상 물질의 비정상적 증가에 의해 야기된다. 다른 실시양태에서, 간 손상은 감염에 의해 또는 자가면역 질환에 의해 야기된다. 특정 실시양태에서, 상기 손상의 정확한 원인은 알려져 있지 않다.

하나의 실시양태에서, 간 질환은 비-제한적으로 경변증, 간섬유증, NAFLD, NASH, 바이러스성 및 알콜성 간염을 포함한 간염, PBC 및 PSC을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 간 질환은 비-제한적으로 문맥성 고혈압, 상승된 간 효소(예를 들어, ALT 및 AST), 알칼리성 포스파타제(ALP), 증가된 빌리루빈, INR, 크레아티닌, 경변증의 병리학적 증거, 지방증(지방간) 또는 섬유증을 포함하는, 당업계의 숙련자에게 알려진 병태에 의해 나타난다.

하나의 실시양태에서, 간 질환은 비-제한적으로 상승된 간 효소(예를 들어, ALT, AST), 상승된 빌리루빈, INR 또는 크레아티닌, 간 손상의 조직학적 증거 및 경변증을 포함하는, 당업계의 숙련자에게 알려진 병태에 의해 나타난다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 간 질환 환자에서 상승된 MELD 점수 또는 상승된 차일드-푸 점수의 치료를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 환자의 MELD 점수 또는 차일드-푸 점수 또는 이들 요소 중 하나 이상이, 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 80%, 적어도 70%, 적어도 60%, 적어도 50%, 적어도 40%, 적어도 30%, 적어도 20%, 적어도 10%, 적어도 5%, 적어도 2% 또는 적어도 1% 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자의 MELD 점수 또는 차일드-푸 점수 또는 이들 요소 중 하나 이상은 약 1-95%, 약 1-75%, 약 1-50%, 약 1-25%, 약 1-15%, 약 1-10%, 약 1-5%, 약 2-25%, 약 5-25%, 또는 약 5-15% 감소된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 간 질환 환자에서의 상승된 MELD 점수 및/또는 상승된 차일드-푸 점수를 치료하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 환자의 MELD 점수 및/또는 차일드-푸 점수 또는 이들 요소 중 하나 이상은 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 80%, 적어도 70%, 적어도 60%, 적어도 50%, 적어도 40%, 적어도 30%, 적어도 20%, 적어도 10%, 적어도 5%, 적어도 2% 또는 적어도 1% 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자의 MELD 점수 또는 차일드-푸 점수 또는 이들 요소 중 하나 이상은 약 1-95%, 약 1-75%, 약 1-50%, 약 1-25%, 약 1-15%, 약 1-10%, 약 1-5%, 약 2-25%, 약 5-25%, 또는 약 5-15% 감소된다.

일부 실시양태에서, 환자의 MELD 점수 또는 이들 요소 중 하나 이상은 약 1-95%, 약 1-75%, 약 1-50%, 약 1-25%, 약 1-15%, 약 1-10%, 약 1-5%, 약 2-25%, 약 5-25%, 또는 약 5-15% 감소된다. 일부 실시양태에서, MELD 점수 요소는 빌리루빈, INR 및/또는 크레아티닌이다.

일부 실시양태에서, 환자의 차일드-푸 점수 또는 이들 요소 중 하나 이상은 약 1-95%, 약 1-75%, 약 1-50%, 약 1-25%, 약 1-15%, 약 1-10%, 약 1-5%, 약 2-25%, 약 5-25%, 또는 약 5-15% 감소된다.

특정 실시양태에서, 치료법에 실패했던 환자를 위한, 상승된 MELD 점수 또는 그의 요소들 및/또는 상승된 차일드-푸 점수 또는 그의 요소들의 치료 방법이 제공된다.

특정 실시양태에서, 환자는, 상기 치료법과 관련된 하나 이상의 부작용 때문에 상승된 MELD 점수 및/또는 이들의 요소 또는 상승된 차일드-푸 점수 또는 이들의 요소를 위한 치료법을 중단했던 환자이다. 특정 실시양태에서, 환자는 현 치료법이 권고되지 않는 환자이다. 예를 들어, 특정 환자들은 치료법에 대한 절대적 또는 상대적 사용 금지 사유를 갖는다. 사용 금지 사유는 비-제한적으로 특정한 심혈관 질환 병태 및 다양한 호흡기 질환을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 상승된 MELD 점수 또는 이들의 요소 및/또는 상승된 차일드-푸 점수 또는 이들의 요소를 위해 현재 시판중인 치료와 카스파제 억제제를 병용으로, 이들의 상승된 MELD 점수 또는 이들의 요소 및/또는 상승된 차일드-푸 점수 또는 이들의 요소를 치료하는 방법을 제공한다.

하나의 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 간 효소의 상승된 수준, 예를 들어, ALT 및 AST 수준을 저하시킬 수 있거나 상승된 MELD 요소(빌리루빈, INR 또는 크레아티닌) 또는 차일드-푸 요소를 낮출 수 있는 방법을 제공한다. 상승된 간 효소의 수준의 측정방법은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 그 전체가 참고문헌으로 인용되는 "Jeong S. Y. et al., Sandwich ELISA for measurement of cytosolic aspartate aminotransferase in sera from patients with liver diseases, Clin Chem., 2003; 49(5):826 9; Burin des Roziers N. et al., A microtiter plate assay for measurement of serum alanine aminotransferase in blood donors, Transfusion., 1995; 35(4):331 4" 참조). 하나의 실시양태에서, 하나 이상의 간 효소, 예를 들어, ALT 또는 AST의 상승된 수준 또는 상승된 간 효소의 총량이 약 90% 초과 또는 95% 초과 저하된다. 하나의 실시양태에서, 하나 이상의 간 효소의 상승된 수준, 예를 들어, ALT 또는 AST의 상승된 수준, 또는 상승된 간 효소의 총량은 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 80%, 적어도 70%, 적어도 60%, 적어도 50%, 적어도 40%, 적어도 30%, 적어도 20%, 적어도 10%, 적어도 5%, 적어도 2% 또는 적어도 1% 저하된다.

특정 실시양태에서, 본원은 상승된 MELD 점수 또는 이들의 요소를 갖는 환자에서의 경변증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 상승된 차일드-푸 점수 또는 이들의 요소를 갖는 환자에서의 경변증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 경변증의 치료방법은 경변증과 관련된 증상을 추가로 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 경변증의 증상은 문맥성 고혈압, 비정상적인 신경 기능, 복수(복강 내 체액의 증가), 남성의 유방 비대, 각혈(coughing up blood) 또는 토혈(vomiting blood), 손가락 말림(curling of fingers)(손바닥의 듀피트렌 구축(Dupuytren contracture of the palms)), 담석, 탈모, 가려움, 황달, 신부전, 간성뇌증, 근육 상실, 식욕 부진, 손바닥 발적, 볼의 침샘 거대증, 고환 수축, 피부에서의 작은 거미 정맥, 허약, 체중 감소, 거미상 혈관확장증(중앙 세동맥으로부터 다수의 작은 분지된 혈관이 뻗어 있는 병태), 뇌증 및 자세고정 불능증(asterixis)(퍼덕떨림(flapping tremor))을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 경변증의 증상은 달라질 수 있다. 경변증은 대상성(compensated) 또는 비보상성(decompensated)인 것과 당업계의 숙련자들에게 잘 알려진 소위 차일드 푸 시스템을 사용하여 추가로 분류된 것으로서 정의된다. 경변증 환자는 특정 임상 파라미터의 기준에 의해 분류된다. 차일드 푸 A는 보상성이고 최소의 명확한 증상을 나타낼 수 있다. 차일드 푸 B 또는 차일드 푸 C로 분류된 환자들은 비보상성이고 복수와 같은 겉보기 증상을 나타낼 수 있다.

다른 실시양태에서, 경변증의 원인은 임의의 원인에 의해 유발된 간염, 과도한 지방 침착, 바이러스(예를 들어, HCV 및 HBV), 특정 약물의 사용, 화학적 노출, 담즙관 폐쇄, 자가면역 질환, 간으로부터의 혈액 유출의 폐쇄(즉, 버드-키아리 증후군), 심장 및 혈관 장애, 알파 1-안티트립신 결핍증, 높은 혈액 갈락토즈 수준, 높은 혈액 티로신 수준, 당원 축적 질환(glycogen storage disease), 당뇨병, 영양실조, 너무 많은 구리의 유전적 축적(윌슨병(Wilson Disease)) 또는 너무 많은 철의 유전적 축적(혈색소증)을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 경변증의 원인은 알콜 남용이다.

하나의 실시양태에서, 경변증의 치료방법이 본원에 제공된다. 하나의 실시양태에서, 경변증은 병리학적으로, 정상의 미세한 소엽 구조(microscopic lobular architecture)의 상실 및 결절 재생(nodular regeneration)에 의한 것을 특징으로 한다. 경변증 정도의 측정방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 경변증 존재의 측정은 경변증 환자의 간으로부터 채취한 간 생검의 조직학적 검사를 통해 임상병리의에 의해 결정된다.

특정 실시양태에서, 경변증에 대한 현재 시판중이거나 실험적인 치료와 카스파제 억제제를 병용으로, 상승된 MELD 점수들 또는 이들의 요소 또는 상승된 차일드-푸 점수들 또는 이들의 요소를 갖는 경변증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 경변증의 치료를 위한 예시적 화합물 및 현재의 실험적 치료법은 당업계의 숙련자들에 의해 이해되는 바와 같이, 푸로세미드, 스피로놀락톤, 락툴로스, 리팍시민, 심투주맙(GS-6624)(Gilead), 소라페닙(Bayer 및 Onyx), 세렐락신(RLX030)(Norvartis), 티모롤, NCX-1000, 테를리프레신, NGM282(NGM Biopharmaceuticals), LUM001(Lumena Pharmaceuticals) 및 이들의 유사체 또는 유도체를 포함한다.

특정 실시양태에서, 경변증에 대한 현재 시판중이거나 실험적인 치료와 카스파제 억제제를 병용으로, 경변증을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 경변증의 치료를 위한 예시적 화합물 및 현재의 실험적 치료법은 단클론성 항체, 예를 들어 인간화 단클론 항체 심투주맙(GS-6624, 리실 옥시다제형 2(LOXL2) 효소에 결합되고 면역조절제로서 작용할 수 있다)(Gilead), 티몰롤, NCX-1000, 테를리프레신, 푸로세미드, 스피로놀락톤, 락툴로스, 리팍시민, NGM282(NGM Biopharmaceuticals), LUM001(Lumena Pharmaceuticals), 소라페닙(4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일아미노]페녹시]-N-메틸-피리딘-2-카복스아미드)(Bayer 및 Onyx); 세렐락신(RLX030, 서열 L-세린, L-α-아스파르틸-L-세릴-L-트립토필-L-메티오닐-L-α-글루타밀-L-α-글루타밀-L-발릴-L-이소류실-L-리실-L-류실-L-시스테이닐글리실-L-아르기닐-L-α-글루타밀-L-류실-L-발릴-L-아르기닐-L-알라닐-L-글루타미닐-L-이소류실-L-알라닐-L-이소류실-L-시스테이닐글리실-L-메티오닐-L-세릴-L-트레오닐-L-트립토필-, 사이클릭(11→11'),(23→24')-비스(디설파이드)로 표시되는 인간 렐락신-2와, 5-옥소-L-프로필-L-류실-L-티로실-L-세릴-L-알라닐-L-류실-L-알라닐-L-아스파라기닐-L-리실-L-시스테이닐-L-시스테이닐-L-히스티딜-L-발릴글리실-L-시스테이닐-L-트레오닐-L-리실-L-아르기닐-L-세릴-L-류실-L-알라닐-L-아르기닐-L-페닐알라닐-L-시스테인 사이클릭(10'→15')-디설파이드의 재조합 형태)(Norvartis)과 같은 호르몬, 티모롤((S)-1-(tert-부틸아미노)-3-[(4-모르폴린-4-일-1,2,5-티아디아졸-3-일)옥시]프로판-2-올), NCX-1000(예를 들어, "Fiorucci et al., Cardiovasc Drug Rev. 2004 Summer;22(2):135-46"에 기재되어 있음), 테를리프레신((1-{[(4R,7S,10S,13S,16S,19R)-19-{[({[(아미노아세틸)아미노]아세틸}아미노)아세틸]아미노}-7-(2-아미노-2-옥소에틸)-10-(3-아미노-3-옥소프로필l)-13-벤질-16-(4-하이드록시벤질)-6,9,12,15,18-펜타옥소-1,2-디티아-5,8,11,14,17-펜타아자사이클로이코산-4-일]카보닐}-L-프로필-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-L-리신아미드), 섬유아세포 성장 인자의 가공된 유사체인 NGM282(예를 들어, "Rossi et al., Journal of Hepatology, Volume 60, Issue 1, Supplement, Page S533, April 2014" 참조), LUM001(예를 들어, 미국 특허출원 제20130338093호, 제20130109671호, 제20130108573호 및 제20130034536호 참조), 및 이의 유사체 또는 유도체를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원은 PBC를 앓는 환자에서의 상승된 MELD 점수들 및/또는 그의 요소 및/또는 상승된 차일드-푸 점수들 및/또는 그의 요소의 치료 방법을 제공한다. PBC는 간 내의 담즙관의 염증으로 시작된다. 염증은 간 밖으로의 담즙의 유동을 차단하고; 따라서, 담즙은 간에 남아 있거나 혈류로 넘친다. 염증이 담즙관으로부터 간의 나머지로 번짐에 따라, 흉터 조직의 격자가 간 전반에 걸쳐 발달된다. 하나의 실시양태에서, 상기 방법은 35세 내지 60세의 여성의 PBC의 치료를 위한 것이다. 특정 실시양태에서, PBC는 자가면역 질환에 의해 야기된다. 본원에 제공된 방법은 원발성 담관 경변증의 전술한 증상 중 하나 이상을 치료하는데 유용하다.

특정 실시양태에서, 본원에서는 PSC를 앓는 환자에서의 상승된 MELD 점수들 및/또는 그의 요소 및/또는 상승된 차일드-푸 점수들 및/또는 그의 요소의 치료 방법을 제공한다. PSC는 간의 담즙관에서의 만성 염증 및 세포자멸와 관련된 만성 담즙정체(cholestasis)를 특징으로 한다. 이 만성 병태는 환자에서 경변증 및 암을 유발할 수 있다. PSC의 병인은 잘 이해되지 않고 현재 효과적인 의학적 치료법이 없다. 하나의 실시양태에서, 상기 방법은 PSC의 치료를 위한 것이다. 하나의 실시양태에서, 원발성 경화담관염은 염증성 장질환과 관련하여 일어난다. 본원에 제공된 방법은 원발성 경화담관염의 상기한 하나 이상의 증상을 치료하는 데에 유용하다.

세포자멸은 2개의 신호화 경로, 즉 사멸 수용체 매개된 외부 경로 또는 미토콘드리아 매개된 내부 경로를 통해 주로 일어난다. 상기 외부 경로는 인지체 리간드(cognate ligand)(TNF-, Fas 리간드(FasL)/CD95L, TRAIL)에 의한 사멸 수용체로 명명된 사이토카인 수용체(예를 들어, 종양 괴사 인자 수용체 1(TNF-R1), Fas/CD95, 및 종양 괴사 인자 관련된 세포자멸을 유도하는 리간드 수용체 1 및 2(TRAIL-R1 및 TRAIL-R2))의 패밀리의 진입(engagement) 후 형질막(plasma membrane)에서 유래된다. "Guicciardi et al., Gut, 2005:54, 1024-1033; 및 Ghavami et al., Med . Sci . Monit ., 2005: 11(11): RA337-345"를 참조한다.

당업계의 숙련자에게 알려진 바와 같이, 사이토카인 인터류킨 1 베타(IL-1β) 및 인터류킨 18(IL-18)은 간에서의 염증을 매개하고 간 질환과 관련된다. 따라서, 간에서의 염증 예방 또는 억제는 간 질환의 치료의 한 부분이다. IL-1β 및 IL-18은, 각각의 전구체 단백질인 프로-IL-1β 및 프로-IL-18로부터 개별 염증 활성을 활성화하기 위해 카스파제의 작용을 필요로 한다. 상기 전구체 단백질인 프로-IL1 β 및 프로-IL-18은 염증 활성이 부족하다. 어떠한 특정 이론으로도 제한하려는 것은 아니지만, 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물에 의한 간에서의 과도한 염증의 예방 또는 억제는 간 질환과 관련된 간 손상을 저하시키는 데에 기여하는 것으로 여겨진다.

화합물의 제조

본원에 제공된 방법에 사용하기 위한 화합물은 통상의 합성 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 본원에 사용된 카스파제 억제제의 제조를 위한 예시적 절차는 각각의 그 전체가 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제6,197,750호, 제6,544,951호, 제6,790,989호, 제7,053,056호, 제7,183,260호 및 제7,692,038호, 및 "Linton S. et al., J. Med Chem . 2005;48:6779; Ueno H. et al., Biorg . Med . Chem . Lett. 2009;19, 199-102"에 기재되어 있다. 엠리카산(emricasan)의 예시적 제조방법이 실시예 1에 기재되어 있다.

약학 조성물의 제형

본원에 제공된 약학 조성물은 간 질환의 하나 이상의 증상의 예방, 치료 또는 개선에 유용한, 본원에 제공된 치료-효과량의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다.

상기 화합물은 경피 패치 제제 및 건조 분말 흡입기 뿐만 아니라 경구 투여용의 또는 비경구 투여용의 살균 용액 또는 현탁액 중의 용액제, 현탁액제, 정제, 분산성 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 지효성 제형 또는 엘릭시르와 같은 적합한 약학 제제로 제제화된다. 하나의 실시양태에서, 전술한 화합물은 당업계에 잘 알려진 기술 및 절차(예를 들어, "Remington's Pharmaceutical Sciences, 20^th eds., Mack Publishing, Easton PA (2000)" 참조)를 사용하여 약학 조성물로 제제화한다.

상기 조성물에서, 유효 농도의 하나 이상의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 적합한 약학 담체 또는 비히클과 혼합한다. 상기 화합물을 전술한 바와 같이 제제화 전에 상응하는 염, 에스테르, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 전구약물로서 유도체화할 수 있다. 상기 조성물 중의 상기 화합물의 농도는 투여시 간 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 양을 전달하기에 효과적이다.

하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 단일 투여량 투여를 위해 제제화된다. 조성물을 제제화하기 위해, 화합물의 중량 분획을 선택된 비히클에 치료되는 병태가 완화되거나 개선되는 유효 농도로 용해시키거나, 현탁시키거나, 분산시키거나, 그렇지 않으면 혼합한다. 본원에 제공된 화합물의 투여에 적합한 약학 담체 또는 비히클은 특정 투여 방식에 적합한 것으로 당업계의 숙련자에게 알려진 임의의 이러한 담체를 포함한다.

또한, 상기 화합물을 조성물 중의 단일 약학 활성 성분으로서 제제화할 수 있거나 다른 활성 성분들과 제제화할 수 있다. 종양 표적 리포좀과 같은 조직 표적 리포좀을 포함한 리포좀 현탁액이 또한 약학적으로 허용가능한 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당업계의 숙련자에게 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제형을 당업계에 알려진 대로 제조할 수 있다. 간단히 말하면, 다중층 소포(multilamellar vesicles: MLV)와 같은 리포좀이, 플라스크 내부에서 계란 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린(7:3 몰 비)을 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 2가 양이온이 부족한 인산염 완충 염수(PBS) 중의 본원에 제공된 화합물의 용액을 첨가하고, 지방 필름이 분산될 때까지 상기 플라스크를 흔든다. 비캡슐화된 화합물을 제거하기 위해 생성된 비히클을 세척하고, 원심분리에 의해 펠렛화한 다음, PBS에 재현탁시킨다.

활성 화합물은 치료되는 환자에 대해 바람직하지 않은 부작용의 부재하에 치료학적으로 유용한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용가능한 담체에 포함된다. 치료-유효 농도는 당업계에 알려진 시험관내 및 생체내 시스템에서 상기 화합물을 시험한 다음, 이로부터 인간을 위한 투여량을 외삽함으로써 실험적으로 결정할 수 있다.

상기 약학 조성물 중의 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 불활성화 및 배출속도, 상기 화합물의 물리화학적 특성, 투여 스케줄 및 투여량 뿐만 아니라 당업계의 숙련자에게 알려진 다른 인자들에 좌우될 것이다. 예를 들어, 전달되는 양은 간 질환의 하나 이상의 증상을 개선시키기에 충분하다.

하나의 실시양태에서, 치료-유효 투여량은 활성 성분의 혈청 농도를 약 0.1ng/ml 내지 약 50-100㎍/ml, 약 0.5ng/ml 내지 약 80㎍/ml, 약 1ng/ml 내지 약 60㎍/ml, 약 5ng/ml 내지 약 50㎍/ml, 약 5ng/ml 내지 약 40㎍/ml, 약 10ng/ml 내지 약 35㎍/ml, 약 10ng/ml 내지 약 25㎍/ml, 약 10ng/ml 내지 약 10㎍/ml, 약 25ng/ml 내지 약 10㎍/ml, 약 50ng/ml 내지 약 10㎍/ml, 약 50ng/ml 내지 약 5㎍/ml, 약 100ng/ml 내지 약 5㎍/ml, 약 200ng/ml 내지 약 5㎍/ml, 약 250ng/ml 내지 약 5㎍/ml, 약 500ng/ml 내지 약 5㎍/ml, 약 1㎍/ml 내지 약 50㎍/ml, 약 0.1ng/ml 내지 약 5ng/ml, 약 1ng/ml 내지 약 10ng/ml, 또는 약 1㎍/ml 내지 약 10㎍/ml로 생성해야 한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 투여량을 1일당 체중 kg당 화합물 약 0.001mg 내지 약 2000mg, 1일당 체중 kg당 화합물 약 0.002mg 내지 약 1000mg, 1일당 체중 kg당 화합물 약 0.005mg 내지 약 500mg, 1일당 체중 kg당 화합물 약 0.005mg 내지 약 250mg, 1일당 체중 kg당 화합물 약 0.005mg 내지 약 200mg, 1일당 체중 kg당 화합물 약 0.005mg 내지 약 100mg, 1일당 체중 kg당 화합물 약 0.001mg 내지 약 0.005mg, 1일당 체중 kg당 화합물 약 0.01mg 내지 약 100mg, 1일당 체중 kg당 화합물 약 0.02mg 내지 약 100mg, 1일당 체중 kg당 화합물 약 0.05mg 내지 약 100mg, 1일당 체중 kg당 화합물 약 0.1mg 내지 약 100mg, 1일당 체중 kg당 화합물 약 0.5mg 내지 약 100mg, 1일당 체중 kg당 화합물 약 0.75mg 내지 약 100mg, 1일당 체중 kg당 화합물 약 1mg 내지 약 100mg, 1일당 체중 kg당 화합물 약 1mg 내지 약 10mg, 1일당 체중 kg당 화합물 약 0.001mg 내지 약 5mg, 1일당 체중 kg당 화합물 약 200mg 내지 약 2000mg, 또는 1일당 체중 kg당 화합물 약 10mg 내지 약 100mg을 제공해야 한다. 약학 투여 단위형은 투여 단위형 당 필수 활성 성분 또는 필수 성분들의 조합을 약 1mg 내지 약 1000mg, 약 1mg 내지 약 800mg, 약 5mg 내지 약 800mg, 약 1mg 내지 약 100mg, 약 1mg 내지 약 50mg, 약 5mg 내지 약 100mg, 약 10mg 내지 약 50mg, 약 10mg 내지 약 100mg, 약 25mg 내지 약 50mg 및 약 10mg 내지 약 500mg 제공하도록 제조된다.

상기 활성 성분은 한번에 투여될 수 있거나, 시간 간격을 두고 다수의 보다 적은 용량으로 나뉘어 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 질환과 상관관계이고 공지된 시험 프로토콜을 사용하여 실험적으로 결정할 수 있거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터의 외삽에 의해 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 농도 및 투여량 값은 또한 완화될 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있음을 주목해야 한다. 특정 대상체에 대해 특정 용법량은 개인의 수요 및 상기 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 인간의 전문적 판단에 따라 시간에 걸쳐 조절되어야 하고, 본원에 나타낸 농도 범위는 단지 예일 뿐이며 청구된 조성물의 범위 또는 실행을 제한하려는 것이 아니라는 것이 추가로 이해된다.

약학적으로 허용가능한 유도체는 산, 염기 및 에스테르, 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 및 전구약물 형태를 포함한다. 상기 유도체는 그 약동학적 특성이 상응하는 중성 화합물보다 우수하도록 선택한다.

따라서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체의 유효 농도 또는 양은 약학 조성물을 형성하기 위해 전신, 국부 또는 국소 투여에 적합한 약학 담체 또는 비히클과 혼합된다. 화합물은 간 질환의 하나 이상의 증상을 완화시키거나 간 질환을 치료 또는 예방하기에 효과량으로 포함된다. 상기 조성물 중의 활성 화합물의 농도는 상기 활성 화합물의 흡수, 불활성화 및 배출속도, 투여 스케줄, 투여되는 양, 특정 제형 뿐만 아니라 당업계의 숙련자에게 알려진 다른 인자들에 좌우될 것이다.

상기 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국부, 국소 및 비위관 또는 입위관(orogastric tube)을 포함하여 적합한 경로로 투여하고자 한다. 경구 투여의 경우, 캡슐제 및 정제를 사용할 수 있다. 상기 조성물은 액체, 반액체 또는 고체 형태이고 각 투여 경로에 적합한 방식으로 제제화된다. 하나의 실시양태에서, 투여 방식은 비경구 및 경구 투여 방식을 포함한다. 특정 실시양태에서, 경구 투여가 고려된다.

비경구, 피내, 피하 또는 국소 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분들 중 어느 것이라도 포함할 수 있다: 살균 희석제, 예를 들어, 주사용 수, 염수 용액, 고정유(fixed oil), 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 디메틸 아세트아미드 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예를 들어, 벤질 알콜 및 메틸 파라벤; 산화방지제, 예를 들어, 아스코르브산 및 중아황산나트륨; 킬레이트제, 예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 완충제, 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트; 및 삼투압 조절제, 예를 들어, 염화나트륨 또는 덱스트로즈. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기, 또는 유리, 플라스틱 또는 다른 적합한 재료로 제조된 단일 또는 다중 용량 바이알에 넣어질 수 있다.

상기 화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우, 화합물의 가용화 방법을 사용할 수 있다. 이러한 방법은 당업계의 숙련자에게 알려져 있고, 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 보조용매의 사용, TWEEN®과 같은 계면활성제의 사용 또는 수성 중탄산나트륨에서의 용해를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

상기 화합물(들)의 혼합 또는 첨가시, 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 유화액 등일 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 중의 상기 화합물의 용해도를 포함한 다수의 인자에 좌우된다. 유효 농도는 치료되는 질환, 질병 또는 병태의 증상을 완화시키기에 충분하고, 실험적으로 결정할 수 있다.

상기 약학 조성물은 인간 및 동물로의 투여를 위해 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체의 적합한 양을 함유하는 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 과립제, 살균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 유-수 유화액과 같은 단위 투여형으로 제공된다. 상기 약학적으로 치료 활성인 화합물 및 이의 유도체는 단위 투여형 또는 다중 투여형으로 제제화되고 투여된다. 본원에 사용된 바와 같은 단위 투여형은 인간 및 동물 대상체에 적합한 물리적으로 별개인 단위이며 당업계에 공지된 바와 같이 개별 포장된다. 각각의 단위 투여형은 필요한 약학 담체, 비히클 또는 희석제와 함께, 바람직한 치료 효과를 제공하기에 충분한 예정된 양의 치료학적 활성 화합물을 함유한다. 단위 투여형의 예는 앰플 및 주사기, 및 개별 포장된 정제 또는 캡슐제를 포함한다. 단위 투여형은 나뉘어 투여되거나 배수로 투여될 수 있다. 다중 투여형은 분리된 단위 투여형으로 투여되도록, 복수의 동일한 단위 투여형이 단일 용기 속에 포장되어 있는 것이다. 다중 투여형의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐제의 병, 또는 파인트 또는 갤론의 병을 포함한다. 따라서, 다중 투여형은 포장으로 분리되지 않은 다수의 단일 투여형이다.

지효성 제제를 또한 제조할 수 있다. 지효성 제제의 적합한 예는 본원에 제공된 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 성형품, 예를 들어, 필름 또는 마이크로캡슐 형태이다. 지효성 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락타이드, L-글루탐산과 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, LUPRON DEPOT™(락트산-글리콜산 공중합체와 류프롤라이드(leuprolide) 아세테이트로 이루어진 주사가능한 미소구체)와 같은 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다. 에틸렌-비닐 아세테이트 및 락트산-글리콜산과 같은 중합체는 100일이 넘게 분자를 방출할 수 있는 반면, 특정 하이드로겔은 단백질을 보다 단기간 동안 방출한다. 캡슐화된 화합물이 몸에 장기간 동안 유지되는 경우, 이는 37℃에서 습기에 노출된 결과 변질되거나 응집화되어 생물학적 활성을 잃고 구조가 변할 수 있다. 합리적인 전략이 관련된 작용의 기전에 따라 안정화를 위해 유도될 수 있다. 예를 들어, 응집(aggregation) 기전이 티오-디설파이드 상호교환을 통한 분자간 S-S 결합 형성인 것으로 밝혀진다면, 안정화는 설프하이드릴 잔기의 변형, 산성 용액으로부터의 동결건조, 수분 함량의 조절, 적합한 첨가제의 사용 및 특정한 중합체 매트릭스 조성물의 개발에 의해 달성될 수 있다.

활성 성분 0.001% 내지 100%, 활성 성분 0.002% 내지 100%, 활성 성분 0.005% 내지 90%, 활성 성분 0.01% 내지 100%, 활성 성분 0.05% 내지 100%, 활성 성분 0.05% 내지 90%, 활성 성분 0.1% 내지 100%, 활성 성분 0.1% 내지 1%, 활성 성분 0.1% 내지 0.5%, 활성 성분 1% 내지 100%, 활성 성분 1% 내지 99%, 활성 성분 1% 내지 98%, 활성 성분 1% 내지 97%, 활성 성분 1% 내지 96%, 활성 성분 1% 내지 95%, 활성 성분 5% 내지 95%, 활성 성분 10% 내지 100%, 활성 성분 10% 내지 95%, 활성 성분 15% 내지 95%, 활성 성분 20% 내지 95%, 활성 성분 25% 내지 100%, 활성 성분 50% 내지 100%, 활성 성분 50% 내지 95%, 활성 성분 60% 내지 95% 또는 활성 성분 75% 내지 100% 범위로 활성 성분을 함유하고 나머지는 비독성 담체로 이루어지는 투여형 또는 조성물을 제조할 수 있다. 경구 투여의 경우, 약학적으로 허용가능한 비독성 조성물은 통상 사용되는 부형제, 예를 들어, 약학 등급의 만니톨, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 셀룰로즈 유도체, 나트륨 크로스카멜로즈, 글루코즈, 수크로즈, 탄산마그네슘 또는 나트륨 사카린 중 임의의 것이 포함되어 형성된다. 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐제, 산제, 및 이식물(implant) 및 마이크로캡슐화 전달 시스템과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 지효성 제형, 및 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 등과 같은 생분해성(biodegradable), 생체적합 중합체를 포함한다. 이러한 조성물의 제조방법은 당업계의 숙련자에게 알려져 있다. 고려되는 조성물은 하나의 실시양태에서 0.001% 내지 100%의 활성 성분 또는 75% 내지 95%의 활성 성분을 함유할 수 있다.

활성 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를, 상기 화합물을 몸으로부터의 신속한 제거에 대해 보호하는, 예를 들어 시간 방출 제형 또는 코팅과 같은 담체를 사용하여 제조할 수 있다.

상기 조성물은 특성들의 바람직한 조합을 얻기 위해 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 본원에 제공된 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 또한 유리하게는 치료 또는 예방 목적을 위해 간 질환의 치료에 가치가 있다고 당업계에 알려진 다른 약리학적 제제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 병용 치료법은 본원에 제공된 조성물 및 방법의 추가 양태를 구성하는 것으로 이해된다.

경구 투여용 조성물

경구 약학 투여형은 고체, 겔 또는 액체이다. 고체 투여형은 정제, 캡슐제, 과립제, 벌크 산제(bulk powder) 형태이다. 경구 정제의 종류는 압축정제, 저작성 로젠지, 및 장용정, 당의정 또는 필름 코팅정일 수 있는 정제를 포함한다. 캡슐제는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제일 수 있는 반면, 과립제 및 산제는 당업계의 숙련자에게 알려진 다른 성분들과의 조합으로 비발포성 또는 발포성 형태로 제공될 수 있다.

특정 실시양태에서, 상기 제형은 캡슐제 또는 정제와 같은 고체 투여형이다. 정제, 환제, 캡슐제, 트로키 등은 다음 성분들 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활탁제, 감미제 및 향미제(flavoring agent).

결합제의 예는 미정질 셀룰로즈, 검 트라가칸트, 글루코즈 용액, 아카시아 점질물(mucilage), 젤라틴 용액, 수크로즈 및 전분 페이스트를 포함한다. 윤활제는 활석, 전분, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 리코포디움(lycopodium) 및 스테아르산을 포함한다. 희석제는, 예를 들어, 락토즈, 수크로즈, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 인산이칼슘을 포함한다. 활탁제는 콜로이드성 이산화규소를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 분해제는 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로즈, 한천 및 카복시메틸셀룰로즈를 포함한다. 착색제는, 예를 들어, 승인 증명된 수용성 FD 및 C 색소, 이들의 혼합물; 및 알루미나 하이드레이트에 현탁된 수불용성 FD 및 C 색소를 포함한다. 감미제는 수크로즈, 락토즈, 만니톨, 및 사카린과 같은 인공 감미제, 및 많은 분무 건조된 향미료(flavor)를 포함한다. 향미제는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미료, 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 기분 좋은 느낌을 만드는 화합물들의 합성 블렌드를 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르를 포함한다. 장용성 코팅은 지방산, 지방, 왁스, 셸락, 암모니아 처리된 셸락 및 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅은 하이드록시에틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.

경구 투여가 바람직한 경우, 상기 화합물은 위의 산성 환경으로부터 상기 화합물을 보호하는 조성물로 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 위에서는 상기 조성물을 온전하게 유지시키고 장에서는 활성 화합물을 방출하는 장용성 코팅으로 제제화될 수 있다. 상기 조성물은 또한 제산제 또는 다른 성분들과 함께 제제화될 수 있다.

투여 단위형이 캡슐제인 경우, 이는 상기 종류의 물질 이외에, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 투여 단위형은 상기 투여형의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 다른 물질, 예를 들어, 당 코팅 및 다른 장용성 제제를 함유할 수 있다. 상기 화합물은 또한 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼(wafer), 스프링클(sprinkle), 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물 이이에 감미제로서의 수크로즈, 및 특정 보존제, 색소, 착색제 및 향미료를 함유할 수 있다.

상기 활성 물질은 또한 바람직한 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질 또는 바람직한 작용을 보충하는 물질, 예를 들어, 제산제, H2 차단제 및 이뇨제와 혼합될 수 있다. 상기 활성 성분은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이다. 활성 성분이 약 98% 까지의 보다 높은 농도로 포함될 수 있다.

정제에 포함되는 약학적으로 허용가능한 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제이다. 장용정은 장용성 코팅으로 인해 위산의 작용을 견디며 중성 또는 알칼리성 장에서 용해되거나 붕해된다. 당의정은 약학적으로 허용가능한 물질의 상이한 층들이 적용된 압축정제이다. 필름 코팅정은 중합체 또는 다른 적합한 코팅으로 피복된 압축정제이다. 다중 압축정제는 앞에 언급한 약학적으로 허용가능한 물질을 사용하여 1회 초과의 압축 주기로 만들어진 압축정제이다. 착색제가 또한 위의 투여형에 사용될 수 있다. 향미제 및 감미제는 압축정제, 당의정, 다중 압축정제 및 저작성 정제에 사용된다. 향미제 및 감미제는 저작성 정제 및 로젠지의 제조에 특히 유용하다.

액체 경구 투여형은 수용액, 유화액, 현탁액, 비발포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다. 수용액은, 예를 들어, 엘릭시르 및 시럽을 포함한다. 유화액은 수중유 또는 유중수이다.

엘릭시르는 투명한, 감미된 하이드로알콜성(hydroalcoholic) 제제이다. 엘릭시르에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체는 용매를 포함한다. 시럽은 당, 예를 들어, 수크로즈의 농축 수용액이고 보존제를 함유할 수 있다. 유화액은 하나의 액체가 다른 액체 전반에 소구체(small globule) 형태로 분산되어 있는 2상 시스템이다. 유화액에 사용된 약학적으로 허용가능한 담체는 비수성 액체, 유화제 및 보존제이다. 현탁액은 약학적으로 허용가능한 현탁제 및 보존제를 사용한다. 액체 경구 투여형으로 재구성되는 비발포성 과립에 사용되는 약학적으로 허용가능한 물질은 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 투여형으로 재구성되는 발포성 과립에 사용되는 약학적으로 허용가능한 물질은 유기산 및 이산화탄소원을 포함한다. 착색제 및 향미제는 위의 모든 투여형에 사용된다.

용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽을 포함한다. 보존제의 예는 글리세린, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알콜을 포함한다. 유화액에 사용되는 비수성 액체의 예는 광유 및 면실유를 포함한다. 유화제의 예는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와 같은 계면활성제를 포함한다. 현탁제는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 펙틴, 트라가칸트, 비검(Veegum) 및 아카시아를 포함한다. 희석제는 락토즈 및 수크로즈를 포함한다. 감미제는 수크로즈, 시럽, 글리세린 및 사카린과 같은 인공 감미제를 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함한다. 착색제는 승인 증명된 수용성 FD 및 C 색소, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 향미제는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미료, 및 기분 좋은 미각을 만드는 화합물들의 합성 블렌드를 포함한다.

고체 투여형의 경우, 예를 들어, 프로필렌 카보네이트, 식물성유 또는 트리글리세라이드 내 용액 또는 현탁액을 젤라틴 캡슐로 캡슐화할 수 있다. 이러한 용액, 및 이의 제제 및 캡슐화는 미국 특허 제4,328,245호, 제4,409,239호 및 제4,410,545호에 기재되어 있다. 액체 투여형의 경우, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 내 용액을, 투여를 위해 쉽게 측정되는 충분한 양의 약학적으로 허용가능한 액체 담체, 예를 들어, 물로 희석할 수 있다.

그렇지 않으면, 액체 또는 반고체 경구 제형은 활성 화합물 또는 염을 식물성유, 글리콜, 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스테르(예를 들어, 프로필렌 카보네이트) 및 다른 담체에 용해시키거나 분산시키고, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라킨 캡슐 쉘로 캡슐화하여 제조할 수 있다. 다른 유용한 제형은 본원에 제공된 화합물; 1,2-디메톡시메탄, 디글림, 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르(여기서, 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 말한다)를 포함한, 그러나 이에 한정되지 않는 디알킬화 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜; 및 하나 이상의 산화방지제, 예를 들어, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 티오디프로피온산 및 이의 에스테르 및 디티오카바메이트를 함유하는 제형을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

다른 제형은 약학적으로 허용가능한 아세탈을 포함하는 수성 알콜 용액을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이들 제형에 사용된 알콜은 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함한, 그러나 이에 한정되지 않는, 하나 이상의 하이드록실 기를 갖는 임의의 약학적으로 허용가능한 수혼화성 용매이다. 아세탈은 아세트알데히드 디에틸 아세탈과 같은 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

모든 실시양태에서, 정제 및 캡슐제 제형은 활성 성분의 용해를 변경하거나 지속시키기 위해 당업계의 숙련자에게 알려진 바와 같이 피복할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 제형은 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트와 같은 통상의 장 분해성 코팅으로 피복될 수 있다.

주사가능한 용액 및 유화액

일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사를 특징으로 하는 비경구 투여가 또한 본원에서 고려된다. 주사가능한 것은 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전 액체로 된 용액 또는 현탁액에 적합한 고체형, 또는 유화액과 같은 통상의 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로즈, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 원하는 경우, 투여될 약학 조성물은 또한 미량의 비독성 보조 물질, 예를 들어, 습윤제, 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 개선제, 및 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트 및 사이클로덱스트린과 같은 다른 약제를 함유할 수 있다. 일정한 투여량이 유지되도록 하는 서방성 또는 지효성 시스템의 이식이 또한 본원에서 고려된다. 간단히 말하면, 본원에 제공된 화합물이 고체 내부 매트릭스, 예를 들어, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리부틸 메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐 클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 하이드로겔과 같은, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 친수성 중합체, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐 알콜 및 가교결합된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트에 분산되고, 이는 체액에 불용성인 외부 중합체 막, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐 클로라이드; 비닐 클로라이드와 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 공중합체; 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체로 둘러 싸인다. 상기 화합물은 방출 속도 조절 단계에서 상기 외부 중합체 막을 통해 분산된다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 활성 화합물의 %는 이의 특정 성질 및 화합물의 활성과 대상체의 수요에 크게 좌우된다.

상기 조성물의 비경구 투여는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여용 제제는 바로 주사가능한 살균 용액; 피하 주사용 정제를 포함한, 사용 직전 용매와 배합되어 사용되는 동결건조된 분말과 같은 살균 건조 가용성 제품; 바로 주사가능한 살균 현탁액; 사용 직전 비히클과 배합되는 살균 건조 불용성 제품 및 살균 유화액을 포함한다. 상기 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.

정맥내 투여되는 경우, 적합한 담체는 생리학적 염수 또는 인산염 완충 염수(PBS), 및 증점제 및 가용화제, 예를 들어, 글루코즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 함유하는 용액을 포함한다.

비경구 제제에 사용된 약학적으로 허용가능한 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항균제, 등장성제, 완충제, 산화방지제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 유화제, 이온봉쇄제 또는 킬레이트제 및 다른 약학적으로 허용가능한 물질을 포함한다.

수성 비히클의 예는 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로즈 주사액, 살균수 주사액, 덱스트로즈 및 락테이트화 링거 주사액을 포함한다. 비수성 비경구 비히클은 식물성 기원의 고정유, 면실유, 옥수수유, 참깨유 및 땅콩유를 포함한다. 정균(bacteriostatic) 또는 정진균(fungistatic) 농도의 항균제가 페놀 또는 크레졸, 수은제(mercurial), 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함하는 다중 용량 용기로 포장된 비경구 제제에 첨가되어야 한다. 등장성제는 염화나트륨 및 덱스트로즈를 포함한다. 완충제는 인산염 및 시트레이트를 포함한다. 산화방지제는 중황산나트륨을 포함한다. 국소 마취제는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함한다. 현탁제 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리소르베이트(Polysorbate) 80(TWEEN® 80)을 포함한다. 금속 이온의 봉쇄제 또는 킬레이트제는 EDTA를 포함한다. 약학 담체는 또한 수혼화성 비히클로서 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함하고, pH 조절을 위해 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.

약학 활성 화합물의 농도는 주사가 바람직한 약리학적 효과를 내기 위한 유효량을 제공하도록 조정된다. 정확한 양은 당업계에 알려져 있는 바와 같이 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 병태에 좌우된다.

단위 용량 비경구 제제는 앰플, 바이알 또는 바늘이 있는 주사기로 포장된다. 비경구 투여용 모든 제제는, 당업계에 알려져 있고 실행되는 바와 같이, 살균되어야 한다.

실례로, 활성 화합물을 함유하는 살균 수용액의 정맥내 또는 동맥내 흡입이 효과적인 투여 방식이다. 다른 실시양태는 바람직한 약리학적 효과를 내기 위해 필요에 따라 주사되는 활성 물질을 함유하는 살균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액이다.

주사가능한 것은 국소 및 전신 투여용으로 계획된다. 특정 실시양태에서, 치료-유효 투여량은 치료된 조직(들)이 활성 화합물을 적어도 약 0.1% w/w 내지 약 90% w/w 또는 그 이상, 또는 1% w/w 이상의 농도로 포함하도록 제제화된다. 활성 성분은 한꺼번에 투여될 수 있거나, 시간 간격을 두고 다수의 보다 적은 용량으로 나뉘어 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 조직과의 함수이고 공지된 시험 프로토콜을 사용하여 실험적으로 결정할 수 있거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터 외삽에 의해 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 농도 및 투여량 값은 또한 치료받는 개인의 연령에 따라 달라질 수 있음을 주목해야 한다. 특정 대상체에 대해 특정 용법량은 개인의 수요 및 상기 제형을 투여하거나 투여를 감독하는 인간의 전문적 판단에 따라 시간에 걸쳐 조절되어야 하고, 본원에 나타낸 농도 범위는 단지 예일 뿐이며 청구된 제형의 범위 또는 실행을 제한하려는 것이 아니라는 것이 추가로 이해된다.

상기 화합물은 미분된 형태 또는 다른 적합한 형태로 현탁될 수 있거나, 보다 가용성인 활성 제품을 생성하기 위해 또는 전구약물을 생성하기 위해 유도체화될 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 중의 상기 화합물의 용해도를 포함한 다수의 인자에 좌우된다. 유효 농도는 병태의 증상을 개선하기 위해 충분하고 실험적으로 결정할 수 있다.

동결건조된 분말

본원에서 흥미로운 것은 또한 동결건조된 분말로서, 이는 투여를 위해 용액, 유화액 및 다른 혼합물로서 재구성될 수 있다. 이들은 또한 고체 또는 겔로서 재구성되거나 제제화될 수 있다.

동결건조된 살균 분말은 본원에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 적합한 용매에 용해시킴으로써 제조한다. 상기 용매는 용해도를 개선시키는 부형제, 또는 상기 분말 또는 상기 분말로부터 제조된 재구성된 용액의 다른 약리학적 성분을 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 덱스트로즈, 소르비톨, 프럭토즈, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코즈, 수크로즈 또는 다른 적합한 약제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 용매는 또한 완충제, 예를 들어, 시트레이트, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 또는 대략 중성 pH인 당업계의 숙련자에게 알려진 다른 완충제를 함유할 수 있다. 당업계의 숙련자에게 알려진 표준 조건하에서의 동결건조에 이은 용액의 후속적인 살균 여과는 바람직한 제형을 제공한다. 일반적으로, 생성된 용액은 동결건조를 위해 바이알로 배분될 것이다. 각각의 바이알은 화합물의 단일 투여량(10 내지 1000mg 또는 100 내지 500mg) 또는 다중 투여량을 함유할 것이다. 동결건조된 분말은 적합한 조건 하에, 예를 들어, 약 4℃ 내지 실온에서 저장할 수 있다.

이 동결건조된 분말과 주사용 물과의 재구성은 비경구 투여에 사용되는 제형을 제공한다. 재구성을 위해, 약 1 내지 50mg, 5 내지 35mg, 또는 약 9 내지 30mg의 동결건조된 분말이 살균수 또는 다른 적합한 담체 1mL당 첨가된다. 정확한 양은 선택된 화합물에 좌우된다. 이러한 양은 실험적으로 결정할 수 있다.

국소 투여

국소 혼합물은 국소 및 전신 투여에 대해 기재된 대로 제조한다. 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 유화액 등일 수 있고, 크림, 겔, 연고, 유화액, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅쳐(tincture), 페이스트, 발포체, 에어로졸, 관주(irrigation), 스프레이, 좌제, 붕대, 피부 패치, 또는 국소 투여에 적합한 임의의 다른 제형일 수 있다.

화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 흡입에 의한 것과 같은 국소 적용을 위해 에어로졸로 제제화될 수 있다(예를 들어, 염증성 질환, 특히 천식의 치료에 유용한 스테로이드의 전달을 위한 에어로졸을 기재하고 있는 미국 특허 제4,044,126호, 제4,414,209호 및 제4,364,923호 참조). 호흡기로의 투여를 위한 이들 제형은 에어로졸 또는 네불라이저용 용액의 형태이거나, 단독의 또는 락토즈와 같은 불활성 담체와의 조합인 흡입용 미분 분말일 수 있다. 이러한 경우에, 상기 제형의 입자는 50㎛ 미만 또는 10㎛ 미만의 직경을 가질 것이다.

상기 화합물은 국소 또는 국부 적용을 위해, 예를 들어, 피부 및 눈에서와 같은 점막으로의 국소 투여를 위해, 겔, 크림 및 로션 형태로, 및 눈으로의 적용 또는 낭내(intracisternal) 또는 척수내 적용을 위해 제제화될 수 있다. 국소 투여는 경피 전달용으로 및 또한 눈 또는 점막으로의 투여용으로, 또는 흡입 치료법용으로 고려된다. 활성 화합물 단독 또는 다른 약학적으로 허용가능한 부형제와의 조합인 점비액(nasal solution)이 또한 투여될 수 있다.

이들 용액, 특히 안과용으로 의도된 것들은 적합한 염을 사용하여 pH 약 5 내지 7의 0.01% 내지 10% 등장성 용액으로서 제제화할 수 있다.

다른 투여 경로를 위한 조성물

국소 적용, 경피 패치 및 직장 투여와 같은 다른 투여 경로가 또한 본원에서 고려된다.

예를 들어, 직장 투여용의 약학 투여형은 전신 효과를 위한 직장 좌제, 캡슐제 및 정제이다. 본원에 사용된 직장 좌제는 체온에서 녹거나 물러져 하나 이상의 약리학적 또는 치료학적 활성 성분들을 방출하는, 직장에 삽입되는 고체를 의미한다. 직장 좌제에 사용되는 약학적으로 허용가능한 물질은 기재 또는 비히클 및 융점을 올리기 위한 약제이다. 기재의 예는 코코아 버터(테오브로마 오일(theobroma oil)), 글리세린젤라틴, 카보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜), 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 적합한 혼합물을 포함한다. 다양한 기재들의 조합이 사용될 수 있다. 좌제의 융점을 올리기 위한 약제는 경랍(spermaceti) 및 왁스를 포함한다. 직장 좌제는 타정법 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 직장 좌제의 중량은 약 2 내지 3g이다.

직장 투여용 정제 및 캡슐제는 경구 투여용 제형을 위한 것과 동일한 약학적으로 허용가능한 물질을 사용하여 동일한 방법으로 제조한다.

지효성 조성물

본원에 제공된 화합물과 같은 활성 성분은 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 제어 방출 수단에 의해 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 그 예는, 각각의 전체가 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제3,536,809호, 제3,598,123호, 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호, 제5,639,480호, 제5,733,566호, 제5,739,108호, 제5,891,474호, 제5,922,356호, 제5,972,891호, 제5,980,945호, 제5,993,855호, 제6,045,830호, 제6,087,324호, 제6,113,943호, 제6,197,350호, 제6,248,363호, 제6,264,970호, 제6,267,981호, 제6,376,461호, 제6,419,961호, 제6,589,548호, 제6,613,358호 및 제6,699,500호에 기재된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 투여형은 바람직한 방출 프로파일을 다양한 비율로 제공하기 위해, 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로즈, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투압 시스템, 다층 코팅, 미립자, 리포좀, 미소구 또는 이들의 조합을 이용하여 하나 이상의 활성 성분을 서서히 방출하거나 제어 방출시키는 데에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것들을 포함하여 당업계의 숙련자에게 알려진 적합한 제어 방출 제형이 본원에 제공된 활성 성분과의 사용을 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 조성물은 제어 방출용으로 조정된 정제, 캡슐제, 젤라틴 캡슐제(gelcap) 및 당의정과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 경구 투여용으로 적합한 단일 단위 투여형을 포함한다.

모든 제어 방출 약학 제품은 비제어 방출 제품에 의해 달성되는 것에 비해 약물 치료법을 개선시키고자 하는 통상의 목표를 갖는다. 이상적으로, 의학적 치료에서의 최적으로 설계된 제어 방출 제제의 사용은 최단 기간에 병태를 치유하거나 조절하기 위해 사용되는 약물의 최소량을 특징으로 한다. 제어 방출 제형의 이점은 약물의 연장된 활성, 감소된 투여 빈도, 및 증가된 대상체 준수(compliance)를 포함한다. 또한, 제어 방출 제형은 약물의 혈액 수준과 같은 작용 또는 다른 특징의 개시 시간에 영향을 미치는 데 사용될 수 있고, 이에 따라 부작용(예를 들어, 악영향)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.

대부분의 제어 방출 제형은 처음에 바람직한 치료 효과를 신속히 초래하는 약물(활성 성분)의 양을 방출하고, 이러한 수준의 치료학적 또는 예방학적 효과를연장된 기간에 걸쳐 유지하기 위한 약물의 다른 양을 서서히 계속해서 방출하도록 설계된다. 이러한 일정한 수준의 약물을 신체 내에서 유지하기 위해, 상기 약물은 투여형으로부터 대사되어 신체로부터 배출되는 제제의 양을 대체할 속도로 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어 방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 포함한, 그러나 이에 한정되지 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.

특정 실시양태에서, 상기 약물은 정맥내 주입, 이식가능한 삼투압 펌프, 경피 패치, 리포좀 또는 다른 투여 방식에 의해 투여될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 펌프가 사용될 수 있다(참조: Sefton, CRC Crit . Ref. Biomed . Eng . 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl . J. Med. 321:574 (1989)). 다른 실시양태에서, 중합체성 물질이 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제어 방출 시스템이 대상체 내의 적합한 위치에 숙련자에 의해 놓일 수 있어서, 즉, 전신 투여의 일부만 필요할 수 있다(참조: 예를 들어, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). 다른 제어 방출 시스템은 보고서(Langer, Science 249:1527-1533 (1990))에 논의되어 있다. 상기 활성 성분은 고체 내부 매트릭스, 예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 하이드로겔과 같은, 아크릴산과 메타크릴산의 에스테르의 친수성 중합체, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐 알콜 및 가교결합된 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트에 분산되고, 이는 체액에 불용성인 외부 중합체 막, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐 클로라이드; 비닐 클로라이드와 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체로 둘러 싸인다. 상기 활성 성분은 방출 속도 조절 단계에서 상기 외부 중합체 막을 통해 분산된다. 이러한 비경구 조성물 중의 활성 성분의 %는 이의 특정 성질 및 대상체의 수요에 크게 좌우된다.

표적화된 제형

본원에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체가 또한 치료될 대상체의 신체의 특정 조직, 수용체 또는 다른 영역에 표적화되도록 제제화될 수 있다. 다수의 이러한 표적화 방법은 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 모든 이러한 표적화 방법이 본 조성물에서의 사용을 위해 본원에서 고려된다. 표적화 방법의 비제한적 예에 대해, 예를 들어, 미국 특허 제6,316,652호, 제6,274,552호, 제6,271,359호, 제6,253,872호, 제6,139,865호, 제6,131,570호, 제6,120,751호, 제6,071,495호, 제6,060,082호, 제6,048,736호, 제6,039,975호, 제6,004,534호, 제5,985,307호, 제5,972,366호, 제5,900,252호, 제5,840,674호, 제5,759,542호 및 제5,709,874호를 참조한다.

하나의 실시양태에서, 종양 표적화된 리포좀과 같은, 조직 표적화된 리포좀을 포함한 리포좀 현탁액이 또한 약학적으로 허용가능한 담체로서 적합할 수 있다. 이는 당업계의 숙련자에게 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제형은 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 간단히 말하면, 다중층 소포(MLV)와 같은 리포좀이, 플라스크 내부에서 계란 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린(7:3 몰 비)을 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 2가 양이온이 부족한 인산염 완충 염수(PBS) 중의 본원에 제공된 화합물의 용액을 첨가하고, 지방 필름이 분산될 때까지 상기 플라스크를 흔든다. 비캡슐화된 화합물을 제거하기 위해 생성된 비히클을 세척하고, 원심분리에 의해 펠렛화한 다음, PBS에 재현탁시킨다.

투여량 및 단위 투여형

인간 치료법에 있어서, 의사는 예방적 또는 치유적 치료에 따라 및 연령, 체중, 질환의 단계 및 치료될 대상체에 특이적인 다른 요인에 따라 가장 적합하다고 생각하는 약용량학(posology)을 결정할 것이다. 일반적으로, 용량은 성인의 경우 약 1 내지 약 1000mg/일 또는 약 5 내지 약 250mg/일 또는 약 10 내지 약 50mg/일이다. 특정 실시양태에서, 용량은 성인의 경우 약 5 내지 약 400mg/일 또는 약 25 내지 약 200mg/일이다. 약 50 내지 약 500mg/일의 용량 비율이 또한 고려된다.

특정 실시양태에서, 간 질환 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방 또는 치료에 효과적인 화합물 또는 조성물의 양은 질환 또는 병태의 성질 및 중증도, 및 활성 성분의 투여 경로에 따라 변할 것이다. 빈도 및 투여량이 또한 투여되는 특정 치료법(예를 들어, 치료제 또는 예방제), 질병, 질환 또는 병태의 중증도, 투여 경로, 및 대상체의 연령, 신체, 체중, 반응 및 과거 병력에 좌우되는 각 대상체에 특이적인 요인에 따라 달라질 것이다. 유효량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선에 근거하여 추정될 수 있다.

조성물의 예시적 용량은 대상체 또는 샘플 체중 kg당 카스파제 억제제 mg 또는 ㎍의 양(예를 들어, 약 10㎍/kg 내지 약 50mg/kg, 약 100㎍/kg 내지 약 25mg/kg, 또는 약 100㎍/kg 내지 약 10mg/kg)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체에 투여되는 용량은 대상체의 체중 kg당 0.20mg 내지 2.00mg 또는 0.30mg 내지 1.50mg이다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 병태에 대해 본원에 기재된 카스파제 억제제의 권장된 1일 용량 범위는 단일 1일 1회 용량 또는 1일 동안의 분할 용량으로서 각각의 카스파제 억제제 약 0.1mg 내지 약 1000mg/일의 범위 내이다. 하나의 실시양태에서, 1일 용량은 동일한 분할 용량으로 1일 2회 투여된다. 특별히, 1일 용량 범위는 약 10mg 내지 약 200mg/일, 보다 특별히 약 10mg 내지 약 150mg/일, 보다 더 특별히 약 25mg 내지 약 100mg/일이어야 한다. 당업계의 숙련자에게 명백한 바와 같이, 일부 경우에 본원에 기재된 범위를 벗어나는 활성 성분의 투여량을 사용할 필요가 있을 수 있다. 게다가, 임상의 또는 치료 의사는 대상체의 반응과 연계하여 치료를 어떻게 및 언제 중단하거나 조정하거나 종결하는지를 알 것이라는 점에 주목된다.

당업계의 숙련자가 쉽게 아는 바와 같이, 상이한 치료-효과량이 상이한 질병 및 병태에 적용될 수 있다. 유사하게, 이러한 질병을 예방, 관리, 치료 또는 개선시키기에 충분한, 그러나 본원에 기재된 화합물과 관련된 부작용을 일으키기에는 불충분하거나 이를 줄이기에는 충분한 양이 또한 상기한 투여량 및 투여 빈도 스케줄에 포함된다. 추가로, 대상체에 본원에 기재된 화합물의 다양한 투여량이 투여되는 경우, 모든 투여량이 동일할 필요는 없다. 예를 들어, 대상체에 투여되는 투여량이 화합물의 예방 또는 치료 효과를 개선시키기 위해 증가될 수 있거나 특정 대상체가 겪는 하나 이상의 부작용을 줄이기 위해 감소될 수 있다.

하나의 실시양태에서, 대상체의 질병 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 개선을 위해 투여되는 본원에 기재된 화합물의 투여량은 대상체의 체중을 기초로 0.1mg/kg, 1mg/kg, 2mg/kg, 3mg/kg, 4mg/kg, 5mg/kg, 6mg/kg, 10mg/kg 또는 15mg/kg 또는 그 이상이다. 다른 실시양태에서, 대상체의 질병 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 개선을 위해 투여되는 본원에 기재된 화합물의 투여량은 0.1mg 내지 200mg, 0.1mg 내지 100mg, 0.1mg 내지 50mg, 0.1mg 내지 25mg, 0.1mg 내지 20mg, 0.1mg 내지 15mg, 0.1mg 내지 10mg, 0.1mg 내지 7.5mg, 0.1mg 내지 5mg, 0.1mg 내지 2.5mg, 0.25mg 내지 20mg, 0.25mg 내지 15mg, 0.25mg 내지 12mg, 0.25mg 내지 10mg, 0.25mg 내지 7.5mg, 0.25mg 내지 5mg, 0.5mg 내지 2.5mg, 1mg 내지 20mg, 1mg 내지 15mg, 1mg 내지 12mg, 1mg 내지 10mg, 1mg 내지 7.5mg, 1mg 내지 5mg 또는 1mg 내지 2.5mg의 단위 용량이다.

특정 실시양태에서, 치료 또는 예방은 본원에서 제공된 카스파제 억제제의 하나 이상의 부하 용량(loading dose)으로 개시된 후 하나 이상의 유지 용량(maintenance dose)으로 이어질 수 있다. 이러한 실시양태에서, 부하 용량은, 예를 들어, 1일 내지 5주 동안 약 60 내지 약 400mg/일 또는 약 100 내지 약 200mg/일일 수 있다. 부하 용량은 하나 이상의 유지 용량으로 이어질 수 있다. 각각의 유지 용량은 독립적으로 약 10mg 내지 약 200mg/일, 보다 특별히 약 25mg 내지 약 150mg/일, 보다 더 특별히 약 25mg 내지 약 80mg/일 또는 약 25mg 내지 약 50mg/일일 수 있다. 유지 용량은 매일 투여될 수 있고, 단일 용량으로서 또는 분할 용량으로서 투여될 수 있다.

특정 실시양태에서, 대상체의 혈액 또는 혈청에서의 활성 성분의 정상 상태(steady-state) 농도를 달성하기 위해 본원에 제공된 카스파제 억제제의 용량이 투여될 수 있다. 상기 정상 상태 농도는 숙련자가 이용가능한 기술에 따른 측정에 의해 측정될 수 있거나, 키, 체중 및 연령과 같은 대상체의 신체적 특징을 기초로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 충분한 양이 약 300 내지 약 4000ng/mL, 약 400 내지 약 1600ng/mL 또는 약 600 내지 약 1200ng/mL의 대상체의 혈액 또는 혈청에서의 정상 상태 농도를 달성하기 위해 투여된다. 부하 용량은 1 내지 5일 동안 약 1200 내지 약 8000ng/mL 또는 약 2000 내지 약 4000ng/mL의 정상 상태 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위해 투여될 수 있다. 유지 용량은 약 300 내지 약 4000ng/mL, 약 400 내지 약 1600ng/mL 또는 약 600 내지 약 1200ng/mL의 대상체의 혈액 또는 혈청에서의 정상 상태 농도를 달성하기 위해 투여될 수 있다.

특정 실시양태에서, 동일 화합물의 투여가 반복될 수 있고 상기 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월 또는 6개월로 나뉠 수 있다. 다른 실시양태에서, 동일한 예방제 또는 치료제의 투여가 반복될 수 있고 상기 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월 또는 6개월 이상으로 나뉠 수 있다.

특정 양태에서, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여에 적합한 형태로 포함하는 단위 투여량이 본원에 제공된다. 이러한 형태는 위에 상세히 기재되어 있다. 특정 양태에서, 상기 단위 투여량은 1 내지 1000mg, 5 내지 250mg 또는 10 내지 50mg의 활성 성분을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 단위 투여량은 약 1, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250, 500 또는 1000mg의 활성 성분을 포함한다. 이러한 단위 투여량은 당업계의 숙련자에게 익숙한 기술에 따라 제조할 수 있다.

제품

화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 포장재, 상승된 MELD 점수들 또는 이들의 요소 또는 상승된 차일드-푸 점수들 또는 이들의 요소의 치료, 예방 또는 개선을 위해 사용되는, 본원에서 제공되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 및 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체가 상승된 MELD 점수들 또는 이들의 요소 또는 상승된 차일드-푸 점수들 또는 이들의 요소의 치료, 예방 또는 개선을 위해 사용된다고 나타내는 라벨을 함유하는 제품으로서 포장될 수 있다.

본원에 제공된 제품은 포장재를 함유한다. 약학 제품을 포장하는 데에 사용하기 위한 포장재는 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호를 참조한다. 약제 포장재의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 병 및 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장재를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 다수의 제형이 고려된다.

키트

상승된 MELD 점수 또는 그의 요소, 또는 상승된 차일드-푸 점수 또는 그의 요소의 치료방법에 사용하기 위한 키트가 추가로 제공된다. 상기 키트는 카스파제 억제제 또는 이의 조성물 및 상승된 MELD 점수 또는 그의 요소, 또는 상승된 차일드-푸 점수 또는 그의 요소의 치료 또는 예방을 위한 사용에 관해 의료인에게 정보를 제공하는 지시를 포함할 수 있다. 지시는 인쇄된 형태로, 또는 CD 또는 DVD와 같은 전자 매체의 형태로, 또는 이러한 지시를 얻을 수 있는 웹사이트 주소의 형태로 제공될 수 있다. 카스파제 억제제 또는 이의 조성물의 단위 용량은 대상체에 투여되었을 때, 상기 화합물 또는 조성물의 치료학적 또는 예방학적으로 효과적인 혈장 수준이 상기 대상체에서 적어도 1일 동안 유지될 수 있도록 하는 투여량을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물 또는 조성물은 살균 수성 약학 조성물 또는 건조 분말(예를 들면, 동결건조된) 조성물로서 포함될 수 있다.

화합물의 활성 평가

본원 화합물의 생물학적 활성은 당업계의 숙련자에게 알려진 방법에 의해 증명될 수 있다.

순환 및 조직에서의 다중 결과 측정(multiple outcome measures)이 평가를 위해 사용될 수 있다. 이들 중 하나는 혈액에서의 간 효소 ALT의 수준의 측정이다. 상승된 ALT 수준이 다양한 간 질환으로 고통받는 환자의 혈액에서 통상적으로 관찰된다. ALT 측정은 환자에서의 간 질환의 정도에 대한 매우 통상적이고 관련이 있는 임상 실험실 시험이다. 두 번째 측정은 간 질환 정도의 총체적이고 조직학적인 평가를 포함한다. 조직학은 종종 질환의 정도를 측정하기 위해 진행된 간 질환을 갖는 환자에서 행해진다. 간 질환의 정도는 준비된 간 샘플을 검사하고 훈련된 관찰자가 현미경으로 평가함으로써 등급화할 수 있다. 특정 실시양태에서, 간 손상은 사망을 일으킬 정도로 충분히 심각할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 상기 파라미터에 의해 측정되는 바와 같이 유도된 간 손상에 대해 보호한다.

병용 치료법

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 카스파제 억제제는 상승된 MELD 점수들 또는 이들의 요소, 상승된 차일드-푸 점수들 또는 이들의 요소, 및/또는 경변증을 치료하는 것으로 알려진 하나 이상의 약제와 함께 투여된다. 특정 실시양태에서, 상승된 MELD 점수들 또는 이들의 요소, 상승된 차일드-푸 점수들 또는 이들의 요소 및/또는 경변증의 병용 치료에 사용되었거나 현재 사용되는 것보다 낮은 투여된 투여량이 본원에 제공된 병용 치료법에 사용된다. 임상적 용도로 승인된 약제의 경우, 권장량이, 예를 들어, 전체가 참고문헌으로 인용된 "Hardman et al., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9^th Ed, Mc-Graw-Hill, New York; Physician's Desk Reference (PDR) 57^th Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ"에 기재되어 있다. 주어진 투여량은 약물의 흡수, 불활성화 및 배출속도, 및 당업계의 숙련자에게 알려진 다른 인자들에 좌우될 것이다. 투여량 값은 또한 개선될 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있음을 주목해야 한다. 특정 대상체에 대해 특정 용법량 및 스케줄은 개인의 수요 및 상기 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 인간의 전문적 판단에 따라 시간에 걸쳐 조절되어야 하는 것이 추가로 이해된다.

다양한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 5분 미만의 간격, 30분 미만의 간격, 1시간 간격, 약 1시간 간격, 약 1시간 내지 약 2시간 간격, 약 2시간 내지 약 3시간 간격, 약 3시간 내지 약 4시간 간격, 약 4시간 내지 약 5시간 간격, 약 5시간 내지 약 6시간 간격, 약 6시간 내지 약 7시간 간격, 약 7시간 내지 약 8시간 간격, 약 8시간 내지 약 9시간 간격, 약 9시간 내지 약 10시간 간격, 약 10시간 내지 약 11시간 간격, 약 11시간 내지 약 12시간 간격, 약 12시간 내지 18시간 간격, 18시간 내지 24시간 간격, 24시간 내지 36시간 간격, 36시간 내지 48시간 간격, 48시간 내지 52시간 간격, 52시간 내지 60시간 간격, 60시간 내지 72시간, 72시간 내지 84시간 간격, 84시간 내지 96시간 간격 또는 96시간 내지 120시간 간격으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 2개 이상의 치료법이 동일한 환자 방문시에 투여된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 선택적으로 추가 약제가 환자, 예를 들어, 인간과 같은 포유동물에, 본원에 제공된 화합물이 다른 약제와 함께 작용하여 이들이 투여되지 않은 경우보다 증가된 이점을 제공하도록 하는 시간 간격 내에 순차적으로 투여된다. 예를 들어, 상기 화합물은 동시에 또는 임의 순서로 상이한 시점에 순차적으로 투여될 수 있지만, 동시에 투여되지 않는 경우, 이는 바람직한 치료 또는 예방 효과를 내도록 서로 시간적으로 충분히 근접하게 투여되어야 한다. 하나의 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 선택적으로 추가 약제는 그 효과가 시간상 중첩되어 발휘된다. 각 화합물은 적합한 형태로 임의로 적합한 경로에 의해 따로 따로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 첫 번째 화합물의 투여 전에, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여된다.

본원에 제공된 카스파제 억제제 화합물 및 선택적으로 하나 이상의 추가 약제는 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 제공된 카스파제 억제제는 다른 제제와 함께 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 선택적으로 다른 약제와 함께 동일한 약학 조성물 형태로 동시에 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 선택적으로 다른 약제와 함께 별개의 약학 조성물로 동시에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 다른 약제와 함께, 제3 약물의 투여 전에 또는 투여 다음에 투여된다. 동일하거나 상이한 투여 경로, 예를 들어, 경구 및 비경구에 의한 본원에 제공된 화합물의 투여가 또한 고려된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 따라 카스파제 억제제와 함께 투여되는 추가 약제는, 당업계의 숙련자들이 이해하는 바와 같은 상승된 MELD 점수 또는 이들의 요소들, 상승된 차일드-푸 점수 또는 이들의 요소들을 갖는 환자를 치료하는데 현재 사용되는 제품, 및 당업계의 숙련자들이 이해하는 바와 같은 이들의 유사체 또는 유도체를 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 따라 카스파제 억제제와 함께 투여되는 추가 약제는 상승된 MELD 점수들 또는 그의 요소, 상승된 차일드-푸 점수들 또는 이들의 요소, 및/또는 경변증의 치료를 위한 현재 임상 전 또는 임상 개발 상태인 임의의 화합물인 푸로세미드, 스피로놀락톤, 락툴로스, 리팍시민, 심투주맙(GS-6624)(Gilead), 소라페닙(Bayer 및 Onyx), 세렐락신(RLX030)(Norvartis), 티모롤, NCX-1000, 테를리프레신, NGM282, LUM001 및 당업계의 숙련자가 이해하는 바와 같은 이의 유사체 또는 유도체를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본원에 제공된 화합물은 또한 항생제, 항바이러스 화합물, 항진균제 또는 감염 치료를 위해 투여되는 다른 약학 약제인 리팍시민, 네오마이신, 세포탁시민, 시프로플록사신, 노르플록사신, 락툴로즈 및 당업계의 숙련자가 이해하는 바와 같은 이의 유사체 또는 유도체와 함께 투여될 수 있다.

위의 상세한 설명 및 수반하는 실시예는 단지 설명을 위한 것이고, 청구 대상의 범위를 제한하는 것이 아님을 이해해야만 한다. 기재된 실시양태의 다양한 변경 및 변형이 당업계의 숙련자에게 명백할 것이다. 본원에서의 화학 구조, 치환기, 유도체, 중간체, 합성, 제형 및/또는 사용방법을 포함한 이러한 변경 및 변형은 본원의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 본원에 언급된 미국 특허 및 공보를 참고문헌으로 인용한다.

실시예

실시예 1.

엠리카산(IDN-6556)을 "Linton S. et al., J. Med Chem . 2005;48:6779"에 기재된 대로 제조하였다.

파트 A: 메틸 2-[N-(2- tert - 부틸페닐아미노 )]-2- 옥소아세테이트

2-tert-부틸아닐린(57mL, 54.5g, 366mmol), 트리에틸아민(56mL, 402mmol) 및 메틸렌 클로라이드(370mL)의 용액을 0℃(빙욕)로 냉각시키고 질소 하에서 교반하였다. 적가 깔대기로 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(50g, 408mmol)를 충전한 다음, 20분에 걸쳐 교반된 용액에 적가하여 상당한 발열을 일으켰다. 적가 종결 후, 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 현탁액을 진공하에 농축시킨 다음, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 이어서 합한 유기층을 5% 수성 중황산칼륨으로 추출한 다음, 포화 염화나트륨으로 추출하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 생성된 오일을 밤새 건조시킨 다음, 3:1의 헥산:톨루엔으로부터 재결정화(2회 크롭(crop))하여 표제 화합물을 백색 결정성 고체로서 수득하였다(60.43g, 70%).

파트 B: N-(2- tert - 부틸페닐아미노 ) 옥삼산

1,4-디옥산(600mL) 중의 메틸 2-[N-(2-tert-부틸페닐아미노)]-2-옥소아세테이트(59.8g, 254mmol)의 용액에 1N 수산화리튬(300mL, 300mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 진한 HCl(12M, 25.0mL, 300mmol)을 적가하면서 상기 용액을 산성화하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출(3회)한 다음, 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다(32.55g, 58%).

파트 C: [(N- 벤질옥시카보닐 ) 알라니닐 ]아스파르트산, [베타]- tert -부틸 에스테르

실온에서 질소 하에 디메틸포름아미드(150mL) 중의 아스파르트산 b-tert-부틸 에스테르(3.784g, 20mmol)의 현탁액에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드(10.6mL, 40mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 생성된 투명한 용액을 (N-벤질옥시카보닐)알라닌 N-하이드록시석신이미드 에스테르(6.406g, 20mmol)로 처리하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 물(20mL)로 처리하고, 15분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 물, 5% 중황산칼륨 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 이어서, 잔사를 에틸 에테르에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 추출하였다. 수성 추출물을 진한 HCl로 산성화(pH 2.0)하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다.

파트 D: ( 3S,4RS )-3-[(N- 벤질옥시카보닐 ) 알라니닐 ]아미노-5- 브로모 -4- 옥소펜탄산 tert -부틸 에스테르

테트라하이드로푸란(65mL) 중의 [(N-벤질옥시카보닐)알라니닐]아스파르트산, 베타-tert-부틸 에스테르(5.0g, 12.7mmol) 및 N-메틸모르폴린(2.05g, 2.23mL, 20.3mmol)의 용액을 질소 하에서 -10℃(NaCl/빙욕)에서 이소부틸클로로포르메이트(2.6g, 2.47mL, 19.04mmol)로 적가 처리하였다. -10℃에서 20분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 미리 냉각된 수용기(빙욕) 속으로 여과하고(소결 유리), 필터 케이크를 추가의 테트라하이드로푸란(대략 48mL)으로 세척하였다. 합한 여액을 질소 하 0℃에서 과량의 디아조메탄/에틸 에테르 용액(31.73mmol의 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘 4.67g, 40% KOH 34mL/에틸 에테르 85mL로부터 제조)으로 처리하였다. 0℃에서 15분 동안 및 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 아세트산(34mL, 204mmol) 중의 48% HBr/아세트산(34mL)으로 처리하였다. 0℃에서 15분 동안 및 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 물, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트-헥산(1:2)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다(3.12g, 52%).

파트 E: ( 3S,4RS )-3-[(N- 벤질옥시카보닐 ) 알라니닐 ]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산 tert-부틸 에스테르

질소 하 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 중의 (3S)-3-[(N-벤질옥시카보닐)알라니닐]아미노-5-브로모-4-옥소펜탄산 tert-부틸 에스테르(0.167g, 0.355mmol) 및 2,3,5,6-테트라플루오로페놀(0.071g, 0.426mmol)의 용액에 불화칼륨(0.082g, 1.42mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조질의 물질(0.144g)을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

파트 F: ( 3S,4RS )-3-[(N- 벤질옥시카보닐 ) 알라니닐 ]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 tert-부틸 에스테르

질소 하 0℃에서 1:1의 메탄올/테트라하이드로푸란(4mL) 중의 조질의 (3S)-3-[(N-벤질옥시카보닐)알라니닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산 tert-부틸 에스테르(0.144g, 0.26mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(0.040g, 1.04mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트-반 포화된 염화암모늄 용액(50% 포화된 염화암모늄/50% 물) 사이에 분배하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥산(1:2)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다(0.142g, 78%).

파트 G: ( 3S,4RS )-3-( 알라니닐 )아미노-5-(2',3',5',6'- 테트라플루오로페녹시 )-4-하이드록시펜탄산 tert-부틸 에스테르

메탄올(10mL) 중의 (3S,4RS)-3-[(N-벤질옥시카보닐)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 tert-부틸 에스테르(0.112g, 0.201mmol)의 용액에 10% Pd-C(0.017g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소 대기(1기압, 벌룬)하에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 증발 건조시켜 조질의 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득(0.066g, 70%)하고 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

파트 H: ( 3S,4RS )-3-[N-(N'-(2- tert - 부틸페닐 ) 옥사밀 ) 알라니닐 ]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 tert-부틸 에스테르

질소 하 0℃에서 메틸렌 클로라이드(6.0mL) 중의 N-(2-tert-부틸페닐)옥삼산(0.041g, 0.19mmol)의 용액에 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(0.030g, 0.261mmol)를 첨가한 후, 1-에틸-3-(3',3'-디메틸-1'-아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI)(0.050g, 0.26mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 (3S,4RS)-3-(알라니닐)아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 tert-부틸 에스테르(0.079g, 0.19mmol) 및 N-메틸모르폴린(NMM)(22mL, 0.20mmol)으로 처리하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 물, 5% 중황산칼륨, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조질의 표제 화합물을 점성 오일로서 수득하였다(0.090g, 77%).

파트 I: (3S)-3-[N-(N'-(2- tert - 부틸페닐 ) 옥사밀 ) 알라니닐 ]아미노-5-(2',3',5',6'- 테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산 tert-부틸 에스테르

질소 하 실온에서 메틸렌 클로라이드(6.5mL) 중의 (3S,4RS)-3-[N-(N'-(2-tert-부틸페닐)옥사밀)알라니닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 tert-부틸 에스테르(0.0.092g, 약 0.15mmol)의 용액에 요오도벤젠 디아세테이트(0.188g, 0.58mmol)를 첨가한 후, 촉매량의 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 자유 라디칼(TEMPO, 0.0046g, 0.03mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔사(0.096g)를 에틸 아세테이트-헥산(3:7)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 분취 층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 유리로서 수득하였다(0.071g, 77%).

파트 J: (3S)-3-[N-(N'-(2- tert - 부틸페닐 ) 옥사밀 ) 알라니닐 ]아미노-5-(2',3',5',6'- 테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산

질소 하 실온에서 메틸렌 클로라이드(2.5mL) 중의 (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-부틸페닐)옥사밀)알라니닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산, tert-부틸 에스테르(0.071g, 0.11mmol) 및 아니솔(0.05mL)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.5mL)을 첨가하였다. 생성된 투명 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 증발 건조시키고, 톨루렌-메틸렌 클로라이드(1:1)로 추적하였다. 잔사(0.061g)를 메탄올-메틸렌 클로라이드(1:9)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 분취 층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 유리로서 수득하였다(0.044g, 69%).

실시예 2

간 경변증을 앓는 환자들에서의 인간 임상 실험 결과

이중-맹검, 모조약-제어된 상 2 임상 실험을 26개의 미국 현장에서 수행되었으며 11 내지 18의 기준선 MELD 점수 및 차일드-푸 부류에 의해 결정되는 바와 같이, 상이한 병인으로 인한 간 경변증, 경증 내지 중증 간 손상을 갖는 86명의 환자들이 등록되었다. 환자들은 1:1로 랜덤화되어서 3달 동안 1일 2회 25 mg의 엠리카산(IDN-6556) 또는 모조약을 경구로 투여받았다. 종말점(endpoint)은 혈청 알부민 수준, 국제 표준화 비율(INR) 및 총 빌리루빈 수준과 같은, 간의 합성 및 배설 기능과 관련된 실험실 파라미터의 복합 점수인, cCK18에서의 기준선으로부터의 변화 및 MELD 및 차일드-푸 점수에서의 기분선으로부터의 변화를 포함하였다.

등록되고 연구 약물을 받은 86명의 피험자들 중에서, 간 경변증 병인은 알콜(39%), C형 간염 바이러스(29%), 비-알콜성 지방간염, 또는 NASH (23%), 및 기타 원인(9%)을 포함한다. 기준선 MELD 점수는 등록된 피험자 중 78%에서 14 이하이고 등록된 피험자 중 22%에서 15 이상이다. 기준선 차일드-푸 상태는 피험자 중 43%에서 A이고 피험자 중 56%에서 B이다.

전체 환자군의 결과

환자들에서, 기준선 말기 간 질환 모델(MELD) 점수 및 질환의 병인에서 치료 그룹과 모조약 그룹 사이의 차이에 대해 조절하면, 엠리카산 치료는 전체 환자군에서 모조약(p=0.04)에 비해 카스파제-절단된 사이토케라틴 18(cCK18)에서 통계학적으로 유의한 감소를 나타냈다. cCK18는 카스파제-유도된 세포 사멸의 메카니즘-특이적 바이오마커이다. 다른 메카니즘-기반 바이오마커(카스파제 3/7, flCK18)도, 간 손상의 일반적인 지표(ALT, AST)와 같이 긍정적인 변화를 나타냈다.

다른 주요 간 기능 파라미터들과 함께, 간 기능의 2개의 주요 임상학적 관련 척도인 MELD 점수 및 차일드-푸-터코트(Child-Pugh-Turcotte)(차일드-푸) 점수는 3개월의 치료 이후에 전체 환자군에서 모조약에 비해 호의적인 경향을 입증하였다. 전체적인 경향은, 간 이식 환자 등록을 위한 확립된 전제 조건인 15 이상의 기준선 MELD 점수를 갖는 환자의 높은 의료-요구 하위군에서 MELD 및 차일드-푸 점수의 통계학적으로 유의한 개선에 의해 유도된다.

부가적인 분석은, 치료 효과는, 이러한 하위군에서의 3개월의 치료 이후에 폭넓게 명백해짐을 나타냈다. 엠리카산으로 치료된 9명의 환자들 중 6명은 MEDL 점수의 적어도 2점 감소를 달성한 반면, 모조약으로 치료된 10명의 환자들 중에서는 2명뿐이었다. 엠리카산을 받은 9명의 환자들 중 4명은 MELD 점수가 14 미만으로 감소한 반면, 모조약을 받은 10명의 환자들 중에서는 1명 뿐이었다. 엠리카산을 받은 9명의 환자들 중 4명은 차일드-푸 점수가 적어도 1점 감소한 반면, 모조약을 받은 10명 중에서는 2명 뿐이었다. 모조약을 받은 10명의 환자들 중 4명은 차일드-푸 점수가 적어도 1점 증가한 반면, 엠리카산을 받은 9명의 환자들 중 아무도 차일드-푸 점수가 증가하지 않았다.

전술한 실시양태들은 단지 예이며, 당업계의 숙련자는 단지 통상의 실험, 특정 화합물의 다수의 균등물, 재료 및 절차를 사용하여 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 균등물은 청구된 청구 대상의 범위 내인 것으로 간주되고 첨부된 첨구범위에 의해 망라된다.

Claims (103)

1. 적어도 10의 말기 간질환 모델(MELD, Model for End-Stage Liver Disease) 점수를 갖는 대상체에 치료-효과량의 카스파제 억제제를 투여함을 포함하는, 상기 대상체의 간 질환을 치료하는 방법.
2. 제 1 항에 있어서,
   MELD 점수가 적어도 1점 감소되는 방법.
3. 상승된 MELD 점수 또는 MELD의 상승된 요소를 갖는 대상체를 선택하는 단계;및
   상기 대상체에 카스파제 억제제를 투여하는 단계
   를 포함하는, 대상체의 간 질환의 치료 방법.
4. 제 3 항에 있어서,
   MELD 점수가 10 초과인 방법.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
   MELD 점수가 14 초과인 방법.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
   MELD 점수가 유지되는 방법.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
   MELD 점수가 감소되는 방법.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
   MELD 점수가 적어도 1점 감소되는 방법.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
   MELD 점수가 적어도 2점 감소되는 방법.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    MELD 점수가 15 미만으로 감소되는 방법.
11. 상승된 차일드-푸 점수(Child-Pugh score) 또는 그의 요소를 갖는 대상체에 치료-효과량의 카스파제 억제제를 투여함을 포함하는, 상기 대상체의 간 질환을 치료하는 방법.
12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    간 질환이 경변증인 방법.
13. 상승된 차일드-푸 점수 또는 차일드-푸의 상승된 요소를 갖는 대상체를 선택하는 단계; 및
    상기 대상체에 카스파제 억제제를 투여하는 단계
    를 포함하는, 카스파제 억제제를 사용하는 방법.
14. 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    차일드-푸 점수가 부류 A 초과인 방법.
15. 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    차일드-푸 점수가 부류 B 초과인 방법.
16. 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    차일드-푸 점수가 유지되는 방법.
17. 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    차일드-푸 점수가 감소되는 방법.
18. 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    차일드-푸 점수가 적어도 1점 감소되는 방법.
19. 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    차일드-푸 점수가 적어도 2점 감소되는 방법.
20. 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    차일드-푸 점수가 부류 B 미만으로 감소되는 방법.
21. 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    차일드-푸 점수가 부류 C 미만으로 감소되는 방법.
22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제가 하기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체 중에서 선택되는 방법:
    

    
23. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제가 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 중에서 선택되는 방법:
    

    
24. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제가 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 중에서 선택되는 방법:
    

    
25. 제 24 항에 있어서,
    카스파제 억제제가

    

    또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체인 방법.
26. 제 24 항에 있어서,
    카스파제 억제제가

    

    또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체인 방법.
27. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제가 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체인 방법:
    

    
28. 제 27 항에서,
    카스파제 억제제가

    

    또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체인 방법.
29. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제가

    

    또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체인 방법.
30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 간 질환을 위한 하나 이상의 다른 약제로 예비-치료된 방법.
31. 제 30 항에 있어서,
    하나 이상의 다른 약제가 푸로세미드, 스피로놀락톤, 락툴로스, 리팍시민, 프로프라놀롤, 나돌롤, 카르베딜롤, 심투주맙(GS-6624), 소라페닙, 세렐락신(RLX0 30), 티몰롤, NCX-1000, 테를리프레신, NGM282 및 LUM001, 및 이들의 유사체 또는 유도체 중에서 선택되는 방법.
32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 간 질환의 치료법에 실패했던 적이 있는 방법.
33. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 상승된 MELD 또는 그의 요소의 치료법에 실패했던 적이 있는 방법.
34. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 간 경변증의 치료법에 실패했던 적이 있는 방법.
35. MELD 점수 또는 그의 요소를 낮추거나 유지하는 것이 필요한 대상체의 MELD 점수 또는 그의 요소를 감소 또는 유지하는 방법으로서, 상기 대상체에 치료-효과량의 카스파제 억제제를 투여함을 포함하며, 상기 양이 대상체의 간 손상을 완화하는데 효과적인 방법.
36. MELD 점수 또는 그의 요소를 낮추거나 유지하는 것이 필요한 대상체의 MELD 점수 또는 그의 요소를 감소 또는 유지하는 방법으로서, 상기 대상체에 치료-효과량의 카스파제 억제제를 투여함을 포함하며, 상기 양이 INR, 빌리루빈, 또는 크레아티닌의 상승된 수준을 감소시키는데 효과적인 방법.
37. MELD 점수 또는 그의 요소를 낮추거나 유지하는 것이 필요한 대상체의 MELD 점수 또는 그의 요소를 감소 또는 유지하는 방법으로서,
    상기 대상체에 치료-효과량의 카스파제 억제제를 투여함을 포함하며, 상기 양이 대상체의 간 효소의 상승된 수준을 감소시키는데 효과적인 방법.
38. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 상승된 차일드-푸 또는 그의 요소의 치료법에 실패했던 적이 있는 방법.
39. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 간 경변증의 치료법에 실패했던 적이 있는 방법.
40. 차일드-푸 점수 또는 그의 요소를 감소 또는 유지하는 것이 필요한 대상체의 차일드-푸 점수 또는 그의 요소를 감소 또는 유지하는 방법으로서, 상기 대상체에 치료-효과량의 카스파제 억제제를 투여함을 포함하며, 상기 양이 대상체의 간 손 상을 완화시키데 효과적인 방법.
41. 차일드-푸 점수 또는 그의 요소를 감소 또는 유지하는 것이 필요한 대상체의 차일드-푸 점수 또는 그의 요소를 감소 또는 유지하는 방법으로서, 상기 대상체에 치료-효과량의 카스파제 억제제를 투여함을 포함하며, 상기 양이 차일드-푸 요소의 상승된 수준을 낮추는데 효과적인 방법.
42. 차일드-푸 점수 또는 그의 요소를 감소 또는 유지하는 것이 필요한 대상체의 차일드-푸 점수 또는 그의 요소를 감소 또는 유지하는 방법으로서, 상기 대상체에 치료-효과량의 카스파제 억제제를 투여함을 포함하며, 상기 양이 대상체의 간 효소의 상승된 수준을 낮추는데 효과적인 방법.
43. 제 42 항에 있어서,
    상기 수준이 총 간 효소, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제의 수준인 방법.
44. 제 42 항 또는 제 43 항에 있어서,
    간 효소의 상승된 수준이 약 100% 내지 약 1% 감소되는 방법.
45. 제 44 항에 있어서,
    간 효소의 상승된 수준이 적어도 99%, 적어도 90%, 적어도 80%, 적어도 70%, 적어도 60%, 적어도 50%, 적어도 40%, 적어도 30%, 적어도 20%, 적어도 10%, 적어도 5%, 적어도 2% 또는 적어도 1% 감소되는 방법.
46. 제 30 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제가 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 중에서 선택되는 방법:
    

    
47. 제 30 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제가 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 중에서 선택되는 방법:
    

    
48. 제 30 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제가 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 중에서 선택되는 방법:
    

    
49. 제 48 항에 있어서,
    카스파제 억제제가

    

    인 방법.
50. 제 48 항에 있어서,
    카스파제 억제제가

    

    또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체인 방법.
51. 제 30 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제가 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 중에서 선택되는 방법:
    

    
52. 카스파제 억제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 카스파제 억제제가 상승된 MELD 점수 또는 그의 요소의 치료에 치료-효과량인 조성물.
53. 카스파제 억제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조 성물로서, 카스파제 억제제가 상승된 차일드-푸 점수 또는 그의 요소의 치료에 치 료-효과량인 조성물.
54. 제 52 항 또는 제 53 항에 있어서,
    경구 투여용으로 제제화된 조성물.
55. 제 52 항 또는 제 53 항에 있어서,
    비위(nasogastric) 투여용으로 제제화된 조성물.
56. 제 52 항 또는 제 53 항에 있어서,
    카스파제 억제제가 약 1 mg 내지 약 100 mg의 양인 조성물.
57. 제 52 항 또는 제 53 항에 있어서,
    카스파제 억제제가 약 25 mg 내지 약 50 mg의 양인 조성물.
58. 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제가 적어도 1일 1회 투여되는 조성물.
59. 제 52 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제가 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 중에서 선택되는 조성물:
    

    
60. 제 52 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제가 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 중에서 선택되는 조성물:
    

    
61. 제 52 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제가 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 중에서 선택되는 조성물:
    

    
62. 제 61 항에 있어서,
    카스파제 억제제가

    

    또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 중에서 선택되는 조성물.
63. 카스파제 억제제 및 제 2 약리학적 활성 물질을 포함하되, 상기 제 2 약리학적 활성 물질이 상승된 MELD 점수 또는 그의 요소를 갖는 대상체를 치료하기 위한 것인, 키트.
64. 카스파제 억제제 및 제 2 약리학적 활성 물질을 포함하되, 상기 제 2 약리학적 활성 물질이 상승된 차일드-푸 점수 또는 그의 요소를 갖는 대상체를 치료하기 위한 것인, 키트.
65. 제 63 항 또는 제 64 항에 있어서,
    카스파제 억제제가 카스파제 억제제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물 내에 있는 키트.
66. 제 63 항 또는 제 64 항에 있어서,
    제 2 약리학적 활성 물질이 카스파제 억제제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물 내에 있는 키트.
67. 제 63 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제 및 제 2 약리학적 활성 물질이 단일 조성물 내에 있는 키트.
68. 제 63 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제 및 제 2 약리학적 활성 물질이 2개의 상이한 조성물 내에 있는 키트.
69. 제 63 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제가 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 중에서 선택되는 키트:
    

    
70. 제 63 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제가 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 중에서 선택되는 키트:
    

    
71. 제 63 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제가 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 중에서 선택되는 키트:
    

    
72. 제 71 항에 있어서,
    카스파제 억제제가

    

    또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 중에서 선택되는 키트.
73. 제 63 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약리학적 활성인 물질이 푸로세미드, 스피로놀락톤, 락툴로스, 리팍시민, 프로프라놀롤, 나돌롤, 카르베딜롤, 심투주맙(GS-6624), 소라페닙, 세렐락신(RLX030), 티몰롤, NCX-1000, 테를리프레신, NGM282 및 LUM001, 및 이들의 유사체 또는 유도체 중에서 선택되는 키트.
74. 제 63 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약리학적 활성 물질이 상승된 MELD 점수의 치료를 위한 화합물인 키트.
75. 제 63 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약리학적 활성 물질이 상승된 차일드-푸 점수의 치료를 위한 화합물인 키트.
76. 제 63 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약리학적 활성 물질이 경변증의 치료를 위한 화합물인 키트.
77. 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약리학적 활성 물질을 투여하는 단계를 추가로 포함하되, 상기 제 2 약리학적 활성 물질이 간 질환의 치료를 위한 화합물인 방법.
78. 제 77 항에 있어서,
    제 2 약리학적 활성 물질이 경변증의 치료를 위한 화합물인 방법.
79. 제 77 항 또는 제 78 항에 있어서,
    제 2 약리학적 활성 물질이 카스파제 억제제와 동시에 투여되는 방법.
80. 제 77 항 또는 제 78 항에 있어서,
    제 2 약리학적 활성 물질이 카스파제 억제제에 대해 임의의 순서로 순차적으로 투여되는 방법.
81. 제 78 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약리학적 활성 물질이 경변증의 치료를 위한 것인 방법.
82. 제 78 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약리학적 활성 물질이 푸로세미드, 스피로놀락톤, 락툴로스, 리팍시민, 심투주맙(GS-6624), 소라페닙, 세렐락신(RLX030), 티몰롤, NCX-1000, 테를리프레신, NGM282 및 LUM001, 및 이들의 유사체 또는 유도체 중에서 선택되는 방법.
83. 제 78 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약리학적 활성 물질이 문맥성 고혈압 또는 상승된 MELD 점수의 치료를 위한 것인 방법.
84. 제 83 항에 있어서,
    제 2 약리학적 활성 물질이 프로프라놀롤, 나돌롤, 카르베딜롤 및 티몰롤 중에서 선택되는 방법.
85. 제 1 항 내지 제 51 항 및 제 77 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 상승된 MELD 점수의 치료법에 실패했던 적이 있는 방법.
86. 제 1 항 내지 제 51 항 및 제 77 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 간 경변증의 치료법에 실패했던 적이 있는 방법.
87. 간 질환 및 상승된 MELD 점수를 갖는 대상체를 선택하는 단계, 및 상기 대상 체에 치료-효과량의 카스파제 억제제를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 양이 간 질환을 완화하고/완화하거나 MELD 점수를 감소 또는 유지하는데 효과적인, 방법.
88. 제 87 항에 있어서,
    MELD 점수가 10 초과인 방법.
89. 제 87 항에 있어서,
    MELD 점수가 14 초과인 방법.
90. 제 87 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제의 투여가 MELD 점수의 하나 이상의 요소를 낮추는 방법.
91. 제 87 항 내지 제 90 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제의 투여가 MELD 점수를 10% 이상 낮추는 방법.
92. 제 87 항 내지 제 91 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카스파제 억제제의 투여가 MELD 점수를 적어도 1점 낮추는 방법.
93. 간 경변증의 치료 및 상승된 MELD 점수의 예방이 필요한 대상체에게 치료-효과량의 카스파제 억제제를 투여함으로써, 간 경변증이 완화되고/완화되거나 상승된 MELD 점수의 발생 위험이 감소됨을 포함하는, 간 경변증을 치료하고 상승된 MELD 점수를 예방하는 방법.
94. 제 93 항에 있어서,
    대상체가 상승된 수준의 INR(international normalized ratio), 크레아티닌 및/또는 빌리루빈을 갖고, 카스파제 억제제의 투여가 대상체의 INR, 크레아티닌 및/또는 빌리루빈의 수준을 낮추는 방법.
95. 제 1 항 내지 제 51 항 및 제 77 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 상승된 차일드-푸 점수의 치료법에 실패했던 적이 있는 방법.
96. 제 1 항 내지 제 51 항 및 제 77 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 간 경변증의 치료법에 실패했던 적이 있는 방법.
97. 간질환 및 상승된 차일드-푸 점수를 갖는 대상체를 선택하는 단계, 및
    상기 대상체에 치료-효과량의 카스파제 억제제를 투여하는 단계
    를 포함하되, 상기 치료-효과량이 간 질환을 완화하고/완화하거나 상기 차일드-푸 점수를 낮추거나 유지하는데 효과적인, 방법.
98. 제 97 항에 있어서,
    차일드-푸 점수가 부류 A 초과인 방법.
99. 제 97 항에 있어서,
    차일드-푸 점수가 부류 B 초과인 방법.
100. 제 97 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서,
     카스파제 억제제의 투여가 차일드-푸 점수의 하나 이상의 요소를 낮추는 방법.
101. 제 97 항 내지 제 100 항 중 어느 한 항에 있어서,
     카스파제 억제제의 투여가 차일드-푸 점수를 10% 이상 낮추는 방법.
102. 제 97 항 내지 제 101 항 중 어느 한 항에 있어서,
     카스파제 억제제의 투여가 차일드-푸 점수를 적어도 1점 낮추는 방법.
103. 간 경변증의 치료 및 상승된 차일드-푸 점수의 예방이 필요한 대상체에게 치료-효과량의 카스파제 억제제를 투여함으로써, 간 경변증이 완화되고/완화되거나 상승된 차일드-푸 점수의 발생 위험이 감소됨을 포함하는, 간 경변증을 치료하고 상승된 차일드-푸 점수를 예방하는 방법.